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Institute
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (9)
- Institut für Pharmakologie (8)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (7)
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- Institut für Pharmazie (6)
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- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (5)
- Zoologisches Institut und Museum (5)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (4)
Publisher
- De Gruyter (6)
Die Doktorarbeit befasst sich mit den Ergebnissen einer klinisch, mono-zentrisch, randomisierten, prospektiven Studie im Cross-over Design. geprüft wurden medizinische Kompressionsstrümpfe (MKS) gemäß RAL und CE-Zulassung in der Ausführung A-D CcL 1 (18 – 21 mmHg / 2,4 - 2,8 kPa) und CcL2 (23 – 32 mmHg / 3,1 - 4,3 kPa) mit geschlossener Fußspitze, unterschiedliche Modelle der Hersteller Medi, Juzo, Sigvaris und Bauerfeind hinsichtlich Schwierigkeiten im Anziehverhalten bei Bewegungseinschränkung (z.B. Hüft-TEP, bandscheibensymptomatik, Arthrose, etc.) im Vergleich auch zu herkömmlichen Kniestrümpfen. Die Studie erfolgte im Rahmen von 2 Visiten (1. Screeningvisite/Studieneinschluss, 2. Visite1 mit 3Anziehkomplexen der o.g. Strumpfvarianten mit und ohne Anziehhilfe (textil, Gestell) randomisiert); gezeigt werden konnte dass das Anziehverhalten auch die Compliance und somit auch das Therapieziel beeinflusst. Daher wird bei gehandikapten Patienten, unabhängig von der Kompressionsklasse, oft eine individuelle Hilfeleistungen benötigt, z.B. Anziehhilfen oder auch Hilfe durch Dritte (z.B. Pflegedienst)
In einer Welt durchsetzt mit Gerüchen, haben marine Tiere hochentwickelte chemosensorische Systeme entwickelt um den vielfältigen Anforderungen des Lebens und Überlebens gerecht zu werden. Nahrungserwerb, Kommunikation, das Erkennen von Räubern oder potentieller Partner sind in diesem Kontext nur als Rahmen zu nennen. Durch eine Vielzahl an Sensillen, sowie durch spezifische, olfaktorisch geführte Verhaltensweisen, wie dem antennal flicking oder Stimulus-gerichteter Navigation, zeigen viele Vertreter der Malacostraca ein hohes Maß an Präzision und Genauigkeit in der Differenzierung und Lokalisierung von Düften. Die Mehrzahl der detaillierten morphologischen und ethologischen Studien konzentrierte sich bislang jedoch auf decapode Crustaceen. Das außer Acht lassen kleinerer Spezies abseits der klassischen Modellorganismen führte daher zu einer gewissen Einseitigkeit unseres Verständnisses der chemosensorischen Pfade und Nahrungssuchstrategien. Während einige der terrestrischen Asseln (Oniscidea) schon gelegentlich als Vorlage für Studien dienten um die chemosensorischen Pfade in puncto Morphologie, Physiologie und Verhalten zu untersuchen, beruht unser Verständnis der chemischen Ökologie mariner Isopoden lediglich auf vereinzelten Beobachtungen und Annahmen. In der vorliegenden Arbeit sollen verschiedene Aspekte der Morphologie und Phänomenologie der Chemorezeption der baltischen Riesenassel Saduria entomon (Valvifera) LINNAEUS 1758 berücksichtigt werden. Abschließend soll anhand der vorgelegten Ergebnisse ein Rahmen entworfen werden, in welchem die Terrestrialisierung der Oniscidea neu betrachtet werden muss. Gestützt durch 3D Rekonstruktionen, konventionelle Lichtmikroskopie sowie konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie, wurden die generelle Anatomie des Gehirns, sowie das neuronale Substrat der chemosensorischen Pfade untersucht. Während es innerhalb der terrestrischen Isopoden zu einer drastischen Größenreduktion ihrer ersten Antenne und allen mit dieser assoziierten Gehirnareale kam, besitzt S. entomon ein olfaktorisches System, das in Bezug auf die antennale und neuronale Morphologie noch sehr grundmusternah aufgebaut ist. Im Vergleich mit den Decapoda zeigen sich jedoch deutliche Unterschiede in der strukturellen Diversität und dem Umfang von Nervengewebe das in der Verarbeitung chemischer Informationen beteiligt ist. Gleich ihren terrestrischen Verwandten zeigt S. entomon zudem einige Besonderheiten, die die sensorischen Pfade der zweiten Antenne betreffen. Die mikroglomeruläre Organisation des assoziierten Neuropils deutet auf eine zunehmende Bedeutung dieses Anhangs in der Wahrnehmung und Verarbeitung chemischer Informationen hin. Verhaltensuntersuchungen lassen jedoch Zweifel an dem olfaktorischen Potential dieser Spezies aufkommen. Mittels eines Y-Labyrinthes und einer Reihe an Düften, dem das Tier in seiner natürlichen Umgebung begegnen mag, konnte gezeigt werden, dass S. entomon einen offenkundigen Mangel an Präzision aufweist, Stimuli zu differenzieren, sowie die Quelle eines Stimulus zu lokalisieren. In lediglich vier von 15 Experimenten ließ sich eine statistisch signifikante Verhaltensantwort beobachten. In diesen konnte darüber hinaus nur ein Stimulus als attraktiv identifiziert wurde. Auf Basis von Freilandbeobachtungen, die das Tier mit einer gewissen Zufälligkeit umherwandernd darstellen, wurde ein Experiment entwickelt in welchem S. entomon in einem Mikrokosmos, und nur durch chemosensorische Sinne, einen Köder lokalisieren sollte. Obwohl es zwischen Kontrolle und Stimulusexperimenten deutliche Unterschiede in den aufgenommenen Bewegungsparametern gab, war kein von anderen Malacostraca oder Hexapoda bekanntes Suchmuster zu identifizieren. Eine statistische Auswertung der durch das Tier zurückgelegten Pfade ergab jedoch, dass die Tiere sich einer chemotaktischen Orientierung bedienten. Diese scheint zudem einer positiven rheotaktischen Bewegung überlagert. Um die Bedeutung der chemosensorischen Anhänge für eine erfolgreiche Nahrungssuche zu verdeutlichen, wurden chemische Ablationen der ersten und zweiten Antennen durchgeführt. Einige wenige Tiere waren zwar noch in der Lage den Köder zu lokalisieren, die Deaktivierung der Antennen führte aber zu einer beinahe vollständigen Unfähigkeit den Stimulus ausfindig zu machen. Eine Pfadanalyse konnte daher Chemotaxie als elementaren Orientierungsmechanismus ausschließen. Statt dieser wurde Chemokinesie mit einer ausgeprägten positiven rheotaktischen Komponente identifiziert. Darüber hinaus demonstriert dieses Experiment die Abhängigkeit S. entomon‘s von der komplexen Interaktion der Distanz- und Kontaktchemorezeptoren für einen effizienten Suchlauf. Bislang wurde davon ausgegangen, dass terrestrische Isopoden es nicht geschafft haben ihr olfaktorisches System derart anzupassen, dass es in Luft anstatt von Wasser operiert. Um der Notwendigkeit eines chemosensorischen Systems gerecht zu werden, entwickelte sich daher de novo ein System, in welchem die zweite Antenne sowie ihr neuronales Substrat entsprechend transformiert wurden. Das Vorhandensein eines gleichartig organisierten Systems in einem relativ nah verwandten marinen Vertreter deutet jedoch darauf hin, dass die Tendenz zu dieser Funktionstransformation der zweiten Antenne bereits im letzten gemeinsamen Vorfahren vorhanden war und somit der Kolonisation des Landes durch die Asseln vorausging. Die zweite Antenne als der maßgebliche chemosensorische Anhang der Oniscidea kann daher als Präadaptation verstanden werden, welche im Laufe ihrer Terrestrialisierung eine antennulare Olfaktion zweitrangig, wenn nicht sogar obsolet machte.
Theoretischer Hintergrund: Studien, die eine kultursensible Notfallversorgung thematisieren, beziehen sich vorwiegend auf den Bereich der Notaufnahme und berichten eine höhere Inanspruchnahme durch Migranten sowie eine geringere Versorgungszufriedenheit von Migranten, jeweils im Vergleich zur Mehrheitsbevölkerung. Für den Bereich der präklinischen Notfallversorgung existieren vereinzelte Studien, deren Ergebnisse im Kontext des anglo-amerikanischen Modells zu interpretieren sind. Die vorliegenden Studien dieser Dissertation beziehen sich auf die präklinische Notfallversorgung in Deutschland und werden damit einhergehend im Kontext des hier praktizierten franko-germanischen Modells interpretiert. Studie 1: Als ursächlich für eine überproportional häufige Inanspruchnahme von Notaufnahmen durch Migranten werden u.a. Wissensdefizite über das Gesundheitssystem und Sprachbarrieren angeführt. Für den Bereich der präklinischen Notfallversorgung wurde vereinzelt berichtet, dass Sprachbarrieren hemmend auf die Inanspruchnahme des Notrufes wirken. Migrationsspezifische Einflussfaktoren auf die Inanspruchnahme präklinischer Notfallversorgung wurden bisher nicht untersucht. Studie 2: Erfahrungen des Personals im präklinischen Bereich deuten auf Herausforderungen infolge kulturbedingt unterschiedlicher Verhaltensweisen hin. Um diesen Herausforderungen angemessen zu begegnen, wird eine Vermittlung interkultureller Kompetenzen befürwortet. Inwiefern konzeptionelle Grundlagen der in der medizinischen Versorgung/Pflege vorhandenen Ansätze für den Bereich der präklinischen Notfallversorgung relevant sind, wurde bisher nicht eruiert. Studie 3: Studien mit Bezug zur Zufriedenheit mit der Notaufnahme implizieren u.a. migrationsspezifische und servicebezogene Einflussfaktoren. Vergleiche zwischen Migranten und der Mehrheitsbevölkerung ergaben, dass Erstere das Personal in Notaufnahmen als weniger freundlich/fürsorglich beurteilten. Für den präklinischen Bereich sind vereinzelte Daten, ohne Berücksichtigung migrationsspezifischer Faktoren vorhanden. Methode: Studie 1 und Studie 3 basieren auf einem querschnittlichen Design. Die verwendeten Fragebögen wurden jeweils in einem konsekutiven Prozess entwickelt. Studie 2 basiert auf einem qualitativen Design. Ergebnisse: Die Untersuchung der Inanspruchnahme präklinischer Notfallversorgung ergab, dass ein niedriger/mittlerer Bildungsabschluss signifikant positiv mit dieser assoziiert war. Weiterhin wurde festgestellt, dass Migranten, die nicht in Deutschland geboren sind, präklinische Notfallversorgung weniger häufig in Anspruch nehmen als Migranten, deren Geburtsland Deutschland ist. Bezogen auf die Vermittlung Interkultureller Kompetenzen wurde übergreifend häufig von Migranten und von Experten die Aneignung kulturellen Wissens befürwortet. Darüber hinaus thematisierten v.a. Migranten soziale/emotionale und kommunikative Kompetenzen des Rettungsdienstpersonals. Vorrangig von Experten wurde auf die Achtsamkeit gegenüber der eigenen Kultur hingewiesen, die gleichsam als Voraussetzung für die Entwicklung einer Achtsamkeit gegenüber kulturellen Unterschieden angesehen wurde. Ferner zeigen die Ergebnisse, dass personenbezogene Faktoren 7.1% der Varianz von Zufriedenheit mit der präklinischen Notfallversorgung aufklären. Ungeachtet dessen sind keine/geringe Kenntnisse der deutschen Sprache signifikant negativ mit der Versorgungszufriedenheit assoziiert. Die servicebezogenen Faktoren hingegen klären 47.3% der Varianz von Zufriedenheit mit der präklinischen Notfallversorgung auf. Diskussion: Bzgl. des Einflusses der Variable Immigration auf die Inanspruchnahme liegt die Vermutung einer Orientierung an Versorgungsstrukturen aus dem Herkunftsland nahe. Die Ergebnisse der Studie 2 weisen darauf hin, dass die im Zusammenhang mit sozialen/emotionalen Kompetenzen genannten Umgangsformen im Einklang mit den Ergebnissen der Studie 3 stehen, die den maßgeblichen Einfluss genannter Kompetenzen auf die präklinische Versorgungszufriedenheit unterstreichen. Vergleichbar mit Ergebnissen aus dem Bereich Notaufnahme wurde in Studie 3 eine signifikant negative Assoziation zwischen keinen/geringen Sprachkenntnissen und der präklinischen Versorgungszufriedenheit festgestellt. Limitationen: Trotz mehrsprachig eingesetzter Befragungsinstrumente sind Migranten mit begrenzten Sprachkenntnissen in den vorliegenden Studien unterrepräsentiert. Des Weiteren wurden Daten über Notfallereignisse in Form von Selbstberichten erfasst, so dass Erinne-rungsverzerrungen bei der Beantwortung der Fragen nicht auszuschließen sind. Fazit/Ausblick: Mit Hilfe der vorliegenden Studien konnten grundlegende Aspekte der präklinischen Notfallversorgungsforschung unter Berücksichtigung migrationsspezifischer Faktoren identifiziert werden. Weiterführende Studien sollten v.a. Migranten einbeziehen, die aufgrund begrenzter Sprachkenntnisse größeren Herausforderungen gegenüberstehen, insbesondere die Inanspruchnahme präklinischer Notfallversorgung betreffend.
Viele Arzneistoffe haben eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit. Ein Lösungsansatz ist die Formulierung dieser Arzneistoffe mukoadhäsiven Darreichungsformen wie zum Beispiel Wafern. Diese können unter anderem auf vaginalen als auch auf intestinalen Schleimhäuten appliziert werden. Allerdings ist eine Herausforderung die Gewährleistung des vollständigen Schleimhautkontaktes nach der Applikation. Eine mögliche Lösung ist die Kombination von Wafern mit expandierbaren Systemen. Dafür müssen die Wafer jedoch bestimmte Anforderungen erfüllen. Sie müssen dünn und flexibel sein und außerdem durch einen unidirektionalen Wirkstofftransport gekennzeichnet sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurden ein- und zweischichtige Wafer hergestellt mittels Casting Solvent Technik. Die hergestellten Wafer wurden charakterisiert bezüglich ihrer äußeren Erscheinung, mechanischen Eigenschaften, Zerfallszeit und Wirkstofffreisetzung. Außerdem wurde bestimmt welche Faktoren einen Einfluss auf die Wirkstoffübertragung vom Wafer auf eine simulierte Schleimhaut haben und ob die ausgewählten Wafer die Fähigkeit zum unidirektionalen Wirkstofftransport aufweisen. Weiterhin wurde die Wirkstoffpermeation durch Schweinedünndarm nach Appplikation eines zweischichtigen Wafers und einer Referenzdarreichungsform untersucht sowie eine Stabilitätsstudie und eine Proof of Principle Studie durchgeführt. Die finale Waferformulierung war ein zweischichtiger Wafer bestehend aus einem wasserunlöslichen Backing Layer und einer wirkstoffhaltigen, mukoadhäsiven Schicht. Der Backing Layer bestand aus Ethylcellulose (500 µg/cm²) und die mukoadhäsive Schicht wurde hergestellt aus einer Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol und Polyethylenglykol 400 im Verhältnis 1:2:4.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen Sexualhormonen/SHBG und einem breiten Spektrum kardiovaskulärer Risikofaktoren, Krankheiten und Mortalität in einer gesunden weiblichen Allgemeinbevölkerung in Nordostdeutschland untersucht. Krankheiten des Herz-Kreislaufsystems sind die häufigste Todesursache bei Frauen weltweit. Risikofaktoren für kardiovaskuläre Krankheiten schließen den Typ 2 Diabetes mellitus, Übergewicht, Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen ein. Das gemeinsame Auftreten von definierten, multiplen und metabolischen Veränderungen wird als das Metabolische Syndrom bezeichnet. Zusätzlich weisen subklinische Veränderungen des kardiovaskulären Systems auf ein erhöhtes Risiko für klinisch manifestierte, kardiovaskuläre Krankheiten hin. Es wurden Daten der populationsbasierten longitudinalen Study of Health in Pomerania herangezogen und rund 2000 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren analysiert. Um die Assoziation zwischen Sexualhormonen und kardiovaskulären Risikofaktoren sowie Mortalität zu untersuchen, wurden verschiedene multivariable Regressionsmodelle verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Sexualhormone/SHBG mit verschiedenen klinischen Korrelaten wie zum Beispiel BMI, Blutdruck oder Lipoproteinen in Beziehung stehen. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass SHBG, unabhängig von relevanten Kofaktoren, mit prävalentem und inzidentem Metabolischem Syndrom sowie prävalentem Typ 2 Diabetes mellitus assoziiert ist. Es wurde kein unabhängiger Zusammenhang zwischen Sexualhormonen/SHBG mit inzidenten subklinischen oder klinischen kardiovaskulären Krankheiten oder der Mortalität gefunden. Die meisten dargestellten Ergebnisse bestätigen frühere internationale Studien und erweitern sie um den Aspekt der großen weiblichen Studienstichprobe. Für die zukünftige Forschung wäre es von großem Interesse, das prädiktive Potential von SHBG als Biomarker des Metabolischen Syndroms in anderen populationsbasierten bzw. patientenbasierten Studien zu bestätigen, um somit neue Biomarker für kardiovaskuläre Krankheiten zu etablieren. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass zunehmende Androgenisierung der Frau mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht.
Ohrakupunktur ist eine komplementärmedizinische Methode, welche zur Linderung situativer Angst eingesetzt werden kann. Mehrere Studien haben bereits die Wirksamkeit der Ohrakupunktur zur Behandlung präoperativer Angst belegt. Eine weitere Form der situativen Angst ist die Prüfungsangst, unter der eine Vielzahl der Studierenden leidet und welche mitunter dazu führt, dass die akademischen Leistungen negativ beeinflusst werden. Die bisherige Studienlage auf dem Gebiet der Linderung der Prüfungsangst durch Ohrakupunktur beruht auf Erhebungen ohne Vergleichs- und Kontrollgruppen oder basiert auf nichtvalidierter Methodik. In der vorliegenden Studie testeten wir auf Grundlage der Berechnungen der Ergebnisse einer vorangestellten Pilotstudie, ob Ohrakupunktur bei der Linderung von Prüfungsangst bei Medizinstudierenden gegenüber Placebo-Ohrakupunktur und keiner Intervention überlegen ist. Die 44 Medizinstudierenden, welche in die Studie eingeschlossen wurden, mussten im Zeitraum zwischen April und Juli 2012 drei vom Umfang und Inhalt vergleichbare mündliche Prüfungen in makroskopischer Anatomie absolvieren. Jeder der Probanden durchlief randomisiert jeweils eine der drei Studienbedingungen vor den jeweiligen Anatomieprüfungen. Die Probanden erhielten dabei keinen Einblick darüber, in welche der beiden Ohrakupunkturgruppen sie eingeordnet wurden. Sowohl die Ohrakupunktur- als auch die Placebo-Dauernadeln wurden am Tag vor der Prüfung appliziert und erst direkt nach der Prüfung wieder entfernt. Die Erfassung der Prüfungsangst erfolgte mit dem Spielberger State-Trait-Angst-Inventar (STAI) und einer visuellen Analogskala (VAS-100). Des Weiteren wurden die Kreislaufparameter, die Schlafdauer und -qualität sowie die Prüfungsleistung erhoben. Abschließend wurden die Probanden befragt, zu welcher Gruppe sie ihrer Meinung nach an welchem Zeitpunkt zugeordnet wurden. Sowohl Ohrakupunktur als auch Placebo-Ohrakupunktur zeigten eine signifikante Linderung der Prüfungsangst gemessen mit STAI und VAS-100 gegenüber den Ausgangswerten und der Kontrollgruppe. Dabei war der Effekt der Ohrakupunktur dem der Placebo-Ohrakupunktur direkt nach der Intervention am Abend vor der Prüfung signifikant überlegen (STAI State-Werte 47±11 vs. 52±12, P=0.021 und VAS-100 39±20 vs. 49±24, P=0.018; Mittelwerte ± Standardabweichung). Dieses Ergebnis wurde möglicherweise jedoch durch eine unzureichende Verblindung beeinflusst.
Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ist eine häufige Komplikation einer schweren Sepsis mit nach wie vor oftmals letalen Folgen. Sie stellt eine anfänglich hyperkoagulatorische Gerinnungsstörung im Mikrogefäßsystem dar, welche, geprägt durch den exzessiven Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, zu einer systemischen Blutungsneigung im Organismus führt. Deren Therapie wiederum ist aufgrund der simultanen Gefahr von Thrombosierung und Blutung äußerst komplex. Es sind zahlreiche selbstverstärkende Interaktionen zwischen Inflammation und Gerinnung bekannt, weshalb Untersuchungen zur medikamentösen Intervention im Gerinnungssystem sowohl unter prophylaktischen wie auch therapeutischen Aspekten besonders interessant und notwendig erscheinen. Insbesondere der Faktor Xa-Hemmer Rivaroxaban und der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel werden in der modernen Medizin zunehmend angewandt und von einer großen Anzahl an Patienten täglich zur Verhütung thrombembolischer Ereignisse eingenommen. Vor diesem Hintergrund haben wir unter Anwendung dieser beiden Wirkstoffe untersucht, ob die jeweils selektive Blockade des plasmatischen bzw. zellulären Schenkels des Gerinnungssystems einen möglichen präventiven Effekt auf die septische Koagulopathie, respektive die Sepsis-getriggerte DIG, ausüben kann. Um die qualitative Wirksamkeit der Medikamente in vivo unter wissenschaftlichen Kautelen zu prüfen, wurde zunächst die iatrogen ausgelöste Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) als bereits etabliertes Modell der schweren Sepsis angewendet und anhand der vier Kriterien der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) auf die Entwicklung einer DIG überprüft. 20 Stunden nach Sepsisinduktion trat bei den Versuchsmäusen eine signifikante Thrombozytopenie ein, verbunden mit einem D-Dimer-Anstieg sowie einem rotationsthrombelastometrisch gemessenen, systemisch-hypokoagulatorischen Zustand. Ein, entgegen den ISTH-Vorgaben, detektierbarer Fibrinogenanstieg ist mit hoher Wahrscheinlichkeit einer starken Akut-Phase-Reaktion in der murinen Sepsis geschuldet. Zum weiteren Verständnis der Gerinnungssituation in der CASP wurden Rolle und Funktionalität der Thrombozyten und deren Regeneration durch das Hormon Thrombopoietin näher beleuchtet. Mittels eines Aktivierungsassays konnten wir konstatieren, dass murine Thrombozyten in der Sepsis generell schwächer auf agonistische Reize reagierten, sich das Zellalter jedoch nicht auf deren Reagibilität auswirkte. Die prophylaktische Gabe von Rivaroxaban und Clopidogrel führte in den septischen Mäusen zu einer weniger starken Thrombozytopenie und zu geringeren Thrombozytenagglomeraten in den Lebern. Unter Clopidogrelprophylaxe zeigten sich auch weitere signifikant mildernde Effekte auf den D-Dimer-Spiegel und den Fibrinogenanstieg. Jedoch konnten der globale hypokoagulatorische Gerinnungszustand, ebenso wie die Serumaminotransferasen als Marker des Leberversagens unter beiden Medikamenten nicht auf signifikante Weise verändert werden. Allerdings manifestierte sich insbesondere unter Thrombozytenaggregationshemmung eine deutlich abgeschwächte proinflammatorische Reaktion in der CASP. Zusammenfassend ergab sich in der CASP bei Blockade des Faktors Xa ein geringer prophylaktischer Effekt durch Rivaroxaban, wohingegen sich die Thrombozytenaggregationshemmung unter Clopidogrel mit einer signifikant gedämpften septischen Inflammation und Koagulopathie und einem deutlich günstigerem Gesamtbild äußerte.
Stressresistenz verschiedener Entwicklungsstadien bei Tagfaltern unter dem Einfluss des Klimawandels
(2016)
Der anthropogene Klimawandel stellt für die Erhaltung der biologischen Vielfalt eine erhebliche Herausforderung dar. Dokumentierte biologische Reaktionen auf den jüngsten Klimawandel beinhalten phänologische und Verbreitungs-Verschiebungen sowie Abnahmen von an Kälte angepassten und Zunahmen von an Wärme angepassten Arten. Letzteres zeigt, dass einige Arten unter den sich ändernden Bedingungen leiden werden, während andere davon profitieren können. Welche spezifischen biologischen Eigenschaften darüber bestimmen, ob eine bestimmte Art ein „Gewinnen“ oder „Verlierer“ des Klimawandels sein wird, ist bis jetzt jedoch weitgehend unbekannt. Diese Dissertation untersuchte im ersten Experiment bei dem tropischen Schmetterling Bicyclus anynana welches Entwicklungsstadium am empfindlichsten auf Hitzestress reagiert. Ich konnte zeigen, dass Entwicklungsstadien deutlich in ihrer Hitzetoleranz variierten und Eier die höchste Anfälligkeit gegenüber Hitze zeigten. Auffällig war, dass die meisten Veränderungen in der Hitzetoleranz durch Unterschiede in der Körpermasse erklärt werden konnten, was somit zukünftig Einschränkungen in der Anpassungsfähigkeit mit sich bringen könnte. Ich schließe daraus, dass das Überleben der Arten unter dem Einfluss des Klimawandels vermutlich von anderen als dem auffälligen Imaginalstadium abhängt. Im zweiten Experiment habe ich die Stresstoleranz (Hitze und Trockenheit) während der frühen Entwicklung, bei drei verwandten Schmetterlingsarten mit unterschiedlichen Anfälligkeiten gegenüber dem Klimawandel, untersucht. Diese Arten sind Lycaena tityrus, L. dispar und L. helle. Die am meisten gefährdete Art (L. helle) zeigte den stärksten Rückgang des Schlupferfolges unter Hitze- und Trockenstress. Ich konnte darlegen, dass die Stresstoleranz während der frühen Entwicklung von entscheidender Bedeutung für das Überleben der Arten unter dem Einfluss des Klimawandels sein kann. Das dritte Experiment untersuchte die Reaktionen auf simulierte Hitzewellen während der Larven- und Puppenentwicklung und die daraus resultierenden Fitnessimplikationen für Lycaena tityrus, L. dispar und L. helle. Obwohl sich die Arten signifikant in ihren Reaktionen in den Versuchsgruppen unterschieden, scheint eine solche Variation weitgehend durch Selektionsdrücke, die mit den spezifischen Entwicklungswegen assoziiert sind, bestimmt zu sein. Ich fand heraus, dass die simulierten Hitzewellen nur geringe Auswirkungen auf Fitness-Komponenten, einschließlich des Fettgehalts und der Immunfunktion, hatten. Folglich scheinen alle drei Arten in der Lage zu sein, mit den projizierten Veränderungen während ihrer Larven- und Puppenentwicklung zurechtzukommen. Studie 4 verglich die Plastizität in der Stresstoleranz im adulten Stadium in diesen drei Feuerfalterarten. Die phänotypische Plastizität ist die erste Verteidigungslinie gegen Umweltveränderungen und kann für das Überleben von Arten unter dem Einfluss des Klimawandels von großer Bedeutung sein. Im Gegensatz zu meinen Vorhersagen zeigten die drei untersuchten Arten keine ausgeprägte Variation der Stressresistenz, obwohl sich die plastischen Kapazitäten in der Temperaturstressresistenz unterschieden. Insgesamt schienen meine Ergebnisse eher die Populations- als die Art-spezifischen Muster wiederzugeben. Experiment 5 untersuchte mögliche Unterschiede in den direkten und indirekten Entwicklungswegen von L. tityrus. Wie im vierten Experiment fand ich dabei keinen Hinweis auf negative Auswirkungen erhöhter Temperaturen und Hitzewellen. Darüber hinaus unterschieden sich die Muster nicht zwischen sich direkt und vermutlich mehr zeitlich beschränkten sich indirekt entwickelnden Individuen. Ich vermute, dass Art-spezifische Eigenschaften wichtiger sein könnten als potenzielle zeitliche Beschränkungen. Die letzte Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der veränderten Winterbedingungen auf das Überleben von L. tityrus zu testen. Ich fand heraus, dass wärmere und feuchtere Winterbedingungen die Überlebensraten deutlich verminderten. Diese negativen Auswirkungen beschränkten sich jedoch auf das Überleben während der Diapause und hatten keinen messbaren Effekt für die spätere individuelle Fitness der Falter. Ich gehe davon aus, dass die Überwinterung ein wichtiger Faktor für die Anfälligkeit gegenüber dem Klimawandel ist. Um das Schicksal bestimmter Arten und Populationen unter dem voranschreitenden Klimawandel vorherzusagen, müssen zwingend mehr Daten zur Stresstoleranz in verschiedenen Entwicklungsstadien, aus einem möglichst breiten Spektrum von Arten, zusammengetragen werden.
Staphylococcus (S.) aureus ist vor allem bekannt als einer der Haupterreger nosokomialer Infektionen weltweit. Die Mechanismen, mit denen S. aureus und das Immunsystem des Wirtes miteinander interagieren sind komplex und bis heute nicht vollständig verstanden. Ziel der vorliegenden Dissertation war es daher, bekannte Virulenzfaktoren von S. aureus und Proteine, deren Funktion für das Bakterium bisher unbekannt ist, hinsichtlich ihrer Immunogenität und ihrer Fähigkeit, Interaktionen mit Zellen und Plasmafaktoren des humanen Blutes einzugehen, zu charakterisieren. Die Entwicklung und Anwendung eines für den Organismus S. aureus spezifischen Proteinmikroarray war eines der Hauptziele dieser Arbeit, welches unter der Bezeichnung Staph-Toxin-Ag verwirklicht wurde. Der Array trug bis zu 62 S. aureus-Antigene und zeigte sich als geeignet zur Charakterisierung und Quantifizierung von Antikörperantworten in verschiedenen humanen und murinen Wirtsproben, wie Blutplasma und -serum sowie anderen extrazellulären Flüssigkeiten wie Nasensekret und Bauchwasser von gesunden und infizierten Probanden. Im ‚Protein-Interaktionsassay‘ wurde der Staph-Toxin-Ag dazu verwendet, Interaktionen von S. aureus-Proteinen zu humanen Blutplasmaproteinen zu identifizieren – Faktor H, Fibronektin, Fibrinogen, Plasminogen und Vitronektin. Der Staph-Toxin-Ag wurde in zwei unabhängigen globalen Studien angewendet, welche die S. aureus spezifischen Antikörperantworten von gesunden humanen Probanden untersuchten, darunter Träger und Nicht-Träger von S. aureus. In der ersten Studie wurden die IgG-Antworten in den Blutplasmen, in der zweiten Studie die Antikörperantworten der Klassen IgG und IgA, hier in den Nasensekreten der Probenaden charakterisiert. In beiden Studien wurde wie erwartet eine enorme Heterogenität der detektierten Antikörperantworten innerhalb der Kohorten beobachtet, die unabhängig vom Trägerstatus bestand. Vergleichende Analysen der IgA- mit den IgG-Antworten in den Nasensekreten konnten den Grad der Heterogenität noch einmal deutlich erhöhen. Für keinen der untersuchten Probanden stimmten die S. aureus-Antigen-Muster beider Antikörperklassen vollständig überein. Für die untersuchten S. aureus-Träger wurden im Durchschnitt höhere Antikörperlevel nachgewiesen als für die Nicht-Träger. Statistische Analysen (Mann-Whitney U-Test) der gemessenen IgG- bzw. IgA-Level identifizierten insgesamt zehn Antigene, gegen die die Testgruppe der Träger im Vergleich signifikant höhere Antworten zeigte. Für das virulenzassoziierte Protein IsaA (Immunodominant staphylococcal Antigen A) wurden die beschriebenen Unterschiede in beiden globalen Studien und für beide untersuchten Antikörperklassen identifiziert. Die stärksten und häufigsten Antikörperantworten konnten gegen Proteine aus zwei funktionellen Gruppen – die nicht-egc-Superantigene (SEB, SEC, TSST-1) und die Komplement- und Koagulationsinhibitoren (SCIN, Efb, Sbi, SSL-7, SACOL1169) – detektiert werden. Mindestens 60 % der untersuchten Probanden zeigten spezifische IgG- und/oder IgA-Antworten gegen Komplementinhibitoren. Hingegen konnten für Superantigene vor allem Antikörperspezifitäten der Klasse IgG detektiert werden. Für den Komplementinhibitor Sbi (S. aureus Binder of IgG) wurde eine Lücke in den IgG-Antworten beobachtet. Beide funktionelle Gruppen werden folglich bei der Invasion des Wirtes von S. aureus in vivo exprimiert. Komplementinhibitoren sind darüber hinaus offensichtlich für S. aureus von besonderer Relevanz bei der Kolonisierung der Naseschleimhaut. Zahlreiche neue Erkenntnisse konnten gewonnen werden zu Proteinen, die von S. aureus sekretiert werden, deren Funktion für das Bakterium jedoch bisher unbekannt ist. Gegen zehn dieser Proteine wurden mithilfe des Staph-Toxin-Ag spezifische IgG- und/oder IgA-Antworten nachgewiesen, besonders häufig gegen die Antigene SACOL0479, SACOL0480, SACOL0985 und SaurJH1_2034. Dies zeigte, dass diese Proteine durch S. aureus in vivo synthetisiert werden und dass sie immunogen wirken. Im ‚Protein-Interaktionsassay‘ konnten für 20 der sekretierten Proteine mit unbekannter Funktion Interaktionen mit humanen Blutplasmafaktoren nachgewiesen werden. In durchflusszytometrischen Analysen mit humanem Vollblut wurden für sieben Proteine – SACOL0021, SACOL0742, SACOL0908, SACOL0985, SACOL1788, SACOL1802 und SACOL2197 – spezifische Bindungen an PMNs (Polymorphonuclear Leukocytes) und/oder Monozyten gezeigt. In der vorliegenden Dissertation wurden mithilfe immunologischer und durchflusszytometrischer Methoden potentielle neue Virulenzfaktoren, Vakzinkandiaten sowie diagnostische Biomarker identifiziert. Neben der wissenschaftlichen Anwendung ist der Proteinarray Staph-Toxin-Ag durch seine Eigenschaften prädestiniert für einen Einsatz als Screening-Methode in der diagnostischen Medizin.
Analyse der Situation der Krankenhaushygiene in Ghana während eines 3-monatigen Studienaufenthaltes
(2016)
Ziel war es, das Ausmaß nosokomialer Infektionen sowie die Hygienestrategien zur Prävention nosokomialer Infektionen und zur Eindämmung der bakteriellen Resistenzentwicklung in Entwicklungsländern am Beispiel von Ghana darzustellen. Weiterführend sollte das Problembewusstsein des medizinischen Personals in Ghana zu diesem Thema untersucht werden. Mit Hilfe eines Fragebogens wurden im Jahr 2008 in 19 zufällig ausgewählten Krankenhäusern in ganz Ghana 26 Ärzte, Studenten und Schwestern zur Krankenhaushygiene, zu nosokomialen Infektionen und zur bakteriellen Resistenzentwicklung befragt. Aufgrund der kleinen Stichprobe sind die Ergebnisse mit Vorbehalt zu bewerten. Knapp 2/3 der Befragten gaben an, die Problematik nosokomialer Infektionen zu kennen, jedoch wurden die Infektionsraten sehr niedrig eingeschätzt. Nur an Universitätskliniken tätige Ärzte und Studenten schätzten die Prävalenz nosokomialer Infektionen vergleichsweise hoch ein. Surveillance-Systeme existieren nicht. Trotzdem berichten 42 % der Teilnehmer von einem Dokumentationssystem in ihrer Einrichtung. 78 % der Befragten schätzten den Anteil der Patienten, die Antibiotika erhalten auf 40 bis 80 %. Zudem gaben 62% an, dass diese auch ohne Rezept erhältlich sind. 62 % waren davon überzeugt, dass die Resistenzentwicklung ein Problem darstellt. Jedoch waren damit häufig Malariaerreger gemeint. Nur 35 % veranlassen unter verschiedenen Umständen ein Antibiogramm. Meist wird dieses erst durchgeführt, wenn eine bereits begonnene Antibiotikatherapie keine Besserung zeigt. Häufig gibt es keine Möglichkeit für Laboruntersuchungen. Studien zeigen, dass beträchtliche Erregerresistenzen in Ghana bestehen. Diese werden auf Grund unzureichender Untersuchungen jedoch nicht erkannt und der Antibiotikaabusus wird nicht eingedämmt. 42 % der Befragten hatten keine Kenntnis über gesetzliche Grundlagen zu Krankenhaushygiene. Mit 92 % gaben jedoch fast alle Teilnehmer an, dass krankenhausinterne Hygienerichtlinien existieren. 75 % dieser Teilnehmer empfanden die bestehenden Hygienerichtlinien als adäquat und 21 % als teilweise umgesetzt. Auf genaue Nachfrage führten jedoch nur 15 % der Befragten eine korrekte Händedesinfektion durch. Dies spiegelt sich auch in eigenen Beobachtungen wider. Am Ende des Fragebogens wurde diese Frage wiederholt. Statt der 69 % aller Befragten hielten nun nur noch 42 % die Hygienerichtlinien für adäquat umgesetzt. 42% versicherten die Überwachung von Hygienemaßnahmen. 55 % dieser Befragten gaben an, dass eine Hygieneschwester für diese Kontrolle verantwortlich sei. Über die Möglichkeit einer Weiterbildung im Fach Hygiene waren nur 62 % informiert. Zu Fragen der Wasserhygiene und Finanzierung wirkten alle Befragten unsicher und es wurden divergente und damit nicht aussagekräftige Antworten gegeben. Es wurde deutlich, dass die Problematik nosokomialer Infektionen, die im Ergebnis der Literaturrecherche in Ghana besteht, von einem großen Teil der Befragten unterschätzt wird. Das Wissen über Zusammenhänge der Entstehung bis hin zu den Konsequenzen nosokomialer Infektionen und der bakteriellen Resistenzentwicklungen ist trotz adäquater Lehre mangelhaft. Daraus resultieren eine unzureichende Compliance bei der Umsetzung von Hygienemaßnahmen und ein inadäquater Umgang mit Antibiotika. Als Fazit ergibt sich großer Handlungsbedarf im Kampf gegen nosokomiale Infektionen, wobei der erste Schritt für die notwendige Etablierung und adäquate Umsetzung von Hygienemaßnahmen in der Entwicklung eines Problembewusstseins unter dem medizinischen Personal besteht.
Die bisherige pharmakologische Therapie von Opioid-induzierter Obstipation in der Schmerztherapie ist limitiert. Opioidrezeptorantagonisten könnten hier Abhilfe schaffen, in dem sie kausal in die Problematik eingreifen und somit zu einer besseren Lebensqualität bei vielen schmerzgeplagten Patienten führen. In klinischen Studien konnte eine Reduktion von intestinalen Transitzeiten nach subkutaner Methylnaltrexon-Gabe (MNTX) beobachtet werden. Auch orale Applikationsformen sowohl von MNTX als auch von Naloxon (NLX) stellten sich teilweise als wirksam dar. Daher war es das Ziel dieser Dissertation die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention einer Opioid-induzierten Obstipation von subkutaner und oraler Applikation von MNTX nach einmaliger Gabe miteinander zu vergleichen, sowie nach wiederholten Gaben die daraus resultierende effektivste Darreichungsform dem retardiert-freisetzenden NLX gegenüberzustellen. Dazu führten wir zwei kontrollierte, randomisierte, doppelblinde klinische Studien in gesunden Probanden durch. Die Obstipation wurde mit Loperamid (LOP) induziert. Die orozökale Transitzeit (OCT) und die Kolon-Transitzeit (CTT) wurden mit Hilfe von Sulfasalazin/ Sulfapyridin und röntgendichten Markern gemessen. Durch die LC-MS/MS-Methode konnten die Wirkstoffe bzw. deren Metaboliten in den Körperflüssigkeiten ermittelt werden und nachfolgend pharmakokinetische Parameter erhoben werden. In der single-dose-Studie konnten wir zeigen, dass retardiert freisetzendes MNTX (MNTX-ER) signifikant die LOP-induzierte Verzögerung im Intestinaltrakt antagonisiert. Subkutanes Methylnaltrexon (MNTX-SC) und schnell freisetzendes Methylnaltrexon (MNTX-IR) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die OCT, CTT oder Gesamt-Darm-Transitzeit (WGT). (Publikation 1) Nach der mehrmaligen Applikation von MNTX-ER bzw. NLX-ER in der multiple-dose-Studie Studie konnte NLX-ER eine signifikante Reduktion der durch LOP verlängerten WGT herbeiführen, während MNTX-ER keinen nennenswerten Effekt erzielte. LOP verursachte nur kurzzeitig eine Erhöhung der Darmtransitzeiten. Es erfolgte nach der zweiten Applikation ein Gewöhnungseffekt. (Publikation 2) Aus diesem Grund erscheint LOP nicht geeignet eine anhaltende Obstipation zu induzieren. Die Toleranzentwicklung und auch die Entstehung der Obstipation bei Opioidtherapie lassen noch viele Fragen offen. Weitere Studien sowohl auf zellulärer Ebene als auch in der klinischen Anwendung werden folgen müssen um in diese komplexe Thematik mehr Licht zu bringen.
Die Hämophagozytose ist ein Phänomen, bei dem Makrophagen Blutzellen oder deren Bestandteile aufnehmen. Diese Hämomakrophagen sind insbesondere im Knochenmark lokalisiert, können aber auch in lymphatischem Gewebe vorkommen. Diese Beobachtung ist bereits als Teil von primären, also angeborenen, und erworbenen sekundären Hämophagozytose-Syndromen (HPS) bekannt. Jedoch kommen Hämomakrophagen auch in Knochenmarkausstrichen vor, ohne dass ein komplexes Krankheitsbild eines HPS vorliegt. Die Bedeutung dieses Phänomens ist noch unklar, findet aber in der Literatur zunehmend Erwähnung. So wird eine begleitende Hämophagozytose bei viralen, bakteriellen, parasitären, systemischen und malignen Erkrankungen beschrieben. In dieser Arbeit wurden Knochenmarkausstriche von Patienten aus der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsklinik Greifswald auf das Vorkommen von Hämomakrophagen, mögliche Zusammenhänge mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen und deren Bedeutung hin untersucht.
Mit dieser Arbeit sollte die Auswirkung eines P-gp knockouts auf das Genom des Gehirns von Mäusen (P-gp „knockout“ Mäuse) im Alter von 3, 6, 9 sowie 12 Monaten im Vergleich zu Wildtyptieren untersucht werden. Die vorgelegte Arbeit konnte Hinweise auf einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen P-gp knockout und neuronaler Dysfunktion geben. Dabei fanden sich insbesondere bei den jungen Tieren signifikante Unterschiede in der Expression von Genen, die für entzündliche Prozesse oder auch strukturelle und funktionelle Eigenschaften der verschiedenen Zellen des Gehirns eine wichtige Rolle spielen.
Das Multidrug Resistance Protein 4 (MRP4/ABCC4) ist als Mitglied der ABC-Transporterfamilie nicht nur an dem Transport zahlreicher Pharmaka, wie beispielsweise antiviraler und zytostatischer Substanzen, sondern auch an Signaltransduktionsprozessen, z.B. dem Transport von Eicosanoiden und zyklischen Nukleotiden beteiligt. MRP4 weist außerdem innerhalb der ABCC-Gruppe ein einmaliges Expression-, Lokalisations- und Substratspektrum auf. MRP4 wurde neben Prostata, Niere, Gehirn und Leber auch in Blutplättchen nachgewiesen und kann zelltypabhängig sowohl apikal oder basolateral als auch intrazellulär lokalisiert sein. Insbesondere das Vorkommen in den δ-Granula der Thrombozyten ist bemerkenswert, da die Speicherung und Freisetzung von Überträgersubstanzen wie ADP auf die Thrombozytenfunktion entscheidenden Einfluss haben. Änderungen der zelltypischen MRP4-Lokalisation, die beispielsweise bei Patienten mit δ-storage pool Defekt beobachtet wurden, können zu einem Verlust der spezifischen Transporterfunktion führen. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Transportprotein Multidrug resistance protein 4 in Bezug auf Protein-Protein-Wechselwirkungen genauer zu untersuchen. Da die Lokalisation von Membranproteinen u.a. durch die Wechselwirkung mit Proteinen gesteuert wird, stand die Identifikation möglicher Interaktionspartner von MRP4 mit Hilfe von Bindungs- und Kolokalisationsstudien im Vordergrund dieser Arbeit. Es schien sehr wahrscheinlich, dass Adaptormoleküle über eine Wechselwirkung mit MRP4 an dessen trafficking innerhalb der Zellen beteiligt sind und damit Einfluss auf dessen Lokalisation und konsekutiv auch auf die Funktion nehmen. Als mögliche Motive zur Vermittlung solcher Proteinbindungen liegen im MRP4-Molekül ein PDZ-Motiv sowie eine mögliche Bindungsstelle für Adaptorprotein (AP)-Komplexe vor. Zur Ermittlung solcher potentiellen Partner wurde eine Affinitätschromatographie durchgeführt. Dafür erfolgte die Kopplung eines Peptids, welches der C-terminalen Sequenz von MRP4 mit dem PDZ-Bindemotiv entsprach, an eine Sepharosematrix und eine anschließende Inkubation mit Thrombozytenlysat. Mittels Western Blot-Verfahren und Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie konnten im gewonnenen Eluat das ERM-bindende Phosphoprotein 50 (EBP50/NHERF1), Moesin, sowie das Post synaptic density protein 95 (PSD95) und das Hitzeschockprotein Hsp90 als mögliche Bindungspartner identifiziert werden. Während eine Wechselwirkung von MRP4 mit EBP50 über seine PDZ-Domäne bereits postuliert worden war, konnten insbesondere PSD95 und Hsp90 erstmalig als mögliche Interaktionspartner von MRP4 ermittelt werden. Da PSD95 bisher vorwiegend in neuronalen Zellen beschrieben wurde, wurde das Vorkommen dieses Proteins in Thrombozyten und der megakaryoblastischen Leukämiezelllinie M-07e auf RNA-Ebene untersucht und nachgewiesen. Damit konnte erstmals die Expression dieses scaffolding Proteins in Zellen der myeloischen Reihe gezeigt werden. Im Anschluss daran wurden Kofärbungen von MRP4 und den identifizierten Bindungspartnern durchgeführt. Die indirekte Immunfluoreszenzmikroskopie lieferte das Ergebnis einer zumindest partiellen Kolokalisation des Transporters mit Hsp90 – in Thrombozyten und M-07e-Zellen in intrazellulären Strukturen, in den Nierenepithelzellen LLC-PK1 und MDCKII in der Plasmamembran. Auch eine Kolokalisation von MRP4 mit PSD95 konnte in M-07e-Zellen und Thrombozyten beobachtet werden. Untersuchungen mit dem Hsp90-Hemmstoff Radicicol ergaben des Weiteren zum einen eine sichtbare Verringerung der MRP4-Expression im Western Blot nach der Inkubation, zum anderen auch eine Änderung der Lokalisation von Hsp90 und MRP4 in den verwendeten Nierenzelllinien nach intrazellulär. Ferner konnten funktionelle Transportversuche unter Verwendung von inside-out Thrombozytenmembranvesikeln einen Abfall der Aufnahme des radioaktiv markierten MRP4-Substrats cGMP in die Vesikel nach Behandlung mit Radicicol zeigen. Um den Einfluss von PSD95 auf die MRP4-Lokalisation zu untersuchen, wurde ein spezifischer knock-down von PSD95 mittels siRNA in M-07e-Zellen durchgeführt. Im Anschluss ergab sich in der Immunfluoreszenzmikroskopie eine deutliche Zunahme der MRP4-Lokalisation in der Plasmamembran. Zusammenfassend konnten im Rahmen dieser Arbeit EBP50, Moesin, PSD95 und Hsp90 als mögliche Bindungspartner von MRP4 in Thrombozyten identifiziert werden. Es ist denkbar, dass Hsp90 als Hitzeschockprotein möglicherweise zu der Prozessierung und Stabilisierung von MRP4 beiträgt. Die Interaktion mit PSD95 hingegen scheint die Internalisierung des Transportproteins zu begünstigen. Die gewonnenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Protein-Protein-Interaktionen die Lokalisation und Funktion von MRP4 entscheidend beeinflussen.
Patienten mit einem Pankreaskarzinom oder einem Gallenwegskarzinom haben ein sehr hohes Risiko für einen Gewichtsverlust mit Folge einer Mangelernährung bzw. einer Kachexie. Mangelernährung und Kachexie führen zu einer kürzeren Lebenserwartung und vermehrten Komplikationen. Aus diesem Grund scheint es sinnvoll, so früh wie möglich eine Ernährungstherapie einzuleiten. Nüchterntage während der Diagnostikphase im Krankenhaus können die Entstehung einer Mangelernährung begünstigen. Im Rahmen einer prospektiv, randomisierten Interventionsstudie wurde, bei Patienten mit einer malignitätssuspekten Raumforderung der Einfluss einer parenteralen Ernährung auf den Ernährungsstatus im Vergleich zum klinischen Standard an Nüchterntagen bestimmt. Von 168 gescreenten Patienten wurden 100 in die Studie eingeschlossen. 82 Patienten beendeten die Studie entsprechend dem Studienprotokoll. Das Augenmerk der Studie lag primär auf der Untersuchung von der Veränderung des Körpergewichts. Sekundär wurde auch die Veränderung der Körperzusammensetzung und der Lebensqualität während des stationären Aufenthaltes untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Patienten der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger Körpergewicht verloren haben bzw. ihr Gewicht stabilisieren konnten. Gerade Tumorpatienten profitierten von der zusätzlichen parenteralen Ernährung und nahmen eher Gewicht zu (1.2 %). Überraschenderweise zeigte sich keine Verbesserung der Körperzusammensetzung: die ECM nahm zu, die BCM, der Phasenwinkel und Zellanteil dagegen ab. Dies spricht für eine Verschlechterung des Ernährungsstatus insgesamt. Eine Verbesserung der Lebensqualität durch die Intervention konnte ebenfalls nicht gezeigt werden. Auch in diesem Punkt schnitt die Kontrollgruppe tendenziell besser ab. Es empfiehlt sich dennoch bereits zu Beginn einer Erkrankung eine Ernährungstherapie einzuleiten, um das Risiko für eine Mangelernährung bzw. Kachexie zu verringern. Eine individuelle Supplementierung mit Zusatznahrung während der Diagnostikphase könnte einen möglichen Ansatz darstellen. Ohne weitere Interventionen, die die metabolischen Veränderungen positiv beeinflussen können, wird aber auch eine alleinige Ernährungstherapie keinen Nutzen für die Patienten bringen können. Für die Zukunft gilt es interdisziplinäre Ansätze zu finden, die das Risiko für eine Mangelernährung senken und den Ernährungszustand und die Körperzusammensetzung der Patienten verbessern. Dafür sollten weitere Studien folgen.
An der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald wurde im Untersuchungszeitraum vom 01.04.2012 bis zum 01.05.2013 das Outcome durch die Infiltrationstherapie bzw. der konservativen Therapie an insgesamt 220 Rückenschmerzpatienten anhand 6 verschiedener Scores evaluiert. Ziel war es erstens festzustellen, ob die in die Studie eingeschlossenen Patienten direkt nach der Therapie und 4-6 Wochen postinterventionell von den durchgeführten Injektionen profitieren und zweitens zu klären ob akut dekompensierte Patienten von der zugeführten Therapie besseren Nutzen ziehen als chronische Schmerzpatienten. Für diese Untersuchung wurden 95 Patienten in die Studie eingeschlossen. Diese wurden in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe A stellte die Fraktion der chronischen Schmerzpatienten dar (n=57). Diese Patienten zeigten degenerative Wirbelsäulenerkrankungen und klagten seit ≥ 3 Monaten über Kreuzschmerzen. Sie wurden mit epiduralen und/oder Facetteninfiltration therapiert. Die Gruppe B bestand aus 22 akut dekompensierten Patienten. In diese Gruppe wurden alle Patienten eingeschlossen, die entweder unter einem erstmaligen Ereignis litten oder nach einem beschwerdefreien Intervall von 6 Monaten unter akut aufgetretenem Rückenschmerz klagten. Gruppe C setzte sich aus 16 konservativ behandelten Patienten zusammen. Diese wurden durch medikamentöse und physiotherapeutische Maßnahmen stationär versorgt. Die Studienteilnehmer füllten jeweils 6 Fragebögen zum Zeitpunkt T1, vor der Therapie, zum Zeitpunkt T2, direkt postinterventionell, und zum Zeitpunkt T3, nach einer vergangenen Zeit von 4-6 Wochen, aus. Die Fragebögen ermittelten die objektive funktionelle körperliche Einschränkung mit Hilfe der Scores des FfbH-R (Funktionsfragebogen Hannover Rückenschmerz) und des ODI (Oswestry Disability Index), die Lebenszufriedenheit allgemein und mit der Gesundheit mit Hilfe des FLZ (Fragen zur Lebenszufriedenheit), die körperliche und mentale Lebenszufriedenheit wurden mit dem SF-12 Score ermittelt und depressive und Angstsymptome wurden mit den psychologischen Fragebögen CES-D (Center for Epidemiological Studies Depression Scale) und HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale-deutsche Version) eruiert. Zusätzlich wurde zu allen Untersuchungszeitpunkten der subjektiv empfundene Schmerz mit Hilfe der Numerischen Analogskala (NAS) ermittelt. Die in dieser Studie ermittelten Ergebnisse konnten nachweisen, dass die jeweils zugeführte Therapie eine signifikante Schmerzreduktion sowohl direkt nach der Intervention als auch nach 4 bis 6 Wochen in allen drei Gruppen erbrachte. Weiterhin konnte bei chronischen Schmerzpatienten eine signifikante Steigerung der funktionellen Kapazität auf den Skalen des FfbH-R und ODI direkt nach der Injektion (Zeitpunkt T2) beobachtet werden. Es zeigte sich, dass zu diesem Zeitpunkt chronische Schmerzpatienten signifikant besser von der Therapie profitieren als akut Dekompensierte und konservativ Behandelte. Die funktionelle Kapazität wurde zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung im Vergleich zur Ausgangssituation in allen drei Gruppen signifikant gesteigert. Es konnte also eine langfristige Wirkung über 4-6 Wochen der Infiltration und der konservativen Therapie in Bezug auf die körperliche Einschränkung (ODI und FfbH-R) nachgewiesen werden. Weiterhin steigerte sich die körperliche Lebenszufriedenheit (Sf-12, PCS) zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung in allen drei Gruppen signifikant. In der „allgemeinen Lebenszufriedenheit“, ermittelt mit Hilfe des FLZ, konnten keine signifikanten Unterschiede durch die Therapie erreicht werden. Dafür wurde bei chronischen Schmerzpatienten eine signifikante Steigerung der „Zufriedenheit mit der Gesundheit“ (FLZ-G) durch die Infiltrationstherapie sowohl direkt nach der Intervention als auch zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung erreicht. Es konnte zudem nachgewiesen werden, dass die Intervention bei chronischen Schmerzpatienten zu einem signifikanten Rückgang von depressiven Symptomen führt. Es kam zu den Zeitpunkten T2 und T3 zu einer Verringerung der in den Fragebögen CES-D und HADS ermittelten Depressivität. Die eingangs vermutete Hypothese, dass Patienten mit akuten Rückenschmerzen besser von den Infiltrationen profitieren als chronische Schmerzpatienten muss durch die hier ermittelten Ergebnisse abgelehnt werden. Zusammenfassend ist zu sagen, dass alle Patienten der drei Gruppen in Bezug auf die Schmerzreduktion und die Reduktion der körperlichen Einschränkung von der Therapie Nutzen erzielen können. Bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen kann sogar eine Reduktion von depressiven Symptomen und eine Steigerung der Zufriedenheit mit der Gesundheit erzielt werden. Sowohl die konservative Therapie als auch die Infiltrationen an der Wirbelsäule sind im klinischen Alltag weiterhin bei Patienten mit sowohl akuten als auch chronischen Kreuzschmerz empfehlenswert.
Die transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) findet als Methode zur Schmerzlinderung zunehmend mehr Beachtung, allerdings ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus noch weitgehend unklar. Das Ziel dieser Dissertation war es daher, die potentiellen hypoalgetischen Effekte der tVNS in einer Kohorte aus gesunden Probanden zu untersuchen und anschließend mittels funktioneller Bildgebung den zerebralen Wirkmechanismus zu erforschen. Für die Studien wurden junge, gesunde, rechtshändige Probanden ausgewählt. Experimentelle elektrische oder thermische Schmerzen wurden mittels eines zertifizierten Schmerzgenerators am rechten Mittelfinger oder am Unterarm zugefügt. Für die tVNS fanden TENS-Geräte Verwendung. In einem Cross-Over-Design wurde die Reaktion der Probanden auf tVNS- und Placebo-Anwendung untersucht. Die Analyse der erhobenen Daten zeigte ein unterschiedliches Verhalten der Probanden auf tVNS. Während einige Probanden mit der erwarteten Hypoalgesie reagierten (Responder), zeigten Andere eine Hyperalgesie (Non-Responder). Unter Placebo- Bedingungen unterschieden sich die Probanden nicht. Die Vitalparameter, wie Blutdruck und Herzfrequenz, änderten sich während der gesamten Untersuchung nicht signifikant. Die Gruppenanalyse der zerebralen Antwort ergab keine signifikanten Ergebnisse. Erst nach Selektion der Responder (8/20 Probanden) zeigte sich unter tVNS eine reduzierte Aktivität in Arealen der affektiven Schmerzverarbeitung. Die Existenz von Respondern und Non-Respondern auf tVNS ist eine plausible Erklärung für die widersprüchlichen Ergebnisse in den vorausgegangenen experimentellen und klinischen Studien. Aufgrund von anatomischen Voraussetzungen der Methode ist eine reduzierte Wirkung, z.B. bei abweichender Innervation des Ohres oder unterschiedlicher Ausgangsaktivierung des Vagusnerven, möglich. Das nächste Ziel sollte daher sein, die Responder der Methode bereits vor der Behandlung zu ermitteln.
Neben dem Langzeitparameter HbA1c steht mit der Glukosevariabilität ein Beurteilungsparameter für die kurzfristige Stoffwechseleinstellung des Patienten zur Verfügung. Mit DIABETIVA bot die ehemalige TAUNUS BKK im Rahmen eines IV-Vertrages einen Beitrag zur Diabetestherapieoptimierung an. Unter Nutzung von Selbstkontrolldaten und kontinuierlichem 72-Stunden-Glukosemonitoring (CGM) konnten mit dem Entscheidungsunterstützungssystem KADIS®Therapieoptionen in-silico entsprechend den DDG-Leitlinien personalisiert simuliert und die abgeleiteten, individuellen Empfehlungen dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt werden. Ziel der Anwendungsbeobachtung war es, den Einfluss der KADIS®-Anwendung auf die Glukosevariabilität von CGM-Profilen zu prüfen. Zur Quantifizierung der Glukosevariabilität in CGM-Profilen wurden die Parameter mittlere Sensorglukose (MSG), MAGE, Standardabweichung (SD), IQR, Range der Sensorglukose und MODD (MeanOf Daily Differences) sowie die Zeit ober- und unterhalb des Zielbereiches von 3,9–8,9 mmol/l bestimmt. Die über die jeweils drei gemessenen CGM-Einzelprofiltage gemittelten Parameter wurden als Mittelwert±SD bzw. Median (Interquartilbereich) dargestellt. 869 Patienten waren im DIABETIVA-Programm eingeschrieben. Bei 250 Patienten lagen drei auswertbare CGM (Untersuchungsbeginn, nach zwölf und 24 Monaten) und jeweilige KADIS®-Therapieempfehlungen vor. Bei durchgängiger Umsetzung der KADIS®-Empfehlung verminderten sich die MSG nach zwei Jahren von 7,7±1,7 auf 7,3±1,2 mmol/l (p<0,01) und der Range von 7,5±2,9 auf 6,6±2,4 mmol/l (p<0,05), ebenfalls SD (p<0,05), MAGE (p<0,01) und MODD (p<0,05). Daneben verringerten sich die Zeiten im hyperglykämischen (p<0,001) und hypoglykämischen Bereich (p<0,001). Die Vergleichsgruppe, welche die KADIS®-Vorschläge nicht umsetzte, wies in allen Parametern Tendenzen zur Verschlechterung auf, die aber nicht signifikant waren. Bei Umsetzung der KADIS®-basierten Empfehlungen verringerten sich die Glukosevariabilität und die Zeit im hyperglykämischen Bereich bei den Teilnehmern des DIABETIVA-Programms signifikant.
In dieser Arbeit wird ein einfaches Verfahren zur Herstellung ultradünner (3 nm) Galliumschichten unter Umgebungsbedingungen beschrieben. Die Schichten sind stabil bis zu einem Auflage-Druck im GPa-Bereich und replizieren die zugrundeliegende Substratrauheit sowie größere Strukturen. Weiterhin wird ihre Eignung als Permeationsbarriere gezeigt. Mithilfe von optischen und elektrischen Messungen wird schließlich anhand des Drude-Modells die Alterung (Oxidation) der Schichten unter Umgebungsbedingungen beschrieben.
Im Rahmen des Verbund-Forschungsprojektes KOKON wurde nach systematischer Literaturrecherche eine Datenbank entwickelt; in der KOKONbase sind sowohl die Interaktionsprofile als auch die Interaktionsmatrix die wesentlichen Elemente der Vorhaltung von primärem und bewertetem Wissen. In der Interaktionsmatrix wird mit Hilfe eines Ampelschemas die Möglichkeit der Beeinflussung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen durch ausgewählte Drogen dargestellt. Die Droge und die Arzneistoffe werden paarweise abgebildet. Die Interaktionsmatrix wird durch praktisch tätige Onkologen als sehr wertvolles Instrument in der onkologischen Beratungspraxis angesehen, um schnell einen Überblick über das von einer Droge ausgehende Gefahrenpotential bzgl. der Beeinflussung der Wirksamkeit eines in der Onkologie genutzten Arzneistoffs zu bekommen.