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Publisher
- S. Karger AG (16)
- IOP Publishing (3)
- De Gruyter (1)
- Frontiers Media S.A. (1)
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Fragebogenuntersuchung an jungen Verkehrsteilnehmer aus Vietnam Fragebogenuntersuchung Nach Datenbereinigung n= 662 junge Verkehrsteilnehmer aus Vietnam Eingebunden in EU-Projekt mit drei Kernaktivitäten Kernergebnisse Dominanz Fahrradfahrer und motorisierte Zweiradfahrer Geringe Compliance mit Verkehrsregeln Hohe Prävalenz risikosteigernder Verhaltensweisen Assoziationen mit Geschlecht, Alter und Art der Verkehrsteilnahme Gute Übereinstimmung mit der (wenigen) Referenzliteratur Fazit Grundlegende Verkehrssicherheitsprobleme vergleichbar mit anderen LMIC und Industrieländern Transfer von Forschung und Wissen sinnvoll
Abstract
We present experiments on the luminescence of excitons confined in a potential trap at milli-Kelvin bath temperatures under continuous-wave (cw) excitation. They reveal several distinct features like a kink in the dependence of the total integrated luminescence intensity on excitation laser power and a bimodal distribution of the spatially resolved luminescence. Furthermore, we discuss the present state of the theoretical description of Bose–Einstein condensation of excitons with respect to signatures of a condensate in the luminescence. The comparison of the experimental data with theoretical results with respect to the spatially resolved as well as the integrated luminescence intensity shows the necessity of taking into account a Bose–Einstein condensed excitonic phase in order to understand the behaviour of the trapped excitons.
Die Sepsis geht auch heute noch mit einer hohen Letalität einher und stellt besonders im ökonomischen Bereich große Anforderungen an die Intensivstationen in unseren Krankenhäusern. Die Volumensubstitution gilt als eine der Säulen in der Therapie der Sepsis, jedoch ist der Einsatz von kolloidalen Lösungsmitteln wie der Hydroxyethylstärke (HAES) umstritten. Wir untersuchten die Auswirkungen unterschiedlicher HAES-Lösungen auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Endotoxinämie. Durch Applikation von LPS induzierten wir ein sepsisähnliches Krankheitsbild und beurteilten unter Zuhilfenahme der Fluoreszenzmikroskopie intravital die intestinale Leukozytenadhärenz und Kapillarperfusion. Ebenso evaluierten wir die Konzentrationen einiger Zytokine mittels der FACS-Analyse und bestimmten Parameter der Makrohämodynamik sowie Blutgase. Wir untersuchten sieben Gruppen mit jeweils 10 Tieren (Lewis Ratten): Kontrollgruppe (16ml/kg Ringer Laktat), endotoxinämische Kontrollgruppe (Lipopolysaccharid (LPS) 5mg/kg + 16ml/kg Ringer Laktat), LPS + 64ml/kg Ringer Laktat, LPS + 64ml/kg Jonosteril®, LPS + 16ml/kg 6% HAES (200/0.5), LPS + 16ml/kg 6% Voluven® (130/0.4), LPS + 16ml/kg 6% Volulyte® (130/0.4; in balancierter Elektrolytlösung). Die Intravitalmikroskopie der intestinalen Mikrozirkulation wurde zwei Stunden nach Induktion der Endotoxinämie durchgeführt. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz sanken in allen Gruppen kurz nach LPS-Applikation, stiegen danach an und zeigten im Versuchsablauf innerhalb der Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede. Es herrschten daher für alle Gruppen gleiche makrohämodynamische Konditionen zum Zeitpunkt der Intravitalmikroskopie. In den Venolen 1. Grades ließ sich die dauerhafte Leukozytenadhärenz durch Ringer Laktat 64ml, Jonosteril, HAES 6%, Voluven® und Volulyte® signifikant verringern. Die deutlichste Reduzierung der festen Leukozytenadhärenz manifestierte sich in der HAES 6%-Gruppe in der, gegenüber der Gruppe mit inadäquater Volumensubstitution mit 16ml Ringer Laktat, eine 30%-ige Reduktion erzielt wurde. In den Venolen mit geringerem Durchmesser (V3) zeigten sich für fest und temporär adhärente Leukozyten keine signifikanten Unterschiede zwischen den kristalloiden und kolloidalen Lösungen. In der Endotoxinämie fiel bei inadäquater Volumensubstitution mit Ringer Laktat 16ml eine Reduzierung der funktionellen Kapillardichte und eine Erhöhung der Anzahl dysfunktioneller Kapillaren in der Lamina muscularis longitudinalis et circularis auf. Es zeigte sich sowohl durch den Einsatz von Hydroxyethylstärke als auch von Kristalloiden eine Verbesserung der Mikrozirkulation in diesen beiden Schichten im Vergleich zur 16ml Ringer Laktat-Gruppe. Die FCD-Werte der Lamina muscularis circularis wurden mittels adäquater Volumensubstitution signifikant verbessert und auf Kontrollgruppen-Niveau angehoben, was einer Erhöhung der FCD um 25% entspricht. Einen signifikanten Unterschied zwischen den HAES-Lösungen konnten wir nicht finden. Der Vergleich der Blutgase zeigte keine Disparitäten zwischen den kristalloiden und kolloidalen Lösungen sowie zwischen den einzelnen HAES-Lösungen. Lediglich der pO2-Wert fiel in der HAES 6%-Gruppe signifikant höher aus als in den restlichen Gruppen. Während der Sepsis wird das Immunsystem aktiviert und die involvierten Zellen schütten Mediatoren aus, um Signalkaskaden zu regulieren. Wir evaluierten die Zytokine TNF-α, IL-1α, MCP-1, IFN-γ und GM-CSF. Es fanden sich Erhöhungen der Konzentrationen aller genannten Zytokine nach LPS-Applikation. HAES-Lösungen vermochten lediglich die Spiegel von MCP-1 signifikant gegenüber den kristalloiden Lösungen zu senken. Bei den restlichen Zytokinen verhielt es sich hingegen entgegengesetzt und unter Applikation von HAES-Lösungen zeigten sich signifikant höhere Werte von TNF-α, IL-1α, IFN-γ und GM-CSF als in den Kristalloid-Gruppen. Der Einfluss von Hydroxyethylstärke auf diese Mediatoren wird konträr beschrieben und bedarf weiterer Untersuchungen. Insgesamt ist festzuhalten, dass HAES in der Lage ist, die Leukozytenaktivierung zu reduzieren und die intestinale Perfusion zu verbessern und zeigte damit in einem Kurzzeitmodell positive Auswirkungen auf die intestinale Mikrozirkulation. Signifikante Unterschiede zwischen unterschiedlichen HAES-Lösungen konnten wir nicht finden.
Die Duchenne Muskeldystrophie ist eine der häufigsten monogenen Erbkrankheiten des Kindesalters. Mutationen in dem für das Dystrophin codierenden Genabschnitt führen zur Dystrophin-Defizienz und damit zur Schwächung der Verbindung zwischen den intrazellulären Muskelfilamenten und der extrazellulären Matrix. In der Folge kommt es zu Faseruntergängen und anhaltenden entzündlichen Prozessen. Schließlich wird das Muskelgewebe der Betroffenen von Narbengewebe, wie Bindegewebe und Fett ersetzt. In den letzten Jahren ist die progrediente Fibrosierung bei Duchenne Patienten in den Fokus der Forschung gerückt. In diesem Zusammenhang konnte die Serum- und Glukokortikoid induzierbare Kinase 1 (SGK1), welche einerseits in allen Geweben exprimiert wird und andererseits an der Entwicklung der Fibrose in verschiedenen Organen beteiligt ist, als mögliche Zielstruktur identifiziert werden. Um die Funktion der SGK1 für den Skelettmuskel genauer untersuchen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit Kraftmessungen an isolierten Mm. solei und Zwerchfellsegmenten 100 Tage alter mdx, Wildtyp (WT) und SGK1-defizienter (sgk1 /-) Mäuse durchgeführt. Zusätzlich konnten für dieses Projekt Dystrophin-defiziente Mäuse gezüchtet werden, welchen zusätzlich das SGK1-Gen fehlte (mdx/sgk1-/-). Parallel stattfindende histologische Analysen der Muskeln umfassten unter anderem die HE-Färbung zur Analyse der histologischen Struktur und die Färbung mit Sirius-Rot, welche die Quantifizierung der Menge an Bindegewebe ermöglichte. Das Krankheitsbild repräsentierend wiesen die mdx Muskeln die erwarteten pathologischen Veränderungen in den Untersuchungen auf. Dabei war die spezifische Kraft im M. soleus im Durchschnitt um 30% und im Vergleich der Zwerchfellsegmente um 50% zum WT reduziert. Zusätzlich erfolgte die Muskelermüdung der mdx Muskeln bei repetitiver Stimulation deutlich schneller im Vergleich zum WT-Stamm. Die mdx Muskelquerschnitte wiesen zum Großteil zentrale Kerne auf und die Bindegewebsmenge war signifikant erhöht. Vor allem die mdx Zwerchfellsegmente wiesen mehr als die doppelte Menge an Kollagen im Vergleich zum WT auf. Im Gegensatz dazu zeigten die Muskeln der sgk1-/- Tiere in der histologischen Analyse eine insgesamt intakte Struktur ohne Entzündungszeichen oder zentrale Kerne. Die Menge an Bindegewebe befand sich auf dem Niveau der WT-Kontrolle. Dennoch war die spezifische Kraft bei 120Hz im M. soleus um 20% und im Zwerchfell um 25% im Vergleich zum WT verringert. Überraschenderweise entwickelte das mdx/sgk1-/- Mausmodell in der Kraftmessung der Mm. solei identische spezifische Kräfte wie der WT-Mausstamm. Einzig die Zwerchfellsegmente der mdx/sgk1-/- Tiere wiesen pro Querschnittsfläche ein Kraftdefizit von 20% im Vergleich zum WT auf. Dennoch konnten zentrale Kerne und Entzündungszeichen ähnlich wie in den mdx Muskeln nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu fehlte die Fibrosierung. Der prozentuale Anteil an Bindegewebe der mdx/sgk1-/- Muskeln entsprach dabei dem der WT-Tiere. Abschließend ist festzuhalten, dass der mdx Phänotyp in der vorliegenden Untersuchung hinsichtlich der Histologie und der kontraktions-physiologischen Charakteristik den aus der Literatur bekannten Kriterien entsprach. Des Weiteren konnte bei der Untersuchung der sgk1-/- Tiere ein Einfluss der SGK1 auf die Histologie, wie auch auf die Physiologie der Skelettmuskeln festgestellt werden. Das Fehlen der SGK1 hatte dabei Einfluss auf die Fasertypenverteilung wie auch die Kraftentwicklung. Das mdx/sgk1-/- Mausmodell ermöglichte es, den Einfluss der SGK1 auf die Fibroseentwicklung zu studieren. Es konnte festgestellt werden, dass der pathologische Ersatz der quergestreiften Muskulatur durch Bindegewebe im mdx/sgk1-/- in Bezug zum mdx Phänotyp verringert war. Das Fehlen des SGK1-Proteins führt demnach zur Unterbrechung einer für die Fibroseentwicklung wichtigen Signalkaskade. Des Weiteren konnte ein positiver Effekt der SGK1-Defizienz bei fehlendem Dystrophin auf die Kraftentwicklung der Muskeln festgestellt werden. Dennoch waren starke degenerative bzw. regenerative Prozesse histologisch nachweisbar. Die Ergebnisse zeigen, dass die SGK1 ein wichtiger Mediator in der Fibroseentwicklung der Muskeldystrophie ist. Damit könnte das Enzym ein potentielles Ziel zur pharmakologischen Beeinflussung des Verlaufs der DMD und einer Vielzahl anderer degenerativer Erkrankungen darstellen.
In der hier vorgelegten Studie wurde untersucht, ob mit der retrospektiven Berechnung der Permutationsentropie (PE) eine ergänzende und objektive Evaluation der Verläufe bei Meningitiden möglich ist. Untersucht wurden 107 EEG von 25 Patienten der Universitätskinderklinik Greifswald im Zeitraum vom 01.06.2005 bis zum 03.05.2011, die mit einer diagnostizierten Meningitis bzw. Enzephalitis behandelt wurden. In 3 der insgesamt 25 untersuchten Fälle wurden die PE-Verläufe bei primär lokalisierten Verläufen im Rahmen einer Mastoiditis mit Abszess dargestellt werden. In 22 von insgesamt 25 untersuchten Fällen wurden die Verläufe generalisierter Verlangsamungen ausgewertet, wie sie bei nicht exakt lokalisierbaren entzündlichen Erkrankungen des ZNS zu finden sind. Verglichen wurden die PE-Werte mit den in den konventionellen EEG-Befunden festgestellten Veränderungen der Grundaktivität. Es wurde festgestellt, dass in 69,5% der Fälle die Evaluation des EEG mit der Entwicklung der berechneten PE übereinstimmt. Weiterhin wurde ermittelt, dass die Evaluierung des Outcome mittels der konventionellen Befundung in 84% mit der PE-Berechnung übereinstimmt. Bei der Evaluierung des Outcome mittels der PE hingegen wurde eine Übereinstimmung von 96% ermittelt. Die sich verändernde Grundaktivität korreliert mit der durchschnittlichen PE. Bei abgegrenzten Herdbefunden, wie z.B. Abszessen ist die PE des betroffenen Gebietes statistisch signifikant reduziert. Die PE bildet die Signalkomplexität der einzelnen EEG-Kanäle in Form symbolischer Zeitreihen ab und gestattet so einen numerischen Vergleich. Es wurde festgestellt, dass die ordinale Zeitreihenanalyse für die automatische Analyse und Klassifikation der sich bei entzündlichen Erkrankungen des ZNS verändernden Grundaktivität genutzt werden kann. Die berechnete PE stellt somit ein objektives Maß für die Einschätzung einer Allgemeinveränderung bzw. eines Herdbefundes dar. Es konnte nachgewiesen werden, dass mit der Berechnung der PE eine sicherere Prognoseabschätzung möglich ist, als allein durch die konventionelle Befundung der EEG. Die Berechnung der PE scheint geeignet, zusätzliche Informationen im Rahmen der Diagnostik, Therapie und Prognoseabschätzung von entzündlichen ZNS-Erkrankungen zu liefern.
1 Zusammenfassung In der vorliegenden Studie wurden verschiedene Materialien zur Herstellung von dentalen Registraten auf ihre Eignung im Zusammenhang mit der FGP-Technik („Functionally Generated Path“) untersucht. Dazu wurden Versuche an Modellen von 2 Zähnen (Position 15 und 26) bei 4 verschiedenen Kondylenbahnwinkeln (10° bis 70°) jeweils drei Führungsspuren bei Okklusionsversuchen in einem Artikulator ausgewertet. In Vorversuchen wurden 3 der 11 untersuchten Materialien als grundsätzlich geeignet ermittelt: Metal-Bite, Futar-D-Scan sowie Bisswallwachs. Das, für eine Isolierung der Registrate von den Modellen am besten geeignete Trennmittel, war menschlicher Speichel. Die wichtigsten Ergebnisse der Versuche waren: Die Spannweite der gemessenen Disklusionswinkel lag zwischen 0° und 40°. Im Unterkiefer betrugen sie im Mittel etwa 12°, während im Oberkiefer durchschnittlich 13,0° bzw. 25,7° gemessen wurden. Jeweils 3 Versuche unter exakt gleichen Bedingungen zur Untersuchung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zeigten Abweichungen dieser Winkel von durchschnittlich 21,9 % bis 34,7 % voneinander. In Einzelfällen reichten die Abweichungen bis über 100 %. Die prozentualen Abweichungen waren bei größeren Winkeln tendenziell kleiner als bei kleineren. Die unteren Disklusionswinkel nahmen in Abhängigkeit vom Registratmaterial in der Reihenfolge Bisswallwachs (Mittelwert etwa 14°), Futar-D-Scan (12°), Metal-Bite (9°) ab, die oberen Disklusionswinkel nahmen in der gleichen Reihenfolge tendenziell zu. Eine stetige Zu- oder Abnahme der Disklusionswinkel mit zunehmenden Kondylenbahnwinkeln war nicht festzustellen (Ausnahme: α1oben). Ein statistisch signifikanter Einfluss des Kondylenbahnwinkels auf die Disklusionswinkel war nur für den Winkel α1oben nachzuweisen. Der Zusammenhang zwischen den Disklusionswinkeln α1unten undα2unten war mit R=0,54 am deutlichsten, gefolgt von demjenigen zwischen α1oben und α2oben mit R=0,42. Die Zusammenhänge zwischen den unteren und oberen Winkeln waren dagegen invers (R-Werte kleiner als 0).
Ziel: Das Ziel der Studie ist es, den Zusammenhang von maternalem Diabetes und fetalem und maternalem Schwangerschaftsoutcome zu beschreiben. Methode: Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum vom 05/2002 – 11/2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern durch face-to-face Interviews, Fragebögen und Einsicht in die Krankenakten und Labordaten. Der Vergleich erfolgte zwischen Diabetes-erkrankten Müttern mit präexistenter oder sich erstmanifestierender Blutglukoseintoleranz (n=243), die klinisch an Hand des oralen Glukosetoleranztest diagnostiziert sind und Non-Diabetes-erkrankten Müttern (n=4350). Ergebnisse: Die Prävalenz für eine maternale Blutglukoseintoleranz beträgt 5,3%. Als Komorbiditäten mit der maternalen Blutglukoseintoleranz sind ein höheres Alter, eine höhere Anzahl von vorausgegangenen Schwangerschaften (Parität der Mutter) und Übergewichtigkeit (Relative Risiko 1,97) assoziiert. Als fetale Risikoparameter kann eine gehäufte Makrosomie (OR=2,28) aufgezeigt werden. Als maternaler Risikoparameter zeigt sich ein gehäuft positiver Nachweis vaginaler Erreger (OR=1,97). Als negativer Outcome zeigt sich eine insgesamt gesteigerte Sectiorate und Einsatz geburtsmechanischer unterstützender Maßnahmen (OR=1,96) und eine Häufung pathologischer Geburtslagen (15,3%Diabetes/9,3%kein Diabetes) beim Kind, sowie ein nahezu viermal so hohes Risiko einer postnatalen stationären Aufnahme des Neugeborenen (OR=3,70) und Notwendigkeit einer präpartalen ärztlichen Behandlung (OR=4,78) bei der Mutter mit diabetischer Stoffwechsellage. Bei einem Drittel (32,2%) der Neugeborenen diabetischer Mütter findet sich eine Hypoglykämie gegenüber 2,3% der übrigen Neugeborenen. Trotz erhöhter Sectio-Rate findet sich keine erhöhte Inzidenz von Atemstörungen bei den Neugeborenen diabetischer Mütter. Keine Unterschiede finden sich beim Apgar, arteriellen Nabelschnur-pH und der Inzidenz einer Hyperbilirubinämie. Fazit: In der SNiP-Kohorte liegt die Prävalenz des Diabetes in der Schwangerschaft klar im oberen Bereich der in der Literatur berichteten Häufigkeiten. Der Gestationsdiabetes ist mit erhöhten Raten pathologischer Geburtslagen, Kaiserschnittentbindungen und neonataler Makrosomie assoziiert. Das Risiko für eine stationäre Behandlung ist für das Neugeborene einer diabetischen Mutter um den Faktor 4 erhöht. Die Hauptursache liegt in dem Auftreten neonataler Hypoglykämien bei einem Drittel dieser Kinder. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Diabetes in der Schwangerschaft weiterhin, auch bei verbesserter Therapie und Überwachung, eine relevante Risikoerhöhung für Mutter und Kind mit sich bringt.
Entwicklung einer Methode zur magnetischen Markierung von Thrombozyten mit Eisenoxidpartikeln
(2012)
Thrombozyten können mittels Präparation mit superparamagnetischen Nanopartikeln markiert werden, welche für die Nutzung am Menschen zugelassen sind. Ohne Zugabe weiterer Chemikalien ist die erreichte Konzentration von gespeicherten Resovist-Partikeln in den Thrombozyten sowohl suffizient für Überlebensstudien als auch für Signaldetektion mittels MR. Magnetisch markierte Thrombozyten können zu einem wichtigen diagnostischen Instrument für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Blutungserkrankungen oder Thrombozytopenie werden. Weiterhin können sie nützlich für die Erfassung des Einflusses von unterschiedlichen Präparationsmethoden auf das Thrombozytenüberleben in der Transfusionsmedizin sein.
IFN-β1b hat eine Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem, die wir noch nicht ganz verstehen und deren Auswirkung auf die Behandlung von MS wir nicht transferieren können. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des IFN-β1b auf die Zytokinsekretion abhängig vom Krankheits- und Zelltyp ist. Dazu wurde ein in-vitro System entwickelt, in dem die Effekte von IFN-β1b auf die Proliferation und die Zytokinsekretion proinflammatorischer Zytokine (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-17) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-10) von mononukleären Zellen (PBMC) und T-Lymphozyten (CD4+ und CD8+ T-Zellen) von Gesunden und Patienten mit schubförmiger (RRMS) und primär progredienter Multiplen Sklerose (PPMS)untersucht werden. In den Ergebnissen zeigte sich eine deutlich größere IFN-β1b- Prävalenz in der RRMS-Gruppe, welches konform zu den bisherigen klinischen Beobachtungen in der MS-Therapie ist und einen möglichen Erklärungsansatz bietet, warum IFN-β1b in der RRMS-Behandlung etabliert ist, nicht jedoch in der PPMS. Zusammen mit den Beobachtungen der Mitoxantronstudie unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass der Schlüssel für die Therapie in der Multiplen Sklerose auf der immunmodulatorischen Ebene zu finden ist. Um auch Fortschritte in der Entwicklung wirksamer Langzeittherapien für PPMS-Patienten zu machen, ist es wichtig, die Pathogenese der PPMS besser zu verstehen. Erst das genaue Verständnis der pathologischen Mechanismen kann es ermöglichen, neue Angriffspunkte für Medikamente zu entdecken. Die Schwierigkeit für die neuroimmunologische Forschung besteht zusätzlich darin, dass die Veränderungen bei der PPMS, im Gegensatz zur RRMS, nicht sprunghaft, sondern schleichend verlaufen und damit klinische Effekte schwerer zu beurteilen sind.
Fragestellungen: In dieser Dissertation soll mithilfe der Methode des ambulanten Assessment die Rolle der sozialen Unterstützung in der Befindensregulation verhaltens- und erlebensnah im natürlichen Umfeld der Probanden untersucht werden. Bei der Forschung zur Bedeutung der sozialen Unterstützung für das Befinden und die Befindensregulation dominieren bislang noch retrospektive Auskünfte und globale Selbstberichte als Datenquellen. Es gibt vergleichsweise deutlich weniger Studien, die den Zusammenhang zwischen sozialer Unterstützung und Befindensregulation unter alltagsnahen Bedingungen untersuchen, so u.a. die Auswirkungen von Diskrepanzen bei der sozialen Unterstützung auf das Befinden bzw. der wechselseitige Zusammenhang zwischen sozialer Unterstützung und Rumination. In der vorliegenden Dissertation wurde überprüft, welchen Einfluss Diskrepanzen zwischen der gewünschten und erhaltenen sozialen Unterstützung auf das subjektive Wohlbefinden im Alltag ausüben (Studie 1), wie sich Veränderungen in der erhaltenen Unterstützung auf die Erreichung von verständnis- bzw. lösungsfokussierten Zielen auswirken, die Personen mit ruminativen Prozessen infolge von traurigkeitsassoziierten Episoden versuchen zu erreichen (Studie 2) und welche Auswirkungen ärgerbezogene Ruminationsprozesse–insbesondere eine rachefokussierte Rumination—auf das soziale Wohlbefinden haben (Studie 3). Methodik: Bei Studie 1 nahmen 30 weibliche Studierende der Universität Greifswald (M = 24.2, SD = 3.99) teil. Den Teilnehmerinnen wurde über den Zeitraum von sieben Tagen ein tragbarer Kleincomputer mitgegeben, auf dem signalkontingente Erhebungspläne implementiert wurden. An Studie 2 und Studie 3 nahmen insgesamt 144 Studierende der Universität Greifswald (keine Studierende der Psychologie) teil. Die Probanden wurden randomisiert entweder der Hauptgruppe oder einer Kontrollgruppe zugewiesen. Nach Abschluss der Datenerhebung befanden sich 93 Studierende (64.5% Frauen, M = 23.4 Jahre, SD = 2.9) in der Hauptgruppe und 51 Studierende (70.6% Frauen, M = 23.7 Jahre, SD = 2.7) in der Kontrollgruppe. Die Kontrollgruppe diente zur Überprüfung von potentiellen Reaktivitätseffekten infolge der Messwiederholungen. Den Teilnehmern wurde über den Monitoringzeitraum von 28 Tagen ein tragbarer Kleincomputer mitgegeben, der die Teilnehmer drei Mal täglich zu randomisierten Zeitpunkten zwischen 9 und 18 Uhr befragte. Die Auswertung erfolgte in allen drei Studien durch entsprechende Strategien der Multilevelanalyse. Ergebnisse: In Studie 1 leisteten die Diskrepanzen bei der sozialen Unterstützung einen signifikanten Beitrag zur Vorhersage des subjektiven Wohlbefindens. Eine Unterversorgung mit emotionaler Unterstützung ging mit einer Verringerung des Wohlbefindens einher, während eine Überversorgung mit emotionaler Unterstützung mit einer Verbesserung des Wohlbefindens einherging. Diskrepanzen bei der informationellen und instrumentellen Unterstützung leisteten im Unterschied zur emotionalen Unterstützung einen geringeren Beitrag zur Vorhersage des Wohlbefindens. Den Ergebnissen der Studie 2 zufolge bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen der subjektiv erlebten Steigerung in der sozialen Unterstützung und dem Erreichen lösungsfokussierter Ziele, nicht aber verständnisfokussierter Ziele. Die Ergebnisse der Moderatoranalysen weisen zudem darauf hin, dass insbesondere für Personen mit höherer symptomfokussierter Rumination ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer erhöhten sozialen Unterstützung und dem Erreichen lösungsfokussierter Ziele bestand. In Studie 3 zeigte sich, dass ärgerassoziierte Rumination nicht per se mit einer Verschlechterung des sozialen Wohlbefindens einherging. Habituelle Ärgerneigung moderierte den Zusammenhang zwischen rachefokussierter Rumination und dem sozialen Wohlbefinden dahingehend, dass sich lediglich für Personen mit höheren Werten bei der Ärgerneigung ein signifikanter Zusammenhang zwischen der rachebezogenen Rumination und einer Verringerung des sozialen Wohlbefindens zeigte. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der vorliegenden Studien verdeutlichen die Notwendigkeit einer alltagsnahen Erfassung mittels der Methode des ambulanten Assessment, um auf diese Art und Weise ein umfassendes Bild über die Rolle der sozialen Unterstützung im Rahmen der Befindensregulation zu erhalten. Die Studien leisten einen wichtigen Beitrag zur Unterstützungsforschung, da sowohl der Zusammenhang zwischen einer Über- bzw. Unterversorgung mit sozialer Unterstützung und dem Wohlbefinden als auch die Beziehung zwischen sozialer Unterstützung und traurigkeits- bzw. ärgerassoziierter Rumination bislang nur unzureichend im Alltagskontext untersucht worden sind. Zukünftige Studien zur Rolle der sozialen Unterstützung bei der Befindensregulation im Alltag sollten zusätzlich zur Empfängerperspektive auch die Geberperspektive in den Fokus der Betrachtung stellen.
Einige Oberflächenstrukturen, die sogenannten aktiven Zentren, sind Katalysatoren für heterogene Reaktionen. Ihre Beständigkeit ist von Art und Zusammensetzung der Phasengrenze abhängig. Eine Wechselwirkung mit reaktiven Molekülen ändert die Oberfläche durch Auflösung, Adsorption oder Oberflächendiffusion. In dieser Arbeit werden die Änderungen der Oberflächenaktivität und –struktur von Gold und Platin nach der Behandlung mit den Hydroxyl-Radikalen aufgezeigt.
Die elektrochemische Aktivität von Platin gegenüber Hydrochinon, K3Fe(CN)6 und [Ru(NH3)6]Cl2 wurde durch die Behandlung mit Hydroxyl-Radikalen nicht beeinflusst. Die Oberfläche wurde allerdings, durch die Bildung einer Oxidschicht, rauer. Die Oxidschichtbildung konnte zyklovoltammetrisch und potentiometrisch nachgewiesen werden. Im Verlauf der Wechselwirkung von H2O2 mit Platin ging Platin in Lösung (ICP-AES).
Bei Gold wurden im letzten Jahrzehnt Oberflächenstrukturen mit vielfach erhöhter Aktivität nachgewiesen. Die Experimente zeigten, dass Hydroxyl-Radikale die reaktiven Goldstrukturen (aktiven Zentren) selektiv beeinflussen. Die elektrokatalytische Sauerstoffreduktionsreaktion und die defektorientierte Platinabscheidung wurden durch die vorherige Behandlung mit Hydroxyl-Radikalen inaktiver. Der Keimbildungsmechanismus blieb hingegen unverändert (instantaneous). Dies wurde mit Hilfe der Zyklovoltammetrie und der Chronoamperometrie nachgewiesen. Topographische Experimente mit dem Rasterkraftmikroskop (AFM) zeigten ein Platinwachstum auf den oberen Teilen der polykristallinen polierten Goldelektrode. Verschiedene Politurmethoden (fein und grob) wiesen zudem eine komplett unterschiedliche Aktivität und Reproduzierbarkeit auf. Mit einer groben Politur konnte eine deutlich bessere Reproduzierbarkeit erreicht werden.
Die Identifizierung chemisch aktiver Zentren ist sehr reizvoll. Mit Hilfe von AFM Experimenten konnte die Auflösung von Gold direkt verfolgt werden und damit die aktiven Zentren charakterisiert werden. Morphologische Untersuchungen mit dem Rasterkraftmikroskop belegen eine selektive Änderung der Kristallite und Korngrenzen nach der Wechselwirkung einer ausgeheilten Goldoberfläche mit Hydroxyl-Radikalen (in- und ex-situ). Es kann angenommen werden, dass die selektive Oberflächenänderung bei Gold durch die inhomogene Verteilung der Elektronendichte und verschiedene Bindungszustände der Oberflächengoldatome beeinflusst ist. Herausstehende Kristallstrukturen sind nach der Wechselwirkung mit den Hydroxyl-Radikalen kleiner und die Korngrenzen zwischen den Goldkristallen tiefer. Die nach der einmaligen elektrochemischen Zyklisierung auftretenden Oberflächenänderungen sind den Änderungen nach Behandlung mit Hydroxyl-Radikalen ähnlich. Ein mehrmaliges Zyklisieren führt hingegen zu ein er deutlich veränderten Oberflächenstruktur.
In der vorliegenden Studie nutzten wir die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), um verschiedene Teilaspekte des kreativen Schreibprozesses zu untersuchen. 28 Probanden wurden dazu einem Testverfahren unterzogen, das auf einem gänzlich neuen fMRT-Paradigma basierte. Es beinhaltete die Aufgaben „Brainstorming“ (Ideengeneration hinsichtlich einer individuellen Textfortsetzung eines gegebenen literarischen Textausschnitts) und „Kreatives Schreiben“ (tatsächliches Niederschreiben einer kreativen Fortsetzung des gegebenen Textausschnitts) sowie die Kontrollbedingungen „Lesen“ und „Abschreiben“. Die Erfassung der individuellen verbalen Kreativität eines jeden Probanden erfolgte zum einen mit Hilfe eines verbalen Kreativitätstests, zum anderen durch eine professionelle Beurteilung aller Texte. Die Aufgabe des „Brainstormings“ zeigte ein Netzwerk von parieto-fronto-temporalen Gehirnaktivierungen, das kognitive, sprachliche und kreative Prozesse widerspiegelte. Des Weiteren aktivierte die Aufgabe des „Brainstormings“ visuelle Funktionen sowie das Vorstellungsvermögen und induzierte darüberhinaus bereits die motorische Vorbereitung des Schreibens. Die Hirnaktivitäten während der Aufgabe des „Kreativen Schreibens“ zeigten die motorischen und visuellen Funktionen des handschriftlichen Schreibens ebenso wie kognitive und sprachassoziierte Prozesse. Eine Subtraktionsanalyse zwischen den Aktivierungen des „Kreativen Schreibens“ und des (bloßen) „Abschreibens“ eines Textes stellte die folgenden kognitiv-kreativen Leistungen dar: den Abruf episodischer Gedächtnisinhalte, eine hohe Beteiligung semantischer Integrationsprozesse sowie die Anwendung eines frei-assoziativen und spontanen Denkstils. Diese Prozesse zeigten sich in rechts-hemisphärisch betonten Aktivierungen beider Temporalpole, beider Hippocampusformationen und des bilateralen posterioren cingulären Kortex. Eine Korrelationsanalyse zwischen den Ergebnissen der Subtraktionsanalyse „Kreatives Schreiben minus Abschreiben“ und den Ergebnissen des verbalen Kreativitätstests stellte Aktivierungen im linken inferioren frontalen Gyrus (Brodmann Areal (BA) 45) und im linken superioren temporalen Gyrus am Übergang zum Temporalpol (BA 38) dar. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass an den untersuchten Schreibprozessen verbal-kreative Fähigkeiten wie Wortgewandtheit, semantischer Gedächtnisabruf sowie semantische Integrationsprozesse beteiligt sind.
Ziel der Arbeit war es Richtwerte für die Hautelastizität sowie die Hauthärte mittels Cutometer® und Reviscometer® (Courage & Khazaka Electronic GmbH, Cologne, Germany) für hautgesunde Patienten zu erstellen. Desweiteren sollte die Einsatzfähigkeit der genannten Geräte im klinischen Alltag zur Beurteilung eines Heilungsverlaufes bei Hauterkrankungen geprüft werden. Dafür wurden 80 Probanden in 6 Altersgruppen an acht verschiedenen Hautstellen untersucht, von denen für 69 die Richtwerte, entsprechend den Untersuchungskriterien (hautgesund, Nichtraucher), ermittelt werden konnten. Dabei zeigten sich die beiden genutzten Geräte von unterschiedlicher Aussagekraft. Mittels Cutometer® ist es möglich die Veränderungen der Haut einfach zu dokumentieren. Bei den erhobenen Werten konnte an einigen Körperstellen eine erwartungsgemäß signifikante Veränderung der Hautelastizität im Alter nachgewiesen werden. Hier ist der Vergleich mit der entsprechenden Altersgruppe notwendig, um eine sinnvolle Aussage über das gemessene Hautareal zu treffen. Ferner ließ sich im Vergleich mit pathologisch veränderter Haut, eine deutliche Veränderung der Elastizität feststellen, so dass die Einschätzung einer Pathologie gut möglich ist. Letztlich ist besonders eine Veränderung des viskoelastischen Verhältnisses zu beobachten gewesen. Dieser Parameter scheint am günstigsten für Untersuchungen zu sein, da er bei den meisten Patholgien deutlich verändert war und im Rahmen der Therapie die größte Veränderung zeigte. Insgesamt lässt sich das Gerät, nach einer entsprechenden Einweisung, sinnvoll im klinischen Alltag nutzen um den Verlauf von Heilungsprozessen darzustellen. Die Richtwerte für die Hauthärte, die mittels Reviscometer® bestimmt wurden, lassen sich ebenfalls nutzen um sie mit pathologisch veränderter Haut zu vergleichen. Der Therapieverlauf ließ sich jedoch nur bedingt sinnvoll darstellen. Zudem lassen sich die Werte schlecht reproduzieren. Ein Einsatz im klinischen Alltag müsste sicher weiter ausgetestet werde, um eine endgültige Aussage über die Anwendbarkeit zu treffen. Die unsichere Handhabung, der kompliziertere Messvorgang sowie die Aussage zu lediglich einem Hautparameter sind definitiv nachteilig. Für eine sinnvolle Arbeit mit dem Reviscometer® scheinen die Erhebung von weiteren Daten und Verbesserung der Handhabbarkeit der Sonde durch den Hersteller notwendig zu sein.
A molecular approach to characterize the arbuscular mycorrhizal fungus, Glomus sp. AMykor isolate
(2012)
The arbuscular mycorrhizal fungi (AMF) interaction with plants has a major impact on the soil ecosystem. However, so far, only a few studies on AMF genetics have been performed and molecular information on the genetic diversity of AMF is limited. In this study a fundamental genetic characterization of the industrial isolate, Glomus sp. AMykor (AMykor GmbH, Bitterfeld, Germany) has been undertaken to increase the understanding of AMF genetic diversity. Based on phylogenetic analysis of partial rDNA sequences, Glomus sp. AMykor isolate was proposed to belong to the G. irregulare species together with the reference isolate, DAOM197198. To investigate if both isolates differ in their ploidy level, fluorescence in situ hybridization (FISH) was performed and mainly one or two hybridization signals per nucleus were observed in both isolates. It is suggested that they harbour at least two major rDNA sites and possibly two minor sites. The DNA content was estimated by means of flow cytometry (FC) and confirmed by Feulgen densitometry (FD). The calculated average DNA content per nucleus is 153.0 ± 3.6 Mb for the G. irregulare AMykor isolate and 154.8 ± 6.2 Mb for the DAOM197198 isolate. Since there are plenty criticisms coming recently of using rDNA sequence for fungal barcoding there is necessity of development other system for the identification to species level of Glomeromycotan fungi. The focus of this part of the study was the GiFRD gene encoding fumarate reductase enzyme for use as a potential candidate for AMP species determination. Unfortunately, observed sequence variations do not allow the discrimination of Glomeromycotan species. However, further analysis of enzyme encoded by GiFRD showed a possible role of fumarate reductase in AMF redox balance maintaining under oxygen deficient conditions. Using a yeast expression system, it has been demonstrated that the protein encoded by GiFRD has fumarate reductase activity. The functional expression of GiFRD in the S. cerevisiae fumarate reductase deletion mutant restored the ability of growth under anaerobiosis which indicated that Gifrdp is able to functionally complement the S. cerevisiae missing genes. The fact that GiFRD expression was present only in the asymbiotic stage confirmed existence of at least one metabolic pathway involved in anaerobic metabolism and suggested that AMF behave as a facultative anaerobe in asymbiotic stage.
In dieser Arbeit wird ein Verfahren zur Bestimmung von Toleranzbereichen für 1H-NMR-Spektren von Neugeborenenurinen zur Detektion von angeborenen Stoffwechselerkrankungen vorgestellt. Diese Krankheiten werden durch genetische Defekte ausgelöst, die eine schwerwiegende Funktionsstörung im Stoffwechselkreislauf verursachen. Die dadurch entstehenden Krankheitsbilder führen in der Regel zu Behinderungen und oftmals zum Tod. Eine frühe Diagnose und Behandlung können in vielen Fällen ein Überleben ohne Symptome ermöglichen. Beim derzeitigen Neugeborenenscreening werden in Deutschland zwölf der häufigsten Stoffwechselerkrankungen routinemäßig abgetestet - weit über hundert sind aktuell bekannt. Basierend auf einem Referenzdatensatz von 695 Neugeborenenurinspektren, werden in dieser Arbeit mathematische Methoden zur Bestimmung von Toleranzbereichen entwickelt, die eine ungezielte Detektion von Abweichungen ermöglichen, um schwerwiegende Krankheiten wie angeborene Stoffwechselerkrankungen frühzeitig und routinemäßig diagnostizieren zu können. Das Verfahren basiert dabei auf der robusten Ermittlung von Verteilungsfunktionen, Toleranzbereichen und Identifikation von Ausreißern für eindimensionale Stichproben von unbekannten Verteilungen. Mithilfe einer von der Box-Cox-Transformation abgeleiteten Transformationsfamilie, werden die gemessenen Kenngrößen in normalverteilte Stichproben überführt. Für die Bestimmung der optimalen Transformationsparameter wird die Teststatistik des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalverteilung der transformierten Stichprobe verwendet. Die Betrachtung verschiedener links- und rechtsseitiger Trimmungen sichert dabei eine robuste Bestimmung, die nicht von Ausreißern innerhalb des Referenzdatensatzes beeinflusst wird. Anhand von Simulationsstudien wird die Leistung dieses Verfahrens an Stichproben mit bekannten Verteilungen ermittelt und demonstriert. Die Anwendbarkeit an abgeleiteten Kenngrößen aus den realen Urinspektren wird zunächst anhand von Metabolitenkonzentrationen gezeigt. Hierfür wurden im Rahmen dieser Arbeit Methoden zur Identifikation und Quantifikation von 22 ausgewählten Metaboliten entwickelt. Für die ungezielte Analyse werden aus den NMR-Spektren abstrakte Kenngrößen abgeleitet, welche die Protonenkonzentrationen in verschiedenen chemischen Verschiebungsbereichen zusammenfassen (sogenannte Bucketierung). Dadurch wird jedes Signal, unabhängig von Molekül oder funktioneller Gruppe, erfasst und ausgewertet. Bei der in dieser Arbeit verwendeten Strategie entstehen dadurch 500 Messwerte pro Spektrum, von denen 479 (96%) in normalverteilte Variablen überführt werden können. Für diese werden schließlich Toleranzbereiche definiert, um Messungen von weiteren Urinproben abzugleichen. Zusätzlich wird ausgehend von den transformierten Variablen eine Möglichkeit dargestellt, auch multivariate Toleranzbereiche auf Basis der Mahalanobisdistanz zu ermitteln, welche die Sensitivität des Tests auf abweichende Signale signifikant erhöht. Anhand einer Spiking-Simulationsstudie mit ca. 500.000 Spektren, bei denen die Signale von elf Verbindungen, die in Zusammenhang mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen stehen, numerisch zu den Referenzspektren addiert werden, können Detektionsraten in Abhängigkeit der Konzentrationen dieser Verbindungen ermittelt werden.
Untersuchungen zum Einfluss des Endothelinsystemes auf die Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie
(2012)
Das Zytostatikum Doxorubicin besitzt nach wie vor einen hohen Stellenwert in der Therapie maligner Erkrankungen. Die schwerste und gleichzeitig dosislimitierende Nebenwirkung, die bei der Therapie mit Doxorubicin auftreten kann, ist eine Kardiomyopathie. Die Prävention dieser Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie könnte eine effektivere Gestaltung der zytostatischen Therapie ermöglichen, allerdings sind dafür detaillierte Kenntnisse über den Pathomechanismus der Entstehung dieser Herzschädigung unabdingbar. Basierend auf der kardioprotektiven Wirkung des dualen Endothelinrezeptorantagonisten (ETA) Bosentan gegenüber einer Doxorubicin-Kardiotoxizität im Mausmodell, war das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit, die Wirkung von Bosentan vergleichend zu einer selektiven Endothelinrezeptor-A- bzw. -B-Blockade mittels Sitaxentan bzw. BQ-788 zu analysieren und zugrunde liegende Mechanismen der Kardioprotektion aufzuklären. Dazu wurde das Konduktanzkatheter-System zur Messung und Auswertung hämodynamischer Parameter von C57/BL6-Mäusen am Institut für Pharmakologie etabliert, mit Literaturdaten verglichen und mittels Magnetresonanztomographie verifiziert. Nach Herausarbeitung der zur Induktion einer Herzschädigung geeigneten Doxorubicin-Dosis von 20 mg/kg KG, wurde im folgenden Tierversuch der Einfluss einer Endothelinrezeptor-Blockade durch die ETAs Bosentan, Sitaxentan und BQ-788 auf hämodynamische Parameter vergleichend analysiert. Dabei konnte bei allen ETAs ein kardioprotektiver Effekt gegenüber der Doxorubicin-Kardiotoxizität nachgewiesen werden. Sitaxentan als hochselektiver Endothelinrezeptors-A-Blocker zeigte eine nur geringfügig schlechtere Wirkung auf die Hämodynamik der Versuchstiere. Interessanterweise konnte auch der Endothelinrezeptors-B-Antagonist BQ-788 die Herzfunktion der Doxorubicin-behandelten Mäuse in ähnlichem Ausmaß wie Bosentan und Sitaxentan verbessern, was auf der zusätzlichen Endothelin-A1-Rezeptorblockade beruhen könnte. In einem weiteren Schritt konnte der Doxorubicin- und Doxorubicinolgehalt verschiedener Organe der Maus mittels HPLC bestimmt werden. Dabei zeigte sich, dass der kardioprotektive Effekt der ETAs nicht auf einer verringerten Akkumulation von Doxorubicin oder Doxorubicinol im Myokard beruht, da deren kardiale Spiegel unter ETA-Co-Medikation keine signifikanten unterschiede zeigten. Lediglich BQ-788 beeinflusste den Doxorubicin- und Doxorubicinol-Gehalt in manchen Organen etwas stärker, was die geringfügig schlechtere Hämodynamik erklären könnte. Um der kardioprotektiven Wirkung der ETAs zugrunde liegende molekulare Prozesse aufzuklären, wurden ausgewählte Gene und Proteine hinsichtlich ihrer Expression und Lokalisation im Myokard bzw. in Kardiomyozyten untersucht. Für das mitochondriale Protein ANT1, welches sowohl physiologische als auch pathophysiologische Effekte vermittelt, konnte auf Proteinebene eine verringerte Expression nach Doxorubicingabe ermittelt werden, während die ETAs die ANT-Expression wieder normalisierten bzw. erhöhten, was in der Literatur als kardioprotektiv beschrieben wird. Die ebenfalls kardioprotektiv wirksamen Kinasen Pim-1 und AKT1 zeigten eine gegensätzliche Regulation unter Doxorubicin. Der kardiale Gehalt an phosphorylierten AKT1 (pAKT1) wurde durch Doxorubicin signifikant vermindert und durch Bosentan sowie BQ-788 wieder auf das Kontrollniveau angehoben, was bei Sitaxentan nicht zu verzeichnen war. Demnach könnte AKT1 in die kardioprotektive Wirkung von Bosentan und BQ-788 involviert sein. Pim-1 L (44 kDa-Isoform) wurde durch Doxorubicin im murinen Myokard signifikant hoch reguliert, was durch Co-Medikation mit ETAs nahezu vollständig revertiert wurde und durch den Transkriptionsfaktor STAT3 vermittelt sein könnte. Auch die Lokalisation von Pim-1 unterlag in einem in vitro Kardiomyozyten-Modell (H9c2) einer Regulation durch Doxorubicin mit nukleärer Akkumulation der Kinase, was durch die ETAs in unterschiedlichem Ausmaß moduliert wurde. Die Pim-1-Regulation unter Doxorubicin-Gabe könnte dabei einen Schutzmechanismus der Zellen gegen die kardiotoxische Wirkung des Zytostatikums darstellen, welcher unter Co-Medikation mit ETAs nicht mehr nötig war, da diese die kardiale Pumpfunktion wieder herstellten. Zusätzliche in vitro Untersuchungen zur Viabilität von H9c2-Kardiomyozyten unter Doxorubicin, ETAs und Hemmung von AKT1 und Pim-1 bestätigten die in vivo Ergebnisse im Mausmodell jedoch nicht. Die vorliegende Arbeit bietet interessante Ansätze zur pharmakologischen Prävention der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität. In einem in vivo murinen Kardiomyopathie-Modell konnte der therapeutische Nutzen von ETAs zur Prophylaxe einer Herzschädigung unter Doxorubicin deutlich herausgestellt sowie mögliche zugrunde liegende Mechanismen aufgeklärt werden. Damit bietet diese Arbeit vielversprechende Ansätze für weiterführende Untersuchungen zum Einsatz von ETAs als Kardioprotektiva.
Herpesviren nutzen zwei unterschiedliche Zellkompartimente für die Morphogenese. Während der Kapsid-Zusammenbau und die DNA Verpackung im Zellkern stattfinden, erfolgt die weitere Assemblierung im Zytoplasma. Um dorthin zu gelangen muss die Kernmembranbarriere überwunden werden. Hierfür knospen die Nukleokapside an der inneren Kernmembran und erhalten dort eine primäre Virushülle, die allerdings nach Fusion mit der äußeren Kernmembran wieder verloren geht. Für diesen als envelopment-deenvelopment bezeichneten Vorgang ist ein Komplex aus zwei viralen Proteinen notwendig. Er besteht aus pUL34, einem Membranprotein der Kernmembran und dessen Interaktionspartner pUL31. Beide Proteine allein reichen aus, um Membranvesikel von der inneren Kernmembran abzuschnüren. Ziel dieser Arbeit war, diesen nuclear egress weiter zu charakterisieren. Hierfür sollte zunächst geklärt werden, welche Domänen von pUL34 für dessen korrekte Lokalisierung in der Kernmembran und der Interaktion mit dem Komplexpartner pUL31 notwendig sind. Dazu wurden chimäre Proteine aus Teilen des pUL34 und zellulären Proteinen der inneren Kernmembran hergestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass die pUL34-Transmembrandomäne keine virusspezifische Funktion besitzt und durch entsprechende Bereiche zellulärer Proteine ausgetauscht werden kann. Auch die Erweiterung der Substitution auf 50 C-terminale Aminosäuren führte zu einem funktionellen Protein, während ein Konstrukt mit einem Austausch von 100 C-terminalen Aminosäuren durch entsprechende Lap2ß Sequenzen den Defekt der PrV-deltaUL34-Deletionsmutante nicht mehr komplementieren konnte. Dennoch war noch immer eine Interaktion mit dem Komplexpartner möglich. Dies zeigte, dass zwischen den C-terminalen Aminosäuren 50 und 100 ein virusspezifischer, funktionell wichtiger Bereich liegt, der in nachfolgenden Arbeiten weiter eingegrenzt werden muss. In früheren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Aminosäuren 1-162 des PrV pUL34 für die Interaktion mit pUL31 ausreichen. Für das engverwandte HSV-1 konnte dieser Bereich jedoch auf die Aminosäuren 137 und 181 eingegrenzt werden. Um dies für PrV pUL34 näher zu untersuchen wurde das Konstrukt pUL34-LapNT hergestellt, bei dem die 100 N-terminalen Aminosäuren durch Lap2ß Sequenzen ersetzt wurden. Hier zeigte sich jedoch, dass pUL34-LapNT das pUL31 nicht mehr an die innere Kernmembran rekrutieren konnte und folglich den Defekt der PrV-delta UL34-Deletionsmutante nicht mehr komplementierte. Im Gegensatz zu HSV-1 scheinen hier auch die N-terminalen 100 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 notwendig zu sein. Da die Expression von pUL34 und pUL31 allein ausreicht, um die Bildung von Membranvesikeln von der inneren Kernmembran abzuschnüren, sollte im Weiteren getestet werden, ob auch Kapside in diese Vesikel aufgenommen werden. Da bei Herpesviren die Kapside autokatalytisch gebildet werden und dies bereits für einige Herpesviren über Expression in rekombinanten Baculoviren nachgestellt werden konnte, sollte versucht werden, dies auch für PrV zu etablieren. Dabei sollte die Kapsidbildung über Transduktion in Säugerzellen unabhängig von einer PrV Infektion nachgestellt werden. Hierbei sollte geklärt werden, welche weiteren viralen Proteine, neben den eigentlichen Kapsidproteinen, wie z.B. das pUL17 und pUL25, für den nuclear egress notwendig sind. Obwohl alle Kapsidkomponenten kloniert und auch in Zellen exprimiert werden konnten, konnte keine Kapsidbildung nachgewiesen werden. Die Ursachen hierfür konnten nicht geklärt werden. Auffällig war, dass das Triplexprotein pUL38 in den Baculovirus-transduzierten Zelllysaten ein etwas anderes Laufverhalten als das in Zelllysaten PrV-infizierter Zellen aufwies, dessen Ursache nicht auf der Verwendung eines downstream lokalisierten Startkodons beruhte. Mit Hilfe dieser rekombinanten Baculovirusvektoren konnte jedoch gezeigt werden, dass das Hauptkapsidprotein pUL19 mit dem Gerüstprotein (pUL26 bzw. pUL26.5) und die Triplexproteine pUL18 und pUL38 gemeinsam in den Kern transportiert werden. Die Beteiligung zellulärer Proteine am nuclear egress sollte über siRNA Experimente untersucht werden. In einer vorangegangen Arbeit war gezeigt worden, dass p97, eine zelluläre AAA+ATPase, nach Infektion vermehrt exprimiert wurde. Ziel war es, die p97 Expression über siRNA zu reduzieren und den Effekt auf die Virusinfektion zu untersuchen. Eine erfolgreiche siRNA Studie war bereits für p97 in Rattenzellen publiziert und sollte hier angewandt werden. Leider waren die zur Verfügung stehenden Rattenzelllinien nur sehr ineffizient transfizierbar und zusätzlich auch schlecht mit PrV infizierbar. Das eigene Design und die Anwendung von p97 spezifischer siRNA für Kaninchenzellen zeigte zwar die gewünschte Reduktion der p97 Expression, war jedoch nur sehr schlecht reproduzierbar und konnte daher nicht für aussagekräftige Infektionsversuche verwendet werden.
Das Endometriumkarzinom ist das häufigste Karzinom des weiblichen Genitaltraktes und steht an 6. Stelle aller malignen Tumoren der Frau. Bei einer global gesehen guten Prognose gibt es eine Subgruppe, die aufgrund verschiedener prognostischer Faktoren, zum Beispiel den Differenzierungsgrad, durch signifikant schlechtere Überlebensraten charakterisiert ist. Hinsichtlich des aktuellen Forschungsstandes gibt es Hinweise, dass eine adjuvante Radiochemotherapie das Überleben dieser Patientinnen verbessern kann. Wir führten eine Phase-II-Studie zur sequentiellen Radiochemotherapie beim High-risk-Endometriumkarzinom durch, um Toxizität, Tolerabilität und Lebensqualität der Patientinnen unter der Behandlung zu evaluieren. Sekundär sollten Überlebensdaten ermittelt werden. Im Zeitraum von Dezember 2004 bis Mai 2008 konnten wir 35 Patientinnen mit der Diagnose High-risk-Endometriumkarzinom aus acht deutschen Studienzentren in die Studie einschliessen. Das adjuvante Therapieprotokoll umfasste vier Zyklen einer Chemotherapie mit Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m² gefolgt von einer perkutan pelvinen Radiatio mit 45 Gy (1,8 Gy/d; d1-5) sowie einer Brachytherapie mit 15 Gy (3x5 Gy). Optional waren eine paraaortale Bestrahlung und ein vaginaler Strahlenboost. Daten zur Lebensqualität wurden mittels QLQ-C30 nach EORTC erhoben. Die Nachbeobachtungszeit betrug 24 Monaten. Das mediane Alter unserer Studienpopulation betrug 65 Jahre. In der Mehrzahl der Fälle stellten wir die Diagnose endometrioides Endometriumkarzinom. Bezüglich der schweren hämatologischen Toxizitäten stand die Leukopenie im Vordergrund. Bei den schweren nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sind Alopezie, Schmerz und Obstipation zu nennen. Insgesamt erreichte die Lebensqualität nach dem dritten Zyklus der systemischen Therapie ihren Tiefpunkt. Die aktuelle mediane Nachbeobachtungszeit liegt bei 21 Monaten, zwei Patientinnen sind „Lost to Follow Up“. Das mediane rezidivfreie Überleben beträgt 18 Monate und das mediane Gesamtüberleben 21 Monate. Unser Therapieregimen ist durch ein moderates Toxizitätsprofil und gute Lebensqualität gekennzeichnet. Eine weitere Evaluation erscheint viel versprechend.
The autism susceptibility locus on human chromosome 7q32 contains the maternally imprinted MEST and the non-imprinted COPG2 and TSGA14 genes. Autism is a disorder of the ‘social brain’ that has been proposed to be due to an overbalance of paternally expressed genes. To study regulation of the 7q32 locus during anthropoid primate evolution, we analyzed the methylation and expression patterns of MEST, COPG2, and TSGA14 in human, chimpanzee, Old World monkey (baboon and rhesus macaque), and New World monkey (marmoset) cortices. In all human and anthropoid primate cortices, the MEST promoter was hemimethylated, as expected for a differentially methylated imprinting control region, whereas the COPG2 and TSGA14 promoters were completely demethylated, typical for transcriptionally active non-imprinted genes. The MEST gene also showed comparable mRNA expression levels in all analyzed species. In contrast, COPG2 expression was downregulated in the human cortex compared to chimpanzee, Old and New World monkeys. TSGA14 either showed no differential regulation in the human brain compared to chimpanzee and marmoset or a slight upregulation compared to baboon. The human-specific downregulation supports a role for COPG2 in the development of a ‘social brain’. Promoter methylation patterns appear to be more stable during evolution than gene expression patterns, suggesting that other mechanisms may be more important for inter-primate differences in gene expression.
The human brain is distinguished by its remarkable size, high energy consumption, and cognitive abilities compared to all other mammals and non-human primates. However, little is known about what has accelerated brain evolution in the human lineage. One possible explanation is that the appearance of advanced communication skills and language has been a driving force of human brain development. The phenotypic adaptations in brain structure and function which occurred on the way to modern humans may be associated with specific molecular signatures in today’s human genome and/or transcriptome. Genes that have been linked to language, reading, and/or autism spectrum disorders are prime candidates when searching for genes for human-specific communication abilities. The database and genome-wide expression analyses we present here revealed a clustering of such communication-associated genes (COAG) on human chromosomes X and 7, in particular chromosome 7q31-q36. Compared to the rest of the genome, we found a high number of COAG to be differentially expressed in the cortices of humans and non-human primates (chimpanzee, baboon, and/or marmoset). The role of X-linked genes for the development of human-specific cognitive abilities is well known. We now propose that chromosome 7q31-q36 also represents a hot spot for the evolution of human-specific communication abilities. Selective pressure on the T cell receptor beta locus on chromosome 7q34, which plays a pivotal role in the immune system, could have led to rapid dissemination of positive gene variants in hitchhiking COAG.