Refine
Year of publication
- 2010 (3) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (3)
Language
- German (3)
Has Fulltext
- yes (3)
Is part of the Bibliography
- no (3)
Keywords
- Hypertonie (3) (remove)
Institute
Während kein Zweifel darüber besteht, dass manifeste Schilddrüsenerkrankungen signifikante Effekte auf das Herz-Kreislauf-System aufweisen, ist die Evidenzlage bezüglich der Assoziationen von subklinischen Schilddrüsenauffälligkeiten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen weitaus weniger konsistent. Aus diesem Grunde habe ich mich in meiner Dissertation mit dem Zusammenhang von subklinischen Schilddrüsenauffälligkeiten und Mortalität bzw. der Entwicklung von Bluthochdruck innerhalb der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP) beschäftigt. SHIP ist eine große Bevölkerungsstudie in Ostvorpommern. Zwischen 1997 und 2001 nahmen 4308 Probanden an der Erstuntersuchung teil. Zwischen 2002 und 2006 haben davon 3300 Probanden an einem Untersuchungs-Follow-Up teilgenommen. Meine Analysen haben gezeigt, dass kein Zusammenhang zwischen einer subklinischen Schilddrüsenüberfunktion und der Entwicklung von Bluthochdruck zwischen Erstuntersuchung und Follow-Up-Untersuchung besteht. Ebenfalls konnte ich nicht zeigen, dass eine Assoziation zwischen einer subklinischen Schilddrüsenüberfunktion und Mortalität besteht. Diese Ergebnisse sind wichtig, da sie ein Indiz darauf geben, ob Menschen mit subklinischen Schilddrüsenauffälligkeiten therapiert werden sollten oder nicht. Der zweite Teil meiner Dissertation beschäftigt sich mit der Jodversorgung in Ostvorpommern. Ostvorpommern war bis Anfang der 1990er ein Jodmangelgebiet. In den 1990ern wurde dieser Jodmangel durch Hinzugabe von jodiertem Salz zur Nahrungsproduktion ausgeglichen. Wegen dem lange vorherrschenden Jodmangel haben viele Menschen in Ostvorpommern eine Struma (Schilddrüsenvergrößerung). Die Struma-Prävalenz betrug zur Erstuntersuchung in SHIP 36.1 %. In meiner Analyse habe ich untersucht, inwiefern der Rauchstatus sich auf die Entwicklung einer Struma zwischen Erstuntersuchung und Follow-Up-Untersuchung ausgewirkt hat. Aus der Literatur ist bekannt, dass Raucher in Jodmangelgebieten eher eine Struma entwickeln als Raucher in Gebieten mit ausreichender Jodversorgung. Da ich keinen Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entwicklung einer Struma zeigen konnte, spricht dies für eine derzeitig ausreichende Jodversorgung der Bevölkerung in Ostvorpommern.
Erhöhte Plasma-Prorenin- und Plasma-Aldosteron-Konzentrationen werden mit der Entwicklung kardialer Endorganschäden in Verbindung gebracht. Beim transgenen Cyp1a1ren-2 Tiermodell sind durch Variation des auf enteralem Wege verabreichten Prorenin-Transgen-Induktors Indol-3-Carbinol (I3C) die Prorenin-Sekretion und in der Folge die Aldosteron-Sekretion sowie die Höhe des Blutdrucks titrierbar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob die Hypertonie bei Cyp1a1ren-2 transgenen Ratten (TGR) mit einer kardialen Fibrose bzw. Inflammation einhergeht. TGR und transgen-freie Fischer-F344-Ratten (F344) erhielten für zwei bzw. zwölf Wochen I3C (0,167 bzw. 0,125 %). Die Plasma-Prorenin-, -Renin-, und -Aldosteron-Konzentrationen wurden bestimmt. Im linken Ventrikel wurde mittels real-time RT-PCR der mRNA-Gehalt kardialer Marker für Hypertrophie und Fibrose (Transforming growth factor-ß1 [TGF-ß1], Endothelin-1 [ET1], Kollagen Typ 3 [Col3]), oxidativen Stress (funktionelle Untereinheit der Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat-Oxidase [gp91phox]), und Inflammation (Interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 [ICAM1]) bestimmt. Außerdem wurde das Ventrikelgewebe histologisch untersucht. I3C-Gabe führte bei TGR zu einer moderaten kardialen Hypertrophie ohne histologische Anzeichen einer Fibrose oder Inflammation. Zweiwöchige I3C-Gabe führte bei TGR zu einem Anstieg der Plasma-Prorenin- (70-fach), und -Aldosteron- Konzentration (4,6-fach) sowie des kardialen mRNA-Gehaltes von Col3 und gp91phox. Bei zwölfwöchiger I3C-Gabe war die Plasma-Prorenin-Konzentration bei TGR sogar ca. 260-fach und die Plasma-Aldosteron-Konzentration ca. 4-fach gegenüber dem Ausgangswert erhöht. Beide Parameter blieben bis zum Ende der zwölfwöchigen Behandlung erhöht. Die Plasma- Renin-Konzentration war hingegen nach vier Wochen I3C auf ca. 25% des Ausgangwertes erniedrigt und blieb bis Versuchsende auf diesem Niveau. Der kardiale mRNA-Gehalt von TGF-ß1, ET1, gp91phox und ICAM1 war nach zwölfwöchiger I3C-Gabe bei TGR erhöht, während zwölfwöchige I3C-Gabe bei F344 zu einer Abnahme des kardialen mRNA-Gehaltes von ET1 und gp91phox führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Hyperaldosteronsimus und eine bis zu 260- fach erhöhte Plasma-Prorenin-Konzentration bei TGR in einem Modell der chronischen, nicht-malignen arteriellen Hypertonie keine fibrotischen und inflammatorischen Veränderungen am linken Ventrikel erzeugen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der genetischen Grundlage der essentiellen Hypertonie. Viele Experimente konnten Genorte finden, die an der Blutdruckregulation beteiligt sind und bei Mutation zu Anstiegen des Blutdruckes führen. Bisher wurden jedoch keine Gene gefunden, die eine essentielle Hypertonie verursachen. Mittels der phänotypischen Selektion auf Bluthochdruck wurden Rückkreuzungshybriden aus normotensiven BB/OK Ratten und spontanhypertensiven SHR/Mol Ratten gezüchtet und im Anschluss mit Mikrosatellitenmarkern auf Veränderungen im Genom untersucht. Der Tierexperimentelle Teil dieser Arbeit und eine erste Untersuchung des Genoms mit 259 Mikrosatellitenmarkern wurde bereits 1997 durchgeführt [Klöting I. et al. 1997]. Die genaue Beschreibung des Rattengenoms und daraus resultierend die Vervielfachung der Mikrosatellitenmarker zur Analyse des Genoms machten eine Weiterführung der Arbeit sinnvoll. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Genom der Rückkreuzungshybriden mithilfe von weiteren 509 Mikrosatellitenmarkern auf Unterschiede im Vergleich zu normotensiven BB/OK Ratten untersucht. Wie bereits 1998 konnten auf Chromosom 14 Genorte ausgemacht werden, die nicht ausschließlich BB/OK zuzuordnen waren, sondern stattdessen Eigenschaften der spontanhypertensiven SHR-Mol Rattenlinie zeigten. Mithilfe der DNA-Sequenzierung konnten auf Chromosom 3 Mutationen entdeckt werden, die im kodierenden Bereich für das Gen Rnd3 liegen. Dieses Gen spielt eine Rolle bei der Hemmung der Ausbildung von Stressfasern. Diese Proteine verankern Zellen über Fokalkontakte an der Plasmamembran und sind unter anderem in den großen Gefäßen und dem Myokard zu finden. Hieraus lässt sich eine Relevanz für die Ausprägung von Hypertonie ableiten. Weitere Veränderungen im Genom der Rückkreuzungstiere konnten nicht gefunden werden. Hieraus kann man schlussfolgern, dass bei guter Abdeckung des Genoms der Ratten nur wenige bestimmende Gene eine Rolle bei der Ausprägung der Hypertonie spielen. Die Annahme, dass die essentielle Hypertonie über eine Vielzahl von Genen vererbt wird, erscheint anhand der gefundenen Ergebnisse unwahrscheinlich und bestätigt Ergebnisse der Entwicklung einer hypertonen Wistarratte von Okamato et al. 1966 [Udenfriend S. Et al. 1976]. Ob es sich bei den Veränderungen, die entdeckt wurden, um hauptursächliche Gene der essentiellen Hypertonie handelt, kann mit dieser Arbeit nicht geklärt werden. Klöting I. et al 1997: Klöting I, Kovacs P, Kuttler B, Phenotypic consequences after restoration of lymphopenia in the diabetes-prone BB/OK rat, Biochem Biophys Res Commun, 1997, Vol. 239 No. 1, 106-110 Udenfriend S. et al 1976: Udenfriend S., Bumpus F.M., Foster H.L., Freis E.D., Hansen C.T., Lovenberg W.M., Yamori Y., Spontaneously hypertensive (SHR) rats: Guidelines for breeding, care, and Use, ILAR