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Ziel: In dieser Studie wurde der Zusammenhang zwischen der Ober- und Unterkieferzahnbogenausdehnung in transversalen und longitudinalen Dimensionen und der fazialen Morphologie untersucht. Die differenzierte Merkmalsausprägung von Gesicht und Zahnbogen zwischen den männlichen und weiblichen Probanden fand ebenfalls Beachtung. Es wurden folgende fünf Hypothesen untersucht: (1): Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen der Oberkieferzahnbogenbreite und der Jochbogenbreite sowie der kranialen Breite. (2): Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen der Zahnbogenbreite im Unterkiefer und dem Interkondylarabstand. (3): Die Größe des Overjets wird durch die Zunahme der Zahnbogenbreite im Oberkiefer und/ oder durch die Abnahme der Zahnbogenbreite im Unterkiefer beeinflusst. (4): Die Ausprägung der Gesichtshöhe steht in einer positiven Relation zum Overbite. (5): Bei Männern sind die Dimensionen in der fazialen Morphologie sowie in der Ausdehnung der Zahnbögen stärker ausgeprägt als bei Frauen. Methode: Zur Untersuchung wurden von 70 Männern und 91 Frauen (Alter: 20-55Jahre) im Rahmen der Study of Health in Pomerania Ganzkörpermagnetresonanztomografieaufnahmen und Dentalmodelle von Ober- und Unterkiefer angefertigt und vermessen. Für die ersten 4 Hypothesen wurde mit linearen Regressionsmodellen gerechnet, die für Alter und Geschlecht adjustiert wurden. Die Hypothese 5 ließ sich mit der Berechnung der Mittelwerte und den zugehörigen Standardabweichungen anhand von Zweistichproben-t-Tests untersuchen. Ergebnisse: (1): Es wurde ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der Jochbogenbreite sowie der kranialen Breite und allen gemessenen Distanzen der Zahnbogenbreite im Oberkiefer ersichtlich. Trend: Je weiter posterior die betrachtete Distanz liegt, desto mehr scheint sie von der Jochbogenbreite und der kranialen Weite beeinflusst zu werden. (2): Zwischen dem Interkondylarabstand und der Unterkieferzahnbogenbreite wurde mit wenigen Ausnahmen keine signifikante Relation deutlich. (3): Eine Verringerung der sagittalen Frontzahnstufe ging mit einer Zunahme der vorderen Oberkieferzahnbogenbreite einher. (4): Die Ausprägung der Overbites wurde von der unteren und totalen Gesichtshöhe signifikant negativ beeinflusst. (5): Alle Distanzen zur Beschreibung der Zahnbogen- und Gesichtsdimensionen prägten sich bei den männlichen Probanden signifikant größer aus als bei den Frauen (Ausnahmen: Zahnbogenlängen des Unterkiefers, Overbite, Overjet). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie lassen auf einen möglichen gegenseitigen Einfluss von Zahnbogendimensionen und der Gesichtsmorphologie schließen. Besonders im Bereich der Kieferorthopädie und der ästhetischen Chirurgie kann das Wissen um solcher Zusammenhänge helfen die Notwendigkeit einer Behandlung einzustufen, den richtigen Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie die Dauer der Behandlung zu bestimmen und mögliche Erfolge bereits vor Behandlungsbeginn abzuschätzen.
Die vor kurzem veröffentlichten „Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock“ verdeutlichen die unveränderte Aktualität und Relevanz der Sepsis und des septischen Schocks. Patienten mit septischem Schock besitzen eine Krankenhaussterblichkeit von 40 %. Die dritthäufigste Ursache einer Sepsis ist eine abdominelle Infektion. Aufgrund des oft lebensbedrohlichen Verlaufs insbesondere bei alten, multi-morbiden, vorerkrankten oder immunsupprimierten Patienten ist es von enormer Bedeu-tung, die Pathogenese bzw. mögliche medikamentöse Therapiepfade zu erforschen.
Das Endocannabinoidsystem besteht aus den Cannabinoidrezeptoren (CB1 und CB2) deren endogenen Liganden, sog. Endocannabinoiden (hauptsächlich Anandamid und 2-arachidonoylglycerol) und entsprechenden Enzymen für Transport und Abbau der Endocannabinoide. Das Ziel unserer Arbeit war es, am Tiermodell die Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Sepsis zu untersuchen, um mögliche neue Therapieoptionen für die Sepsis entwickeln zu können.
Endocannabinoide können hypo- sowie hypertensive Effekte auslösen. In dem von uns gewählten Versuchsmodell (CASP) wurde nach Aktivierung des CB1- bzw. CB2-Rezeptors kein signifikanter Einfluss auf die Hämodynamik beobachtet.
Es zeigte sich in unseren Ergebnissen eine signifikante Minderung der Leukozytenadhärenz sowohl bei der Aktivierung des CB1-Rezeptors durch ACEA (2,5 mg/kg KG) als auch durch die Aktivierung des CB2-Rezeptors durch HU308 (10 mg/kg KG). In allen CASP-Gruppen zeigte sich eine signifikante Verringerung der FCD zum Zeitpunkt der Intravitalmikroskopie. Nach Gabe des CB1-Agonisten ACEA bzw. des CB2-Agonisten HU308 waren im Wesentlichen keine signifikanten Effekte im Vergleich zur unbehandelten CASP-Gruppe zu beobachten.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das Endocannabinoid-System ein anti-inflammatorisches Behandlungspotential in der Sepsis aufweist. Ein akuter Einfluss auf Makro- oder Mikrozirkulation konnte in unseren Pilotexperimenten nicht beobachtet werden. Die anti-inflammatorischen Effekte der CB1- bzw. CB2-Aktivierung lassen jedoch langfristig Verbesserungen auch dieser Parameter erwarten und sollten daher in weiteren Studien untersucht werden.
Zysten oder solide Raumforderungen der Kieferknochen werden häufig als
Zufallsbefunde entdeckt oder das zumeist symptomarme Wachstum einer
Kieferzyste veranlasst viele Patienten erst bei Anzeichen einer akuten Symptomatik den Zahnarzt aufzusuchen. Dies führt dazu, dass Raumforderungen, wie z.B. Kieferzysten zum Teil erst in einem späten klinischen Stadium gesehen werden. Die Prävalenz der Raumforderungen und Kieferzysten wird in der Literatur sehr unterschiedlich angegeben. Methodische- oder Bevölkerungsunterschiede könnten hierzu beitragen. Ziel dieser Untersuchung war es, dass Auftreten und die Häufigkeit von Raumforderungen in Vorpommern bevölkerungsrepräsentativ, standardisiert mit einem MRT zu erfassen und mit anderen Studien zu vergleichen. Die vorliegende Studie basiert auf Datensätzen des SHIP-MRT-Projektes der Universitätsmedizin Greifswald von 2448 Probanden beiderlei Geschlechts. Als Grundlage dienten drei MRT-Bildserien, welche in axialer, koronarer und sagittaler Ausrichtung von jedem Teilnehmer vorlagen. Diese Bildserien wurden von zwei unabhängigen Observern gesichtet und die Befundungen in einer Webmaske eingetragen. Aus der Kohorte von SHIP 2 stammten 821 Probanden und 1627 Probanden kamen aus der 2008 gezogenen SHIP Trend Kohorte. Es wurden insgesamt 1340 Raumforderungen bei einem Patientengut von 2448 Probanden beobachtet wurden. Davon wurden 887 Raumforderungen in der SHIP Trend und 453 Raumforderungen in der SHIP 2 Studie befundet. Es wurden in der SHIP Trend Studie 524 Raumforderungen bei den Männern und 363 Raumforderungen bei den Frauen festgestellt. In der SHIP 2 Studie wurden 235 Raumforderungen bei den männlichen Probanden und 218 Raumforderungen bei den weiblichen Probanden beobachtet. Des Weiteren wurden in der SHIP Trend Studie 432 Raumforderungen bei männlichen Probanden und 311 Raumforderungen bei den weiblichen Probanden im Oberkiefer befundet. Im Unterkiefer wiesen 92 Männer und 52 Frauen pathologische Veränderungen auf. In der SHIP 2 Studie zeigte sich ebenfalls, dass mehr Raumforderungen im Oberkiefer als im Unterkiefer vorkommen. Es wurden fünfmal mehr Raumforderungen im Oberkiefer im Vergleich zum Unterkiefer befundet. Hinsichtlich der altersabhängigen Prävalenz zeigte sich eine Zunahme der Raumforderungen im Oberkiefer in der SHIP Trend Studie bis zum 59. Lebensjahr. Die 21- bis 29-Jährigen wiesen die geringsten Vorkommen auf. Im Unterkiefer konnte in der SHIP Trend Studie ebenfalls ein Anstieg der Anzahl der
Raumforderungen bis zum 59. Lebensjahr beobachtet werden. Die SHIP-2 Studie zeigte im Oberkiefer eine Zunahme bis zum 69. Lebensjahr. Die höchste Prävalenz ist zwischen dem 60. und 69. Lebensjahr mit 120 Raumforderungen im Oberkiefer. Im Unterkiefer stellt sich ein Anstieg bis zum 49. Lebensjahr mit 15 Raumforderungen dar. Als anatomische Besonderheiten wurden 14 nasopalatinale Zysten, eine solide
Raumforderungen im vorderen Nasenboden, eine zystisch sublinguale
Raumforderungen und eine zystische Raumforderungen im Bereich der Tonsilla palatina als Zufallsbefunde beobachtet.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass jeder zweite Proband der vorliegenden Studie eine Raumforderung aufweist, dies entspricht einem Vorkommen von 55,4%. Es wurden mehr Raumforderungen im Oberkiefer (51,04% SHIP Trend; 51,55% SHIP 2) als im Unterkiefer (10,87% SHIP Trend; 7,55% SHIP2) gefunden. Bei Vergleichen mit der Literatur besteht Übereinstimmung darüber, dass mehr männliche Probanden betroffen sind als weibliche (1,44:1 SHIP-Trend; 1,1:1 SHIP-
2). Fraglich ist jedoch noch, ob es geschlechtsspezifische Faktoren gibt, welche die Zystenentwicklung bei Männern begünstigen. In Folgestudien sollte aufgezeigt werden, ob Assoziationen zum Geschlecht, dentalen Engständen, zur Kieferform oder zu Erkrankungen (Kieferhöhlenpathologien, Parodontitis, entzündliche Erkrankungen) bestehen.
Eisen als wichtigstes Spurenelement im menschlichen Körper bedingt, dass für nahezu alle Erkrankungen, insbesondere chronische und akute Entzündungsreaktionen eine fein regulierte Eisenhomöostase von besonderer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von zwei neuen Eisenchelatoren, DIBI und MAHMP auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Sepsis zu evaluieren.
Im Rahmen einer Sepsis können Eisenchelatoren eine mögliche neue Therapieoption darstellen, indem sie zum einen in verschiedenen Kompartimenten freies Eisen binden können, welches folglich nicht mehr zur Generierung reaktiver Sauerstoffspezies zur Verfügung steht, und zum anderen die Bioverfügbarkeit freien Eisens für Stoffwechselprozesse und Zellteilung pathogener Keime reduzieren.
Hierzu führten wir intravitalmikroskopische Untersuchungen des Darmes an zwei murinen Modellen der experimentellen Sepsis durch.
Wir konnten zeigen, dass bei Endotoxinämie eine Behandlung mit MAHMP die Leukozytenaktivierung reduziert, die intestinale Kapillarperfusion verbessert und vor einen histologischen Mukosaschaden schützt und somit anti-inflammatorisch wirkt.
Im CASP-Modell führte die Behandlung einer polybakteriellen Peritonitis mit DIBI zur signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung. Dies begründen wir hauptsächlich durch eine antibakterielle Wirkung von DIBI, welche durch extrazelluläre Eisenrestriktion quantitativ das Bakterienwachstum reduziert, und folglich über eine Reduktion Toxin-vermittelter, intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden sekundär antiinflammatorisch wirkt.
CAP-Behandlungen bieten neue Möglichkeiten in der Krebstherapie. Die Wirkungen von CAP sind bei verschiedenen Krebsentitäten nachgewiesen worden und zeigen sich hauptsächlich als Hemmung der Proliferation. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CAP antiproliferativ auf OC-Zellen wirkt. Dieser Antitumoreffekt betraf alle vier untersuchten OC-Zelllinien und war abhängig von der Behandlungsdauer.
Weiterhin wurde nachgewiesen, dass der antiproliferative Effekt von CAP auch indirekt über CAP-behandeltes Medium übertragen werden konnte. Beim Medium RPMI/1640 zeigte sich der signifikante antiproliferative Effekt ebenfalls abhängig von der Behandlungsdauer des Mediums.
Ferner wurde der Einfluss von CAP auf die Zellbeweglichkeit untersucht. Wiederum konnte eine Hemmung der Zellmotilität in allen vier OC-Zelllinien nachgewiesen werden, obgleich sich hierbei leichte Unterschiede zwischen den Linien andeuteten.
Als weiterer molekularer Mechanismus wurde die Modulation von intra- und extrazellulären Konzentrationen des zytoprotektiven Faktors HSP27 ausgemacht. Dieses Protein vermittelt pro-onkogene Effekte und spielt eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz. Wie gezeigt werden konnte, sank nach CAP-Behandlung die intrazelluläre Konzentration von HSP27 während die extrazelluläre Konzentration anstieg. Die zellulären Funktionen dieser HSP27-Freisetzung sind jedoch bisher noch unklar und sicherlich sehr interessant für zukünftige Projekte.
Insgesamt kann festgestellt werden, dass CAP geeignet ist, um OC-Zellen zu inaktivieren. Die Behandlung führt zu antiproliferativen und antimetastatischen Effekten sowie zu einem intrazellulären Absinken von proonkogenem HSP27. Vorbehaltlich weiterer Untersuchungen, insbesondere auch zu der Funktion von sekretiertem HSP27, und vorbehaltlich der Evaluierung der CAP-Behandlung im klinische Kontext ist ein Einsatz von CAP in der gynäkologischen Onkologie sehr vielversprechend. Hierbei wäre sowohl eine direkte CAP-Behandlung von Tumorgewebe als auch eine indirekte Behandlung durch CAP-aktiviertes Medium denkbar.
Zielstellung
Zugang zu Gesundheitsversorgung ist eine Dimension von Versorgungsqualität; eine zugangsgerechte Versorgung setzt ein den Versorgungsbedarfen angemessenes Versorgungsangebot voraus. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war, die regionale Verteilung von zahnärztlichen Versorgungsangeboten und -bedarfen am Beispiel des Bundeslandes Mecklenburg-Vorpommern (M-V) zu analysieren und zu prognostizieren. Zudem sollten Maßnahmen zur Steuerung der räumlichen Verteilung von Zahnärzten evaluiert werden.
Methodik
Auf der Basis von Zahnarzt-, Bevölkerungs- und Morbiditätsdaten wurden zunächst die regionalen Versorgungsangebote und -bedarfe des Bundeslandes M-V in 2001 und 2011 dargestellt. Anschließend wurde ein Modell zur Vorhersage der regionalen Verteilung von zahnärztlichen Versorgungsangeboten und -bedarfen entwickelt, validiert und zur Projektion des Jahres 2030 angewandt. Dazu wurden die zu erwarteten Zu- und Abgänge an Zahnärzten in jeder Region sowie die zu erwartenden Bedarfe modelliert. Dabei wurden drei Szenarien dargestellt (Best/Worst/Moderate Case). Vorhandene Maßnahmen zur Steuerung der räumlichen Verteilung von Zahnärzten wurden mittels systematischer Literaturanalyse gesichtet und auf ihre Wirksamkeit überprüft.
Ergebnisse
In 2001 und 2011 zeigte sich eine signifikante regionale Ungleichverteilung in dem Verhältnis von Versorgungsangeboten und -bedarfen. Das entwickelte Vorhersagemodell zeigte eine hohe Validität. Der Rückgang der Bevölkerung in M-V bis 2030 sowie eine parallel dazu einhergehende Reduktion des Bedarfs zahnmedizinischer Leistungen führten zu einer signifikanten Abnahme der regionalen Versorgungsbedarfe. Auf der anderen Seite wurde bis 2030 eine Abnahme der Versorgungsangebote vor allem im ländlichen Raum beobachtet. In zwei der drei modellierten Szenarien überstieg das Versorgungsangebot den benötigten Versorgungsbedarf in M-V. Dabei wurden sowohl über- als auch unterversorgte Gebiete identifiziert. Wir erwarten eine Verschärfung der regionalen Ungleichversorgung bis 2030. Die Wirksamkeit der zahlreichen Instrumente zur Steuerung der räumlichen Verteilung von Zahnärzten ist nur bedingt belegt.
Schlussfolgerung
Die bestehende Ungleichverteilung des Verhältnisses von Versorgungsangeboten und -bedarfen wird sich bis 2030 vermutlich verschärfen. Eine generelle Unterversorgung ist nicht zu erwarten. Entscheidungsträger in der Versorgungsplanung stehen diverse Steuerungsmaßnahmen zur Bekämpfung der Fehlverteilung zur Verfügung. Vor der Anwendung dieser Maßnahmen sollte deren Wirksamkeit in Modellstudien ermittelt werden.
Lipidsenkende Medikamente werden in der Therapie von Dyslipidämien genutzt. In den Experimenten werden nicht diese bekannten Wirkungen von lipidsenkenden Medikamenten untersucht, sondern die sich für Simvastatin und Bezafibrat andeutenden Effekte auf die glatte Muskulatur von Gefäßen dargestellt. Jeder in
Betracht kommende nachweisbare direkte Effekt der genutzten Substanzen auf Gefäße könnte klinisch eine Signifikanz aufweisen. Diese müsste weiter untersucht werden. Mit der Hypothese wird angenommen, dass es durch Simvastatin und Bezafibrat zu einer Spannungsänderung glatter Gefäßmuskulatur kommen könnte.
Diese Annahme ist experimentell in einer tierexperimentellen Studie weiter verfolgt worden.
Durch Untersuchung von Aortenringen der Rattenaorta mittels isotonischer Myotonometrie in vitro kann der Einfluss von Simvastatin und Bezafibrat auf die Spannung arterieller glatter Muskulatur gemessen werden. Bei Relaxationsexperimenten mit Präkontraktion erfolgt zur genaueren Eruierung zugrunde liegender Mechanismen von Spannungsänderungen die Zugabe von Rezeptorblockern. Bei Kontraktionsexperimenten wird, nach Inkubation von Bezafibrat oder Simvastatin, KCl kumulativ hinzugefügt. Zur Darstellung der Ergebnisse dienen nichtlineare Regressionskurven mit Angabe des negativen dekadischen Logarithmus der ermittelbaren halbmaximalen Effekte.
Simvastatin und Bezafibrat erzeugen bei Präkontraktion mit 20 mM KCl ohne Endothel eine signifikante Relaxation. Bei den übrigen Experimenten mit Präkontraktion mit oder ohne Blockierung von Rezeptoren sind mit Simvastatin und Bezafibrat keine signifikanten Relaxationen vorhanden. Bei Blockierung der solGC, AC und KCa kommt es bei höchster Simvastatinkonzentration zur nicht signifikanten
Anspannung. Bei Kontraktionsexperimenten mit KCl sind bei Simvastatin keine signifikanten Sensitivitätsunterschiede vorhanden. Bei Bezafibrat zeigt sich ein signifikanter Unterschied von inkubierten und nicht inkubierten Aortensegmenten mit und ohne Endothel auch unabhängig von Bezafibrat.
Es zeigt sich bei beiden Substanzen ein direkter Effekt auf die elektromechanische Kopplung bei glatter Gefäßmuskulatur der Ratte bei geringen Kaliumkonzentrationen ohne Endothel. Genaue zugrunde liegende Mechanismen können dabei noch untersucht werden. Bei Simvastatin kann ein Zusammenhang mit der KCa an diesen Effekten beteiligt sein. Bei Simvastatin besteht eine Anspannung bei hohen Konzentrationen bei blockierter solGC und der AC ohne Signifikanz.
In weiteren Studien könnten humane Gefäße auf die gezeigten Effekte hin untersucht werden.
Sowohl bei einer Auswertung der Patienten mit den Thrombusgraden TIMI I –V als auch jener mit der Graduierung TIMI II –V ist eine deutliche Signifikanz in Bezug auf das
geringere Vorhandensein einer proximalen Stenose in Infarktgefäßen zu verzeichnen. In beiden Patientengruppen zeigte die durchgeführte Analyse ein häufigeres Auftreten von proximalen Stenosen in den Kontrollgefäßen als in den Infarktgefäßen. Auch die zweite angewandte Methode – die Vermessung der Abstände zwischen den Stenosen – bestätigte
diese Ergebnisse. Die Resultate deuten darauf hin, dass eine Verengung des Gefäßdurchmessers in proximal
gelegenen Gefäßabschnitten sich auf die Entstehung von Plaquerupturen und die damit verbundene Entstehung von Gefäßverschlüssen auswirkt.
Obwohl History Claims in Anzeigen eingesetzt werden, ist wenig darüber bekannt, welche History Claims eingesetzt werden und wie diese wirken. Daher untersucht diese Arbeit mithilfe einer Inhaltsanalyse, welche History Claims am häufigsten eingesetzt werden. Insgesamt sind 6.145 Anzeigen aus zwei Magazinen, welche einen Zeitraum von sechs Jahren umfassen, untersucht worden. Über acht Prozent der Anzeigen enthielten mindestens einen History Claim. Dies zeigt einen deutlichen Anstieg gegenüber Studien, die frühere Zeiträume untersucht haben. Markengeschichte Claims werden dabei häufiger verwendet als Geborgte Geschichte Claims. Eine empirische Untersuchung mit 515 Probanden weist die vertrauenssteigernde Wirkung von Markengeschichte Claims und Geborgte Geschichte Claims nach. Lediglich Markengeschichte Claims beeinflussen das Markenimage geringfügig positiv. Die betrachteten History Claims beeinflussen weder die Einstellungen der Probanden gegenüber der Anzeige, noch als wie altmodisch die Marke wahrgenommen wird. Zudem zeigen die Ergebnisse der Studie, dass die Kombination von Innovation Claim und Markengeschichte Claim in Anzeigen nicht vorteilhaft ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde zum ersten Mal in der aktuellen Literatur das Proteom von einer humanen und einer bakteriellen Zellreihe nach Behandlung mit sogenanntem tissue-tolerable Plasma hypothesenfrei analysiert. Mit diesem neuartigen Ansatz konnten die vorliegenden aktuellen Literaturdaten größtenteils bestätigt und erheblich erweitert werden. So konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit TTP dosisabhängig zu einer signifikant vermehrten Proliferation der humanen respiratorischen S9-Zellen führt. Als therapeutisch vielversprechendste Dosis wurde dabei, wie auch schon in der Literatur vermutet, die 120s-Behandlung identifiziert, wobei auch kleinere Dosen eine vorteilhafte Tendenz aufzeigten. Nichtsdestotrotz sind weitere Studien dringend erforderlich, um insbesondere die Langzeit- und Nebenwirkungen von TTP aufzuzeigen. Dass die Behandlung auch Risiken bergen könnte, zeigen die auf Proteinebene erhaltenen Ergebnisse, wo mit steigenden TTP-Dosen auch die Veränderungen der Expression von Proteinen der Funktionskomplexe DNA-Schäden und Apoptosefaktoren zunehmen. Unklar ist bislang, wie sich der Verlauf über den 120h-Zeitraum hinaus darstellt und mit welcher Häufig- und Regelmäßigkeit die Behandlung in der Klinik erfolgen müsste, um einen nachhaltigen, therapeutisch relevanten Effekt zu erzielen. Zum Nachweis der Praxistauglichkeit der Plasmatherapie sind weitere Studien erforderlich, um eben diese Fragen zu beantworten und auszuschließen, dass die negativen Auswirkungen bedingt bspw. durch verstärkte Apoptoseinduktion eventuell zu einem späteren Zeitpunkt die positiven Effekte der TTP-Behandlung überlagern oder antagonisieren. Notwendig sind auch klinische Studien in der Hals-Nasen-Ohrenkunde, die das Wachstumsverhalten der Zellen im Allgemeinen, aber auch im Speziellen der respiratorischen Zellen in vivo zeigen. Die in vitro gefundenen Resultate geben maximal einen kleinen Fingerzeig auf das, was in einem komplexen, wechselwirkenden Organismus zu erwarten ist. Bislang sind in diesem Bereich noch keine größeren Studien erfolgt.
Gezeigt werden konnte in der Arbeit auch, dass die Staphylokokken deutlich anfälliger für TTP sind als die humanen Zellen. Hier konnte das in vitro Wachstum eingeschränkt werden, was den Ergebnissen der aktuellen Literatur entspricht. Allerdings gilt hier ebenfalls, das in vitro erzielte Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf die Klinik übertragen werden können. Auch wenn es bereits einige klinische Studien zur antimikrobiellen Wirkung von Plasma gibt, steht die Forschung noch am An-fang. Gezeigt werden muss im Verlauf noch, dass TTP auch im Biosystem Mensch die in-vitro gezeigten Effekte auslöst. Bekannt ist außerdem wie oben beschrieben, dass Staphylokokkus aureus ohnehin zu den sensibleren Keimen gehört. Eine Analyse des Verhaltens von möglicherweise resistenteren Bakterien ist nötig. Auch zu klären bleibt, wie sich Pilze unter der Behandlung verhalten und ob nicht nach Ausschalten der bakteriellen Flora möglicherweise ein Selektionsvorteil entsteht, der zu vermehrten Pilzwundinfektionen führt.
Die Ergebnisse der Arbeit konnten die Entstehung von oxidativen Stress als wichtigsten Mediator der TTP-Wirkung aufzeigen. Diese Erkenntnis deckt sich mit der aktuellen Studienlage und konnte aufgrund der umfassenden Proteomanalyse beider Zellreihen gewonnen werden. Nichtsdestotrotz müssen weitere genaue Auswertungen erfolgen. Aufgrund der sehr großen Datenmenge erfolgte im Verlauf der Analyse eine ausgiebige Ordnungs- und Filterarbeit. Trotz großer Sorgfalt ist es kaum möglich gewesen, alle Informationen zu berücksichtigen und in einer übersichtlichen Form zu erhalten. Daher sind die in der Arbeit dargestellten Ergebnissen lediglich ein kleiner Ausschnitt der offensichtlichsten Erkenntnisse. Es ist außerdem zu bedenken, dass aufgrund der technischen Limitation lediglich 1220 Proteine identifiziert werden konnten, bei aktuell 30.057 bekannten menschli-chen Proteinen [99]. Betrachtet wurden letztlich also lediglich 4% des Proteoms. Weitere globale Analysen sind im Verlauf sinnvoll und nötig, um die gewonnenen Resultate zu stärken oder zu hinterfragen .
Insgesamt präsentiert sich TTP als ambitionierte Therapiealternative, die große Möglichkeiten in der Medizin der Zukunft verspricht. Insbesondere in der HNO birgt es vielversprechende Möglichkeiten bei bislang problematischen Erkrankungen. Die Forschung ist allerdings gefordert, weitere umfassende Studien durchzuführen um die Sicherheit und Praktikabilität zu gewährleisten.
Die zentralen Fragestellungen dieser Arbeit lauten: (I) „Hat sich die Prävalenz depressiver Symptome zwischen 1997–2001 und 2008–2012 geändert?“, (II) „Ist eine erhöhte Anzahl an Besuchen bei einem Psychotherapeuten oder Psychiater auszumachen?“ und (III) „Wie veränderte sich die Prävalenz der Einnahme von Antidepressiva?“
Die Untersuchung dieser Fragen erfolgte mithilfe zweier Bevölkerungsstichproben in Ost-Mecklenburg-Vorpommern. Dabei handelt es sich um die SHIP-0 (1997–2001; n=4.308) und die SHIP-TREND (2008–2012; n=4.420). Um die Prävalenz der depressiven Symptomatik zu messen, wurden mehrere Fragen aus dem CID-S ausgewertet. Da in beiden Studien auch die Arztbesuche der Teilnehmer erfasst wurden, konnte somit gleichzeitig die Prävalenz der Besuche bei einem Psychotherapeuten oder Psychiater registriert werden. Im Rahmen der zwei Studien wurden auch die ATC-Codes der Medikamente, welche die Studienteilnehmer einnahmen, aufgezeichnet. Durch dieses Verfahren konnte die Prävalenz der Einnahme von Antidepressiva erfasst werden.
Bei der Prävalenz depressiver Symptome konnte ein Anstieg von 13,2 % (SHIP-0) auf 27,7% (SHIP-TREND) verzeichnet werden. Die Inanspruchnahme von psychiatrischen oder psychotherapeutischen Leistungen stieg ebenfalls an. Hier konnte eine Erhöhung der Prävalenz von 2,8 % in der SHIP-0 auf 5,2 % bei SHIP-TREND festgestellt werden. Auch die dritte Fragestellung zur Einnahme von Antidepressiva in der Gesamtbevölkerung weist eine Erhöhung der Werte von SHIP-0 im Vergleich zu SHIP-TREND auf, denn der Wert stieg von 1,8 % auf 5,2 %.
Aus diesen Daten ist zu schlussfolgern, dass es in der allgemeinen Bevölkerung zu einem massiven Anstieg depressiver Symptomatik gekommen ist. Somit ist zu vermuten, dass auch ein vermehrtes Aufkommen von Depressionen zu verzeichnen ist. Dieser Fakt wird von den Ergebnissen der Fragen II und III untermauert, da hier ein Anstieg der Behandlungsmaßnahmen von Depressionen festgestellt werden konnte.
Die Meniskusläsion ist mit einer Inzidenz von 60 bis 70 pro 100 000 Einwohner [59] ein häufig gesehenes Krankheitsbild in der Orthopädie und Unfallchirurgie. Mit zunehmendem Verständnis über die Bedeutung des Meniskus für die Funktionalität und Biomechanik des Kniegelenkes [73] entwickelte sich die Meniskuschirurgie zu der am häufigsten durchgeführten minimal-invasiven Therapieform [2]. Heutzutage stehen mehrere Verfahren zur Verfügung, die bei symptomatischer Meniskusläsion durchgeführt werden können. Die am weitesten verbreiteten Therapievarianten sind die Meniskusresektion und die Meniskusrefixation [86, 98]. Aufgrund der mannigfaltigen Funktionen, die die Menisken im Kniegelenk übernehmen [2, 3, 13, 18, 32, 57, 59, 65, 95, 98, 105], sollte wenn immer möglich die meniskuserhaltende Therapie (Meniskusnaht) durchgeführt werden [86, 98], um die Menisken als funktionelle Struktur zu erhalten [102] und somit der Arthroseentwicklung vorzubeugen [2, 5, 11, 30, 32, 36, 37, 47, 49, 60, 65, 79, 94, 98, 105].
Im Rahmen dieser Studie wurden insgesamt 81 Probanden statistisch ausgewertet, die im Zeitraum von 2006 bis 2012 in der Abteilung für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald operiert wurden. Hierbei wurden international gängige Scores wie der Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, International Knee Documentation Committee Score, Tegner Aktivitätsscore und Kellgren and Lawrence Arthrosescore verwendet. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte sowohl für die Gesamtbehandlungsgruppen (Refixation – I; Resektion – II), als auch in kleineren Untergruppen. Als Untergruppen wurden Probanden mit einen ausgeprägtem Meniskusschaden (Untergruppe a bzw. b) oder dem Auftreten von Folgeoperationen (Untergruppe c bzw. d) festgelegt. Anschließend wurden Korrelationen zwischen Meniskusgrad, Alter, Geschlecht und BMI ausgewertet, um ihren Einfluss auf die Ergebnisse zu beurteilen.
In der statistischen Auswertung zeigte sich in der Gesamtkohorte, dass die Behandlungsgruppe Resektion durchschnittlich höhere KOOS und IKDC Werte erreichte als ihre Kollegen in der Refixationsgruppe. Jedoch werden die Werte ausschließlich im Parameter KOOS Symptome signifikant mit einem mittleren Effekt. Alle anderen Parameter unterscheiden sich nicht signifikant unter den Behandlungsgruppen und es zeigen sich nur kleine Effekte. Somit sind Probanden die eine Meniskusrefixation erhalten haben etwas unzufriedener mit ihrem Kniegelenk als Probanden mit Resektion. Betrachtet man aber das Tegneraktivitätslevel präoperativ und postoperativ zeigt sich, dass in circa 69% der Fälle das präoperative Aktivitätslevel wiedererlangt und sogar in 7% der Fälle ein höheres Aktivitätslevel erreicht wird. Somit mehr als Dreiviertel der Probanden ein gutes bis sehr gutes Ergebnis erreichten. Diese Beobachtungen decken sich mit den Ergebnissen der internationalen Literatur bzw. im IKDC Score schneiden die Probanden dieser Studie besser ab als im internationalen Vergleich [5, 6, 19, 44, 45, 70, 90].
Die Auswertung des Ausmaßes der Läsion in den Behandlungsgruppen ergab, dass in der Resektionsgruppe Probanden mit einem ausgedehnten Meniskusschaden durchschnittlich schlechtere KOOS und IKDC Scores erreichten als Probanden mit isolierter Hinterhornläsion und in der Refixationsgruppe schnitten Probanden mit ausgedehnten Läsionsformen besser ab. Die Parameter werden jedoch nicht signifikant. Bei der Auswertung der Aktivitätslevel nach Tegner zeigt sich ein ähnliches Bild wie in der Gesamtkohorte. Zwischen 60% und 77% der Probanden erreichen ihr ursprüngliches Aktivitätslevel wie, wobei Probanden in der Resektionsgruppe mit isolierter Hinterhornläsion in 72,7% ihr ursprüngliches Aktivitätslevel wiedererlangen und 64% der ausgedehnten Läsionen. In der Refixationsgruppe zeigt sich wieder ein spiegelbildliches Ergebnis. 76,9% in der Untergruppe mit ausgedehnter Läsion und 60% in der Untergruppe mit isolierter Hinterhornläsion erreichen ihre präoperativen Aktivitätslevels. Eine ähnliche Studie in der internationalen Literatur konnte nicht zum Vergleich gefunden werden, jedoch lässt sich das Ergebnis mit dem Ausmaß des operativen Eingriffes (partielle Meniskusresektion vs. Subtotale Meniskusresektion) und der Eignung bestimmter Läsionsformen für bestimmte Therapieoptionen (drittgradige vs. viertgradige Meniskusläsionen) erklären.
Die Komplikationsrate und Reoperationsrate in dieser Studie lag in der Refixationsgruppe bei 26% und in der Resektionsgruppe bei 12%. Diese Ergebnisse decken sich mit der internationalen Literatur. In beiden Behandlungsgruppen erreichen Probanden mit Folgeoperation durchschnittlich niedrigere Scores (KOOS, IKDC) als Probanden ohne Folgeoperation. Das Tegneraktivitätslevel wird zum Großteil wiedererlagt, wobei die Daten aufgrund der kleinen Kohortengröße der Refixationsgruppe nicht sicher auswertbar ist. In der internationalen Literatur konnten wiederrum keine ähnlichen Studien zum Vergleich gefunden werden, jedoch lässt sich das Ergebnis durch die Erkenntnisse in der gängigen Literatur erklären.
Zuletzt wurden die Korrelationen zwischen Meniskusschädigungsgrad, Alter, BMI und Geschlecht ausgewertet. Hier zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Meniskusgrad und den erreichten KOOS und IKDC Werten. Je höher der Meniskusschädigungsgrad, desto niedriger die Scores. Des Weiteren konnte ein Zusammenhang zwischen Body Mass Index und KOOS/IKDC Score gefunden werden. Ein hoher BMI beeinflusst die Scores signifikant. Das männliche Geschlecht scheint ebenfalls einen positiven Effekt auf das Outcome zu haben. Jedoch wird hier nur das Aktivitätslevel signifikant. Das Alter der Probanden scheint keinen Einfluss auf das Outcome zu haben.
Alles in Allem kann man aus den erhobenen Daten keine sichere Aussage dazu treffen, welche Therapieoption überlegen ist. Es scheint als sei die Meniskusresektion mit einer höheren Patientenzufriedenheit verbunden. Jedoch sind die Resultate im Erlangen des ursprünglichen Aktivitätslevel in beiden Behandlungsgruppen sehr gut.
Das primäre Ziel dieser Studie war der wissenschaftliche Qualitätsnachweis von Gefäßverschlüssen mit einem 5mm-Klammernahtgerät mit neuartigen D-Form-Klammern.
Die Messung des Berstungsdrücke stellt eine wissenschaftlich etablierte Methode zum Qualitätsnachweis von chirurgischen Verschlüssen und Anastomosen unabhängig von der Methode (Ligatur, Hochenergie-Versiegelung, Clip-Ligatur oder Klammernaht) dar. Hierzu findet sich in der medizinischen Literatur eine Vielzahl an experimentellen Versuchsaufbauten, denen allen ein ausgeprägter Untersucher-abhängiger Bias inhärent ist, da der Druck von einem Untersucher visuell erfasst wurde. Neben diesem Bias wurde bis anhin der Berstungsdruck als komplettes Aufreißen der Verschlußstelle definiert wurde, was nicht auf die chirurgische Praxis anwendbar ist.
Aus diesem Grund haben wir einen experimentellen Aufbau entwickelt, der es erlaubt, den Berstungsdruck vollautomatisch und Untersucher-unabhängig zu erfassen. Zudem wurde der Berstungsdruck nicht als komplettes Bersten der Klammernaht sondern als erstes Auftreten einer interventionspflichtigen Leckage definiert. Die so gemessenen Berstungsdrücke sind somit auf die chirurgische Praxis anwendbar.
Mit diesem in dieser Studie validierten Versuchsaufbau wurde in der Phase 2 die Berstungsdrücke von konventionelle 12mm Klammernahtgeräten mit denen von neu entwickelten 5mm Klammernahtgeräten an bovinen und porcinen Karotiden sowie an porcinen Jugularisvenen verglichen.
In Phase 1 wurden der Versuchsaufbau und die vollautomatische Erfassung des Berstungsdruckes validiert. Nach Durchtrennung von 15 Gefäßsegmenten mit insgesamt 30 Messpunkten wurde der Berstungsdruck sowohl automatisch durch das System wie auch durch 2 unabhängige Versucher visuell ermittelt. Die Analyse statistisch relevante Korrelation zwischen den automatisch ermittelten und den Untersucher-ermittelten Berstungsdrücken.
Da dieses System vollständig Computer-basiert ist, lässt sich ein individueller Untersucher-abhängiger Bias vollständig ausschließen.
In Phase 2 erfolgte die vergleichende Berstungsdruckmessung zwischen einem 5 mm-Klammernahtgerät mit neuartigen D-Form-Klammern und einem herkömmlichen 12mm messendem Klammernahtgerät mit bekannten D-Form-Klammern. Die Messung wurde an je 15 porcinen Karotiden, 15 bovinen Karotiden sowie an 15 porcinen Jugularvenen durchgeführt. Dies ergab insgesamt 90-Messpunkte pro Klammernahtgerät.
Der Vergleich der Ergebnisse der Berstungsdruckmessungen zeigt, dass kein statistisch signifikanter Unterschied der Berstungsdrücke zwischen D-Form- und B-Form-Klammernahtgeräten besteht.
Schließlich konnte in Phase 3 gezeigt werden, dass weder der bestehende intravaskuläre Druck noch eine zusätzliche Spannung einen Einfluss auf die Ergebnisse der Berstungsdruckmessungen haben.
Basierend auf diesen Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass die neuartigen, 5mm D-Form-Klammernahtgeräte eine sichere und effektive Methode zur Gefäßdurchtrennung bieten.
Dadurch tun sich hier große Möglichkeiten zur weiteren Miniaturisierung der Zugänge in der endoskopischen Chirurgie auf.
Insbesondere in minimal-invasiven Thoraxchirurgie, bei der die Operationszugänge in den Intercostalräumen angelegt werden, kann diese Miniaturisierung zu einer weiteren Verminderung des operativen Traumas und der postoperativen Schmerzen führen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Veränderungen der Wurzelkanaloberfläche, des -volumens und des Kanalverlaufs sowie des Dentinabtrags durch Instrumentierung von Wurzelkanälen an extrahierten Zähnen mit drei verschiedenen Nickel-Titan-Systemen zu bestimmen. Die Auswertung wurde anhand von Micro-CT Bildern vor und nach der Präparation im apikalen, mittleren und koronalen Wurzelkanalanteil durchgeführt. Die Blindstudie umfasste 18 Unterkiefermolaren mit jeweils zwei mesialen und einem distalen Wurzelkanal. Diese wurden zufällig in drei Gruppen eingeteilt und mit den vollrotierenden Feilensystemen ProTaper Next™ (Dentsply Sirona, York, USA) und F6 SkyTaper (Komet, Brasseler GmbH, Lemgo, Deutschland) sowie dem reziproken System WaveOne™ (Dentsply Sirona, York, USA) bis ISO 25 (mesiale Kanäle) bzw. ISO 40 (distale Kanäle) präpariert und anschließend anhand von Überlagerungen der Micro-CT Bilder vor und nach der Aufbereitung analysiert. Der Anstieg des Volumens sowie der Oberfläche des gesamten Wurzelkanalsystems nach der Aufbereitung ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Kein Feilensystem war in der Lage, die Oberfläche des Wurzelkanalsystems vollständig zu instrumentieren. Die Analyse der drei Feilensysteme ProTaper Next™, F6 SkyTaper und WaveOne™ zeigte in allen Wurzelkanälen unbearbeitete Flächen. Das WaveOneTM-System mit einer Konizität von 8% trug im Vergleich zu den jeweils 6% konischen ProTaper Next™ und F6 SkyTaper nur im mittleren Drittel der mesialen Kanäle signifikant mehr Dentin ab. Für die distalen Kanäle konnten keine Unterschiede in Bezug auf den Dentinabtrag zwischen den drei Feilensystemen festgestellt werden. Die Auswertung der Ergebnisse zur Kanalbegradigung zeigte bei allen drei Nickel-Titan-Systemen leichte, für den klinischen Gebrauch jedoch vernachlässigbare, Begradigungen im Wurzelkanalverlauf, ohne signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten Instrumentengruppen. Die unterschiedlichen Bewegungsmuster (vollrotierender und reziproker Modus) hatten keine Auswirkungen auf die Ergebnisse in dieser Studie. Auch die M-Wire® Behandlung (spezielles Wärmebehandlungsverfahren) der ProTaper Next™ und WaveOne™ Instrumente zeigte in dieser Studie keinen Einfluss auf die untersuchten Parameter. Die Prüfung der drei Feilensysteme ergab, dass unter den Studienbedingungen alle Systeme geeignet sind, eine angemessene und sichere Präparation des Wurzelkanalsystems ohne Komplikationen wie z.B. Instrumentenfraktur oder Via falsa durchzuführen.
ZUSAMMENFASSUNG
Fragestellung:
Die intraoperative Gallengangsverletzung bei laparoskopischer Cholecystektomie ist eine folgenschwere Komplikation, welche einen erheblichen Einfluss auf Lebensqualität und Lebenserwartung des betroffenen Patienten hat. Als eine der Hauptursachen wird die ungenügende Darstellung bzw. Fehlinterpretation der extrahepatischen Gallenwegsanatomie angesehen. Ein allgemein akzeptiertes Verfahren zur routinemäßigen intraoperativen Gallengangsdarstellung konnte sich bisher nicht etablieren. Der protektive Effekt einer routinemäßigen IOC wird kontrovers diskutiert und deren Einsatz wegen zahlreicher methodischer Nachteile in weiten Teilen Deutschlands nicht praktiziert. Mit der NIR-FC steht seit 2008 eine neue Untersuchungsmethode zur Verfügung, welche in ersten Studien vielversprechende Ergebnisse erzielen konnte. Bisher existieren noch wenige Daten zum Einsatz dieser Methode in der klinischen Routineversorgung, insbesondere hinsichtlich der Frage einer Vergleichbarkeit zur IOC. Ziel dieser Studie war es daher zu prüfen, wie praktikabel sich die NIR-FC im Rahmen der laparoskopischen Cholecystektomie anwenden lässt, welche Faktoren die Methode beeinflussen und welche Ergebnisse sich im direkten Vergleich zur IOC erzielen lassen.
Patienten und Methoden:
In einer prospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen Studie wurde an 184 Patienten während der LC die Cholangiografie per NIR-FC und IOC durchgeführt. Die Darstellung intra- und extrahepatischer Gallenwege, anatomischer Normvarianten, vorhandener Gallengangskonkremente und Gallengangsleckagen wurde per Studienprotokoll erfasst und anschließend unter Berücksichtigung möglicher Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Adipositas, Zeitintervall der ICG-Applikation und Indikation zur Cholecystektomie ausgewertet.
Ergebnisse:
Die Durchführung der NIR-FC war in allen Fällen komplikationslos und benötigte signifikant weniger Zeit als die IOC. Die IOC führte in einem Fall zu einer versorgungsplichtigen Gallengangsläsion. Sonstige Leckagen an den Gallengängen oder im Gallenblasenbett waren mit beiden Methoden nicht nachweisbar. Die Darstellung der intrahepatischen Gallengänge gelang nur in Ausnahmefällen per NIR-FC, dagegen zuverlässig in der IOC. Der DC war nach Präparation des Calot-Dreiecks mit beiden Methoden gleich zuverlässig nachweisbar, bei den übrigen Strukturen DHC und DC-DHC-Konfluenz war die IOC überlegen. Beim Zeitintervall zwischen ICG-Applikation und NIR-FC zeigte sich ein Vorteil zugunsten der Gabe am OP-Tag gegenüber der Gabe am Vorabend. Die besten Ergebnisse ließen sich bei Gabe am OP-Tag nach einem Intervall von 30 Minuten erzielen. Der Faktor „Entzündung“ in der Anamnese ging mit schlechteren Ergebnissen der NIR-FC einher. Bei Patienten mit höhergradiger Adipositas (BMI ≥ 40) ließen sich vor Dissektion des Calot-Dreiecks DC und DHC signifikant schlechter nachweisen als bei nicht übergewichtigen Patienten (BMI < 30). Ein weiterer Einflußfaktor war das Geschlecht. Bei den weiblichen Patienten war der DHC vor der Dissektion signifikant häufiger darstellbar als bei den männlichen Patienten. Eine entsprechende Tendenz zeigt sich ebenso für den DC und den DC-DHC-Konfluenz. Anatomische Normvarianten waren ebenso wie Kontrastmittelaussparungen häufiger per IOC nachzuweisen.
Schlussfolgerung:
Die Methode der NIR-FC lässt sich intraoperativ einfach und sicher ohne relevanten Zeitverlust anwenden. Sie ist beliebig oft wiederholbar, ermöglicht die Gallengangsdarstellung ohne Zeitverzögerung und aus verschiedenen Blickwinkeln. Das verwendete Kontrastmedium ist praktisch nebenwirkungsfrei und pharmakologisch inaktiv. Die Identifizierung des DC nach Dissektion des Calot-Dreiecks gelingt mit gleicher Zuverlässigkeit wie bei der IOC, jedoch ohne deren invasive Risiken. Die Limitationen der Technik liegen in der begrenzten Eindringtiefe des NIR-Lichtes, was die Ergebnisse bei ausgeprägter visceraler Adipositas und Entzündungsvorgängen einschränkt. Hinsichtlich der Beurteilung der intrahepatischen Gallengänge, anatomischer Normvarianten und einer Choledocholithiasis ist die Methode technisch bedingt der IOC unterlegen. Die NIR-FC erweist sich jedoch als hilfreiches Instrument zur Identifikation der Gallengänge, insbesondere des DC, noch während der Präparation auch bei anspruchsvollem Situs. Dadurch kann mit größerer Sicherheit der critical view of safety erreicht werden. Die NIR-FC hat somit das Potenzial, bei vergleichsweise geringem Aufwand und Risiko, die Gefahr von Gallengangsverletzungen zu reduzieren. Ein routinemäßiger Einsatz im Rahmen der laparoskopischen Cholecystektomie kann daher empfohlen werden.
Zu den unspezifisch wirkenden Abwehrsystemen des Speichels gehören die oralen Peroxidasen (OPO), vor allem die Speichel- (SPO) und Myeloperoxidase (MPO) sowie zu einem geringen Anteil die eosinophile Peroxidase (EPO). Letzteres spielt nur bei Parasitäre Infektionen, allergische Reaktionen und Asthma-Pathogenese eine Rolle [60]. Durch die Vermittlung der Speichelperoxidase wird Thiocyanat (SCN-) zu dem antimikrobiell hoch wirksamen Hypothiocyanit (OSCN-) oxidiert, wobei H2O2 als Sauerstoffdonator fungiert. Die antimikrobielle Wirkung des SPO-SCN--H2O2-System (SPO-Systems) konnte in zahlreichen Studien belegt werden. Hingegen erbrachten die Studien zum Nachweis des daraus abgeleiteten potentiell protektiven Effektes des SPO-Systems auf die orale Gesundheit eher kontroverse Ergebnisse. Zu den Gründen für die unterschiedlichen Ergebnisse gehören vornehmlich die Komplexität des SPO-Systems und die fragliche Validität und Reliabilität sowohl der Nachweismethoden als auch der Aufnahme der untersuchten oralen Parameter.
Ziel der vorliegenden Studie war es, den Zusammenhang zwischen der parodontalen Gesundheit und dem SPO-Enzym mittels valider und reliabler Messungen zu untersuchen. Erstmalig wurden nicht nur beide Enzymparameter (Aktivität, Konzentration) des Ruhespeichels bestimmt, sondern sie wurden auch jeweils fünfmal am gleichen Tag – im Abstand von zwei Stunden – erhoben, um so den Einfluss des SPO-Enzyms auf die parodontale Gesundheit reliabel evaluieren zu können. Die valide Bestimmung der SPO-Aktivität ergab sich aus der Differenz der OPO-Aktivität und der MPO-Aktivität, die nach dem Zusatz des SPO-Inhibitors Dapson jeweils durch die SCN--störungsfreie p-Phenylendiamin-Methode ermittelt wurden. Die SPO-Konzentration wurde mittels des ELISA-Verfahrens (USCN, Life Science Inc.) bestimmt.
Eine zahnmedizinische Untersuchung des gesamten Gebisses wurde an einer Stichprobe von 46 25-54-jährigen Nichtrauchern ohne Diabetes mellitus durchgeführt. Aufgrund des hohen Anteils an Vollbezahnten wurden diese Daten anhand der Daten einer bevölkerungsrepräsentativen Studie der gleichen Zielpopulation (SHIP-TREND) im Hinblick auf die Anzahl an Zähnen korrigiert. SHIP-TREND-Daten ermöglichten es auch, die Effektstärke des SPO-Enzyms in der vorliegenden Studie mit der des Rauchens zu vergleichen.
Die SPO-Aktivität war mit der Sondierungstiefe (Effektstärke: -0,48 mm; robustes 95% Konfidenzintervall: -0,90 – -0,31 mm; p = 0,0052) und dem Attachmentverlust assoziiert (Effektstärke: -0,54 mm; robustes 95% Konfidenzintervall: -1,03 – -0,32 mm; p = 0,0116). In SHIP-TREND wiesen starke Raucher (≥15 Zigaretten pro Tag) 0,42 mm mehr Sondierungstiefe (95% Konfidenzintervall: 0,35 – 0,50) und 0,62 mm mehr Attachmentverlust (95% Konfidenzintervall: 0,47 – 0,77 mm) auf als Personen, die nie geraucht hatten. Somit lag die Effektstärke der SPO-Aktivität bei der Sondierungstiefe etwas über, beim Attachmentverlust etwas unter dem Effekt des starken Rauchens.
Die Effektstärke der SPO-Konzentration war geringer als die der SPO-Aktivität und statistisch nicht signifikant. Wie stets kann aber deshalb ein Effekt der SPO-Konzentration nicht ausgeschlossen werden, zumal es in zusätzlichen Analysen Hinweise auf eine vermutete Interaktion von SPO-Konzentration und SPO-Aktivität auf die Sondierungstiefe gab (p = 0,0256).
Die umgekehrte Assoziation der SPO-Aktivität mit Sondierungstiefe und Attachmentverlust unterstützt die Hypothese, dass die SPO-Aktivität ein Schutzfaktor gegen Parodontitis sein könnte. Große, gut designte Studien sind jedoch notwendig, um kausale Mechanismen dieser Assoziation zu untersuchen.
Eine erhöhte arterielle Gefäßsteifigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen sowie für eine erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität. Die arterielle Pulswellengeschwindigkeit (PWV) ist der beste Parameter zur Beschreibung der arteriellen Gefäßsteifigkeit. Der Vascular Explorer (VE) ist ein einfach zu bedienendes Messgerät zur nicht-invasiven oszillometrischen Bestimmung der aortalen PWV (aoPWV) und anderer Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit. In vorliegenden Studie konnte gemäß den Empfehlungen der ARTERY Society von 2010 erstmalig für die mit dem VE gemessene aoPWV eine akzeptable Übereinstimmung mit der invasiv gemessenen aoPWV sowohl für gleichzeitig als auch zeitversetzt durchgeführte Messungen gezeigt werden (n = 24, MW der Differenzen -0,57 m/s, SD = 0,92 m/s, bzw. n = 49, MW der Differenzen = -0,03 m/s, SD = 1,37m/s). Die kurzfristige Reproduzierbarkeit wiederholter aoPWV-Messungen mit dem VE war exzellent (n = 91, MW der Differenzen = -0,15 m/s, SD = 0,61 m/s). Bei wiederholten aoPWV-Messungen mit dem VE an zwei aufeinander folgenden Tagen war die Übereinstimmung akzeptabel (n =34, MW der Differenzen -0,62 m/s, SD = 0,83 m/s). Als signifikanter Einflussfaktor auf die aoPWV konnte der systolische Blutdruck identifiziert werden (p = 0,008). Der in dieser Studie benutzte Computeralgorithmus zur Berechnung der Pulstransitzeit (PTT) nach der Intersecting-Tangent-Methode und somit der aoPWV zeigte zur manuellen Standardmethode eine hohe Korrelation und akzeptable Übereinstimmung nach Bland-Altman-Analyse (r = 0,91, R2 = 0,82, MW der Differenzen 0,91 m/s, SD 1,47 m/s). Bei aoPWV > 12 m/s zeigte sich jedoch ein systematischer Bias mit Überschätzung der aoPWV durch den Computeralgorithmus. In der praktischen Anwendung offenbarte sich die Artefaktanfälligkeit des im VE benutzen Algorithmus. Diesbezüglich wurden in vorliegenden Studie Qualitätskriterien entwickelt, die die Anwendung und die Interpretation der vom VE gemessenen aoPWV-Werte erleichtern sollen. Dies gilt insbesondere in Hinblick auf die weitere Verwendung des VE für klinische und wissenschaftliche Zwecke. Abschließend bleibt festzuhalten, dass es noch zusätzlicher wissenschaftlicher Studien bedarf, um die Frage zu klären, ob die mit dem VE gemessene aoPWV ein prognostischer Faktor für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen oder Mortalität ist. Diese Erkenntnis könnte dann einen weiteren Schritt auf dem Weg zum Ziel darstellen, Risikogruppen für kardiovaskuläre Erkrankungen anhand der mit dem VE gemessenen aoPWV identifizieren und gezielt therapieren zu können.
Mittels der vorliegenden Dissertation sollten, anhand eines größeren Patientinnenkollektivs, uterine Leiomyosarkome (LMS) umfassend charakterisiert werden um als Vergleichsmaterial zu regelhaften Leiomyomen (LM) für die Errechnung eines präoperativen LMS-Risiko-Scores zu dienen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 240 LMS-Beratungsfälle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren der Universitätsmedizin Greifswald (DKSM) aus dem Zeitraum August 2009 – September 2017 retro- und prospektiv erfasst und analysiert. Von diesen wurden 154 Fälle einer vorangegangenen Promotion (126) des DKSM entnommen. Letztere wurden mit erweiterten bzw. neu hinzugekommenen Kriterien aktualisiert. Um eine vergleichende Auswertung mit LM zu ermöglichen, war es erforderlich, die relevanten Kriterien in ein Schema zu integrieren, das simultan bei den LM-Analysen der anderen Arbeitsgruppen des DKSM zur Anwendung kam.
Das mediane Alter von 52 Jahren und die höchste Inzidenz zwischen 50 – 59 Jahren decken sich mit Angaben aus der Literatur. Der Anteil postmenopausaler Frauen lag mit 60,8 % über den ermittelten Werten anderer Autoren.
Die anamnestischen Angaben, wie eine Tamoxifenexposition, eine vorausgegangene medikamentöse Therapie mit Ulipristalacetat (UPA) und vorausgegangene Operationen wegen Varianten des LM und eines STUMP (glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignem Potential) spiegeln die Literaturangaben nur bedingt wider. Ein Therapieversagen von UPA bei symptomatischen LM scheint ein Hinweis auf ein uterines Sarkom zu sein. Allerdings wurden in dieser Untersuchung insgesamt nur 8 entsprechende Fälle gefunden. Eine vorausgegangene Operation wegen Varianten des LM bzw. eines STUMP fand sich nur in 2,1 % der Fälle.
Betreffs der Blutungsstörungen wurden bei 44 % der prämenopausalen Frauen intermenstruelle Zusatzblutungen und bei 45,2 % Blutungen in der Postmenopause beschrieben. Zudem wurden tumorbezogene Symptome ohne jegliche Blutungsstörungen, wie uterine oder Unterbauchschmerzen, ein vermehrter Harndrang sowie ein Druckgefühl oder eine Zunahme des Abdominalumfanges in 46,3 % der Fälle beobachtet.
In mehr als der Hälfte der Fälle (53,4 %) lag ein schnelles Tumorwachstum vor. Der Wert lag in der Postmenopause sogar bei 55,5 %. In 45,5 % wurde das LMS als weich bzw. auffällig weich beschrieben.
In 99,6 % aller Fälle wurde eine diagnostische Sonografie durchgeführt. Dabei zeigte sich in 82 % ein als auffällig bezeichneter Befund.
Der Durchmesser der beobachteten LMS betrug median 9 cm. Am häufigsten wiesen die LMS eine Größe zwischen 6 – 10 cm auf. Der Anteil der solitären LMS (keine zusätzlichen LM) lag bei 51,7 %. Der mittlere Durchmesser der solitären LMS betrug 10,3 cm.
Bei 73 der Fälle (30 %) wurde eine diagnostische Abrasio oder eine direkte Biopsie durchgeführt. Unter diesen wurde nur in 38,4 % primär die richtige Diagnose gestellt. Die Literaturangaben zur Stadienverteilung der LMS decken sich nicht mit eigenen Ergebnissen, nach denen sich 79,6 % der Fälle im Stadium I und nur 0,4 % im Stadium IV befanden. Ebenfalls widersprechen die eigenen Daten den Angaben bezüglich einer Lymphknotenbeteiligung. In insgesamt 80,4 % (n = 189 Fälle) wurde keine Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt. Insgesamt 10,9 % der LMS mit einer LNE (n = 46 Fälle) wiesen positive Lymphknoten auf.
Die Literaturangaben zur Netz- und Zervixbeteiligung konnten bestätigt werden. Von 235 operierten Frauen fand nur in 21 Fällen (13,2 %) eine Netzresektion statt. In 4 dieser Fälle war das Netz vom Tumor befallen. In 15,1 % der Fälle der vorliegenden Arbeit wurde ein Zervixbefall im Sinne einer Infiltration durch einen korporalen Tumor bzw. einer primären Lokalisation in der Zervix gefunden.
In insgesamt 67,7 % aller Fälle wurde das LMS primär nicht erkannt und konsekutiv unter der falschen Indikation operiert. In 66,0 % bildete ein LM die Operationsindikation bei der Enddiagnose LMS. Dementsprechend wurden nur 35,7 % der LMS mittels totaler Hysterektomie ohne Uterus- und/oder Tumorverletzung operiert.
In 71,3 % der Fälle lagen Daten zur Mitosenzahl je 10 HPF vor. Der errechnete Mittelwert aller LMS betrug 20,7 M/10 HPF und speziell die der spindelzelligen LMS 21,7 M/10 HPF. Diese Zahlen decken sich mit den Angaben aus der Literatur. Das gilt gleichermaßen für die Expression des Ki67-Antigens (im Mittel 37,2 %). Die 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit (Nomogramm Overall Survival Probability nach Zivanovic) lag bei 144 berechenbaren Fällen median bei 48 %. In den vorliegenden Fällen konnten in 8,3 % primäre Fernmetastasen nachgewiesen werden. Diese fanden sich mit 65,1 bzw. 25,3 % am häufigsten in der Lunge und/oder der Leber. Eine Ausbreitung in die Knochen sowie in die Knochen plus simultan in jegliche anderweitigen Strukturen lag nur in jeweils 6,0 % vor.
Die gewonnenen Ergebnisse wurden in der Zentrale des DKSM zur Berechnung des LMS-Risiko-Scores mittels Vergleich mit 670 prospektiv analysierten LMS aus 2 weiteren Promotionen verwendet. Der Score ist zwischenzeitlich publiziert worden.
Trotz der Fortschritte der modernen Medizin beschränkt sich die kausale Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf die Fokussanierung und die kalkulierte antiinfektive Therapie. Eine Antibiotikagabe sollte hierbei sofort nach Sepsisdiagnose und Gewinnung von Blutkulturen erfolgen. Weiterhin kann die Dosierung und Applikationsdauer der Antibiotika bei diesem Patientengut ein Problem darstellen.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Untersuchung des Einflusses einer frühen und adäquaten Antibiotikatherapie auf die Sterblichkeit und die Liegedauer der Patienten. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Untersuchung 950 Patienten zwischen 2006 und 2013 erfasst und untersucht. Zudem wurden 301 dieser Patienten, welche initial Meropenem erhielten, hinsichtlich verschiedener Dosierungs- und Infusionsregime gesondert betrachtet. Weitere Untersuchungsschwerpunkte waren die verabreichten Antiinfektiva, die nachgewiesenen Erreger und der Sepsisfokus.
Als Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können festgehalten werden:
1. Der Fokus hat Einfluss auf das Überleben der Patienten. Patienten mit urogenitalem Fokus wiesen in Subgruppenanalysen die niedrigste Sterblichkeit auf. 2. Carbapeneme waren die mit Abstand am häufigsten eingesetzten Antibiotika (33,6%), mit 65,4% machten die Betalaktamantibiotika die größte Substanzklasse aus. 3. Von den Patienten erhielten 50,7% eine Kombinationstherapie und bei 18,5% der Patienten erfolgte in den ersten 24 h eine Umstellung der Therapie. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sterblichkeit und Liegedauer. 4. Insgesamt 122 (12,8%) Patienten wurden kalkuliert antimykotisch behandelt. Es erfolgte jedoch nur bei 27 (2,8%) Patienten in den Blutkulturen ein Pilznachweis, von diesen wurden initial 13 Patienten kalkuliert antimykotisch behandelt. Die Krankenhausliegedauer und die Sterblichkeit dieser Patienten lag signifikant höher als bei Patienten ohne Pilznachweis bzw. ohne Antimykotikagabe. 5. Von den 950 Patienten wurden 767 (80,7%) entweder nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquat behandelt. Bezüglich der 90-Tage-Sterblichkeit zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeit in der Gruppe von Patienten, welche eine nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquate Therapie erhielten. 6. In der untersuchten Population betrug die mediane Dauer bis zur ersten kalkulierten Antibiotikagabe 40 min und die durchschnittliche Dauer 98,28 min. Die 90-Tage-Sterblichkeit und die Intensivliegedauer war in einigen Subgruppen niedriger, wenn die erste Antibiotikadosis innerhalb von 180 min nach Sepsisdiagnose verabreicht wurde.
7. In der bivariaten Betrachtung zeigt sich der Zusammenhang zwischen der Adäquatheit sowie dem Zeitpunkt des Beginns der antimikrobiellen Therapie deutlicher. In der Gruppe von Patienten ohne adäquate Therapie nahm die 28-Tage-Sterblichkeit alle 180 min um 4-5% zu. Die 90-Tage-Sterblichkeit nahm in diesem Zeitraum um 6,4-7,5% zu. 8. In der Subgruppenanalyse von Patienten welche mit Meropenem behandelt wurden, zeigten sich Vorteile hinsichtlich einer prolongierten Infusion (4 h) von insgesamt 6 g/d. In dieser Gruppe lag die Sterblichkeit signifikant niedriger.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind ein intensivmedizinischer Notfall. Es lässt sich in Zusammenschau der Ergebnisse festhalten, dass im Sinne des „hit hard and early“- Prinzips eine frühe und adäquate, kalkulierte antiinfektive Therapie hinsichtlich des Überlebens und der Liegedauer von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu bevorzugen ist. Weiterhin sollten der Pharmakokinetik und -dynamik der Betalaktamantibiotika, wie z. B. Meropenem, nach initialer Bolusgabe mit einer prolongierten bzw. kontinuierlichen Infusion Rechnung getragen werden. In Kombination mit einem TDM können zudem Fehldosierungen vermieden werden.
Die Antibiotikatherapie Rhodococcus equi-bedingter Pneumonien in Fohlen sollte grundsätzlich in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand, jedoch erst ab einem Abszess-Score ≥ 10 cm gemäß der wait-and-see-Strategie begonnen werden, um die verwendete Antibiotikamenge zu reduzieren. Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass die lange Zeit etablierte Wirkstoff-Kombination von Rifampicin und Clarithromycin aus pharmakokinetischer Sicht für die Therapie ungeeignet ist, unabhängig davon ob die Wirkstoffe gleichzeitig oder, wie von der FDA bei hohem Interaktionspotential zweier Wirkstoffe gefordert, zeitversetzt appliziert werden. In Kombination mit Rifampicin kommt es, aufgrund der PXR-vermittelten Erhöhung der Expression von P-gp und CYP3A4, zu einer dramatischen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Clarithromycin, was zu Cmax-Konzentrationen unterhalb der MIC90 für R. equi im systemischen Kompartiment führt. Im Gegensatz dazu konnte für die Kombination von Rifampicin und Gamithromycin, einem bisher ausschließlich bei Schweinen und Rindern zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzten Makrolidantibiotikum, eine deutliche AUC-Erhöhung beobachtet werden. Eine mögliche Erklärung ist, dass Gamithromycin, anders als Clarithromycin, kein Substrat von P-gp und CYP3A4 ist und damit Efflux und Metabolismus unter Rifampicin-Gabe nicht induziert sind. Zudem wird Gamithromycin, intravenös appliziert, sodass die Interaktion zwischen Makrolidantibiotikum und intestinalem P-gp von Beginn an unterbunden wird. In vitro wurde mit Hilfe stabil transfizierter Zellen ein Vertreter der OATP-Familie (hOATP2B1) als Transporter für Gamithromycin identifiziert werden. Auf Grund dieser Ergebnisse liegt es nahe, dass der OATP-Inhibitor Rifampicin die Aufnahme und den Efflux von Gamithromycin in und aus Hepatozyten hemmt. Für diese Theorie spricht die in der in vivo-Studie beobachtete reduzierte Clearance sowie verlängerte MRT im Fall der Kombinationstherapie mit Rifampicin. Die Applikation von Gamithromycin sollte nach Herstellerangaben einmal wöchentlich erfolgen. In diesem Fall sinken die Konzentrationen des Makrolidantibiotikums nach intravenöser Gabe jedoch innerhalb kürzester Zeit (< 1 h) unter die MIC90 von R. equi. Die MIC90 wird also > 99 % des Dosierungsintervalls von 168 h unterschritten. Deshalb erscheint es sinnvoll, ein verändertes Therapieschema mit einer höheren Initialdosis und einem reduziertem Dosierungsintervall (z.B. 48 h oder 72 h) in zukünftigen Studien zu prüfen. Die Einführung von PK/PD-Indizes lässt eine theoretische Einschätzung der Effizienz von Antibiotika zu. Es konnte gezeigt werden, dass Rifampicin die definierten Grenzwerte für T > MIC90 für das systemische Kompartiment selbst dann erfüllt, wenn die Dosis von 2 × 10 mg/kg/d bzw. 1 × 20 mg/kg/d auf 1 × 10 mg/kg/d reduziert wird. Da eine Konzentration > 4 × MIC90 bei zeitabhängig wirkenden Antibiotika nachweislich keinen zusätzlichen Effekt hat und hohe Antibiotika-Konzentrationen zusätzlich die Selektion resistenter Bakterienstämme begünstigen, wird aus pharmakokinetischer Sicht die Rifampicin-Dosisreduktion auf 1 × 10 mg/kg/d empfohlen. Das intrazelluläre Bakterium R. equi stellt das Antibiotikum allerdings vor besondere Herausforderungen (u.a. hohes Verteilungsvolumen, Membranpermeabilität etc.). Aus diesem Grund sind die etablierten PK/PD-Indizes, welche ausschließlich die Wirkstoff-Konzentrationen im systemischen Kompartiment berücksichtigen, ungeeignet zur Beschreibung der Wirksamkeit. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher, in Anlehnung an bestehende Indizes, eigene Surrogat-Parameter entwickelt, die sich zur theoretischen Einschätzung der Wirksamkeit besser eignen: CELF/MIC90 und CBALC/MIC90. Diese Indizes sind für alle untersuchten Antibiotika stets deutlich > 4, mit Ausnahme der einmal täglichen RIF-Gabe von 10 mg/kg (hier: CELF/MIC90 = 2, CBALC/MIC90 = 3). Die Parameter T > MIC90, ELF bzw. T > MIC90, BALC konnten in dieser Arbeit nicht eindeutig bestimmt werden, da die BAL aus praktischen Gründen ausschließlich nach 12 oder 24 h durchgeführt wurde. Dieser Zeitpunkt entspricht für Clarithromycin bzw. Rifampicin dem Ende des Dosierungsintervalls. Da die gemessenen Konzentrationen im ELF und den BALC stets > MIC90 sind, kann T > MIC90 (ELF) bzw. T > MIC90 (BALC) mit 100 % angegeben werden. Im Fall von Gamithromycin wurde die BAL ebenfalls nach 24 h durchgeführt, wobei die Konzentration in den BALC ebenfalls deutlich oberhalb der MIC90 für R. equi liegt. Hier muss allerdings beachtet werden, dass das Dosierungsintervall von Gamithromycin 168 h beträgt und damit die eigentlichen Talspiegel in der vorliegenden Arbeit nicht erfasst wurden. Die Reduktion des Dosierungsintervalls könnte, neben der Erhöhung der systemischen Antibiotika-Konzentrationen, ein Absinken der Konzentrationen im Lungenkompartiment in den „Sub-MIC-Bereich“ verhindern.