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In classical Drude theory the conductivity is determined by the mass of the propagating particles and the mean free path between two scattering events. For a quantum particle this simple picture of diffusive transport loses relevance if strong correlations dominate the particle motion. We study a situation where the propagation of a fermionic particle is possible only through creation and annihilation of local bosonic excitations. This correlated quantum transport process is outside the Drude picture, since one cannot distinguish between free propagation and intermittent scattering. The characterization of transport is possible using the Drude weight obtained from the f-sum rule, although its interpretation in terms of free mass and mean free path breaks down. For the situation studied we calculate the Green's function and Drude weight using a Green's functions expansion technique, and discuss their physical meaning.
Based on distributions of local Green's functions we present a stochastic approach to disordered systems. specifically we address Anderson localisation and cluster effects in binary alloys. Taking Anderson localisation of Holstein polarons as an example we discuss how this stochastic approach can be used for the investigation of interacting disordered systems.
We discuss a numerical method to study electron transport in mesoscopic devices out of equilibrium. The method is based on the solution of operator equations of motion, using efficient Chebyshev time propagation techniques. Its peculiar feature is the propagation of operators backwards in time. In this way the resource consumption scales linearly with the number of states used to represent the system. This allows us to calculate the current for non-interacting electrons in large one-, two- and three-dimensional lead-device configurations with time-dependent voltages or potentials. We discuss the technical aspects of the method and present results for an electron pump device and a disordered system, where we find transient behaviour that exists for a very long time and may be accessible to experiments.
Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
Abstract
The known Schiff base compound, (E)1‐benzyl‐3‐((4‐methoxyphenyl)imino)‐5‐methylindolin‐2‐one, was prepared as before by reacting 1‐benzyl‐5‐methylindoline‐2,3‐dione with 4‐methoxyaniline. The product was unambiguously characterized using elemental analysis, 1H and 13C‐NMR spectroscopy, and its new single‐crystal X‐ray structural analysis. Molecular orbital calculations were conducted in order to investigate the structures and relative stabilities of the (E) and (Z) isomers of 1‐benzyl‐3‐([4 methoxyphenyl]‐imino)‐5‐methylindolin‐2‐one. Specific attention was paid to the (E) isomer. The available crystallographic experimental data for the latter ensured also validation of the model structures computationally derived at the theoretical B3LYP/6‐31G(d,p) level.
The geometric arena here is a smooth manifold of dimension n equipped with a Riemannian or pseudo-Riemannian metric and an affine connection. Field theories following from a variational principle are considered on this basis. In this context, all invariants which are quadratic in the curvature are determined. The work derives several manifestly covariant formulas for the Euler-Lagrange derivatives or the field equations. Some of these field theories can be interpreted as gravitational theories alternatively to Einstein´s general relativity theory. The work also touches the difficult problem to define and to calculate energy and momentum of a gravitational field.
Trotz der kontinuierlichen Weiterentwicklung der präventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen stellt die koronare Herzkrankheit (KHK) und deren Folgen auch zukünftig eine große Herausforderung in der Medizin dar. Es besteht ein kritischer Bedarf für einen nicht-invasiven Biomarker, um Patienten mit dem größten Risiko für ein akutes pathologisches Ereignis bereits vor der klinischen Manifestation zu identifizieren. Ein solcher Biomarker wird auch für die schnelle Diagnosestellung bei symptomatisch auffälligen Patienten benötigt, bei denen die bisher etablierten Marker (Troponin, CK - Kreatinkinase) noch nicht nachweisbar sind. Als potenzieller Kandidat für einen solchen Biomarker könnten zirkulierende Endothelzellen (cEC) in Frage kommen. Obwohl die Rolle der cEC im akuten Myokardinfarkt (MI) noch nicht vollständig geklärt ist, legen die bisherigen Untersuchungen nahe, dass cEC eine differentialdiagnostische Möglichkeit für die Myokardinfarktpatienten in der so genannten ''Twighlight Zone'' - die Zeit zwischen ischämischem Ereignis und Nachweis von Troponin im Blut - sein können. Ziel dieser Untersuchung war daher, eine Einsicht in die komplexe methodische Quantifizierung der cEC und deren potentielle diagnostischen und prognostischen Rolle bei Patienten mit MI zu liefern.
In der vorliegenden Arbeit wurden 31 Patienten mit Myokardinfarkt eingeschlossen, 14 mit ST-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction/STEMI) und 17 mit nicht ST-Hebungsinfarkt (non ST-elevation myocardial infarction/NSTEMI). Als Kontrolle wurden 12 gesunden Probanden (Blutspender) ohne das Vorliegen einer KHK in der Anamnese gewonnen. Mittels Durchflusszytometrie wurden cEC der Patienten und der Kontrollgruppe bestimmt.
Die Ergebnisse zeigen einen Anstieg der cEC bei Infarktpatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war zwischen STEMI- und NSTEMI-Gruppe sowie STEMI- und Kontrollgruppe von statistischer Signifikanz. Des Weiteren wurde in Übereinstimmung mit anderen Untersuchungen keine
Korrelation zwischen cEC-Anzahl und den kardialen Enzymen (Troponin und CK) nachgewiesen. Bezüglich der prognostischen Bedeutung der cEC konnte in dieser Arbeit eine signifikante Korrelation der cEC mit dem GRACE-Score (in hospital risk of death and 6-month probability of death) bei den Patienten adjustiert für Alter, BMI und CRP nachgewiesen werden. Diese Studie gibt erste Hinweise darauf, dass cEC als additive Biomarker bei der Diagnose des Myokardinfarktes eingesetzt werden könnten, wobei weitere klinische Studien klären sollten, inwieweit cEC für diagnostische als auch prognostische Zwecke dienen könnten.
Streptococcus pneumoniae (pneumococci) are lancet-shaped, Gram-positive, alpha-hemolytic, facultative anaerobic human specific commensals of the upper and lower respiratory tract. Pneumococci may convert to pathogenic bacteria and spread to the lungs and blood. In different population groups, such as children, the elderly and immunocompromised individuals, pneumococci can cause local infections such as bronchitis, rhinitis, acute sinusitis, and otitis media as well as life-threatening invasive diseases such as community-acquired pneumonia, sepsis and meningitis. Pneumococci are surrounded by a rigid and complex exoskeleton, the peptidoglycan, also referred to as murein sacculus. The peptidoglycan (PNG) protects the cells from rupture by osmotic pressure and maintains their characteristic shape. The PNG is a heteropolymer made up of glycan strands that are cross-linked by short peptides and during growth the existing murein is continuously hydrolyzed by specific lytic enzymes to enable the insertion of new peptidoglycan. Bacterial cell-wall hydrolases are essential for peptidoglycan turnover and crucial to preserve cell shape. The D,D-carboxypeptidase DacA and L,D-carboxypeptidase DacB of Streptococcus pneumoniae function in a sequential manner. This study determined the crystal structure of the surface-exposed lipoprotein DacB, which differs considerably from the DacA structure. DacB contains a Zn2+ ion in its catalytic center located in the middle of a fully exposed, large groove. Two different conformations with differently arranged active site topology were identified. In addition the critical residues for catalysis and substrate specificity were identified. Deficiency in DacA or DacB resulted in a modified peptidoglycan peptide composition and led to an altered cell shape of the dac-mutants. In contrast, lgt-mutant lacking lipoprotein diacylglyceryl transferase activity required for proper lipoprotein maturation retained L,D-carboxypeptidase activity and showed an intact murein sacculus. Furthermore, this study demonstrated the pathophysiological effects of disordered DacA or DacB activities. Real-time bioimaging of intranasally infected mice indicated a substantially attenuated virulence of dacB- and dacAdacB-mutants pneumococci, while loss of function of DacA had no significant effect. In addition, uptake of these mutants by professional phagocytes was enhanced, while their adherence to lung epithelial cells was decreased. The second part of this study focused on the functional and structure determination of the soluble dimeric pneumococcal lipoprotein PccL. Because of its calycin fold and structural homology with the lipocalin YxeF from Bacillus subtilis, PccL was introduced as the first member of the lipocalin protein family in pneumococci and named “PccL” (Pneumococcal calycin fold containing Lipoprotein). Similar to other lipocalins, the distinct beta-barrel, which is open at one end, is significantly conserved in PccL. Moreover, the application of the in vivo acute pneumonia mouse infection model and the in vitro phagocytosis as well as adherence invasion studies revealed considerable differences in colonization and invasive infection between the wild-type D39 and the pccL-mutant. In conclusion, this study characterized the crucial role of pneumococcal carboxypeptidases DacA and DacB for PGN architecture, bacterial shape and pathogenesis. By applying in vivo and in vitro approaches, a close relationship between PGN metabolism and pathophysiological effects was discovered. In addition, the high resolution structure of DacB has been solved and analyzed and a structure model with a resolution of 2.0 Å is provided. Furthermore, analysis of the PGN composition was applied to indicate the impact of an impaired lipoprotein biogenesis pathway on localization and activity of DacB. The major impact of carboxypeptidases on cell shape and virulence proposes DacB as a promising target for the development of novel drugs or due to its surface exposition also as a promising vaccine candidate. PccL is the first pneumococcal lipocalin-like protein and this study indicated its contribution to pneumococcal virulence. However, the mechanism and the mode of action of PccL are still unknown and have to be deciphered in further studies.
Humans are exposed to a plethora of microorganisms that reside on outer and inner body surfaces. These are collectively referred to as the human microbiome. The evolutionary relationship between humans and their microbiome is very complex. It is now widely accepted that these microorganisms are not just passive spectators but play an important role in health. The presence or absence of certain microbes is also linked to various diseases, including inflammatory bowel disease, cardiovascular disease, obesity, cancer, and allergies.
Allergies are several conditions caused by a misguided immune response to foreign antigens that are typically harmless. Common allergic diseases include atopic dermatitis (AD), allergic asthma, hay fever, and anaphylaxis. The incidences of allergic diseases are continuously rising, with up to 40% of the human population thought to be sensitised to environmental antigens. This increased incidence is not simply the result of societies becoming more aware and better at diagnosing these diseases. It is believed that the increases in allergies and sensitisation have environmental causes and are related to Western lifestyles. It is known that the rate of allergies is less frequent in developing countries. They are also more likely to occur in urban than rural areas. The prevailing view of the involvement of bacteria in allergies is described by the hygiene hypothesis. The hypothesis claims that decreased exposure to diverse microbial communities early in life increases the risk of developing allergic diseases. There are numerous examples to support this claim. For example, children born and raised in close contact to farm animals or in the presence of pets, and who are thus in direct and constant contact with a complex microbial environment, are protected from allergic diseases. On the other hand, colonisation or infection with certain bacteria increases allergic disease risks. This seems to contradict the hygiene hypothesis.
It appears that the members of the microbiome have different effects on allergy, and the hygiene hypothesis may not apply to every player in the complex microbial diversity that humans are in contact with. Therefore, a better understanding of the host bacterial interaction is required on the level of bacterial species.
This work studies the interplay between bacteria and the immune system to identify and characterise bacterial components with allergenic properties. In this quest, Staphylococcus aureus (S. aureus) and Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) were investigated for their allergenic properties and involvement in different allergic diseases. In the case of S. aureus, evidence is presented on allergic implications for two different components; serine protease-like proteins (Spls) and superantigens (SAg). Furthermore, experimental support is provided on the allergenic properties of the extracellular serine protease (Esp) from S. epidermidis. We argue that stimulating allergic reactions by staphylococci is an immune evasion mechanism that increases the survival chances of the bacteria within the host.
In chapter 1, an introduction is given to both S. aureus and S. epidermidis and their interactions with the immune system. Also, the bacterial components with allergenic properties and allergic diseases with known bacterial involvement are presented. Finally, the question of why bacteria cause allergy is discussed.
Chapter 2 describes allergic reactions to the Spls of S. aureus in a cohort of cystic fibrosis patients. Chapter 3 focuses on the SAgs of S. aureus. SAgs were discovered more than 30 years ago, but their physiological function is still under discussion. In this chapter, the allergenic properties of SAgs and their possible immunological mechanisms are reviewed, and a possible link between SAgs and allergic diseases is discussed. In chapter 4, the focus shifts to S. epidermidis and its involvement in AD. The human immune response to the Esp from S. epidermidis is characterised in healthy and AD individuals. The allergenic properties of Esp imply a detrimental role of S. epidermidis in AD. Finally, chapter 5 summarises and discusses the results of this thesis. In this section, the pieces are put together, and attention is brought back to the question of why bacteria cause allergies.
Staphylococcus aureussuperantigens (SAgs) are among the most potent T cell mitogensknown.They stimulate large fractions of T cells by cross-linking their T cell receptor withmajor histocompatibility complex class-II molecules on antigen presenting cells, resulting in Tcell proliferation and massive cytokine release. To date, 26 different SAgs have been described in thespeciesS. aureus; they comprise the toxic shock syndrome toxin (TSST-1), as well as 25 staphylococcalenterotoxins (SEs) or enterotoxin-like proteins (SEls). SAgs can cause staphylococcal food poisoningand toxic shock syndrome and contribute to the clinical symptoms of staphylococcal infection. Inaddition, there is growing evidence that SAgs are involved in allergic diseases. This review providesan overview on recent epidemiological data on the involvement ofS. aureusSAgs and anti-SAg-IgEin allergy, demonstrating that being sensitized to SEs—in contrast to inhalant allergens—is associatedwith a severe disease course in patients with chronic airway inflammation. The mechanisms by whichSAgs trigger or amplify allergic immune responses, however, are not yet fully understood. Here, wediscuss known and hypothetical pathways by which SAgs can drive an atopic disease
Zusammenfassung: In Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf, der segmentalen Lage sowie der Kontrast-mittelphase in CT und MRT wurden Perfusionsveränderungen im Sinne von läsionalen, periläsionalen, keilförmigen, segmentalen, lobären und subkapsulären Hyperperfusionen beurteilt. Dabei wurden primär hyperperfundierte Herde, wie HCC und hyperperfundierte Metastasen berücksichtigt. Des Weiteren wurden Blutungen, die radiologisch nachweisbar waren, dokumentiert. Vor der Thermoablation war bei 37,8% der Patienten eine Hyperperfusion sichtbar. Am Tag der Intervention änderte sich die Hyperperfusionsrate kaum (36,6%). Es traten vor allem fokal eingeblutete, klein-keilförmige und periläsionale Hyperperfusionen auf. Einen Monat nach Intervention zeichnete sich ein markanter Anstieg an Hyperperfusionen ab. Bei 66,2% aller Patienten konnten nun auch größere hyperperfundierte Areale (lobäre, groß-keilförmige und segmentale Veränderungen) nachgewiesen werden. Nach 6 Monaten ging die Hyperperfusionsrate langsam zurück. 59,3% der Patienten zeigten z.T. größere hyperperfundierte Bereiche (lobäre, subkapsuläre, keilförmige Hyperperfusionen). Ein weiterer leichter Rückgang an Gesamthyperperfusionen zeigte sich 1 Jahr nach Intervention (55,6%). Dabei handelt es sich größtenteils um kleinere betroffene Areale (periläsionale, segmentale Hyperperfusionen). In Abhängigkeit der Kontrastmittelphase konnten wesentlich häufiger in der arteriellen Phase hepatische Hyperperfusionen nachgewiesen werden, als in nativen oder portalvenösen Phasen (87,9% arteriell zu 12,1% nativ in MRT und 86,2% arteriell zu 12,3% nativ und 1,5% in der portalvenösen Phase im CT). Abhängig von der segmentalen Lage stellte sich heraus, dass mehr hyper-perfundierte Areale bei zentral gelegenen Tumoren auftraten (76,4%), als bei peripher therapierten Herden (70,8%). Die hyperperfundierten Areale waren bei zentralen Tumoren jedoch häufig größer (lobär: 17,6% zentral vs. 7,7% peripher; keilförmig: 23,5% zentral vs. 13,8% peripher). Es traten in 19,5% der behandelten Patienten im Verlauf radiologisch nachweisbare Blutungen auf. Es gab 13 fokale Blutungen, von denen 12 Herde primär hyperperfundiert, in zentraler oder in unmittelbar subkapsulärer Lage waren. 6 von 10 nicht primär hyperperfundierten Herde zeigten postinterventionell eine Hyperperfusion. Zusätzlich traten 4 subkapsuläre Blutungen auf. Bei einem dieser Patienten wurde ein läsional hyperperfundierter Herd im Rahmen einer wiederholten LITT behandelt. Hier kam es zu einem Kapselriss mit abdomineller Blutung. 2 weitere subkapsuläre Blutungen traten bei periläsionalen Hyperperfusionen auf. Um zu eruieren, ob eine radiologisch sichtbare Hyperperfusion auch einer Hyper-vaskularisation entspricht, wurde ein Gewebeblock retrospektiv histopathologisch untersucht. In der Nekrosezone ohne vitale Tumorzellen fand eine vermehrte Gefäß- neubildung statt. Außerdem konnte eine CD34-Überexpression als Indikator für eine Gefäßproliferationen gefunden werden. Da insgesamt 19,5% Blutungskomplikationen bei insgesamt 73,2% hyperperfundierten Perfusionen auftraten, ist ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Perfusionsänderungen nach Thermoablationen im CT und MRT nicht nachgewiesen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse anderer internationaler Arbeitsgruppen und der Auswertung eigener Daten sind Blutungen sind bei primär hyperperfundierten Malignomen, zentraler Lage sowie kapselnaher Lage am häufigsten, aber sie treten auch bei sekundär hyperperfundierten Tumoren auf.
Oral administration of drugs is the most common, convenient, safest and economical route of drug administration. There is lack of established tools to study the function of transporters in the intestinal absorption of drugs. Because of its favorable physico-chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, trospium could be potentially used as a probe substrate to study the function of drug transporters. Therefore, this study was conducted to examine the suitability of trospium chloride as a probe drug to study the function of multidrug transporters in the human body. To this end, two randomized, controlled, four-period, cross-over pharmacokinetic drug interaction studies of oral and intravenous trospium with co-medication of oral clarithromycin or ranitidine were performed in 24 healthy subjects to mechanistically characterize the role of P-gp, OATP1A2, OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2-K in the absorption and disposition of trospium. The contribution of the drug transporters in the absorption and disposition of trospium were examined in isolated systems using in vitro uptake and inhibition assays in transporter transfected human cell lines.
OCT1 (Vmax = 0.8 ± 0.1 nmol/min × mg) is a high capacity transporter of trospium compared to OCT2 (Vmax = 0.04 ± 0.01 nmol/min × mg). But the OCT2 (Km = 0.5 ± 0.1 µM) transporter demonstrated a high affinity in the transport of trospium compared to OCT1 (Km = 17.4 ± 2.1 µM). OCT1 genetic alleles *2, *3, *4 and *7 resulted in significant loss of activity and the alleles *5 and *6 caused complete loss of uptake of trospium. The common OCT2 genetic allele Ser270 caused slight but significant increase in activity of OCT2.
Ranitidine inhibits OCT1 (IC50 = 186 ± 25 µM), MATE1 (IC50 = 134 ± 37 µM) and MATE2-K (IC50 = 35 ± 11 µM)-mediated uptake of trospium in vitro. But it is a weak inhibitor of OCT2 transporter (IC50 = 482 ± 105 µM). Using FDA and EMA in vitro to in vivo extrapolation models, ranitidine was predicted to have a potential inhibition effect on intestinal OCT1 ([I]2/IC50 ~40), renal MATE1 ([I]1/IC50 ~0.02) and MATE2-K ([I]1/IC50 ~0.1) transporters in vivo. Clarithromycin was predicted to cause DDI by inhibiting P-gp-mediated efflux of trospium at the intestine ([I]2/IC50 of ~310) and hepatocytes ([I]3/IC50 ~1). Therefore, co-medication of oral clarithromycin was expected to result in an increase in oral absorption and hepatic clearance of trospium but not changes in distribution volume.
In healthy subjects, oral trospium is slowly (MAT ~10 h) and poorly (F ~10 %) absorbed from the jejunum and cecum/ascending colon, widely distributed into the body (Vss = 5 - 6 l/kg) and slowly eliminated (t1/2 = 9 - 10 h) majorly via renal glomerular filtration and tubular secretion (CLR ~500 ml/min). After co-medication of clarithromycin (inhibitor of P-gp), on the contrary to our IVIVE prediction, we found a non-expected but significant expansion of the shallow and deep distribution spaces for trospium by ~27 %. A single dose administration of trospium with co-medication of ranitidine (inhibitor of OCT1) resulted in no effect on the intestinal absorption of trospium. But the renal clearance of trospium decreased slightly (15 %) but significantly.
Intravenously administered trospium (2 mg TC) might be a suitable probe drug to evaluate the effects of a P-gp inhibitor on distribution of a drug. Oral trospium chloride can be selected for DDI studies with new chemical entities (NCE) with predicted inhibitory potential on OCT1 and P-gp and which are available after oral absorption along the small intestine and in the cecum/ascending colon. Another kind of application of trospium chloride might be pharmacogenomics studies in subjects with functionally relevant polymorphisms of P-gp and OCT1 or in patients with suspected transport failure due to intestinal diseases. The function of the efflux transporters MATE1 and MATE2-K in the PTC of the kidneys can be well assessed with the probe drug trospium by measuring its renal clearance.
Das Neuroblastom, ist der häufigste extrakranielle, maligne, solide, kindliche Tumor und in etwa 37 % der Fälle ist das Tumorleiden bei der Erstdiagnose bereits in einem fortgeschrittenen Stadium mit eingeschränkter Resektabilität oder metastatischer Ausbreitung. Das Therapieregime umfasst je nach Stadium: Tumorresektion, zum Teil auch nach neoadjuvanter Therapie; insbesondere bei unvollständiger Resektion folgt dann meist eine weitere adjuvante Therapie; bei fehlender Resektabilität können konservative Therapieformen mit kurativem Ansatz zum Einsatz kommen.
Für Staging und Therapiemonitoring werden Kontrastmittel-MRT genutzt. Oft werden dabei auch diffusionsgewichtete Aufnahmen (DWI) durchgeführt, welche die Bestimmung mittlerer ADC-Werte (apparant diffusion coefficient) zur quantitativen Beurteilung von Diffusion in einem Tumors ermöglichen. Hieraus lassen sich unter anderem Rückschlüsse auf histologische Tumoreigenschaften ziehen. Derartige Erkenntnisse finden auch zunehmend Beachtung im Monitoring von Therapieansprechen maligner Läsionen: U.a. wurde ein Anstieg des ADC-Werts bei Ansprechen von Karzinomen auf Chemotherapie beschrieben. Die Veränderungen des ADC-Werts waren dabei zum Teil bereits messbar, bevor eine Größenreduktion des Tumors beobachtet werden konnte. Übliche Kriterien zur Bestimmung von Therapieansprechen können also durch ADC-Werte ergänzt werden, um so möglicherweise eine frühzeitigere Aussage bezüglich des Therapieansprechens zu treffen. Bisherige Erkenntnisse zur DWI bei Neuroblastomen zeigen ein vergleichbares Bild. Allerdings konnte keine Aussage über eine frühzeitige Änderung des ADC-Werts bei Therapieansprechen getroffen werden.
In der vorliegenden Arbeit sollten drei Fragestellungen beantwortet werden:
Kommt es bei Neuroblastomen unter Therapie zu einer (frühzeitigen) Veränderung des ADC-Werts als Ausdruck therapie-assoziierter Veränderungen? Falls ja, ist sie abhängig von der Therapieform und können die ADC-Veränderungen als prognostische Marker dienen?
Es wurden alle hausinternen und externen MRT-Untersuchungen von Patienten mit Neuroblastomerkrankung der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Greifswald aus dem Zeitraum von 06.2007 bis 08.2014 ausgewertet. Die MRT-Untersuchungen wurden eingeteilt in: Prestaging = Untersuchung vor Start der jeweiligen Therapieform; Zwischenstaging = Untersuchung während laufender Therapie; Abschlussstaging = Untersuchung nach Abschluss der jeweiligen Therapieform; Follow-Up = Folgeuntersuchung nach Abschlussstaging ohne Therapiebezug. Zur Bewertung des Krankheitsverlaufs wurde eine Einteilung in „Progress“ und „stable disease“ bzw. „Regress“ anhand der jeweiligen Abschlussstagings vorgenommen. Zur Bestimmung der jeweiligen ADC-Werte wurde eine Region of Interest (ROI) entlang der Grenzen aller Tumormanifestation eingezeichnet.
Zur Berechnung von ADC-Veränderungen (∆ADC) wurde, wenn vorhanden, als baseline und Bezugspunkt dabei immer das jeweilige MRT des Prestaging bzw. bei Therapien, welche direkt im Anschluss an vorherige Therapien erfolgten, das zugehörige, vorhergegangene Staging genutzt (n = 45). Bei follow-up Untersuchungen wurde als Bezugspunkt die jeweils vorhergegangene Untersuchung herangezogen (n=25). Die ∆ADC teilen sich auf in ∆ADC-Regress bei Regress (n = 5); ∆ADC-Stable bei stable disease (n = 50) und ∆ADC bei Progress (n = 15). Außerdem wurden solche zusätzlich ausgewählt, deren Errechnung eine Untersuchung unter Therapie nutzte und sie zwischen 60 und 120 d von der jeweiligen baseline entfernt stattfand: er∆ADC-Regress (n = 4), er∆ADC-Stable (n = 11) und er∆ADC-Progress (n = 7).
Unterschiede wurden mittels Mann-Whitney-Test auf Signifikanz getestet (Signifikanzniveau p < 0.05).
Das Neuroblastomregister der Klinik für Kinder und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Greifswald umfasste zum Studienzeitpunkt 113 Patienten von denen 79 Patienten anhand Ausschlusskriterien ausschieden, konnten 34 Patienten mit insgesamt 40 auswertbaren Tumormanifestationen und 121 diffusionsgewichteten MRT-Untersuchungen eingeschlossen wurden. Bei 27 Patienten lag eine Neuroblastomerkrankung im Stadium IV nach INSS vor und in 7 Fällen eine Neuroblastomerkrankung im Stadium III nach INSS. Bei 11 Tumorerkrankungen lag eine positive N-MYC-Expression vor, 17 Patienten wurden auf N-MYC negativ getestet (6 Fälle keine Angaben). 26 Patienten wurden der high-risk-Gruppe nach INRG zugeordnet und 8 Patienten der intermediate-risk-Gruppe.
Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied der ADC-Mittelwerte aus der high-risk gegenüber der intermediate-risk Gruppe nach INRG.
Bei Betrachtung des Krankheitsverlaufs kam es insgesamt bei Regress zu einem deutlichen Anstieg und beim Progress zu einem deutlichen Abfall des ADC-Werts. Die Unterschiede zwischen den mittleren ∆ADC-Werten (absolut und prozentual) nach Krankheitsverlauf waren dabei signifikant: zwischen ∆ADC-Regress und ∆ADC-Stable; zwischen ∆ADC-Progress und ∆ADC-Stable sowie zwischen ∆ADC-Regress und ∆ADC-Progress. Auch waren die Unterschiede zwischen den mittleren er∆ADC-Werten (absolut und prozentual) nach Krankheitsverlauf teils signifikant: zwischen er∆ADC-Regress und er∆ADC-Stable sowie zwischen er∆ADC-Regress und er∆ADC-Progress. In Abhängigkeit von der Therapieform, N-MYC-Status und Risiko-Gruppen konnten keine zusätzlichen signifikanten Unterschiede der ∆ADC gesehen werden.
Die hier vorliegenden Ergebnisse konnten einen klaren Zusammenhang der ADC-Veränderungen mit dem Therapieansprechen, auch bereits innerhalb der ersten 120 Tagen nach Therapiebeginn, demonstrieren. Derartige Zusammenhänge sind auf einer Linie mit den bisherigen Veröffentlichungen zu diesem Thema und passen zur theoretischen Überlegung welche sich aus Histopathologie und physikalischer Grundlage ergibt. So korrespondiert ein Anstieg des ADC-Werts mit einer hören Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens bzw. ein Abfall mit einer größeren Wahrscheinlichkeit eines Progresses. Geringe Veränderungen / ein Gleichbleiben des Wertes zeigten sich dagegen besonders oft bei stabilen Krankheitsverläufen. Diese Korrelationen sind dabei auch bereits schon nach maximal 120 Tagen nach Therapiebeginn signifikant. Klassische bildmophologische Kriterien sind in diesem Zeitraum oft nicht ausreichend um eine sichere Aussage bezüglich Therapieansprechen zu tätigen. Hier kann der ADC bzw. seine Veränderung Auskunft geben und so frühzeitig eine Prognose bezüglich des Therapieerfolges liefern.
Neuroblastoma is the most common extracranial, malignant, solid tumor found in children. In more than one-third of cases, the tumor is in an advanced stage, with limited resectability. The treatment options include resection, with or without (neo-/) adjuvant therapy, and conservative therapy, the latter even with curative intent. Contrast-enhanced MRI is used for staging and therapy monitoring. Diffusion-weighted imaging (DWI) is often included. DWI allows for a calculation of the apparent diffusion coefficient (ADC) for quantitative assessment. Histological tumor characteristics can be derived from ADC maps. Monitoring the response to treatment is possible using ADC maps, with an increase in ADC values in cases of a response to therapy. Changes in the ADC value precede volume reduction. The usual criteria for determining the response to therapy can therefore be supplemented by ADC values. While these changes have been observed in neuroblastoma, early changes in the ADC value in response to therapy are less well described. In this study, we evaluated whether there is an early change in the ADC values in neuroblastoma under therapy; if this change depends on the form of therapy; and whether this change may serve as a prognostic marker. We retrospectively evaluated neuroblastoma cases treated in our institution between June 2007 and August 2014. The examinations were grouped as ‘prestaging’; ‘intermediate staging’; ‘final staging’; and ‘follow-up’. A classification of “progress”, “stable disease”, or “regress” was made. For the determination of ADC values, regions of interest were drawn along the borders of all tumor manifestations. To calculate ADC changes (∆ADC), the respective MRI of the prestaging was used as a reference point or, in the case of therapies that took place directly after previous therapies, the associated previous staging. In the follow-up examinations, the previous examination was used as a reference point. The ∆ADC were grouped into ∆ADCregress for regressive disease, ∆ADCstable for stable disease, and ∆ADC for progressive disease. In addition, examinations at 60 to 120 days from the baseline were grouped as er∆ADCregress, er∆ADCstable, and er∆ADCprogress. Any differences were tested for significance using the Mann–Whitney test (level of significance: p < 0.05). In total, 34 patients with 40 evaluable tumor manifestations and 121 diffusion-weighted MRI examinations were finally included. Twenty-seven patients had INSS stage IV neuroblastoma, and seven had INSS stage III neuroblastoma. A positive N-Myc expression was found in 11 tumor diseases, and 17 patients tested negative for N-Myc (with six cases having no information). 26 patients were assigned to the high-risk group according to INRG and eight patients to the intermediate-risk group. There was a significant difference in mean ADC values from the high-risk group compared to those from the intermediate-risk group, according to INRG. The differences between the mean ∆ADC values (absolute and percentage) according to the course of the disease were significant: between ∆ADCregress and ∆ADCstable, between ∆ADCprogress and ∆ADCstable, as well as between ∆ADCregress and ∆ADCprogress. The differences between the mean er∆ADC values (absolute and percentage) according to the course of the disease were significant: between er∆ADCregress and er∆ADCstable, as well as between er∆ADCregress and er∆ADCprogress. Forms of therapy, N-Myc status, and risk groups showed no further significant differences in mean ADC values and ∆ADC/er∆ADC. A clear connection between the ADC changes and the response to therapy could be demonstrated. This held true even within the first 120 days after the start of therapy: an increase in the ADC value corresponds to a probable response to therapy, while a decrease predicts progression. Minimal or no changes were seen in cases of stable disease.
Klimawandel, Änderungen der Landnutzung und Habitatzerstörung sowie die Globalisierung tragen zu einer zunehmenden Ausbreitung von bekannten und noch unbekannten Viren bei, die eine Gefahr für Mensch und Tier darstellen können. Um potenziell gefährliche Viren frühzeitig zu entdecken, kann das in dieser Arbeit vorgestellte Protokoll für einen pan-viralen DNA-Microarray-gestützten (PVM) Virusnachweis verwendet werden, der optional mit einer Hochdurchsatzsequenzierung gekoppelt werden kann.
Für die Etablierung des PVM-Protokolls wurde die Leistungsfähigkeit von drei Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethoden beim Nachweis von zwei Modellviren, einem DNA-Virus und einem RNA-Virus, verglichen. Für die Kopplung mit dem PVM wurden verschiedene Systeme für die Hochdurchsatzsequenzierung verwendet.
Das Ziel der Arbeit war die Etablierung eines optimierten PVM-Protokolls für einen robusten, breiten Virusnachweis, welcher einzeln oder in Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung als Teil einer mehrstufigen Analysepipeline verwendet werden kann.
Beim Nachweis beider Modellviren wies die Library-basierte Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethode Limma die höchste Sensitivität auf. In der darauf folgenden Validierung konnten alle Viren, unabhängig von ihrer Genomorganisation und Komplexität der Probenmaterialien, korrekt identifiziert werden. In zwei publizierten Studien konnte der Nachweis der zum Zeitpunkt der Untersuchung noch unbekannten BBLV und SqAdV-1 gezeigt werden. Durch die Rückgewinnung von Virus-spezifischen Nukleinsäuren vom PVM und der anschließenden Sequenzierung
mittels Hochdurchsatzsequenzierung konnte das SqAdV-1 im Rahmen einer mehrstufigen Analysepipeline vollständig identifiziert, annotiert und taxonomisch eingeordnet werden. Durch die Kombination von PVM und Hochdurchsatzsequenzierung wurden für sechs Viren eine Virus-spezifische Anreicherung und ein damit verbundener Gewinn an Sequenzinformation erreicht. Die Library-basierte Probenbearbeitung mit Limma erlaubte einen robusten und sensitiven Virusnachweis; deshalb wurden beide Methoden für das PVM-Protokoll ausgewählt. Die Fähigkeit des hier etablierten PVM-Protokolls, Viren unabhängig von der Genomorganisation und in komplexen Probenmaterialien zu identifizieren, zeigt dessen Gleichwertigkeit mit bereits etablierten PVM-Systemen. Die Verwendung des PVM-Protokolls in einer mehrstufigen Analysepipeline erlaubt auch die Identifikation von bisher unbekannten Viren. Der durch die Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung erreichte Gewinn an Sequenzinformation ermöglicht eine Identifizierung und detailliertere Charakterisierung von Viren.
Der PVM stellt einzeln und in Verbindung mit einem Hochdurchsatzsequenzierungs- System ein wertvolles Werkzeug für die Virusdiagnostik dar, dessen Anwendung den Zeitaufwand für die Virusidentifizierung deutlich reduzieren kann.
Bei der Entwicklung der hier beschriebenen Prothese mit medial-lateral asymmetrischen Gelenkflächen und damit gegebenen naturnahen Funktionen wurden Antworten auf folgende Fragen gesucht: 1) Welche funktionellen Eigenschaften hat das natürliche Tibiofemoralgelenk und welche Bedeutung hat dabei die medial-laterale Asymmetrie? 2) Welche funktionellen Eigenschaften des natürlichen Knies werden durch die gegenwärtigen Knieendoprothesen beeinträchtigt bzw. zerstört? 3) Welche Funktionsdefizite könnten von einer Prothese mit naturnaher Gelenkgeometrie ausgeglichen werden? 4) Welche Probleme werden durch den künstlichen Gelenkersatz erzeugt und wie können diese minimiert werden? 5) Wie erfolgreich ist eine solche Prothese im klinischen Einsatz? Das Roll-Gleit-Verhalten des natürlichen Kniegelenkes beruht auf der besonderen Gestaltung der Gelenkflächen. Die tibiale Gelenkfläche ist im lateralen Kompartiment sagittal konvex geformt, der Krümmungsmittelpunkt der femoralen Gelenkfläche gegenüber der tibialen ist nach posterior verschoben und die Gelenkkontakte liegen transversal auf den Abhängen des Höckers der tibialen Gelenkfläche. Die neue Knieendoprothese wurde nach diesem kinematischen Modell konstruiert. Das natürliche Roll-Gleit-Verhalten dieser Prothese konnte in umfangreichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Eine Beweglichkeit von 0° bis 90° Beuge erreichen postoperativ nur 60% der Patienten. Konventionelle Knieendoprothesen bilden die natürliche Kinematik nur unzureichend ab, zu einem großen Teil wird die Mechanosensorik im Tibiofemoralgelenk zerstört. Das Gehen mit der konventionellen Prothese muss neu erlernt werden, meist ist eine Gehhilfe erforderlich. Eine Knieendoprothese mit natürlichem Roll-Gleit-Verhalten stellt die mechanische Funktion des Kniegelenkes wieder her. Zur Kompensation der fehlenden Mechanosensorik können gelernte Programmschleifen des muskulären Systems wieder abgerufen werden. Das Gehen mit der neuen Prothese muss nicht neu erlernt werden. Die Langzeiterfolge von Knieendoprothesen werden durch Polyethylenverschleiß und aseptische Lockerungen beeinträchtigt. Das Verschleißproblem wird mit der ÆQUOS™ Knieendoprothese durch das überwiegende Rollen in der Standphase verringert, die tribologischen Untersuchungen zeigen gute Ergebnisse. Das natürliche Roll-Gleit-Verhalten verteilt die kritischen Spannungen auf einen großen Bereich des Tibia-Inlays und verhindert so ein vorzeitiges Totalversagen. Aus der natürlichen Oberflächengestalt des Kniegelenkes wurde ein geometrisches Modell des dazugehörigen Viergelenkes entwickelt. Dieses Viergelenk wurde auf das Roll-Gleit-Verhalten im Knie angepasst. Das Viergelenk stellt für jeden Beugewinkel eine kinematisch stabile Position ein. Mit diesem Modell wurde ein Implantatsystem für das Knie konstruiert und gefertigt. Im Rahmen der medizinischen Zulassung wurden Verschleißuntersuchungen und FEM-Berechnungen erstellt, deren Ergebnisse wieder in die Konstruktion und Fertigung eingingen. Über die Ausführung der Viergelenke im sagittalen und im frontalen Schnitt stabilisiert sich das Implantat selbstständig ausschließlich über die Oberflächengeometrie. Ambitioniertes Ziel ist dabei die möglichst vollständige Wiederherstellung eines hohen Bewegungsbereiches, der die mechanisch stabile Hocke, das Aufstehen ohne Gehhilfen, Radfahren usw. einschließt. Dies geht weit über das konventionelle Ziel einer „nahezu normalen" Gelenkfunktion mit Gewährleistung eines schmerzfreien Ganges hinaus. Die ÆQUOS™-Knieendoprothese hat das CE-Zertifikat nach ISO 13485 und 93/42 EWG erhalten und ist somit als Medizinprodukt zugelassen. Die ÆQUOS™-Knieendoprothese wurde seit September 2003 bereits 160-mal erfolgreich implantiert. Diese Implantationen zeigten auch in vivo die erwartet guten Ergebnisse.
Ausgewählte Lyrik
(2019)
Introduction: Antiseptics are used for the prophylaxis of infections of acute wounds and for the treatment of critically colonized chronic wounds as well as localized infections of acute and chronic wounds. If an antiseptic with too much tissue toxicity and/or too little efficacy is used, the wound healing can be delayed.
Objective: The aim was to compare the irritation potency of frequently used wound antiseptics by using the hen's egg test on the chorioallantoic membrane (HET-CAM). Additionally, the influence of antiphlogistic active additives which might increase the tolerability was examined. To allow a more extensive comparison, antiseptics classified as obsolete such as hydrogen peroxide, creams on PVP- iodine base, silver sulfadiazine, chlorhexidine and nitrofural as well as the non-antiseptic wound treatment agents dexpanthenol and hemoglobin spray were also examined.
Method: The HET-CAM was used as a semi-in-vivo method to test the tolerability of wound antiseptics to tissues by observing the reactions that occur in the blood vessels of the highly vascularized CAM such as hemorrhage, lysis and coagulation. The irritation score (IS) was calculated and differentiated in 4 ranges according to Spielmann (1991).
Results: The vascular injuries of the CAM were considered as an indirect indicator of the tolerability. It is accepted that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective.
Severe CAM reaction was observed after short-term application of octenidine based wound gel (active ingredient octenidine 0.05%) (IS: 10.3) and chlorhexidine digluconate 0.5% solution (IS: 9.5). Moderate reaction was observed for the combination of octenidine 0.05% in aqueous solution with panthenol 1.34% and allantoin 0.2% (IS: 8.7), hydrogen peroxide 1.5% in aqueous solution (IS: 6.1) and hydrogen peroxide 0.5% solution (IS: 5.5). Slight reaction was observed for hydrogen peroxide 1.5% solution in combination with sodium thiocyanate 0.698% (IS: 2.6), sodium thiocyanate 0.698% solution (IS: 2.1) and Dermacyn® (active ingredient NaOCl/HOCl each 0.004) (IS: 1.2). Polihexanide 0.04% in Ringer solution (IS: 0.9), Polihexanide 0.05% in Lipofundin, Granulox® (active agent hemoglobin 10%) (IS: 0) and dexpanthenol 5% solution (IS: 0) showed no reaction. In the long-term observation (24 hours after application), Dermacyn® showed the best results (59% of irritation remained alive after 24 hours). The addition of dexpanthenol and allantoin reduced the irritability only slightly, whereas the decrease of IS of hydrogen peroxide by addition of sodium thiocyanate was almost significant (p 0.0596).
Conclusion: It is suggested that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective. It is suggested that further in vivo and in vitro studies are to be undertaken with these agents.
Solely regarding local tolerability, polihexanide and hypochlorite are the antiseptic agents of choice of the tested preparations. The wound oxygenizer hemoglobin spray is tolerated without irritation as well as the negative control 0.9% NaCl solution. Because of their other disadvantages in conjunction with their irritability, the outdated cream formulations on basis of silver sulfadiazine, PVP- iodine, chlorhexidine and nitrofural cannot be recommended for wound antisepsis.
Background: Stroke patients are at risk of acquiring secondary infections due to stroke-induced immune suppression (SIIS). Immunosuppressive cells comprise myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and immunosuppressive interleukin 10 (IL-10)-producing monocytes. MDSCs represent a small but heterogeneous population of monocytic, polymorphonuclear (or granulocytic), and early progenitor cells (“early” MDSC), which can expand extensively in pathophysiological conditions. MDSCs have been shown to exert strong immune-suppressive effects. The role of IL-10-producing immunosuppressive monocytes after stroke has not been investigated, but monocytes are impaired in oxidative burst and downregulate human leukocyte antigen—DR isotype (HLA-DR) on the cell surface.
Objectives: The objective of this work was to investigate the regulation and function of MDSCs as well as the immunosuppressive IL-10-producing monocytes in experimental and human stroke.
Methods: This longitudinal, monocentric, non-interventional prospective explorative study used multicolor flow cytometry to identify MDSC subpopulations and IL-10 expression in monocytes in the peripheral blood of 19 healthy controls and 27 patients on days 1, 3, and 5 post-stroke. Quantification of intracellular STAT3p and Arginase-1 by geometric mean fluorescence intensity was used to assess the functionality of MDSCs. In experimental stroke induced by electrocoagulation in middle-aged mice, monocytic (CD11b+Ly6G−Ly6Chigh) and polymorphonuclear (CD11b+Ly6G+Ly6Clow) MDSCs in the spleen were analyzed by flow cytometry.
Results: Compared to the controls, stroke patients showed a relative increase in monocytic MDSCs (percentage of CD11b+ cells) in whole blood without evidence for an altered function. The other MDSC subgroups did not differ from the control. Also, in experimental stroke, monocytic, and in addition, polymorphonuclear MDSCs were increased. The numbers of IL-10-positive monocytes did not differ between the patients and controls. However, we provide a new insight into monocytic function post-stroke since we can report that a differential regulation of HLA-DR and PD-L1 was found depending on the IL-10 production of monocytes. IL-10-positive monocytes are more activated post-stroke, as indicated by their increased HLA-DR expression.
Conclusions: MDSC and IL-10+ monocytes can induce immunosuppression within days after stroke.
Es erfolgte die retrospektive Analyse von 259 Patienten mit primärem Urothelkarzinom der Harnblase hinsichtlich ihres Rezidivverhaltens. Von 159 oberflächlichen Urothelkarzinomen fanden sich bei der Nachresektion 12,6% Residualtumoren. Das bedeutet, dass 87,4% der Patienten nach der Primärresektion als R0 reseziert anzusehen waren. 99,4% der 159 Patienten konnten nach bis zu vier Resektionen als tumorfrei betrachtet werden. Bei einem Patienten war nur durch eine Zystektomie Tumorfreiheit erreichbar. In der vorliegenden Arbeit wurde zwischen Residualtumoren, Narbenrezidiven und Neotumoren unterschieden. Alle Patienten sind mittels Weißlichtresektion behandelt worden. Sowohl die Residualtumorrate als auch die Rate der frühen Neotumoren mit 9,8% lag deutlich unter den Angaben in der Literatur. Somit konnten die Patienten mit oberflächlichen Urothelkarzinomen mittels der Weißlichtresektion effektiv und sicher therapiert werden. Neue Verfahren müssen sich an diesen Ergebnissen messen lassen.