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Ziel: In der retrospektiven Studie soll anhand der BI-RADS-Klassifikation die diagnostische Wertigkeit von Mammographie, Mammasonographie und Palpation bei Fibroadenomen unter Berücksichtigung der Variablen Dichte der Brust, Alter der Patientin, sonographischer Größe und Palpierbarkeit des Befundes dargestellt werden. Material und Methoden: Es wurden im interdisziplinären Brustzentrum der UFK Greifswald 339 für diese Studie verwendbare Fibroadenome diagnostiziert und histologisch gesichert. Die Dignitätsbeurteilung nach BI-RADS wurde in benigne vs. maligne vereinfacht und mit der Histologie verglichen. Die Spezifitäten wurden in Abhängigkeit von den o.g. Variablen getrennt beurteilt. Für den Chi2-Test wurde ein p-Wert < 0,05 als signifikant angenommen. Die Übereinstimmung von Mammographie und Sonographie wurde mit der Kappa-Statistik nach Cohen berechnet. Ergebnisse: Bei den Gesamtspezifitäten von 100% für Palpation, 83,9% für Mammographie und 88,2% für Sonographie zeigten sich auch unter Berücksichtigung der Variablen deutliche Vorteile der Sonographie gegenüber der Mammographie. Es konnte für die Sonographie eine Abhängigkeit zwischen Dignitätseinstufung und Alter sowie Palpierbarkeit dargestellt werden (p = 0,001 und p = 0,025). Größte Übereinstimmungen in der Dignitätseinstufung zeigten Mammographie und Sonographie bei ACR 1 - 2 sowie Befunden > 1,9 cm. Schlussfolgerung: Für die Diagnostik von Fibroadenomen zeigt die Sonographie auch unter Berücksichtigung von den Variablen eine höhere Spezifität als die Mammographie und sollte daher vor allem bei jüngeren Patientinnen der Vorrang gegeben werden. Bei der Sonographie ist die Abhängigkeit bei der Dignitätseinstufung von Alter und Palpierbarkeit des Befundes zu beachten; in angezeigten Fällen sollte somit trotzdem die Mammographie als ergänzende Methode in Erwägung gezogen werden.
Adaptation mechanisms within the B cell composition for successful human and murine pregnancies.
(2021)
Introduction
A well-balanced immune maternal status is essential for favourable outcome of pregnancy. Due to their complexities, not all immune adaptations that promote tolerance during pregnancy are known. To understand the adaptation of the B cell compartment, we analysed and compared B cell lymphopoiesis in different lymphoid tissues in a number of murine models.
Furthermore, we focused on the humoral immune response during pregnancy. We analysed immunoglobulin profiles in human subjects and mice during pregnancy.
These cellular alterations are subject to the influence of chemokines, among others. Therefore, we assessed serum levels of B cell activation factor to clarify its effects during pregnancy.
Methods
For analysis of the human peripheral B cell compartment, peripheral blood samples from age-matched non-pregnant and pregnant women without pregnancy complications, immunological disease or acute/chronic inflammation were collected and sub-classified into four different groups: non-pregnant, and first, second, or third trimester of pregnancy. The experiments, based on a mouse model, were performed with 8-week-old female mice: clinically healthy non-pregnant (CBA/J (H2k)), pregnant mice with normal gestation (BALB/c (H2d) x CBA/J (H2k)), and mice with pregnancy loss (DBA/2J (H2d) x CBA/J (H2k)). Subsequently, peripheral blood mononuclear cells from blood and lymphatic organs were isolated following standard protocols. The B cell analysis was performed by flow cytometry. The immunoglobulin serum levels of the human and murine subgroups were quantitated using Bio-Plex isotyping assay and analysed by a Bio-Plex reader. To quantify B cell activating factor (BAFF) in serum of pregnant and non-pregnant mice a BAFF enzyme-linked immunosorbent assay was used. The concentrations were determined by using a FLUOstar OPTIMA microplate reader. All statistical analyses were performed using the Kruskal–Wallis test with Dunn’s post-test in GraphPad Prism software. P values of < 0.05 were considered statistically significant.
Results
We were able to demonstrate B cell lymphopenia in mice bone marrow downstream of pre-pro B cells, irrespective of pregnancy outcome. The mature bone marrow B cells did not show this adjustment mechanism during normal gestation.
Closer inspection of the splenic tissue revealed expansion and activation of marginal zone B cells in mice with a normal pregnancy. However, this was not observed in mice suffering from pregnancy disturbances. Natural antibodies secreted from marginal zone B cells were also present at higher concentrations in serum of pregnant mice, compared to non-pregnant animals.
We also found significantly higher levels of natural antibodies in serum of pregnant women compared to non-pregnant age-matched controls. Analysis showed significantly lower levels of BAFF in mice with normal pregnancy as compared to non-pregnant mice.
Conclusions
We are able to show mechanisms within the B cell compartment as well as the change within the natural antibodies that might be crucial for successful pregnancy in both humans and mice. Furthermore, BAFF seems to play a central role as a mediator of peripheral B cell compartment and B cell lymphopoiesis in the bone marrow for successful pregnancy.
Einfluss von Paclitaxel und Carboplatin auf das Hitzeschockprotein 27 in Ovarialkarzinomzellen
(2020)
Die hohe Mortalität und späte Erstdiagnose im oft fortgeschrittenen Stadium des OvCas unterstreichen die Notwendigkeit der Identifizierung geeigneter Biomarker. HSP27, Schutzfaktor der Zelle vor gefährdenden Umwelteinflüssen im gesunden Gewebe, Indikator für Tumorprogress und Vermittler von Resistenzen, könnte im Rahmen der Verbesserung diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen genutzt werden. Um einerseits geeignete Früherkennungsmaßnamen zu etablieren, andererseits eine mögliche Resistenzbildung zu detektieren und gegen HSP27 gerichtete Therapiemöglichkeiten effizient einsetzen zu können, ist die Charakterisierung des HSP27 Umsatzes von Bedeutung. Die genauen Mechanismen der Resistenzentwicklung, ausgelöst durch Chemotherapie, sind noch nicht vollständig verstanden und wurden in dieser Arbeit in einem Zellkulturmodell untersucht. Dazu wurden die vier Zelllinien OVCAR-3, SK-OV-3, TOV-21G und TOV-112 im Zeitfenster von 120 h mit den mittleren inhibitorischen Konzentrationen der Standardchemotherapeutika Paclitaxel und Carboplatin inkubiert. Nach erreichter Wachstumshemmung konnten die Veränderungen der intra- und extrazellulären HSP27-Konzentrationen mittels Western Blot und ELISA analysiert werden. Es zeigte sich nicht nur ein zellspezifisches, sondern auch ein wirkstoffspezifisches Antwortverhalten der vier Zelllinien. Insgesamt stellte sich im Rahmen einer schnellen Zellantwort im Intrazellularraum eine Tendenz zum Konzentrationsabfall und im Extrazellularraum eine Tendenz zum Konzentrationsanstieg von HSP27 heraus. Womöglich greifen die Medikamente in Regulationen der HSP27 Synthese ein oder führen durch Nekrose-induzierte Wirkung zur vermehrten Freisetzung in den Extrazellularraum. Die genauen Freisetzungsmechanismen sind noch unklar. Eine Induktion von HSP27 blieb zumindest im durchgeführten Zeitfenster aus. Womöglich tritt diese zu einem späteren Zeitpunkt ein. Vorliegende Ergebnisse beleuchten das individuelle Antwortverhalten jeder einzelnen Zelllinie auf äußere Stimuli in Form von Chemotherapie. Zukünftige Untersuchungen im OvCa über einen beispielsweise längeren Zeitraum sind erforderlich, um die Eignung von HSP27 als Indikator für Resistenzbildung weiter zu analysieren und zu bewerten.
Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko für thrombembolische Ereignisse und werden deshalb oft prophylaktisch mit Heparinen behandelt. Klinische Beobachtungen zeigen, dass Heparine bei Tumorpatienten positive Effekte haben, die über die klassische antikoagulatorische Wirkung hinaus gehen und möglicherweise einen davon unabhängigen Überlebensvorteil bieten. Die genauen Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden günstige Einflüsse der Heparine auf die Tumorzellen selbst, auf das umgebende Tumormikromilieu oder auch auf die Metastasierung.
Diese Arbeit untersucht, ob Heparine allein oder in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel (PTX) einen direkten Einfluss auf das Überleben und das Wachstum humaner Endometriumkarzinomzellen (ECa-Zellen) in vitro haben. Des Weiteren wird überprüft, inwieweit diese Substanzen Auswirkungen auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen haben.
Anhand von Vitalitäts- und Zytotoxizitätsmessungen zeigte sich, dass Heparine keine Veränderung der Wachstums- und Überlebensraten der untersuchten ECa-Zelllinien in vitro bewirken. Eine Modulation der antimitotischen Wirkung von PTX durch Heparine war nicht nachweisbar. Unter der Behandlung mit PTX kam es bei einigen der untersuchten Zelllinien zu einer signifikant stärkeren Expression und Sekretion der Zytokine RANTES, MCP-1 und IL-6, während der Einsatz von unfraktioniertem Heparin (UFH) keinen generalisierbaren Effekt auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen erbrachte. Die Kombinationsbehandlung aus PTX und UFH zeigte lediglich bei RL95-2-Zellen eine synergistische Wirkung bei der Zunahme der RANTES-Sekretion.
Um eine genauere Bewertung dieser in vitro beobachteten Effekte zu ermöglichen, sollten weitere Untersuchungen zur Rolle von RANTES, MCP-1 und IL-6 im Tumormikromilieu des Endometriumkarzinom angestrebt werden. Auch wenn sich kein verallgemeinbarer Effekt von Heparinen auf den Zytokinhaushalt der untersuchten ECa-Zellen zeigte, sind einzelne modulatorische Einflüsse denkbar, weil die individuellen Merkmale von Tumorzellen und deren Umgebungscharakteristika eine Vielzahl von Interaktionsmöglichkeiten bieten.
Die Plazenta als funktionstüchtiges Organ ist für einen unkomplizierten Schwangerschaftsverlauf sowie die Geburt eines gesunden Kindes unabdingbar. Während der Organogenese ist die korrekte Differenzierung der einzelnen Trophoblast-Subpopulationen zu villösen oder extravillösen Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten sowie eine ungestörte Vaskulogenese und Angiogenese der Plazenta enorm wichtig. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei das Gleichgewicht von Wachstumsfaktoren, Hormonen und Zytokinen. Störungen der Entwicklungsprozesse können weit reichende Folgen wie z.B. Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, intrauterine Wachstumsretardierung bis hin zum Abort haben. Das in dieser Arbeit untersuchte Protein CXCL12 gehört zur Familie der chemotaktischen Zytokine und wird deshalb den Chemokinen zugeordent. Seine Wirkung entfaltet CXCL12 über seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor CXCR4. Um die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems während der plazentaren Entwicklung besser zu verstehen, erfolgten im Rahmen dieser Arbeit mittels immunhistochemischer Methoden zunächst Expressions- und Kolokalisationsstudien von CXCL12 und CXCR4 mit spezifischen plazentaren Markern. Hierbei zeigte sich in der frühen Schwangerschaft während der Proliferationsphase eine starke CXCR4-Expression in allen Trophoblast-Subpopulationen, insbesondere in Zytotrophoblasten, welche im Verlauf der Plazentareifung abnimmt. CXCL12 hingegen ist während der gesamten Schwangerschaft in allen plazentaren Trophoblast-Subpopulationen sowie z. T. in Assoziation mit Blutgefäßen nachweisbar. Mittels Fusions-Assays und Proliferationsstudien in Explantat- und Zellkulturen wurde in dieser Arbeit die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems in der Plazenta ex vivo und in vitro weiterführend charakterisiert. Um den natürlichen Bedingungen während der Plazentaentwicklung möglichst genau zu entsprechen, erfolgten die Experimente bei unterschiedlichen Sauerstoffpatialdrücken (pO2). Es konnte ein eindeutiger pro-proliferativer Effekt von CXCL12 auf Trophoblasten nachgewiesen werden. Des Weiteren fördert CXCL12 die synzytiale Fusion, wobei die Fusion vom Zytotrophoblasten zum Synzytium erst durch Kontakt zum mütterlichen Blut und damit steigendem pO2 (etwa ab der 10. SSW) intensiv durch CXCL12 stimuliert wird. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen zudem auf einen möglichen Zusammenhang mit der Ätiologie der Präeklampsie hin. Durch eine mögliche CXCL12-vermittelte Dickenzunahme der Synzytiumschicht könnte die veränderte Plazentaschranke zu einer Mangelversorgung des Feten beitragen.
In dieser Arbeit wurden die seit dem Jahr 2000 mit der laparoskopischen Sakropexie gemachten Erfahrungen evaluiert. Es zeigt sich, dass diese Operationsmethode konkurrenzfähig gegenüber den vaginalen und abdominal offenen Eingriffsmethoden hinsichtlich der Erfolgsquote ist. Bei einer sehr geringen Komplikationsrate kommen zusätzlich die Vorteile des minimal invasiven Vorgehens wie niedrige Infektionsraten,geringer Wundschmerz und eine kurze Krankenhausverweildauer zum tragen. Bei zunehmend älteren Patientinnen bewährt sich eine schonende laparoskopische Operation, was sich mit der hohen Zufriedenheitsrate von über 90 % bestätigen ließ. Der Vorteil des laparoskopischen Vorgehens besteht auch darin, dass bei begleitenden Pathologien eine minimal invasive Sanierung bzw. eine Exploration dieser vorgenommen werden kann. Die Selektion der Patientinnen, bei denen ein simultaner Korrektureingriff erfolgt, sollte stets in Abhängigkeit des Operationsrisikos und des individuellen Leidensdrucks der Patientinnen erfolgen. Bei gleichzeitig bestehender Harninkontinenz kann die Sakropexie durch Wiederherstellung der anatomischen Lage der Beckenorgane die Symptomatik verbessern oder sogar völlig beheben. Die Patientinnen sollten über eine mögliche Beschwerdepersistenz informiert sein, um die Compliance bei einem notwendigen Folgeeingriff zu erhöhen.
Die Ergebnisse nach mikrochirurgischen Sterilitätsoperationen bei 143 Patientinnen an der Universitätsfrauenklinik Greifswald zwischen 1987 und 1997 wurden dargestellt. Zu den Operationsverfahren zählten mikrochirurgische Tubenoperationen einschließlich Refertilisierung, Myomektomie und Metroplastik. Es resultierten 60 Schwangerschaften entsprechend einer Konzeptionsrate von 42,0 %. Die Lebendgeburtenrate betrug 25,2 %, die Abortrate und Rate an ektopen Graviditäten 6,3 % respektive 10,5 %.
Einleitung
Die postoperative Serombildung ist eine der häufigsten Komplikationen (3 - 85 %) nach mammachirurgischen Eingriffen und kann durch sekundär auftretende Komplikationen, wie beispielsweise Infektionen, Schmerzen, oder die Notwendigkeit rezidivierender Punktionen zu einer Prolongation der Hospitalisierungsdauer und Wundkonsolidierung führen. Neben dem Standardverfahren der Totraumreduktion mittels Drainageanlage existieren zahlreiche Alternativen, wie die Anwendung von Fibrinkleber oder der Wundverschluss mittels sogenannter „Quilting sutures“. Eine weitere Möglichkeit der Totraumreduktion stellt ein auf Polyurethanbasis produzierter Gewebekleber (TissuGlu®), dessen Einfluss auf die postoperative Komplikationsrate sowie konsekutiv notwendige Interventionen im Rahmen dieser prospektiven, randomisiert-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie vergleichend zur Drainageanlage untersucht wurde, dar.
Material und Methoden
In einem Gesamtstudienzeitraum von drei Jahren umfasste die finale Studienpopulation insgesamt 70 Patienten, von welchen 35 in die Gewebekleber- und 35 in die Drainagegruppe randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten eine Mastektomie (ME), indikationsgerecht erweitert um eine Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE). Im Rahmen eines sich postoperativ anschließenden 90-tägigen Follow-Ups erfolgte die Datenerhebung, welche der vergleichenden Betrachtung postoperativer Komplikationen und daraus konsekutiv resultierender Interventionen diente. Eine Nicht-Unterlegenheitsanalyse aller Interventionen sollte hierbei zeigen, ob die Anwendung des Gewebeklebers eine sichere und effiziente Alternative zur Drainageanlage in der Mammachirurgie darstellt.
Ergebnisse
Im Rahmen dieser Studie konnte hinsichtlich postoperativer Interventionen Nicht-Unterlegenheit für die Anwendung des Gewebeklebers nachgewiesen werden. Dennoch ließen sich für die Drainagegruppe weniger postoperative Komplikationen (0,9 ± 0,6 vs. 1,1 ± 0,7 Komplikationen; p = 0.091) sowie konsekutiv indizierte Interventionen (2,7 ± 1,2 vs. 3,0 ± 3,1 Interventionen; p = 0.408) ermitteln. Bezogen auf die isolierte Betrachtung der postoperativen Serombildung und deren Behandlung zeigte sich, dass trotz einer geringfügig geringeren Rate primärer Serome in der Gewebeklebergruppe (80,0 % vs. 86,1 %; p = 0.688), sowohl die durchschnittliche Punktionshäufigkeit pro behandelter Brust (2,8 ± 2,6 vs. 1,6 ± 1,2; p = 0.013) als auch das punktierte Volumen (394,1ml ± 423ml vs. 198,6 ml ± 291 ml; p = 0.021) nach Kleberanwendung signifikant höher lag als in der Drainagegruppe. In der Gewebeklebergruppe konnte dagegen, vergleichend zur Drainagegruppe, eine postoperative Schmerzreduktion mit statistischer Signifikanz ab Tag vier (p < 0.001) sowie die Verkürzung der Hospitalisierungsdauer (3,0 ± 1,4 vs. 5,8 ± 2,4 Tage; p < 0.001) gezeigt werden. Im Hinblick auf seromassoziierte Risikofaktoren beeinflussen der BMI, das Vorliegen eines Diabetes mellitus, der Gesundheitszustand des Patienten, validiert anhand des ASA-Scores, und die Operationsdauer die Inzidenz postoperativer Serome mit statistischer Signifikanz. Ein Einfluss des Patientenalters konnte nicht signifikant belegt werden, ist unter Berücksichtigung der Pathogenese von Seromentstehung und Wundheilung jedoch nicht sicher auszuschließen.
Schlussfolgerung
Die Anwendung des polyurethanbasierten Gewebeklebers TissuGlu® nach Mastektomie mit oder ohne SLNE ist primär durch eine gegenüber der Drainageeinlage geringere Invasivität gekennzeichnet und zeigt, bei grundlegend nachgewiesener Nichtunterlegenheit, signifikante Vorteile hinsichtlich des postoperativen Schmerzzustandes und der Dauer des stationären Krankenhausaufenthaltes. Dennoch nehmen die nach Gewebekleberanwendung durch rezidivierende Serome hervorgerufenen hohen Interventionsraten und erhöhte Punktionsvolumina negativen Einfluss auf die patientenspezifische Rekonvaleszenz und können somit das postoperative Infektionsrisiko erhöhen. Bezüglich der Inzidenz postoperativer Serome zeigte sich ein signifikanter Einfluss des BMI, eines vorbestehenden Diabetes mellitus, des Gesundheitszustandes gemessen anhand des ASA-Scores sowie der OP-Dauer. In Hinblick auf postoperative Komplikationen und Interventionen kann sowohl die Anwendung des Gewebeklebers als auch der Drainage jeweils vergleichend mit dem chirurgischen Wundverschluss ohne zusätzliche totraumreduzierende Maßnahmen einen interessanten Untersuchungsschwerpunkt weiterführender Studien darstellen. Zudem sollte eine Validierung der hier gewonnen Daten, insbesondere hinsichtlich Langzeitkomplikationen nach Anwendung des TissuGlu®-Gewebeklebers, im Rahmen weiterer prospektiver mono- und multizentrischer Studien erfolgen.
Uterine Leiomyosarkome, Epidemiologie, Klinik, pathologisch anatomische Befunde und Primärtherapie
(2016)
Das LMS ist das häufigste uterine Sarkom. Nach unseren Daten liegt der Alter bei Erstdiagnose zwischen 31 und 90 Jahren (median 52, im Mittel 53,5 Jahre). Das LMS tritt im Vergleich zum LM damit etwa 10-15 Jahre später auf. Wenn man das Menopausealter etwa bei 52-53 Jahren annimmt, befinden sich etwa 50 % der LMS-Patientinnen bereits in der Postmenopause. Es gibt mehrere Gründe, warum sich eine präoperative LMS-Diagnose schwierig gestaltet. Erstens sind die LMS-Symptome sehr unspezifisch. Mit Blutungsstörungen (33,1 %), Myom-ähnlichen Beschwerden (14,9 %) und Schmerzen (14,3 %) im Vordergrund passt der Bild zu anderen, nicht zwingend malignen, Krankheiten. Zweitens liefert die bei Blutungsstörungen indizierte HSK mit fraktionierter Abrasio im Fall des regelhaft innerhalb des Myometriums entstehenden LMS in 54,5 % falsch negative und nur etwa 25 % richtig positive Ergebnisse. Bei der regulären gynäkologischen Untersuchung werden die o.g. Symptome meist nur bestätigt und in 23,6 % ein vergrößerter Uterus bzw. ein Uterustumor getastet. Erst eine ausführliche sonographische Abklärung unter Berücksichtigung sonographischer Charakteristika von uterinen LMS kann behilflich sein. In der von uns untersuchten Gruppe wurde im Ultraschall in 77,2 % ein auffälliger Tumor bzw. suspektes Myom beschrieben. Mittels einer CT kann keine spezifische Diagnose gestellt werden. Sie eignet sich am besten einer Ausbreitungsdiagnostik. Die Aussage über den Nutzen von MRT ist bei einer Fallzahl von 6 Befunden sehr eingeschränkt. Das LM ist die wichtigste Differentialdiagnose beim Verdacht auf ein LMS. In insgesamt 72,3 % aller analysierten Fälle war das LMS ein Tumor mit einer mittleren Größe von 9,1 cm. In 41 von 148 Fällen (27,7 %) wurden neben einem LMS ein oder mehrere LM diagnostiziert. Obwohl die LM keine Vorstufen des LMS darstellen und die Inzidenz der LMS in keinem Zusammenhang mit der der LM steht, fanden sich in unserer Kohorte in 6 Fällen Hinweise auf einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen diesen zwei Entitäten. Nur in 14,6 % wird präoperativ die Verdachtsdiagnose LMS richtig gestellt. Vorrangig aus diesem Grund werden die LMS in 50,6 % der Fälle unter der Diagnose eines Myoms bzw. Uterus myomatosus operiert. Die Folge ist zwangsläufig eine für LMS inadäquate operative Therapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei jedem neu aufgetretenen LM und bei jedem LM mit auffälligem Wachstum nach Risikofaktoren für ein LMS gesucht werden bzw. eine exakte Anamnese erhoben werden muss. Die LMS-Prognose ist insgesamt schlecht und hängt von mehreren Faktoren ab. Laut unseren Daten wird die Erstdiagnose vor allem im Stadium I (68,9 %) und im Stadium IV (14,2 %) gestellt (FIGO Stadieneinteilung ab 2009). Eine primäre Metastasierung liegt bei ca. 18 % der Patientinnen vor. Sonst beträgt Zeit bis zum Auftreten der ersten Metastasen weniger als 1 Monat bis maximal 10 Jahre, die meisten Tumoren metastasieren jedoch in den ersten 18. Monaten nach der primären Operation. Die Prognose hängt von der Korrektheit der primären Operation, der Tumorgröße und dem Alter der Patientinnen ab. Bei 27,7 % der adäquat operierten und bei 28,3 % der inadäquat operierten Patientinnen kam zu einem Progress. Dabei fiel auf, dass in der Gruppe mit adäquater Operation die Tumoren primär größer und die Frauen älter waren. Aufgrund dieser Befunde errechnete sich nach dem Prognosescore nach Zivanovic eine primär schlechtere Prognose für diese Tumorentität. Tatsächlich war diese, wenn auch nur im Trend besser als nach einer inadäquaten Operation. Diese Daten lassen einen ungünstigen prognostischen Einfluss inadäquater Operationen auf die Prognose vermuten. Nach adäquater Therapie wurden mit zunehmenden Abstand zur Operation die Metastasen bzw. Rezidive zudem deutlich seltener (über 5 Jahre 0,00 %). Anhand unserer Daten fanden sich die LMS-Metastasen mehrheitlich in der Lunge (41,2 %), in dem Darm (13,7 %) und in der Leber (11,8 %). Alle uterinen Tumoren, die in irgendeiner Weise auf ein LMS im Besonderen bzw. auf ein uterines Sarkom im Allgemeinen verdächtig sind, sollen ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung mittels totaler HE operiert werden. In dem von uns untersuchten Material wurden insgesamt 101 von 147 Patientinnen (68,7 %) vom Umfang (!) her mittels totaler abdominaler bzw. laparoskopische HE adäquat operiert. Trotzdem erfolgte auch in diesen Fällen in etwa 15 % ein Morcellement. Zusätzliche operative Maßnahmen wie eine Adnexektomie, eine LNE und eine Omentektomie sind bei auf den Uterus begrenzten LMS nicht indiziert. In unserer Gruppe wurden sie trotzdem in 63,9 %, 29,1 % und 20,9 % aller operierten Patientinnen durchgeführt. Bei der Ovarektomie muss aber bedacht werden, dass sich ein großer Teil der Frauen in der Postmenopause befunden hat. Zusammenfassend besteht das größte Problem für die exakte operative Therapie eines LMS darin, diesen Tumor präoperativ zu erkennen. Laut der vorliegenden Analyse ist in 72,7 % die primäre Operationsindikation nicht korrekt. Die meisten LMS sind somit intraoperative Zufallsbefunde. Um diese unbefriedigende Situation zu ändern, wurde von Seiten des DKSM ein entsprechendes diagnostisches Fließschema vorgeschlagen. Diese Arbeit ist in Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkome“ des DKSM entstanden (http://www.medizin.uni-greifswald.de/gyn/dksm/).
Trotz zahlreicher Fortschritte in der Reproduktionsmedizin bleibt die ungewollte Kinderlosigkeit weiterhin ein nur teilweise verstandenes und behandelbares Problem. Unter habituellen Aborten, also drei oder mehr Fehlgeburten in Folge, leiden weltweit
etwa 1% aller Paare. In der Behandlung ungewollter Kinderlosigkeit auch unbekannter Ursache nehmen Heparine mittlerweile eine wichtige Rolle ein, auch wenn die Wirkungsweise zur Verbesserung des Schwangerschaftserfolgs oder der Verhinderung von Schwangerschaftskomplikationen nicht endgültig geklärt ist. Wichtige Aspekte sind dabei nicht nur die antikoagulativen Eigenschaften dieser Medikamente, sondern auch immunmodulatorische Effekte, welche in dieser Arbeit anknüpfend an andere Arbeiten unserer Arbeitsgruppe weiter untersucht wurden. Das Immunsystem spielt eine herausragende Rolle bei Entstehung und Erhalt von Schwangerschaft.
Es ist bekannt, dass sich während der Schwangerschaft das Gleichgewicht zwischen TH1- und TH2-Zytokinen in Richtung der TH2-Zytokine verschiebt, wodurch die für den Feten potenziell schädlichen Effekte durch die TH1-Immunantwort abgeschwächt werden. Bei Frauen mit ungewollter Kinderlosigkeit scheint das Verhältnis wiederum in Richtung der TH1-Zytokine verschoben zu sein. Eine Einflussnahme auf diese Zytokinverschiebung könnte also hilfreich sein.
In der hier vorgelegten Arbeit wurde ein in-vitro-Modell endometrialer Stromazellen
(ESC) in Zellkultur verwendet. Es wurde dabei mittels ELISA und PCR untersucht,
wie die beiden wichtigen Modulatoren der Chemokinproduktion TNF-alpha (ein proinflammatorisches TH1-Zytokin) und Thrombin (wichtiger Partner von Heparin beim Eingriff in die Gerinnungskaskade) die Chemokinproduktion von ESC auf RNA- und Proteinebene beeinflussen und wie unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (LMWH) und Heparin-ähnliche Moleküle diese wiederum verändern können.
Untersucht wurden dabei die Chemokine GRO-alpha, Ena-78, IL-8, MCP-1 und RANTES.
In dieser Arbeit wird gezeigt, dass UFH die von TNF-alpha hervorgerufene Steigerung der Produktion von IL-8 und RANTES dosisabhängig beeinflusst. Mithilfe des Einsatzes des NFkappaB-Inhibitors Parthenolid kann zudem dargestellt werden, dass der TNF-alpha- und vermutlich auch der Heparineffekt über den Signalweg des Transkriptionsfaktors NFkappaB vermittelt wird. Mittels der Heparin-ähnlichen Moleküle Dextransulfat, Danaparoid und ODSH versuchen wir anschließend darzustellen, welche Moleküleigenschaften Heparins für die Einflussnahme auf die von TNF-alpha verursachte Chemokinexpression und -sekretion von GRO-alpha, IL-8 und RANTES verantwortlich sind.
Im zweiten Teil der Arbeit wird zunächst gezeigt, dass Thrombin die Sekretion von
GRO-alpha, IL-8 und MCP-1 durch ESC erhöht, während es auf die RANTES Expression anders als TNF-alpha keinen Einfluss hat. UFH ist in der Lage diese gesteigerte Chemokinsekretion von IL-8 und MCP-1 zu verringern. Außerdem hemmen nicht nur UFH, sondern auch LMWHs die Thrombin-induzierte Hochregulation von IL-8 und MCP-1 auf mRNA- und Proteinebene. Thrombin scheint für seine Einflussnahme auf die Chemokinproduktion dabei den MAPK-Signalweg zu nutzen, wie mittels des MAPK-Inhibitors PD98059 dargestellt wird. Diese Arbeit zeigt somit wie Heparine ihre immunmodulatorischen Effekte auf die Chemokinproduktion endometrialer Stromazellen beim Vorliegen eines proinflammatorischen Milieus ausüben. Dadurch wird ein Beitrag geleistet, um die Wirkungsweise von Heparinen beim Einsatz ungewollter Kinderlosigkeit besser zu verstehen und es wird nochmals das Potential dieser Medikamente bei der Anwendung in diesem Bereich unterstrichen. Es sind allerdings weitere Untersuchungen am Tiermodell oder im Rahmen klinischer Studien notwendig, um diese am in-vitro-Modell gewonnenen Erkenntnisse auf ein in-vivo Modell zu übertragen und somit profunderes Wissen für die klinische Anwendung zu gewinnen.
Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Tumorerkrankung bei Frauen. In verschiedenen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Heparin einen Einfluss auf das Überleben von Tumorpatienten hat. Heparin ist ein stark negativ geladenes Molekül, dadurch kann es Komplexe mit basischen Proteinen bilden. Neben seiner Wirkung auf die Blutgerinnung wurden bei Heparin antikanzerogene Effekte beobachtet, wobei diese nicht in Zusammenhang mit den antikoagulatorischen Eigenschaften zu stehen scheinen.
Zytokine, kleine lösliche Proteine, können Einfluss auf die Interaktion und Kommunikation von Zellen nehmen. Des Weiteren sind sie an der Immunantwort unseres Körpers beteiligt.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss von unfraktioniertem Heparin auf die Proliferation, Zytokinsekretion, Invasion und Migration von humanen Mammakarzinomzelllinien untersucht. Es wurden die humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 eingesetzt. Die Zellen wurden ohne bzw. mit unfraktioniertem Heparin in der Dosierung 5 µg/ml sowie mit den Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β in den Dosierungen 10 ng/ml und 100 ng/ml inkubiert. Im Anschluss erfolgte zunächst mittels Cell Titer Blue® eine Bestimmung der relativen Zellzahl, um Rückschlüsse auf die Spontanproliferation erhalten zu können. Des Weiteren wurden mittels ELISA die Zytokinsekretion von IL-8, IL-11, RANTES, MCP-1, IP-10 und MIG sowie mittels real-time RT-PCR die Zytokinexpression von IL-8 untersucht. Darüber hinaus wurden der Einfluss von Heparin auf das Invasionsverhalten ermittelt und, zur Echtzeit-Beobachtung der Zellen unter unterschiedlichen Bedingungen, ein Wound-Healing-Assay (Scratch-Assay) durchgeführt.
Weder die eingesetzten Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β noch Heparin hatten einen signifikanten Einfluss auf die Spontanproliferation der MDA-MB-231-Zellen. Bei den MCF-7-Zellen konnte sowohl durch HGF als auch durch Heparin die Zellzahl im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe innerhalb von 48 Stunden gesteigert werden.
Heparin konnte die Zytokinsekretion sowohl auf Protein- als auch auf Genebene beeinflussen, dieser Effekt war zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei den MDA-MB-231-Zellen konnte das eingesetzte Heparin die Zytokinsekretion von IL-8 signifikant und von IL-11 in der Tendenz herabregulieren. Für die MCF-7-Zellen konnte eine basale Sekretion von RANTES nachgewiesen werden, wobei diese nicht durch Heparin oder die Stimulationsfaktoren beeinflusst wurde.
Für IL-8 wurde diese Beobachtung zudem mittels real-time RT-PCR untersucht. Die größten Effekte konnten hier bei den MDA-MB-231-Zellen nach vier und acht Stunden festgestellt werden. Bei den MCF-7-Zellen zeigte sich dahingegen eine unzureichende IL-8-Expression auf Genebene.
Das eingesetzte Heparin hatte keinen wesentlichen Einfluss auf das Invasionsverhalten der MDA-MB-231-Zellen. Auch der Einsatz der Stimulationsfaktoren konnte das Invasionsverhalten der Zellen nicht verstärken. Bei den MCF-7-Zellen konnte innerhalb von 72 Stunden kein Invasionsverhalten beobachtet werden.
Im Wound-Healing-Assay konnten für die MDA-MB-231-Zellen keine signifikanten Ergebnisse erreicht werden, wobei Heparin ohne weitere Zusätze in der Tendenz den größten Effekt auf das Migrationsverhalten der Zellen hatte und dieses steigerte. Bei den MCF-7-Zellen konnte dahingegen kein Migrationsverhalten, sondern lediglich Zellproliferation beobachtet werden.
Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion sowie das Migrationsverhalten der verwendeten humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 zelllinienspezifisch modulieren. Hiermit konnte gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, das Tumormikromilieu humaner Mammakarzinomzelllinien zu beeinflussen. Heparin kann somit wiederum sowohl in das Tumorwachstum selbst als auch in den Metastasierungsprozess eingreifen.
Zum weiteren Verständnis, wie Heparin auch weitere Prozesse der Karzinogenese beeinflussen kann, müssten weitere, an diese Arbeit anknüpfende Untersuchungen erfolgen. Es konnte aber gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, unabhängig von seinen antikoagulatorischen Eigenschaften, auf viele Schritte der Tumorentstehung, des Tumorwachstums und der Ausbreitung der Karzinomzellen Einfluss zu nehmen.
Im 19. Jahrhundert etablierte sich die Geburtshilfe und wurde Teil der universitären Ausbildung. Durch das Wirken Professor Berndts an der Universität Greifswald und das unter seiner Leitung stehende geburtshülfliches Institut, wurde die Geburtshilfe Teil der studentischen Lehre. So entstand die Dissertation Schoemanns über den ersten dokumentierten Kaiserschnitt bei der Patientin Kraetzer in Greifswald im Jahre 1841. Neben der geschichtlichen Entwicklung und einer Zusammenfassung des damaligen Wissensstandes ist darin die Indikation, Durchführung der Operation sowie die Nachbehandlung enthalten. Der Kaiserschnitt war in der Mitte des 19. Jahrhunderts eine seltene Operation. Es bestanden bereits Statistiken zur Mortalität. Diese waren jedoch unzuverlässig, weil weder die Dauer des Geburtsstillstandes noch bestehende Vorerkrankungen berücksichtigt wurden. Die Auswertung war meist interessenbedingt den jeweiligen Lehrmeinungen angepasst. Dazu kamen oft nur gelungene Operationen zur Veröffentlichung. Als unbedingte Indikation galt die absolute Beckenenge, wenn andere operative alternative Methoden nicht mehr angewandt werden konnten. Die praktische Durchführung war durch Berichte bekannt und blieb seit dem 18. Jahrhundert praktisch unverändert. Die Uterusnaht wurde zwar erprobt, war aber nicht üblich. Da der Kaiserschnitt eine sehr seltene Operation war, gab es bei den einzelnen Operateuren kaum praktische Erfahrungen. Bedingt durch die hohe Mortalität war ein Erfolg sehr ungewiss; dabei dennoch juristische Konsequenzen möglich. Ebenso unsicher war auch die Schnittentbindung an der Toten oder Sterbenden, da sichere Todeszeichen nicht abgewartet werden konnten. Schon seit dem 18. Jahrhundert gab es heftige Diskussionen um die ethische Vertretbarkeit des Kaiserschnitt. Die immer wieder gestellten Fragen nach dem Sinn der Operation; ob das Leben des Kindes dem Leben der Mutter vorzuziehen wäre und ob ein einfaches Zuwarten besser als ein so gefahrvoller Eingriff wäre, ließen sich in der vorantiseptischen Zeit nicht beantworten. Bei der Patientin Kraetzer war die unbedingte Indikation zum Kaiserschnitt gegeben. Der Grund war die absolute Beckenenge, bedingt durch Pseudoachondroplasie. Keine andere alternative Operationsmethode wäre möglich gewesen. Ohne die Operation wären zweifelsfrei Mutter und Kind verstorben. Durch die Hebamme wurde Professor Berndt unverzüglich nach Wehenbeginn informiert, sodass der Kaiserschnitt rechtzeitig vorgenommen werden konnte. Dieser war ein erfahrener Operateur. Die Mutter hatte, bis auf das Minderwachstum, keinerlei Vorerkrankungen. Postoperativ erfolgte die Nachbehandlung in der Klinik des Professor Berndt nach dem Wissensstand der Zeit. Dieser Kaiserschnitt war notwendig und berechtigt. Schoemann beendete seine Dissertation mit den Worten: „Am 10. Mai konnte die Mutter als völlig geheilt entlassen werden. Das Kind ist gesund und kräftig.“.
Hintergrund: Die Duktoskopie bei pathologischer Mamillensekretion nimmt in der medizinischen Literatur einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Befunde ein. Im Rahmen einer Multicenterstudie wurde die Wertigkeit dieser Technik gegenüber den Standardverfahren verglichen. Material und Methoden: Zwischen 09/2006 und 05/2009 wurde im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie in 7 teilnehmenden deutschen Brustzentren 214 Patientinnen eingeschlossen, die alle eine selektive Duktektomie nach Duktoskopie bei pathologischer Milchgangssekretion erhielten. Die Duktoskopie wurde gegenüber der Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und Spülzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenübergestellt. Ergebnisse: Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste Sensitivität, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), Spülzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste Spezifität zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von Spülzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale Läsionen intraoperativ direkt zu visualisieren. Sensitivität und Spezifität sind gleichwertig gegenüber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenüber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar.
Einleitung: Die Hysterektomie (HE) gehört zu den Standardeingriffen in der Gynäkologie und ist einer der am häufigsten durchgeführten Operationen weltweit. Es existieren drei verschiedene Methoden der Gebärmutterentfernung: die vaginale, die laparoskopische und die abdominale HE. Das geeignete Verfahren der HE bei Patientinnen mit einem großen Uterus wird immer noch kontrovers diskutiert. Ein großes Uterusgewicht wird häufig als Kontraindikation für ein laparoskopisches OP-Verfahren gewertet. Ziel dieser Arbeit war es zu überprüfen, ob die laparoskopisch assistierte suprazervikale Hysterektomie (LASH) auch bei Patientinnen mit einem großen Uterus (Uterusgewicht von ≥ 500 g) ein geeignetes Verfahren darstellt. Material und Methoden: Im Zeitraum vom 27. Juni 1998 bis zum 31. Juli 2012 erhielten insgesamt 9077 Patientinnen in der MIC-Klinik in Berlin eine LASH, hiervon hatten 693 Patientinnen (7,6 %) ein Uterusgewicht von ≥ 500 g. Die Daten wurden retrospektiv aus den Patientenakten erhoben und ausgewertet. Indikation zur LASH waren ein Uterus myomatosus mit Beschwerden bzw. Wachstumstendenz oder therapieresistente dysfunktionelle Blutungsstörungen. Ausgeschlossen wurden Patientinnen mit einem malignen Befund. Erfasst wurden Alter, BMI, ASA Klassifikation, Parität, Voroperationen, OP-Indikation, intraoperative Zusatzeingriffe, OP-Dauer, Morcellatorgröße, Uterusgewicht, Histologie, Operateur, intra- und postoperative Komplikationen, stationäre Aufenthaltsdauer sowie die Konversionsrate. Alle statistischen Parameter wurden mit Hilfe von Windows-Excel (Microsoft 2010) und SPSS-Version 20.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) ausgewertet. Ergebnisse: Die LASH-Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 46,7 ± 5,3 Jahren (27-76) und ein BMI von 25,6 ± 4,7 kg/m2 (13,3-45,2). Die mittlere OP-Dauer betrug 110,3 ± 38,5 Minuten (42-310) und das mittlere Uterusgewicht lag bei 722,4 ± 263,1 g (500-2665) bei einer mittleren stationären Aufenthaltsdauer von 2,5 ± 0,6 Tagen (2-7). Bei 42% der Patientinnen erfolgte eine reine LASH. Die Konversionsrate lag bei 3,8 %. Die Komplikationsrate lag bei 5,0 %, 1,7 % intraoperative und 3,3 % postoperative Komplikationen. Schlussfolgerung: Die LASH ist auch bei Patientinnen mit einem sehr großen Uterus (≥ 500 g) ein geeignetes Verfahren, welches erfolgreich und sicher durchzuführen ist. Weitere große prospektive Studien sind notwendig, um die Ergebnisse der vorliegenden Studie zu bestätigen.
Beim Endometriumkarzinom (EC) bieten sich gemäß aktueller Leitlinie (AWMF) wenige Möglichkeiten einer Chemotherapie. Tumormarker und targeted therapy rücken daher in den Fokus. In diesem Zuge erlangen molekulare Signalkaskaden und deren Modulatoren einen wachsenden Stellenwert. Die PI3-Kinase/AKT-Signalkaskade mit ihrem Regulator MikroRNA 21 (miR-21) ist in vielen Tumorentitäten von Mutationen betroffen und bietet dabei verschiedene Angriffspunkte. Ziel dieser Arbeit war es, die Signalkaskade im EC darzustellen und die regulatorische Rolle von miR-21 näher zu charakterisieren.
Um eine möglichst umfassende Aussage bezüglich der Tumorentität EC zu treffen, wurde je eine Zelllinie vom prognostisch günstigen Typ I und ungünstigen Typ II nach der Klassifikation von Bokhman (1983) ausgewählt. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Morphologie und ihrer molekularen Eigenschaften charakterisiert. Mittels Transfektion von pmiR-21 wurde in den EC-Zellen miR 21 überexprimiert und die Proteinexpressionen der PI3K/AKT-Signalkaskade nach 6 96 h mittels Gelelektrophorese und anschließendem Western Blot analysiert. In der Zelllinie MFE 296 kam es zu den erwartenden Veränderungen der Signalkaskade. Die Expression der Phosphatase PTEN wurde inhibiert und der Zellzyklus enthemmt. Die Zelllinie MFE 280 zeigte keine Veränderungen nach Transfektion. Ursachen sind vermutlich die unterschiedliche PTEN-Aktivität aufgrund von Mutationen und andere Regulationsmechanismen. miR-21 greift neben der direkten Inhibition von PTEN posttranskriptionell indirekt in die Stabilität des Proteins ein. p85α, die regulatorische Untereinheit der PI3K, ist ein weiteres Target von miR-21. Neben der Interaktion mit den katalytischen Untereinheiten kann p85α Dimere mit PTEN bilden und dessen Ubiquitinierung reduzieren. Die Wirkmechanismen von miR-21 sind vielfältig und die genauen Zusammenhänge bisher nicht komplett verstanden.
Diese Arbeit stellt die unterschiedliche Gewichtung von miR-21-Modulationen auf die PI3K/AKT-Signalkaskade in den beiden EC-Typen dar. miR-21 kann im EC-Typ-I als Marker fungieren. Außerdem wurden einige Möglichkeiten der targeted therapy in der PI3K/AKT-Signalkaskade angedeutet. Um diese Aussage und die therapeutischen Konsequenzen in den klinischen Alltag zu integrieren, bedarf es weiterführender Arbeiten.
Die weltweit zunehmende gesellschaftliche Mobilität, Globalisierungsbewegungen, Flüchtlingsströme und der Fernreisetourismus führen verstärkt zur Einreise von Migrant*innen mit genitalen, dentalen und weiteren Mutilationen ihres Körpers nach Europa. Dieses hat neben der gesellschaftlichen eine außerordentliche medizinische Relevanz. Eine patientenorientierte, erfolgreiche medizinische Behandlung ohne negative psychische und physische Folgen ist nur auf der Grundlage profunder Kenntnisse der kulturellen und ethnienspezifischen Besonderheiten möglich. Die Doktorarbeit wendet sich daher zunächst der Analyse von Zahndeformierungen mit ihren Ursachen, Folgen und den assoziierten Mutilationen zu und beschreibt bekannte Formen. Diese sind innerhalb des subsaharischen Raums Afrikas die einfache Zuspitzung der Zähne, die Zacken- und Lückenfeilung der Zähne, das Ausbrechen von Zähnen und das Verdrängen der Zähne aus ihrer ursprünglich anatomisch korrekten Stellung. In einem folgenden Schritt werden die genitalen Mutilationen wie u.a. die Klitorektomie, Labienexzision und Infibulation dargestellt und dazu die Ursachen, Folgen, juristische Dimension sowie Handlungsmöglichkeiten erläutert. Weiterhin werden Mutilationsformen aufgeführt, die im europäischen Raum kaum populär sind. Zu diesen zählen das sog. „Brustbügeln“, die Brustinzisionen, die Verlängerung der Genitalien sowie die Mutilationen der Skopzen. Die Prozedur des Brustbügelns ist in der Arbeit hinsichtlich ihres protektiven Motivs und ihrer mutilationsspezifischen Eigenheiten eingehend beschrieben. Die Brustinzisionen erfolgen bei der gezielten Anlegung von Narben (Skarifikationen) innerhalb eines Abhärtungsprozesses. Die Elongation der Labien richtet sich durch exzessives Dehnen der Genitalien auf eine rein ästhetische Komponente. In der Sekte der Skopzen wird die weibliche Brust mit dem Ziel eines Askesezustandes entfernt.
Weiter zählen zu den Mutilationspraktiken die im Kindesalter angebrachten „Infant Mutilation“. Mit der Enukleation, dem Ausreißen von Zahnkeimen und dem „Tea-Tea, der Zufügung von Schnitten auf der Brust, soll im Fall einer kindlichen Krankheit eine vermeintliche Kuration erreicht werden.
Mutilationspraktiken des subsaharischen Raums sind nach Literatur, allgemeinen Berichten und Berichten von Augenzeugen und Augenzeuginnen nicht auf einen Körperteil begrenzt und werden nicht auf lediglich eine Art ausgeführt. Es gibt einzelne Hinweise darauf, dass sie in Kombination auftreten. Dieses mögliche Auftreten von Kombinationen begründet in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der elementaren These, dass bei dem Vorhandensein offensichtlich erkennbarer Mutilationen im Sinne einer Korrelation auf weitere vorhandene Mutilationen zu schließen ist.
Für den Beleg dieser These wird auf der Grundlage einer systematischen Literaturrecherche aus einer tabellarischen Erfassung, einer kartographischen und einer inhaltlichen Betrachtung das zentrale Fazit dieser Arbeit gewonnen.
Die genannte tabellarische Auflistung erfasst in einer Dreigliederung einerseits Ethnien mit Zahndeformierungen, kategorisiert gemäß der Einteilung von Schröder, andererseits gleichzeitig auftretende Genitalmutilationen, kategorisiert gemäß der Einteilung der WHO und letztlich weitere Mutilationen. Die quantitativ am stärksten mit Korrelationen vertretene Zahnmutilationsart ist das Ausbrechen von Zähnen (Typ III), gefolgt von der einfachen Zuspitzung der Zähne (Typ I). Hinsichtlich der genitalen Verstümmelungen zeigt die Kliterektomie (WHO-Typ I), gefolgt von der Labienexzision (WHO-Typ II) die meisten Korrelationen.
Die genannte Auswertung kartographischen Materials lässt den Schluss zu, dass sich ein räumlich geographisches Vorkommen dentaler und genitaler Mutilationen wie ein Gürtel über den afrikanischen Kontinent zieht und mit geringen Ausbreitungs-unterschieden im subsaharischen Raum beträchtliche Korrespondenzen aufweist. Der genannte Überschneidungsbereich verläuft gleichermaßen gürtelartig. Dieser ist in einer eigenhändig erstellten Karte dargestellt und ermöglicht Ärzt*innen schnell eine Risikoeinschätzung ihrer Patientinnen bei Wissen um deren Herkunft.
Die letzte und inhaltliche Korrelationsebene ergibt sich aus ethnienspezifischen Grundlagen. Bei vielen afrikanischen Völkern ist das Leben in Abschnitte mit unterschiedlichen gesellschaftsinternen Rechten und Verpflichtungen gegliedert. Die jeweilige Stufe findet ihren Ausdruck in entsprechend angebrachten Mutilationen. Die sog. „Initiationsstufen“ werden im Lebenszyklus durchlaufen. Es werden sukzessive Mutilationen an unterschiedlichen Körperstellen vorgenommen. Sofern eine Ethnie dem Initiationsritus folgt, ist das Vorliegen mehrerer Mutilationsarten wahrscheinlich und künftige Deformierungen sind nicht auszuschließen. Entsprechend ist dieses exemplarisch für den Lebenszyklus der Massai dargelegt.
Die vorliegende Arbeit soll einen wichtigen Beitrag zur medizinischen Aufklärung über subsaharische Mutilationspraktiken leisten. Sie gibt Hilfestellung für ein interdisziplinäres Vorgehen in Diagnostik und Therapie. Die Dissertation soll als Ausgangspunkt für weitere interdisziplinäre Forschung verstanden werden.
Zur Indikation, Häufigkeit, den Ergebnissen und der Sensitivität einer Abrasio/endometrialen Biopsie bei uterinen Sarkomen gibt es nur wenig und über die Auswirkung auf die definitive Operationsindikation, den Einfluss auf inadäquate Operationsmethoden und das Überleben gar keine Literatur. Ähnlich ist die Situation betreffs der Anwendung von prädiktiven Laborwerten, wie z. B. der LDH und der NLR.
Für die Analyse Abrasio bei uterinen Sarkomen wurden aus dem Datenmaterial des DKSM insgesamt 640 uterine Sarkome (179 LGESS, 336 LMS und 125 HGESS/UUS) extrahiert. Neben einer Patientinnen-Charakterisierung wurde die Abrasio hinsichtlich der Indikation, der Häufigkeit ihrer Anwendung, des pathologisch-anatomischen Ergebnisses, der prädiktiven Sensitivität, der Auswirkungen auf die definitive Operationsindikation bzw. den Anteil inadäquater Operationen und des Gesamtüberleben untersucht. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi²-Test, t-Test und Kaplan-Meyer-Überlebenskurven unter Verwendung von SPSS 27™.
Das Durchschnittsalter aller Patientinnen betrug 52,8 (18 - 90) Jahre. Das mediane Alter lag mit 47,2 Jahren bei den LGESS am niedrigsten (LMS 52, HGESS/UUS 52,8). Dem entsprechend ist der Anteil der postmenopausalen Frauen bei den HGESS/USS mit 70,4 % auch am höchsten (LGESS 20,7 %, LMS 51,1 %). Wie beim Alter sind die Unterschiede statistisch signifikant. Auch die indikationsbestimmenden AUB und PMB kommen bei den HGESS/UUS am häufigsten vor und unterscheiden sich signifikant von den LMS/LGESS.
Konsekutiv ist die Hauptindikation für eine Abrasio zu 69,7 % eine alleinige AUB/PMB oder letztere in Kombination mit einem anderen Befund. (LGESS 55,8 %, LMS 73,4 %, HGESS/UUS 79 %). Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Höhe des LMS-Risiko-Scores und der Durchführung einer Abrasio.
In der Gesamtgruppe erfolgte eine Abrasio in 45,6 % aller Fälle (LGESS 48,0 %, LMS 37 %, HGESS/UUS 63,3 %).
Die spezifische postoperative Enddiagnose wurde bei den LGESS in 29,1 %, bei den LMS in 34,1 % und bei den HGESS/UUS in 34,2 % korrekt gestellt. In 52,9 % der Fälle (LGESS
37,2 %, LMS 48,8 %, HGESS/UUS 75,6 %) ergab der histologische Befund die spezifische Diagnose der Entität oder ein nnbz. uterines Sarkom bzw. einen malignen mesenchymalen Tumor. In den meisten Fällen führt die Indikation AUB oder PMB mit und ohne zusätzliche klinische Befunde zu einer richtig positiven Diagnose. Es besteht somit ein Zusammenhang zwischen der Indikation zur Abrasio und der Sensitivität der richtigen positiven Enddiagnose.
Die definitive OP-Indikation Sarkom/Malignom liegt bei nicht durchgeführter Abrasio nur bei 15,6 %. Die dominierende Indikation ist in diesem Fall das LM (LGESS 84,9 %,
LMS 72,4 %, HGESS/UUS 62,8 %). Nach einer Abrasio steigt der Anteil der Indikation Sarkom/Malignom dramatisch auf 61 % an. Infolgedessen sinkt der Anteil der OP-Indikation LM bei allen Entitäten insbesondere aber den HGESS/UUS um über 50 % ab. Dennoch bleibt das LM mit 32,3 % der Fälle eine sehr häufige OP-Indikation.
Nach einer durchgeführten Abrasio werden bei den LGESS und LMS signifikant weniger inadäquate OP durchgeführt als bei Frauen ohne eine Abrasio. Bei den HGESS steigt dagegen der Anteil der inadäquaten OP. Der Unterschied ist statistisch signifikant. Ein Morcellement erfolgt nach einer Abrasio deutlicher seltener als bei einer OP ohne Abrasio. Ein statistisch gesicherter Unterschied wird jedoch nicht erreicht.
Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Frauen bei der Indikationsstellung zur Abrasio und dem Alter bei einer inadäquaten OP bzw. bei einem Morcellement.
Eine Abrasio hat in der Gesamtgruppe der LGESS, LMS und HGESS/UUS in der univariaten Analyse keinen Einfluss auf das OS.
Frauen mit einem uterinen Sarkom weisen bis auf das LGESS eine pathologisch erhöhte LDH (LMS 392,1 U/l, HGESS/UUS 259,9 U/l) auf. Bei der NLR konnte bei allen Sarkomen ein Wert oberhalb der Norm (LGESS 3,52, LMS 4,67, HGESS/UUS 4,45) gemessen werden.
Die Sensitivität einer Abrasio hinsichtlich der Erkennung eines uterinen Sarkoms beträgt nur 52,9 %. Sie steht in engem Zusammenhang mit den Indikationen zur Abrasio. Diese sind im Wesentlichen: eine AUB bzw. PMB oder ein im Zervikalkanal sichtbarer Tumor oder ein auffälliger intrakavitärer sonographischer Befund mit und ohne eine AUB/PMB. Ein richtig positiver histologischer Befund der Abrasio hat einen wesentlichen Einfluss auf die Indikationsstellung für die definitive Operation. Obgleich durch eine Abrasio inadäquate Operationen drastisch reduziert werden, kann sie eine falsche Indikationsstellungen nicht verhindern. Aufgrund der primären Ausbreitung der HGESS/UUS innerhalb des Endometriums und des Cavums ist die Indikationsstellung eindeutiger und konsekutiv das Resultat der Abrasio sensitiver als bei den primär vorrangig im Myometrium lokalisierten LGESS und LMS.
Insgesamt stellt eine Abrasio einen wesentlichen Baustein bei der Diskriminierung der uterinen Sarkome von den LM dar. Sie kann als indizierte Maßnahme vor oder nach Bestimmung des Sarkomrisiko-Scores die Diagnose deutlich einengen.
Für Frauen, die im Score „unter Risiko“ stehen, können zur weiteren Einengung der Diagnose die LDH und die NLR als prädiktive Marker bestimmt werden. Wegen der begrenzten Spezifität sollten entzündliche und degenerative Erkrankungen sowie andere Tumoren vor ihrer Verwendung ausgeschlossen werden.
Etwa 1% der Frauen mit Kinderwunsch leidet an habituellen Aborten. Die Ursachen zur Genese habitueller Aborte sind vielfältig und bei etwa 50 % aller Fälle verbleibt sie unklar (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Im peripheren Blut betroffener Frauen ist ein erhöhtes Th-1/Th-2 Zellverhältnis nachweisbar (Raghupathy et al., 2000). Dieser Umstand lässt eine Implikation immunologischer und inflammatorischer Prozesse in dieses Krankheitsgeschehen vermuten. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine (NMHs) – Substanzen der klassischen Thromboseprophylaxe – kommen immer häufiger in der Behandlung von habituellen Aborten mit und ohne angeborener Gerinnungsstörung zum Einsatz (Rai et al., 1997). Es gibt Hinweise darauf, dass der Benefit von Heparin dabei nicht durch seine antikoagulatorische Wirkung hervorgerufen wird, sondern auf seinen antiinflammatorischen und somit auch immunmodulatorischen Eigenschaften beruht (Young, 2008). Vor diesem Hintergrund wurden die in der vorliegenden Arbeit dargestellten in vitro Experimente durchgeführt. Die dabei eingesetzten humanen endometrialen Stromazellen stammten aus Hysterektomiepräparaten. Durch die Quantifizierung von IGF-1, cAMP sowie den Dezidualisierungsmarkern IGFBP-1 und PRL konnten wir zeigen, dass unfraktioniertes Heparin und NMHs einen zeit- und dosisabhängigen Effekt auf den Dezidualisierungsprozess in vitro ausüben (Fluhr et al., 2010). In weiteren Experimenten verglichen wir die beobachteten Heparineffekte mit denjenigen heparinähnlicher Substanzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Heparin auf die Dezidualisierung von ESCs unabhängig von dessen antikoagulatorischer Wirkung sind. Sie beruhen vielmehr auf dessen Molekulargewicht und der Menge an negativer Ladung (Fluhr et al., 2011a). Die Signalwege der beiden inflammatorischen Zytokine IFN-γ und TNF-α können durch Heparin in mechanistisch unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Heparin interferiert mit IFN-γ bei der Bindung an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Expression des IFN-γ induzierten Gens IRF-1 (Fluhr et al., 2011b). Weiterhin hemmt Heparin die Expression der beiden TNF-α induzierten Zytokine IL-6 und IL-8, indem es mit dem NF-κB Signalweg im Zellkern interferiert (Spratte et al., unveröffentlichte Daten). Trotz immenser Verbesserungen auf dem Gebiet der Kinderwunschbehandlung in den letzten Jahren, bleibt die Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten eine ärztliche Herausforderung. Besonders weil die Datenlage zum Einsatz von Heparin bei Implantationsstörungen und habituellen Aborten nicht eindeutig ist (Badawy et al., 2008; Clark et al., 2010). Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung müssen deshalb neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche die Basis für weitere klinische Studien mit standardisierten Bedingungen und somit vergleichbaren Ergebnissen darstellen.
WHO und UNICEF empfehlen, dass alle Säuglinge in den ersten sechs Lebensmonaten ausschließlich gestillt werden sollten. Es sollte herausgefunden werden, welche Einflussfaktoren das begünstigen. Die prospektive Stillstudie dauerte von Dezember 2005 bis Juni 2007. Die erste persönliche Befragung fand auf der Entbindungsstation der Universitäts- Frauenklinik Greifswald statt. Nach sechs Wochen und sechs Monaten erfolgten Telefonbefragungen. Am Ende lagen von 258 Mutter-Kind-Paaren vollständige Datensätze vor. Die Rücklaufquote betrug 91 Prozent. Nach sechs Monaten stillten 13 Prozent ausschließlich. Es wurden viele Einflussfaktoren gefunden, die das längere ausschließliche Stillen begünstigten (z. B. Stillberatung, hoher Bildungsstand, Umfeld, Partnerunterstützung).