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Hyperoxia is a well-known cause of cerebral white matter injury in preterm infants with male sex being an independent and critical risk factor for poor neurodevelopmental outcome. We investigated the underlying mechanisms behind such a sex dependent difference in oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). Our findings demonstrate that oxidative stress severely affects cellular functions related to energy metabolism, stress response, and maturation in male derived oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) whereas the female cells remain largely unaffected. This impairment of maturation is accompanied by the downregulation of nucleoporin and nuclear lamina proteins. We identify Nup133, which regulates OPC maturation as a major target protein affected by hyperoxia in male cells and that this differential response is mediated by an inverse Nup133 regulation in the male and female cells. It also regulates mitochondrial function and oxidative stress response through its downstream target Nuclear respiratory factor 1 (Nrf1). Additionally, the presence of 17-β estradiol and higher amounts of fetal zone steroids (precursors for maternal estrogen synthesis during fetal development) confer resistance to the female cells mediated by the estrogen receptor alpha (ERα) along with Nup133. Both Nup133 and ERα regulate mitochondrial function and oxidative stress response by transcriptional regulation of Nrf1. These findings establish prominent sex based differences and the molecular mechanisms involved in differential response of OPCs towards oxidative stress and the important role of Nup133 in mediating a severe negative outcome in the male cells.
Ziel:
Diese populationsbasierte Studie untersucht sowohl die Prävalenz adipöser Schwangerer und deren Geburtsoutcome als auch den Einfluss der Adipositas auf das Outcome des Neugeborenen. Sie beschreibt die Bedeutung der Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaft für Mutter und Kind.
Material/Methode:
Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania untersucht. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum von März 2003 bis November 2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern nach standardisierten Fragebögen, Erhebung von Laborparametern und klinischer Dokumentationen. Zur Beurteilung der Schwangerschaftskomplikationen und des Schwangerschaftsausganges wurden die Schwangeren in einzelne BMI Gruppen eingeteilt. Die individuelle Gewichtzunahme wurde ermittelt. Als Outcomeparameter wurden prä- und perinatale Erkrankungen, Pathologien und Risiken bei der Schwangeren und dem Neugeborenen ermittelt und ausgewertet. Hierbei wurden auch sozioökonomischen Faktoren erhoben und ausgewertet.
Ergebnis:
Adipositas ist eine Volkskrankheit. Die mit dieser Volkskrankheit im Zusammenhang stehenden gesundheitlichen Risiken treten nicht nur im Alter auf, sondern es entstehen auch zunehmend Gefährdungen junger Menschen. Hier sind besonders schwangere Frauen mit ihren Neugeborenen betroffen. Mehr als ¼ der schwangeren Frauen im Studiengebiet OVP sind präadipös (BMI 25-29,9) oder adipös (BMI ≥ 30).
Adipöse Schwangere finden sich dem weltweiten Trend entsprechend in der unteren sozialen Bevölkerungsschicht.
Eine Adipositas der Mutter beinhaltet Risiken für Mutter und Kind. Das Risiko einer adipösen Mutter (BMI ≥ 30) an einem Gestationsdiabetes zu erkranken gegenüber einer normalgewichtigen Mutter (BMI 19-24,9) steigt auf das 4,5fache. Das Risiko, eine Gestose auszubilden, steigt auf das 3fache.
Das Risiko des Auftretens mehr als einer Schwangerschaftskomplikation verdoppelt sich bei adipösen Müttern gegenüber normalgewichtigen Müttern. Dies kann unter der Geburt zu höheren Komplikationsraten führen. Häufiger ist bei adipösen Müttern eine primäre oder sekundäre Sectio indiziert. Für die Mütter beinhaltet eine Sectio die allgemeinen Risiken einer Operation (Thrombose/Embolie- Risiko, Blutungen, Wundinfektionen und Bildungen von Verwachsungen) bis hin zur Unfruchtbarkeit.
Zusätzlich stellt sich negativ heraus, dass die Fruchtwasserqualität mit zunehmender Adipositas schlechter wird. Es zeigt sich häufiger Mekonium im Fruchtwasser als Ausdruck einer Hypoxie mit Hyperperistaltik des kindlichen Darms. Durch die Sauerstoffunterernährung kann es vor oder während der Geburt zur Meconiumaspiration kommen, die Obstruktionen und chemische Schädigungen der Lunge verursachen können.
Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellt sich allerdings immer wieder heraus, dass die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei der Beurteilung des Geburtsoutcomes eine untergeordnete Rolle spielt. Allenfalls ist sie ein Parameter zur Abschätzung der Körpermaße des Kindes.
Der BMI eignet sich besser zur Abwägung von Risiken für Mutter und Kind.
Zuletzt ist zu vermerken:
Dennoch sollten untergewichtige Frauen auch nicht außer Acht gelassen werden.
Untergewichtige Frauen haben häufiger Fehlgeburten oder gebären häufiger Frühgeborene mit fehlenden Reifezeichen.
Schlussfolgerung:
Schwangerschaften von adipösen Schwangeren sind mit deutlich erhöhten prä- und perinatalen Schwangerschaftsrisiken für Mutter und Kind behaftet. Daher ist es sinnvoll, schon frühzeitig (am besten vor der Schwangerschaft bei Kinderwunsch) die werdende Mutter bei bestehender Disposition über die Folgen einer Adipositas aufzuklären und durch geeignete Maßnahmen (Diätberatung, Ernährungsumstellung) der Adipositas entgegen zu wirken. Die Beratung sollte jedoch nicht mit der Geburt des Kindes enden. So sollte nach der Geburt das Stillen des Kindes für einen gewissen Zeitraum empfohlen werden, um das spätere Adipositasrisiko des Neugeborenen zu verringern.
Der soziale Status spielt bei der Bekämpfung der Adipositas eine besondere Rolle.
Bildung kann zu einem großen Teil das Auftreten von Adipositas vermeiden.
Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom
(2013)
Das Neuroblastom ist der häufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Überlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen Immunität erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache Immunogenität des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten Immunität. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. Zunächst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen („MA“ und „MD“), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen Immunität im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner Aminosäuren in ihrer Affinität zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop („C3“) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen Immunität erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper („Ganglidiomab“) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
Ziel dieser Arbeit war es, den prognostischen Wert neonatal abgeleiteter FAEP für das Outcome im korrigierten Alter von 12-15 Monaten bei Früh- und Neugeborenen mit perinatalen Risikofaktoren zu ermitteln. Im Weiteren sollte die Beobachtung "besserer" neonataler FAEP bei Frühgeborenen unter 35 SSW mit späteren Entwicklungsstörungen überprüft werden. Von den 226 untersuchten Kindern zeigten 179 (79,2%) ein normales neuromotorisches Outcome mit 12 Monaten, 31 (13,7%) eine leichte bis mittelschwere ZKS und 16 (7,1%) eine schwere ZKS bis hin zu einer spastischen Bedrohung. Der Chiquadrat-Test zeigt für bestimmte klinische Parameter einen hoch signifikanten Zusammenhang (p<0,001) in Bezug auf die motorische Entwicklung mit 12 Monaten, anhand der Kontingenzkoeffizienten kann man in dieser Gruppe eine Wertung vornehmen: Die Entwicklung eines Hydrozephalus (0,533) hat die größte Aussagekraft auf die spätere motorische Entwicklung, vor dem motorischen Status mit 3 Monaten (0,451), den intracraniellen Hämorrhagien (0,408), dem Microcephalus (0,371), der Schwangerschaftsdauer (0,369), der periventrikulären Leukomalazie (0,337), dem Geburtsgewicht (0,325) und dem Auftreten cerebraler Krampfanfälle (0,287). Für die neuromotorische Prognose mit Hilfe der FAEPs läßt sich bei den reifen Neugeborenen ein grenzwertig signifikanter Zusammenhang (p=0,05) erkennen, bei den Frühgeborenen unter 35 SSW dagegen kann keine Prognose mit Hilfe der FAEPs gemacht werden. Abschließend wurde anhand von matched pairs die Interpeaklatenzen I-III und I-V verglichen. Dabei wurde jedem Kind aus der Gruppe mit pathologischer motorischer Entwicklung (MOT12-2) ein Partner mit gleicher Schwangerschaftsdauer, gleichem Alter bei FAEP-Ableitung und normaler Entwicklung (MOT12=0) zugeordnet. Hierbei trat zwar wiederum ein minimaler Trend zu kürzeren IPL auf, er erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.
Background. The German maternity guidelines require regular medical checkup (MC) during pregnancy as a measure of prevention. Socioeconomic factors such as education, profession, income and origin, but also age and parity may influence the preventive and health behavior of pregnant women. The aim was to investigate the influence of these factors on the participation rate in MC of pregnant women. Method. The current analysis is based on the prospective population-based birth cohort study Survey of Neonates in Pomerania, which was conducted in Western Pomerania, Germany. The data of 4092 pregnant women from 2004 to 2008 were analyzed regarding the antenatal care and health behavior. Up to 12 MC were regularly offered; participation in 10 MC is defined as standard screening according to maternity guidelines. Results. Women participated in the first preventive MC on average in the 10th (±3.8 SD) week of pregnancy. 1343 (34.2%) women participated in standard screening and 2039 (51.9%) took a screening above standard. 547 (13.92%) women participated in less than the 10 standard MCs. In addition, about one-third of the pregnancies investigated in this study were unplanned. Bivariate analyses showed an association between better antenatal care behavior and higher maternal age, stabile partnerships and mother born in Germany, p < 0.05. On the contrary antenatal care below standard were more often found by women with unplanned pregnancies, less educational women and women with lower equivalent income, p < 0.001. Health behaviors also influenced antenatal care. Whereas the risk of antenatal care below standard increased by smoking during pregnancy (RRR 1.64; 95% CI 1.25, 2.14) and alcohol consumption (RRR 1.31; 95% CI 1.01, 1.69), supplementation intake was associated with decreased risk (iodine—RRR 0.66; 95% CI 0.53, 0.81; folic acid—RRR 0.56; 95% CI 0.44, 0.72). The health behavior of pregnant women also differs according to their social status. Higher maternal income was negatively correlated with smoking during pregnancy (OR 0.2; 95% CI 0.15, 0.24), but positively associated with alcohol consumption during pregnancy (OR 1.3; 95% CI 1.15, 1.48) and lower pre-pregnancy BMI (Coef. = 0.083, p < 0.001). Lower maternal education was positively correlated with smoking during pregnancy (OR 59.0; 95% CI 28.68, 121.23). Conclusions. Prenatal care according to maternity guidelines is well established with a high participation rate in MC during pregnancy of more than 85%. However, targeted preventive measures may address younger age, socioeconomic status and health-damaging behaviors (smoking, drinking) of the pregnant women because these factors were associated with antenatal care below standard.
Objective
Maternal pre-pregnancy underweight, overweight and obesity might increase the risk for worse short- and long-term outcome in the offspring. There is a need for further study into the relationship between maternal pre-pregnancy body mass index (BMI) and the combined outcome of physical development, state of health and social behavior in children. Question: Is maternal pre-pregnancy BMI associated with the child outcome in terms of physical development, state of health and social behavior (school and leisure time behavior) at the age of 9 to 15 years?
Methods
In the population-based birth cohort study Survey of Neonates in Pomerania (SNIP) children at the age 9–15 years and their families were re-examined by questionnaire-based follow-up. 5725 mother–child pairs were invited to SNiP-follow-up. This analysis is based on the recall fraction of 24.1% (n = 1379). Based on the maternal pre-pregnancy BMI (ppBMI), 4 groups were formed: underweight (ppBMI < 19 kg/m2, n = 117), normal weight (ppBMI 19–24.99 kg/m2, n = 913, reference), overweight (ppBMI 25–30 kg). /m2, n = 237) and obesity (ppBMI > 30 kg/m2, n = 109).
Results
In the multiple regression model, the BMI-z-score for children of mothers in the underweight group was −0.50 lower, and 0.50/1.07 higher in the overweight/obese group (p < 0.001) compared to reference at median age of 12 years. No differences were found in children of underweight mothers with regard to social behavior (interaction with friends and family), school and sports performance (coded from “very good” to “poor”), other leisure activities (watching television, using mobile phones, gaming), and health (occurrence of illnesses) compared to children of normal weight mothers. In contrast, maternal pre-pregnancy overweight and obesity were associated with lower school and sports performance, and higher screen time (smart phone, gaming, television) compared to children of normal weight mothers.
Conclusion
Maternal pre-pregnancy overweight and obesity but not underweight was negatively associated with school performance and leisure time behavior in the offspring at 9–15 years of age.
Background
The role of platelets for mediating closure of the ductus arteriosus in human preterm infants is controversial. Especially, the effect of low platelet counts on pharmacological treatment failure is still unclear.
Methods
In this retrospective study of 471 preterm infants [<1,500 g birth weight (BW)], who were treated for a patent ductus arteriosus (PDA) with indomethacin or ibuprofen, we investigated whether platelet counts before or during pharmacological treatment had an impact on the successful closure of a hemodynamically significant PDA. The effects of other factors, such as sepsis, preeclampsia, gestational age, BW, and gender, were also evaluated.
Results
Platelet counts before initiation of pharmacological PDA treatment did not differ between infants with later treatment success or failure. However, we found significant associations between low platelet counts during pharmacological PDA therapy and treatment failure (p < 0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that platelet counts after the first, and before and after the second cyclooxygenase inhibitor (COXI) cycle were significantly associated with treatment failure (area under the curve of >0.6). However, ROC curve analysis did not reveal a specific platelet cutoff-value that could predict PDA treatment failure. Multivariate logistic regression analysis showed that lower platelet counts, a lower BW, and preeclampsia were independently associated with COXI treatment failure.
Conclusion
We provide further evidence for an association between low platelet counts during pharmacological therapy for symptomatic PDA and treatment failure, while platelet counts before initiation of therapy did not affect treatment outcome.
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst eine Gruppe sehr heterogener Krankheitsbilder, deren Ätiologie und Pathogenese noch nicht abschließend geklärt ist. Es wird eine multifaktorielle Krankheitsentstehung angenommen, bei der genetische Faktoren ein Suszibilitätsrisiko vermitteln. Unter anderem wird der Einfluss regulativer Zytokine auf die Krankheit diskutiert. In dieser Arbeit wurden Assoziationen zweier Promotorpolymorphismen regulativer Zytokine (IL-6 -174 G/C, MIF -173 G/C) untersucht. Mittels genspezifischer PCR und Restriktionsverdau erfolgte die Genotypisierung der beiden SNPs. Die Ergebnisse der Patientenproben wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests und des Fisher’s Exact Tests mit den Kontrollgruppen verglichen. Für die Patientengruppe standen uns Proben aus der DNA-Datenbank der GKJR („Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie“) zur Verfügung. In unserer Arbeit untersuchten wir zwei Kontrollgruppen hinsichtlich der beiden Promotorpolymorphismen. Die eine wurde durch 500 Proben aus einer populationsbasierten Studie (SHIP) gebildet, die andere durch 162 DNA-Proben aus einer Knochenmarkspenderdatei (ALL/AML; BMDG). In dieser Arbeit konnten keine eindeutigen Assoziationen zwischen der JIA bzw. einer ihrer Subgruppen mit einem der beiden untersuchten Promotorpolymorphismen gefunden werden. Es zeigte sich jedoch, dass in unseren Kontrollgruppen, auch im Vergleich zu unseren Patientengruppen, eine sehr unterschiedliche Verteilung der beiden SNPs vorliegt. Dabei zeigte sich interessanterweise dass die Verwendung unterschiedlicher Kontrollgruppen (bezüglich ihrer regionalen Herkunft) von Kaukasiern das Signifikanzniveau erheblich veränderten. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Auswahl von Patienten- und Kontrollgruppen bezüglich ihrer regionalen Zusammensetzung und genetischen Abstammung bei Krankheitsassoziationsstudien.
Frauenmilch ist die beste Nahrung in den ersten sechs Lebensmonaten. Bioaktive Peptide in der Muttermilch scheinen eine große Rolle bezüglich deren präventiver Wirkung zu spielen. In den letzten Jahren hat sich die Methode der Massenspektrometrie zur Erforschung des Peptidoms rasant entwickelt. Aber es fehlt noch an Grundlagenforschung und einheitlichen Protokollen zur präanalytischen Verarbeitung der Muttermilchproben. Studien sind daher nur bedingt vergleichbar. Nicht nur für die Wissenschaft, sondern auch im klinischen Kontext ist es für den Einsatz von Spenderfrauenmilch erforderlich, den Einfluss verschiedener Lagerungsbedingungen auf das Muttermilchpeptidom zu kennen.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden anhand der Muttermilchproben von vier Spenderinnen vier verschiedene Lagerungsbedingungen mit anschließender Lagerung bei –80 °C, die im klinischen Alltag (Lagerung bei –20 °C für 120 h), beim Transport von Muttermilchproben (Lagerung bei 4 °C für 6 h) oder in der häuslichen Umgebung der Frauen (Lagerung bei Raumtemperatur für 24 h bzw. 4 h) vorkommen, untersucht. Die Pro-ben wurden mit direkt bei –80 °C gelagerten Proben verglichen.
Die Ergebnisse zeigen eine sinkende Anzahl an identifizierbaren Proteinen mit steigender Temperatur. Vor allem nach der Lagerung bei Raumtemperatur über 24 h nahm die Signalintensität vieler Peptide entweder ab oder die Peptide verschwanden komplett. Eine Erklärung könnte sein, dass die in der Muttermilch enthaltenen Proteasen bei Raumtemperatur weiterhin aktiv sind und zur proteolytischen Spaltung der Proteine führen.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse ist zu empfehlen, Frauenmilch für Peptidomstudien direkt bei mindestens –20 °C zu lagern und im Anschluss bei –80 °C einzufrieren. Im klinischen Umgang mit Muttermilch müssen zusätzlich die negativen Einflüsse der Lagerung bei niedrigen Temperaturen berücksichtigt werden. Von einer bis zu 24-stündigen Lagerung bei Raumtemperatur, ist dringend abzuraten.
Ausgangspunkt dieser Fall- Kontroll- Studie bildete die Frage, welche Risikofaktoren für das Kurzzeit- und Langzeit-Outcome eines frühgeborenen Kindes bedeutend sind und ob sich diese in den letzten zehn Jahren verändert hat. Hierzu wurden 372 Kinder und ihre Mütter hinsichtlich mütterlicher Erkrankungen, postnatale Anpassung, kindliche Erkrankungen und neurologisches Outcome der Kinder untersucht. Als Risikofaktoren für ein schlechtes neurologisches Follow-up wurden das Gestationsalter, eine AP, mütterliche Infektionen und die kindliche Multimorbidität nachgewiesen. Bei der Mortalität spielten neben dem Geburtsgewicht das Gestationsalter und ein niedriger arterieller Nabelschnur- pH-Wert wichtige Rollen. Weitere mütterliche Erkrankungen zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das Outcome der Kinder 2005 zeigten sich bei einer Mortalitätsrate von 9,1% eine erhöhte kindliche Morbidität und ein reduziertes neurologisches Outcome. Im Vergleich dazu konnte 2011 bei geringerer Mortalitätsrate eine Verbesserung des kindlichen Outcomes erreicht und die Morbiditätsrate um 50% reduziert werden. Grund dafür sind moderne Therapiemöglichkeiten und verbesserte zentralisierte perinatale Versorgungsstrukturen, dennoch stellt die Behandlung von Frühgeborenen und die daraus resultierenden Probleme Neonatologen weiterhin vor schwierige Aufgaben.
Die Neugeborenengelbsucht stellt eine typische Anpassungsstörung der frühen Postnatalperiode dar. Bilirubinbestimmungen zählen daher zu den am häufigsten durchgeführten Untersuchungen in der Neonatologie. Verschiedene Gerätetypen können dafür verwendet werden. In der vorliegenden prospektiven Studie wurden neun häufig genutzte Geräte unter Routinebedingungen beurteilt. Ziel war es, eine Empfehlung für die Reihenfolge der Nutzung der Gerätetypen für Routine-Messungen zu geben. Mit drei Hautmessgeräten, drei nicht-chemisch photometrisch messenden Geräten ( darunter 2 Blutgas-Analysatoren) sowie drei Standardlaboranalysatoren wurden Parallelmessungen nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt. 124 Blutproben von 122 Neugeborenen wurden untersucht. Alle drei Standardlaboranalysatoren korrelierten sehr hoch untereinander, so dass ihr Mittelwert als Referenzwert verwendet wurde. Die Korrelationskoeffizienten für die Hautmessgeräte lagen zwischen 0,961 und 0,966, für die nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte zwischen 0,980 und 0,994. Bland-Altman Graphiken zeigten eine sehr gute Korrelation im Vergleich zum Referenzwert für alle nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte. Die Hautmessgeräte und ein nicht-chemisch photometrisch messendes Gerät unterschätzten besonders die klinisch relevanten hohen Bilirubinkonzentrationen. In der Routineversorgung von Neugeborenen sollte als erste Methode zur Bilirubinbestimmung die Messung des transkutanen Bilirubins gewählt werden. Wenn das Hautmessgerät einen Wert über 200 µmol/l misst und eine Blutgas-Analyse aus anderen Gründen benötigt wird, sollte die Bilirubinbestimmung mit in die Messung eingeschlossen werden. Andernfalls sowie bei Bilirubinwerten der nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte über 250 µmol/l sollte eine Messung durch Standardlaboranalysatoren erfolgen.
The thesis contains 6 studies and mentions the validation and comparison of several methods for measuring body composition and assessing nutritional status in different groups of pediatric patients. It also deals with the effects of infant formulas supplemented with nucleotides on the growth and body composition of healthy term and preterm babies. The first study shows that BMI-standard deviation score and %BF have a moderate agreement in classifying the nutritional status. The second study done in preterm neonates points out that bioelectrical impedance provides only insignificant information on fat-free mass (FFM) compared to anthropometry. The third study validates published prediction equations and develops a new equation in a group of children with Crohn's disease. The equation of Schaefer et al. is the best to predict FFM. The accuracy of a prediction equation is influenced by weight, height and age other than impedance index alone. The fourth study indicates that impedance index is better than weight, height squared as the predictor for estimating FFM. Addition of weight improves the predictive accuracy of prediction equations. The fifth study shows that birth weight centiles gives a rough estimation of nutritional status. Weight-for-length ratio shows the best correlation with fat mass. The last study shows that weight gain and gain in lean mass are higher in the standard formula group than in the groups nourished with nucleotides or breast milk.
Simple Summary
Neurotoxicity is an on-target side effect of GD2-directed immunotherapy due to the expression of GD2 on healthy cells. Patients with high-risk neuroblastoma who receive treatment with anti-GD2 immunotherapy, therefore, require close observation and supportive management to improve treatment tolerance and avoid the persistence of neurological symptoms. This study reports on the incidence, clinical course and management of patients who experienced neurotoxicity due to treatment with the anti-GD2 antibody dinutuximab beta, given with or without interleukin-2, in two clinical trials. The majority of severe neurotoxic events were observed in patients treated with dinutuximab beta combined with interleukin-2, with most patients recovering following supportive management. Given the increased risk of neurotoxic events and the lack of clinical benefit reported for the combination treatment in clinical trials, adding interleukin-2 to dinutuximab beta therapy is not recommended. The clinical experiences described here may aid clinicians in managing neurotoxicity associated with dinutuximab beta more effectively.
Abstract
Neurotoxicity is an off-tumour, on-target side effect of GD2-directed immunotherapy with monoclonal antibodies. Here, we report the frequency, management and outcome of patients enrolled in two prospective clinical trials who experienced severe neurotoxicity during immunotherapy with the anti-GD2 antibody dinutuximab beta (DB) administered as short-term infusion (HR-NBL1/SIOPEN study, randomisation R2, EudraCT 2006-001489-17) or as long-term infusion (HR-NBL1/SIOPEN study, randomisation R4, EudraCT 2006-001489-17 and LTI/SIOPEN study, EudraCT 2009-018077-31), either alone or with subcutaneous interleukin-2 (scIL-2). The total number of patients included in this analysis was 1102. Overall, 44/1102 patients (4.0%) experienced Grade 3/4 neurotoxicities (HR-NBL1 R2, 21/406; HR-NBL1 R4, 8/408; LTI study, 15/288), including 27 patients with severe neurotoxicities (2.5%). Events occurred predominantly in patients receiving combined treatment with DB and scIL-2. Neurotoxicity was treated using dexamethasone, prednisolone, intravenous immunoglobulins and, in two patients, plasmapheresis, which was highly effective. While neurological recovery was observed in 16 of 21 patients with severe neurotoxicities, 5/1102 (0.45%) patients experienced persistent and severe neurological deficits. In conclusion, severe neurotoxicity is most commonly observed in patients receiving DB with scIL-2. Considering the lack of clinical benefit for IL-2 in clinical trials so far, the administration of IL-2 alongside DB is not recommended.
Immunotherapies against high-risk neuroblastoma (NB), using the anti-GD2 antibody (Ab) dinutuximab beta (DB), significantly improved patient survival. Ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is one of the main mechanisms of action and it is primarily mediated by NK cells. To further improve antitumor efficacy, we investigated here a combinatorial immunotherapy with DB and the double immune checkpoint blockade of T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) and programmed cell death ligand-1 (PD-L1). The effects of ADCC, mediated by DB against NB cells on NK-cell activity, and the expression of TIGIT and CD226 and their ligands CD112 and CD155, as well as of PD-1 and PD-L1 on NB and effector cells, were investigated using flow cytometry. ADCC was assessed with a calcein-AM-based cytotoxicity assay. The efficacy of a combinatorial immunotherapy with DB, given as a long-term treatment, and the double immune checkpoint blockade of TIGIT and PD-L1 was shown using a resistant murine model of NB, followed by an analysis of the tumor tissue. We detected both TIGIT ligands, CD112 and CD155, on all NB cell lines analyzed. Although ADCC by DB resulted in a strong activation of NK cells leading to an effective tumor cell lysis, a remarkable induction of PD-L1 expression on NB cells, and of TIGIT and PD-1 on effector cells, especially on NK cells, was observed. Additional anti-TIGIT or anti-PD-L1 treatments effectively inhibited tumor growth and improved survival of the mice treated with DB. The superior antitumor effects were observed in the “DB + double immune checkpoint blockade” group, showing an almost complete eradication of the tumors and the highest OS, even under resistant conditions. An analysis of tumor tissue revealed both TIGIT and TIGIT ligand expression on myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), suggesting additional mechanisms of protumoral effects in NB. Our data show that the targeting of TIGIT and PD-L1 significantly improves the antitumor efficacy of anti-GD2 immunotherapy, with DB presenting a new effective combinatorial treatment strategy against high-risk tumors.
Ziel. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, mit Hilfe des Survey of Neonates in Pomerania
(SNiP) einen umfassenden Überblick über die Schwangerenvorsorge in Mecklenburg-
Vorpommern zu geben.
Methode. Analysiert wurden die Daten von 4092 Schwangeren aus den Jahren 2004 bis 2008
des populationsbasierten Survey of Neonates in Pomerania.
Ergebnisse. Die Teilnahmequote an serologischen und sonographischen Screenings lag
zwischen 91 % bis 99 %. Die erste Vorsorgeuntersuchung erfolgte durchschnittlich in der
10. Schwangerschaftswoche (SD = 3.8 Schwangerschaftswochen). 3382 (86.1 %) Frauen
nahmen an mindestens zehn der nach den Mutterschaftsrichtlinien vorgesehenen
Vorsorgeuntersuchungen teil (Standardvorsorge). Bei 547 (13.9 %) Schwangeren erfolgte eine
Vorsorge unter Standard. Signifikante Prädiktoren für eine Unterversorgung waren eine
niedrige mütterliche Schulbildung (relatives Risikoratio [RRR] = 2.5, 95 % CI 1.6 – 3.8), das
mütterliche Alter und die Parität (χ2(6) = 24.923, p < .001). Die Gesundheitsprävention,
gemessen an Supplementeinnahme (Jod: χ2(3) = 125.934, p < .001; Folsäure: χ2(3) = 222.798,
p < .001) und Wahrnehmung schwangerschaftsbegleitender Angebote
(Geburtsvorbereitungskurse, Vorstellung in der Geburtsklinik, χ2(3) = 385.279, p < .001) hing
ebenfalls von der mütterlichen Bildung ab. Negative Einflüsse auf die Schwangerschaft standen
im Zusammenhang zum Einkommen. Das Risiko zu rauchen (OR 0.19, 95 % CI 0.15 – 0.24)
sank ebenso wie der BMI (Coef. = -.83, p < .000) mit der Höhe des Einkommens. Der
Alkoholkonsum dagegen stieg bei höherem Einkommen (OR 1.30, 95 % CI 1.15 – 1.48) an.
Schlussfolgerungen. Die Schwangerschaftsvorsorge ist in Mecklenburg-Vorpommern gut
etabliert. Dennoch sollten vermehrt präventive Ansätze gerade für jüngere Schwangere und für
diejenigen mit geringerer Schulbildung und niedrigerem Einkommen in den Vordergrund
gerückt werden, um auch hier optimale Bedingungen in der Schwangerschaft, bei der Geburt
und für das künftige Leben des Kindes zu schaffen.
Innerhalb eines Jahres wurden 55 Frühgeborene der perinatologischen Abteilung des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Greifswald der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald hinsichtlich der Antikörperbildung auf hexavalente Impfstoffe untersucht. Die Einteilung erfolgte in drei Gruppen mit einer Zuordnung entsprechend dem Geburtsgewicht. Die Grundimmunisierung begann gemäß kalendarischem Alter nach vollendetem zweiten Lebensmonat und umfasste drei Impfstoffgaben des Priming. Es erfolgten Antikörper-Bestimmungen vor Beginn der ersten Impfung und vier Wochen nach der dritten hexavalenten Impfung. Nach Abschluss der ersten drei Impfungen im Rahmen der Grundimmunisierung mit einem hexavalenten Kombinationsimpfstoff erreichten mehr als 94 % der Frühgeborenen einen ausreichenden Impfschutz gegen Tetanus, Diphtherie, Hepatitis B, FHA und Poliomyelitis Typ 1, 2 und 3. Etwa ein Fünftel der Impflinge bildete keine ausreichenden PRP-Antikörper im Langzeitschutz und ein Zehntel keine ausreichenden PT-Antikörper. Frühgeborene sollten wie reife Neugeborene ab vollendetem zweiten Lebensmonat mit Kombinations-Impfstoffen geimpft werden. Für alle Frühgeborenen wäre eine zusätzliche hexavalente Impfung innerhalb des ersten Lebensjahres zu empfehlen, um einen ausreichenden Impfschutz gegen Hämophilus influenzae Typ b im Langzeitschutz, Pertussis und bei sehr kleinen Frühgeborenen mit einem sehr niedrigen Gestationsalter und Geburtsgewicht auch gegen Hepatitis B zu erreichen.
In der hier vorgelegten Studie wurde untersucht, ob mit der retrospektiven Berechnung der Permutationsentropie (PE) eine ergänzende und objektive Evaluation der Verläufe bei Meningitiden möglich ist. Untersucht wurden 107 EEG von 25 Patienten der Universitätskinderklinik Greifswald im Zeitraum vom 01.06.2005 bis zum 03.05.2011, die mit einer diagnostizierten Meningitis bzw. Enzephalitis behandelt wurden. In 3 der insgesamt 25 untersuchten Fälle wurden die PE-Verläufe bei primär lokalisierten Verläufen im Rahmen einer Mastoiditis mit Abszess dargestellt werden. In 22 von insgesamt 25 untersuchten Fällen wurden die Verläufe generalisierter Verlangsamungen ausgewertet, wie sie bei nicht exakt lokalisierbaren entzündlichen Erkrankungen des ZNS zu finden sind. Verglichen wurden die PE-Werte mit den in den konventionellen EEG-Befunden festgestellten Veränderungen der Grundaktivität. Es wurde festgestellt, dass in 69,5% der Fälle die Evaluation des EEG mit der Entwicklung der berechneten PE übereinstimmt. Weiterhin wurde ermittelt, dass die Evaluierung des Outcome mittels der konventionellen Befundung in 84% mit der PE-Berechnung übereinstimmt. Bei der Evaluierung des Outcome mittels der PE hingegen wurde eine Übereinstimmung von 96% ermittelt. Die sich verändernde Grundaktivität korreliert mit der durchschnittlichen PE. Bei abgegrenzten Herdbefunden, wie z.B. Abszessen ist die PE des betroffenen Gebietes statistisch signifikant reduziert. Die PE bildet die Signalkomplexität der einzelnen EEG-Kanäle in Form symbolischer Zeitreihen ab und gestattet so einen numerischen Vergleich. Es wurde festgestellt, dass die ordinale Zeitreihenanalyse für die automatische Analyse und Klassifikation der sich bei entzündlichen Erkrankungen des ZNS verändernden Grundaktivität genutzt werden kann. Die berechnete PE stellt somit ein objektives Maß für die Einschätzung einer Allgemeinveränderung bzw. eines Herdbefundes dar. Es konnte nachgewiesen werden, dass mit der Berechnung der PE eine sicherere Prognoseabschätzung möglich ist, als allein durch die konventionelle Befundung der EEG. Die Berechnung der PE scheint geeignet, zusätzliche Informationen im Rahmen der Diagnostik, Therapie und Prognoseabschätzung von entzündlichen ZNS-Erkrankungen zu liefern.
Das Prostatakarzinom ist in den westlichen Ländern der häufigste Krebs des Mannes und verantwortlich für einen beträchtlichen Teil der von Krebs verursachten Todesfälle. Es ist in fortgeschrittenen Stadien einer Zytostatikatherapie nur schwer zugänglich, neue Therapieansätze sind deshalb notwendig. In dieser Hinsicht ist „tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) ein aussichtsreicher Kandidat, da er selektiv toxisch auf Tumorzellen wirkt. Allerdings entfaltet TRAIL allein in vielen Tumorzellen keine ausreichende Wirkung. Die Beeinflussung intrazellulärer Resistenzfaktoren zur Sensibilisierung der Tumorzellen ist hier ein vielversprechender Ansatzpunkt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die spezifische Herabregulation der Proteinkinase C(eta); in PC3-Prostatakarzinomzellen durch chimäre Zweitgenerations-Antisense-Oligonukleotide die zytotoxischen Effekte von TRAIL signifikant verstärkt. Nach „Knock-down“ der PKC(eta); zeigt sich ein deutlicher Anstieg der TRAIL-induzierten Apoptose-typischen Veränderungen, wie Caspase 3-Aktivierung und nukleosomale DNA-Fragmentierung. Außerdem kommt es zur Verstärkung der TRAIL-induzierten Störung des mitochondrialen Membranpotentials und einer erhöhten Cytochrom c-Freisetzung, was dafür spricht, dass die PKC(eta); innerhalb des Apoptosesignalweges oberhalb der Mitochondrien wirksam ist. Die PKC(eta); kann in Bezug auf TRAIL somit als ein bedeutender Resistenzfaktor in Prostatakarzinomzellen angesehen werden und ist damit ein vielversprechender Angriffspunkt zur Verstärkung der antineoplastischen Effekte von TRAIL. Im weiteren werden in dieser Arbeit mit Bcl-2 und Bcl-xL zwei bekannte antiapoptotische Proteine mit der Fragestellung untersucht, ob sie als Resistenzfaktoren in der TRAIL-induzierten Apoptose von PC3-Prostatakarzinomzellen eine wichtige Funktion besitzen. Gegen die Erwartungen hat der „Knock-down“ von Bcl-2 jedoch keinerlei Auswirkungen auf den TRAIL-induzierten Zelltod. Anders Bcl-xL: dessen Herabregulation führt zu einer signifikanten Verstärkung der Störung der Mitochondrienfunktion, der Caspase 9- und 3-Aktivitäten und des apoptotischen Zelltodes nach TRAIL-Behandlung. Die beiden Proteine scheinen in Prostatakarzinomzellen also unterschiedliche Funktionen in Bezug auf den TRAIL-aktivierten Apoptoseweg zu haben, wobei Bcl-xL als vielversprechendes Zielmolekül zur Potenzierung der zytotoxischen Effekte von TRAIL genannt werden kann. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass PKC(eta); und Bcl-xL erfolgversprechende Zielmoleküle zur Verbesserung der Therapie des Prostatakarzinoms, vor allem im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Anwendung von TRAIL, darstellen.
Kurze Inhaltszusammenfassung in der Originalsprache des Dokuments (Deutsch): Aktuell liegen nur wenige Längsschnittstudien vor, die Interventionsprogramme bei adipösen Kindern untersucht haben. Mithilfe der funktionellen Bildgebung wurden 14 adipöse und übergewichtige Kinder im Alter zwischen 7 und 16 Jahren untersucht, jeweils vor und nach einer einjährigen Sport-Interventionstherapie. Während der fMRT-Untersuchung sahen die Teilnehmer standardisierte Bilder aus den Kategorien Essen und Sport, sowie emotional neutrale und emotional positive Bilder. Besonderes Interesse galt den Veränderungen der zerebralen Aktivierung beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt in Bezug auf die Gewichtsveränderungen. Die Gewichtsveränderungen wurden anhand der BMI-SDS-Werte nach der Therapie bestimmt. Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrer Gewichtsveränderung der Responder-Gruppe (Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert, BMI-SDS-Differenz > 0.2) oder der non-Responder- Gruppe (kein Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert) zugeordnet. Vor der Therapie ergaben sich keine Unterschiede bei den fMRT-Aktivierungen zwischen den Gruppen. Nach der Therapie zeigten sich folgende Ergebnisse: Adipöse Kinder mit Gewichtsreduktion zeigten beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung im linken Putamen im Vergleich zu Kindern aus der non-Responder Gruppe. Zudem ergab sich in der Responder-Gruppe eine signifikant stärkere Aktivierung der linken Insel beim Betrachten von emotional positiven Bildern und des frontalen Spiegelneuronen- Netzwerkes bei Sportbildern. Lediglich Responder konnten nach der Therapie beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt und emotional positiven Bildern Areale aktivieren, die bei der Verarbeitung der emotionalen Valenz beteiligt sind, d.h. Putamen und Insel. Die erhöhte Aktivierung in diesen Regionen könnte im Zusammenhang mit einer normalisierten Dopaminausschüttung gesehen werden, wenn die Responder emotional positive Bilder sehen. Sportbilder aktivierten bewegungsassoziierte Areale nur bei den Teilnehmern, die von der Sport-Interventionstherapie profitierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass bei den adipösen Kindern nach erfolgreicher Therapie eine Normalisierung der zerebralen Verarbeitung als Antwort auf Sportbilder zu erkennen ist.