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Die prospektive Studie beschäftigt sich mit den Auswirkungen epilepsiechirurgischer Eingriffe auf medizinischer, neuropsychologischer und psychosozialer/sozioökonomischer Ebene. Ziel war es, Prädiktoren für ein insgesamt gutes Outcome zu identifizieren. Einbezogen wurden insgesamt 43 Patienten mit fokalen Epilepsien, von denen 35 operiert werden konnten. Die Datenerhebung erfolgte jeweils zur prächirurgischen Diagnostik (t1) und zum 12-Monats-follow-up (t2). Verwendet wurden weitgehend standardisierte Verfahren wie kognitive Leistungstests, Selbstbeurteilungsverfahren zur Erfassung von Persönlichkeitseigenschaften, klinisch-psychologischer Parameter und Lebensqualität sowie ein strukturiertes Interview für psychosoziale Aspekte. Zu t1 unterschieden sich operierte und konservativ weiterbehandelte Patienten nicht voneinander. Kognitive Beeinträchtigungen betrafen hauptsächlich das Gedächtnis, gut ein Drittel der Patienten war davon betroffen. Psychische Beeinträchtigungen fanden sich insgesamt bei etwa 50% in Form eines erhöhten Angstniveaus, bei 25% als Depression. Etwa die Hälfte der Patienten war arbeitslos oder epilepsiebedingt berentet. Versuche zur beruflichen Rehabilitation gab es nur für jeden zweiten dieser Patienten. Etwa 40% aller Patienten schätzten ihre Lebensqualität insgesamt als eher schlecht ein. Zu t2 hatten sich die operierten Patienten hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit insgesamt eher verbessert. Auch das Ausmaß emotional-affektiver Beeinträchtigungen war deutlich geringer. Bei den konservativ weiterbehandelten Patienten fanden sich solche positiven Veränderungen nicht. Nur noch 20% der operierten, dagegen etwa 40% der konservativ behandelten Patienten beurteilten ihre Lebensqualität als eher schlecht. Hinsichtlich der Erwerbssituation fanden sich Verschlechterungen nur in der Gruppe operierter Patienten. Besonders auffällig war eine Verschiebung von der Arbeitslosigkeit hin zur Berentung. Nicht Anfallsfreiheit, sondern die Berufstätigkeit zu t1 sowie Verbesserungen in kognitiven Bereichen und die Abwesenheit emotional-affektiver Beeinträchtigungen zu t2 erwiesen sich als stärkste Prädiktoren für eine gute postoperative Lebensqualität.
Studies of stroke in experimental animals have demonstrated the neuroprotective efficacy of a variety of interventions; however, most such strategies have failed to show clinical benefits in aged humans. One possible explanation for this discrepancy between animal and clinical studies may be the role that age plays in the recovery of the brain following insult. For example, the poor functional recovery of aged rats after stroke may be caused by a decline in brain plasticity. Although the incidence of ischemic stroke increases dramatically with advancing age, relatively few studies have been conducted on aged animals, which would mimic most closely the context in which stroke occurs in humans. We have shown that, at one week following stroke, there was vigorous expression of MAP1B and its mRNA, as well as MAP2 protein, in the border zone adjacent to the infarct of 3 month- and 20 month-old male Sprague Dawley rats. Hypothesis: The decline in brain plasticity is caused by an age-related decline in the upregulation of factors promoting brain plasticity (MAP1B, ßAPP) and an age-related increase in astroglial scaring and in the expression of neurotoxins such as beta amyloid. Methods: Focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery in 3- and 20-month-old male Sprague Dawley rats. The functional outcome was assessed in neurobehavioral tests at 3, 7, 14, and 28 days post-stroke. At these time points, brains were removed and analyzed for markers of (i) brain plasticity (microtubule-associated protein 1B, MAP1B, secreted forms of fi-amyloid precursor protein); (ii) neurogenesis (BrdU-positive cells, doublecortin, nestin); (iii) neurotoxicity (B-amyloid aggregates); (iv) inflammation (microglia, astrocytes, oligodendrocytes, endothelial cells). Results: (1) There was a non-significant tendency for blood pressure to be higher in old than in young rats. By post-stroke day 3 the infarct volume covered about 15% of the cortical neurons in young and 28% in aged rats. By day 7, infarct volumes were roughly equal in the two age groups. (2) Cell counting showed increases in the number of BrdU-positive cells in the infarcted area of old rats at day 3 post-stroke. This increase became even more dramatic at day 7 post-stroke in aged rats. There was no significant contribution of apoptosis to cell death. (3) Behaviorally, young rats recovered gradually and reached a maximum of 90% of baseline performance at day 14, post-stroke while the aged rats recovered only to a maximum of 70% of pre-surgery performance by week 2 post-stroke, and remained at that level. (4) The temporal pattern of recovery correlated well with the expression of growth-associated phenotype of ßAPP as well as with MAP1B accumulation in varicosities along axons (an indicator of growth) in cortical areas affected by stroke and was at maximum between days 14 to 28 in young rats. In contrast, aged rats showed delayed (day 28) and reduced axonal remodelling as well as a delayed (day 28) expression of growth-associated ßAPP. Instead, the neurotoxic carboxy-terminal form of ßAPP steadily accumulated over time and reached a maximum at day 14 in aged rats as compared to 28d for the young rats. Nestin, a marker for immature neurons, overlapped with BrdU-labelled cells at day 7 post-stroke in corpus callosum and at the infarct border in both young and aged rats, suggesting increased stroke-induced neurogenesis. (5) In young rats there was a gradual activation of both microglia and astrocytes that peaked by days 14 to 28 with the formation of a glial scar. In contrast, aged rats showed an accelerated astrocytic and microglial reaction that peaked in week 1 post-stroke. We also noted a strong activation of oligodendrocytes at early stages of infarct development in all rats that persisted in aged rats. Evolution of astrocytic and microglial reactivity closely paralled the time course of scar formation in both young and aged rats and coincided with the stagnation in the recovery rate of aged rats. Conclusions: The time course of functional recovery in young rats correlated well with the expression of plasticity proteins such as MAP1B and ßAPP while an early and persistent expression of the neuro toxic fragment AB in conjunction with a delayed expression of MAP1B and ßAPP may impede functional recovery in aged rats. The results also suggest that a temporally anomalous glial reaction to cerebral ischemia in aged rats leads to the premature formation of scar tissue that impedes functional recovery to stroke.
Ziel: Bis heute liegt keine endgültige Einschätzung zur Bedeutung des EEG im Hinblick auf prognostische Aussagen bei fokalen Epilepsien vor. Deshalb versuchten wir der Frage nachzugehen, ob das EEG bei kryptogen fokaler Epilepsie (KFE) eine prognostische Relevanz hat. Methoden: Hierzu wurden 32 Patienten mit KFE, davon 16 pharmakoresistente und 16 anfallsfreie, mit Beginn einer adäquaten antiepileptischen Medikation prospektiv von 1985 - 1992 untersucht. Wir analysierten 166 EEG, abgeleitet zu definierten Zeitpunkten im 10-20-System einschließlich Hyperventilation und Photostimulation. Erfasst und statistisch ausgewertet wurden die Hintergrundaktivität, Wellenparoxymen, fokale Verlangsamungen und epileptiforme Muster (EM), Unser besonderes Augenmerk galt den EM. Die Ausmessung erfolgte semiquantitativ in ihrer Dauer und Amplitude des jeweils ersten Spitzenpotentials. Ergebnisse: Insgesamt 22 Frauen und 10 Männer wurden untersucht. Patienten beider Gruppen zeigten im Krankheitsverlauf teils unauffällige, teils pathologische EEG. Erst die Gegenüberstellung aller 166 EEG und ihre Analyse im Krankheitsverlauf ließen statistische Zusammenhänge zwischen EEG-Veränderungen und Epilepsieverlauf erkennen. Von Bedeutung erwiesen sich die EM hinsichtlich ihrer Lokalisation (p = .0001), Dauer (p = .003) und Dichte (p =.0004) sowie die Provokation durch Hyperventilation (p = .007). Bei den nicht anfallsfreien Patienten traten EM in kurzer Dauer, hoher Dichte, rechtshemisphärieller, extratemporaler Lokalisation sowie bevorzugt im Ruhe-EEG auf. Die EM hingegen bei den anfallsfreien Patienten zeigten eine längere Dauer, eine niedrigere Dichte, eine linkshemisphärielle, temporale Lokalisation und ein vermehrtes Auftreten unter Hyperventilation. Zusammenfassung: Für den einzelnen Patienten mit kryptogen fokaler Epilepsie und normalem EEG im gesamten Epilepsie verlauf sind keine Prädiktoren zur Prognose abzuleiten. Bei Patienten mit EM lassen die Lokalisation der EM, ihre Amplitude, Dauer und Dichte eine Aussage zur Prognose vermuten. Nicht das Vorhandensein oder Fehlen von EM scheint also bedeutsam, sondern die Ausprägung einzelner EM-Charakteristika.
Kognitive Leistungsentwicklung nach epilepsiechirurgischen Eingriffen im Epilepsiezentrum Greifswald
(2003)
Im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik des Zentrums für prächirurgische Epilepsiediagnostik und Epilepsiechirurgie am Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald rekrutierten wir 20 rechtshändige, an einer pharmakoresistenten Epilpesie leidende Patienten mit linkshirnig nachgewiesener Sprachrepräsentation. Von den 10 männlichen und 10 weiblichen Patienten im Alter zwischen 16 und 55 Jahren wiesen 11 einen linkstemporalen und 9 einen rechtstemporalen epileptogenen Fokus auf. Nach dem Aufbau einer epilepsiechirurgischen Datenbank werteten wir die präoperativ und 3- und 12- Monate postoperativ erhobenen Befunde der neuropsychologischen Diagnostik in den Bereichen allgemeine Intelligenz, Tempo/Konzentration/Umstellfähigkeit und Gedächtnis aus. Dabei bezogen wir Einflussfaktoren wie die Ätiologie des Epilepsiesyndroms, Fokuslateralisation und -lokalisation, Geschlecht, Alter, Erkrankungsdauer, Operationsmodus sowie den psychosozialen Belastungsgrad in unsere Untersuchung ein.
Der Hintergrund der vorliegenden Arbeit war, dass zwar mehrere epidemiologische Studien eine J- bzw. U-förmige Assoziation zwischen Alkoholkonsum und Gesamtmortalität bzw. der Mortalität und Morbidität von kardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen gezeigt hatten, jedoch nur wenige Daten über eine Assoziation mit subklinischer Atherosklerose vorliegen. Ziel der Arbeit war, den Zusammenhang zwischen täglichem Alkoholkonsum und der Intima-Media-Dicke (IMD) der A.carotis an Teilnehmern der bevölkerungsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP) zu untersuchen. Die IMD ist nicht nur ein Indikator für subklinische atherosklerotische Läsionen in der Gefäßwand, sie ist darüber hinaus ein Surrogat-Marker für eine generalisierte Atherosklerose sowie für ein erhöhtes Risiko bezüglich kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Erkrankungen. Die Basiserhebung der SHIP ist eine Querschnittsuntersuchung, die nach Altersklassen zwischen 20 und 79 Jahren stratifiziert eine zufällig erhobene Bevölkerungsstichprobe aus den Städten Greifswald, Stralsund und Anklam sowie 29 umgebenden Gemeinden untersucht. Bei insgesamt 1230 Männer und 1190 Frauen, die jeweils älter als 45 Jahre waren, wurde die IMD der A. carotis communis mittels B-Bild-Sonographie gemessen. Der tägliche Alkoholkonsum wurde in Computer-untersützten Interviews anhand des Alkoholkonsums des Wochentags bzw. des Wochenendes vor dem Interviews ermittelt und geschlechtsspezifisch in Kategorien á 20 g bei Männern bzw. á 5 g bei Frauen eingeteilt. Die Verlässlichkeit der Angaben wurde anhand der CDT und GGT sowie des Lübecker Alkohol- und Abusus- Screening Tests (LAST) überprüft. Bei Männern kann die Assoziation zwischen der IMD der A. carotis communis durch einen J-förmigen Kurvenverlauf beschrieben werden, während hingegen bei Frauen keine signifikante Assoziation nachgewiesen werden konnte. Im absteigenden Schenkel der Kurve haben Studienteilnehmer mit zunehmendem täglichen Alkoholkonsum eine signifikante oder zumindest grenzwertig signifikante geringere IMD als Probanden, die keinen Alkohol trinken. Das Minimum der Kurve wird erreicht bei einem täglichen Alkoholkonsum von 61-80 g/d, während bei täglichem Alkoholkonsum von mehr als 80 g/d die Kurve wieder ansteigt. Der Kurvenverlauf bleibt nach Adjustierung im wesentlichen in seiner J-förmigen Konfiguration unverändert. Die Adjustierung erfolgte für die ebenfalls als Risikofaktor für Atherosklerose geltenden Co-Variablen: Alter, systolischer Blutdruck, Diabetes mellitus, Nikotinabusus, LDL-HDL-Cholesterin-Ratio und ungesundem Lebenswandel, definiert als ungünstige Ernährungsgewohnheiten und fehlende körperliche Betätigung in der Freizeit. Eine lineare Regressionsanalyse zeigt nach Adjustierung für die genannten Risikofaktoren einen statistisch signifikanten Abfall der IMD um 0,009 mm/Zunahme des Alkoholkonsums um 20 g/d. Diese Assoziation verliert ihre statistische Signifikanz, wenn eine weitere Adjustierung des Regressionsmodells für HDL-Cholesterin und Fibrinogen als Marker für inflammatorische Prozesse vorgenommen wird. Somit wurde gezeigt, dass bei Männern ein Alkoholkonsum invers assoziiert ist mit der IMD der A. carotis als Surrogat-Marker für generalisierte Atherosklerose bzw. eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Erkrankungen. Dabei liegt jedoch die Menge des täglich zu konsumierenden Alkohols deutlich oberhalb der Schwelle, bei der schwerwiegende alkoholbedingte Erkrankungen bzw. Organschäden zu erwarten sind.
Aging is a risk factor for stroke. Animal models of stroke have been widely used to study the pathophysiology of ischemic stroke, which in turn helped to develop numerous therapeutic strategies. Despite the considerable success of therapeutic strategies in animal models of ischemic stroke, almost all of them have been proved to be unsuccessful in the clinical trials. One of explanation is that data obtained from young animals may not fully resemble the effects of ischemic stroke in aged animals or elder patients, causing the discrepancy between animal experiments and clinical trials. To investigate these differences with regard to age, pathway specific gene arrays were used to identify and isolate differentially expressed genes in periinfarct following focal cerebral ischemia. The results from this study showed a persistent up-regulation of pro-apoptotic and inflammatory-related genes up to 14 days post stroke, a 50% reduction in the number of transcriptionally active stem cell-related genes and a decreased expression of genes with anti-oxidative capacity in aged rats. Also, it was observed that at day 3 post-stroke, the contralateral, healthy hemisphere of young rats is much more active at transcriptional level than that of the aged rats, especially at the level of stem cell- and hypoxia signaling associated genes. Next, protein levels between young and aged post-stroke rats in periinfarct were compared using proteomic tools. Among others, AnxA3 was identified as differentially regulated protein, but the expression of AnxA3 has no significant changes in periinfarct between these two age groups at day 3 and 14. Different from periinfarct, a strong upregulation of AnxA3 at day 3 in young rats plus a strengthened increase of AnxA3 at day 14 in aged rats using immunohistochemical quantification indicated a delayed microglial accumulation in infarct core of aged rats, suggesting that quick activation of microglia in infarct core of young rats might be beneficial for recovery. Colocalization with established microglial marker demonstrated that AnxA3 as a novel microglial marker is implicated in the microglial responses to the focal cerebral ischemia. In addition, it was found that AnxA3 positive microglial cells incorporated more proliferating cell marker BrdU. Third, the expression, localization and function of several transport proteins were investigated in young rats following focal ischemic stroke. P-gp staining was detected in endothelial cells of desintegrated capillaries and by day 14 in newly generated blood vessels. There was no significant difference, however, in the Mdr1a mRNA amount in the periinfarct region compared to the contralateral site. For Bcrp, a significant mRNA up-regulation was observed from day 3 to 14. This up-regulation was followed by the protein as confirmed by quantitative immunohistochemistry. Oatp2, located in the vascular endothelium, was also up-regulated at day 14. For Mrp5, an up-regulation was observed in neurons in the periinfarct region (day 14). In conclusion, reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral sensorimotor cortex in conjunction with an early up-regulation of proapoptotic genes and a decreased expression of genes with anti-oxidative capacity in the ipsilateral sensorimotor cortex of aged rats, plus the delayed up-regulation of AnxA3 positive microglial cells in infarct core may contribute to diminished recovery in post-stroke old rats. In addition, it was demonstrated in this study that after stroke the transport proteins were up-regulated with a maximum at day 14, a time point that coincides with behavioral recuperation. The study further suggests Bcrp as a pronounced marker for the regenerative process and a possible functional role of Mrp5 in surviving neurons. This study provided several evidences for the different responses of young and aged rats using a focal ischemic stroke model. Understanding the effect of age is crucial for the development of relevant therapeutic drugs.
Abstract: Ischemic stroke is an aging disease and causes high mortality or long-term disability. The reduced neurological recovery in aging is possibly associated with impairment of angiogenesis and non-specific enhancement of inflammatory reaction. To check this hypotheses, those events were compared within young and elder animals brain at day 14 following focal ischemic stroke. Moreover, it is of importance to investigate also the potential therapies of indomethacin for prolonging the therapeutic window using aged animal models. The focus of present study was on neurobiological and neurological differences between young and old rats modulated by indomethacin daily treatment beginning at four hours post-ischemic episode. The effectiveness of indomethacin treatment in young and elder rats was probed using immunohistochemistry, oligonucleotide microarray, Real Time PCR and neurological evaluation. Our results provide insight of several age-independent positive consequences of Cox non-specific inhibition by indomethacin including increased NeuN positive surviving neurons, reduced infarct volume and enhanced neuroprotective response of innate immune system evidenced by increased Iba1 and Anx3 immunoreactivities in moderately activated microglia in periinfarction. From gene level we observed in both age groups downregulation of Mdk and Cxcl1 chemokines, and Id3 transcription factor which might modulate inflammatory response and facilitate repair. Other several findings showed age-dependent drug effect. Indomethacin had reduced efficacy in aged ischemic brain. From a total of 34 genes differential regulated, we observed 43% in young and only 28% of genes in aged have tendency toward age-matched sham expression level. In aged rats, indomethacin is ineffective in inhibiting phagocytic activity which is probably due to no expression changes of several cytokines like Tnfá and Cxcl4. Also, at protein level we observed no change of lysosomal ED1 immunoreactivity under treatment. On the other hand aging is characterized by no expression changes of Plau, Timp1, Timp2 and Col18a1 after treatment resulting in no improvement of angiogenesis. In young rats, conversely, drug administration decreased phagocytic activity by downregulating several cytotoxic cytokines such as Tnfá and Cxcl4. Moreover, the observable decrease of proteases like MMP10, Plau and MMP inhibitor Timp2 employed in matrix remodeling together with downregulation of Col18a1 expression after treatment might sustain angiogenesis in young rat ischemic brain. Indomethacin improves the motor-sensory performance in ischemic stroke rats as compared with age-matched untreated animals. Young rats fully recovered while aged showed important recuperation but did not achieve the preoperative level. In view of all this, indomethacin treatment might be consider as adjuvant therapy following ischemic stroke, even if aging blunts the positive effect of indomethacin on altered angiogenic-related gene expression. Because of the small number of rats, the results obtained from this study show only a tendency to significance and that further studies with more animals need to be statistically validated before firmly conclusions can be drawn. KEY WORDS: indomethacin; aging; microglia; angiogenesis; gene expression; microarray; neurological recovery; reversible middle cerebral artery occlusion.
Vaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland und in anderen industrialisierten Ländern die häufigsten Todesursachen dar. Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus, rückten in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren der Atherosklerose in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Pathophysiologisch spielt das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Die Aktivität des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsständigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die Enzymaktivität zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0), einer populationsbezogenen Querschnittsstudie im Nordosten Deutschlands, eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen Gefäßwandläsionen besteht. Hierzu wurden sowohl subklinische Risikomarker wie die Intima-Media-Dicke (IMT) in der A. carotis als auch manifeste atherosklerotische Veränderungen wie Plaques und Stenosen untersucht. Von den 4310 Teilnehmern der SHIP-0-Studie wurde bei 4262 Personen (98,9%) der ACE-Polymorphismus bestimmt. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 1031 Personen (23,9%) den Genotyp II besitzen, 2131 Personen (49,4%) haben den Genotyp ID und 1100 (25,5%) der Untersuchten zeigen den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der IMT nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulären Erkrankungen. In einem weiteren Schritt der Studie wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Ausgeschlossen wurden Diabetiker und Raucher, um zu verhindern, dass diese Risikofaktoren der Atherosklerose den Effekt des ACE-Polymorphismus maskieren. Dabei zeigte sich, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei männlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant häufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp. Die Regressionsanalyse in dieser Subgruppe zeigte eine positive Assoziation zwischen dem D-Allel und dem Auftreten von Stenosen der A. carotis, mit einem 2,9fach (homozygote D-Allel-Träger) bzw. 1,2fach (heterozygote D-Allel-Träger) erhöhtem Risiko. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass diese Subgruppenanalysen als explorative Pilotstudien zu verstehen sind, die das Ziel besitzen, Hypothesen zu formulieren. Sie sind aufgrund nicht ausreichender statistischer Trennschärfe (so genannte statistische Power) nicht geeignet, potentielle Assoziationen zu überprüfen. Die Ergebnisse der SHIP-Studie stehen somit im Einklang mit vier weiteren mittlerweile publizierten großen epidemiologischen Studien, die ebenfalls keine Assoziationen zwischen dem ACE-Genpolymorphismus und der IMT bzw. atherosklerotischen Plaques der A. carotis nachweisen konnten. Dennoch scheint eine, allerdings nur schwache Assoziation zwischen dem homozygoten DD-Genotyp des ACE-Polymorphismus und subklinischen atherosklerotischen Gefäßwandveränderungen zu bestehen, die ähnlich der Assoziation zwischen ACE I/D-Polymorphismus und Myokardinfarkten bzw. ischämischen Schlaganfällen nur in Meta-Analysen nachgewiesen werden kann.
Aged rats recover poorly after unilateral stroke, whereas young rats recover readily possibly with the help from the contralateral, healthy hemisphere. We asked whether anomalous, age-related changes in the transcriptional activity in the brains of aged rats could be one underlying factor contributing to reduced functional recovery. We analysed gene expression in the periinfarct and contralateral areas of 3-month- and 18-month-old Sprague Dawley rats. Our experimental end-points were cDNA arrays containing genes related to hypoxia signalling, DNA damage and apoptosis, cellular response to injury, axonal damage and regrowth, cell lineage differentiation, dendritogenesis and neurogenesis. The major transcriptional events observed were: (i) Early up-regulation of DNA damage and down-regulation of anti-apoptosis-related genes in the periinfarct region of aged rats after stroke; (ii) Impaired neurogenesis in the periinfarct area, especially in aged rats; (iii) Impaired neurogenesis in the contralateral (unlesioned) hemisphere of both young and aged rats at all times after stroke and (iv) Marked up-regulation, in aged rats, of genes associated with inflammation and scar formation. These results were confirmed with quantitative real-time PCR. Conclusion I: reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral hemisphere of aged rats in conjunction with an early up-regulation of DNA damage-related genes and pro-apoptotic genes and down-regulation of axono- and neurogenesis in the periinfarct area are likely to account for poor neurorehabilitation after stroke in old rats. Efficient neuroprotection after stroke requires long-term, regulated lowering of whole body temperature. After stroke, exposure of aged rats to hydrogen sulfide resulted in sustained, deep hypothermia (30.8 ± 0.7°C) that led to a 50% reduction in infarct size with a concomitant reduction in the number of phagocytic cells. At the transcription level, we found an overall decrease in the transcriptional activity related to inflammation and apoptosis. Behaviorally, hypothermia was associated with better performance on tests that require complex sensorimotor skills, in the absence of obvious neurological deficits or physiological side-effects, in aged rats. Conclusion II: Prolonged hypothermia is a simple and efficacious method to limit damage inflicted by stroke in aged rats.
Age-related brain injuries including stroke, are a major cause of physical and mental disabilities. Therefore studying the basic mechanism underlying functional recovery after brain stroke in middle aged subjected it is of considerable clinical interest. Data from our lab and elsewhere indicate that, behaviorally, middle aged rats were more severely impaired by stroke than were young rats, and they also showed diminished functional recovery. Infarct volume did not differ significantly in young and middle aged animals, but critical differences were apparent in the cytological response to stroke, most notably an age-related acceleration of the establishment of the glial scar. The early infarct in older rats is associated with a premature accumulation of BrdU-positive microglia and astrocytes, persistence of activated oligodendrocytes, a high incidence of neuronal degeneration, and accelerated apoptosis. In middle aged rats, neuroepithelial-positive cells were rapidly incorporated into the glial scar, but these neuroepithelial-like cells did not make a significant contribution to neurogenesis in the infarcted cortex in young or middle aged animals. Stroke is accompanied by a strong inflammatory reaction in the brain. We hypothesized that a mild systemic inflammatory reaction as caused by periodontal disease prior to stroke onset, may exert a neuroprotective effect in a rat model of focal ischemia. To test this hypothesis, marginal periodontitis was induced in BB/LL Wistar rats for 3 weeks. Two weeks after periodontitis initiation, focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery. After a survival time of 7 days after ischemia, rat brains were analyzed. In addition, markers of systemic inflammation were determined in a different group of laboratory animals at 14 days after the onset of periodontitis. We found that rats with a mild systemic inflammation had a significantly reduced infarct volume and a significant reduction in the number of brain macrophages in the infarcted area. Conclusions: The available evidence indicates that the middle aged brain has the capability to mount a cytoproliferative response to injury, but the timing of the cellular and genetic response to cerebral insult is deregulated in middle aged animals, thereby further compromising functional recovery. In addition we found that that mild systemic inflammation elicited prior to stroke onset may have a neuroprotective effect in rats by reducing the infarct volume and tissue destruction by brain macrophages.
Neurodegenerative Erkrankungen sind durch einen progressiven Verlust von Neuronen oder Gliazellen im Gehirn oder Rückenmark gekennzeichnet. Der Ersatz dieser zu Grunde gegangen Zellen, zum Beispiel durch neurale Stammzellen (NSCs) stellt dabei einen möglichen kurativen Behandlungsansatz dar, bei dem alternativ zur stereotaktisch-chirurgischen Zelltransplantation die Injektion der NSCs in den Liquorraum als atraumatische Transplantationsmethode in Frage kommt. In vorangegangenen Studien hierzu wird allerdings über eine sehr geringe Migration der intrathekal injezierten Zellen ins Hirnparenchym berichet, zurückzuführen möglicherweise auf einen zu niedrigen Nährstoffgehalt des Liquors. Andererseits ist bekannt, dass Liquor ein wichtiges Milieu für das Überleben NSCs und deren Zellpfaddetermination im sich entwickelnden Gehirn darstellt. In unserer Studie haben wir deshalb den Einfluss von Liquor auf das Verhalten adulter humaner (ahNSCs) und fetaler muriner neuronaler Stammzellen (fmNSCs)in vitro untersucht. Die zentralen Ergebnisse unserer Studie sind: (i) sowohl während der Expansion als auch während der Differenzierung führt Liquor zu einer erhöhten Überlebensrate ahNSCs und fmNSCs im Vergleich zum standard Expansions-/DIfferenzierungsmedium (ii) Liquor fördert das Auswachsen von Zellfortsätzen im Vergleich zum Standardmedium und führt so zu einem schnelleren Verlust der Teilungsfähigkeit (iii) Liquor förder die Astrogliogenese in ahNSCs und fmNSCs und hemmt die Neurogenese in fmNSCs. Eine nierige Überlebensrate der intrathekal injezierten Zellen auf Grund eines zu niedrigen Nährstoffgehaltes scheint auf Grund unserer Ergebnisse somit unwahrscheinlich. Stattdessen könnte das schnelle Auswachsen der Zellförtsätze nach intrathekaler Injektion zu einer Adhäsion injezierter Stammzellen an der Ventrikelwand führen und somit eine ausreichende intraparenchymale Migration verhindern. Als zusätzlich negativen Effekt des Liquors zeigte sich in unserer Studie eine Förderung der Astrogliogenese und Hemmung der Differenzierung in benötigte Neurone. Vor der praktischen Umsetzung der intrathekalen Stammzellinjektion als alternative Transplantationsmethode sind deshalb weitere Studien zu den Inhaltsstoffen des Liquors und Möglichkeiten der Beeinflussung dieser notwendig.
Funktionelle Bildgebung zur Perzeption affektiver Gesichter bei Patienten mit Multipler Sklerose
(2011)
Multiple Sklerose, eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, führt neben physischen auch zu neuropsychologischen Defiziten. Dabei wurden in der vorliegenden Arbeit die beeinträchtigten Fähigkeiten hinsichtlich der Wahrnehmung emotionaler Gesichter dargestellt. MS-Patienten, die schon im Vorfeld als beeinträchtigt in der Verarbeitung emotionaler Gesichter eingestuft wurden, wiesen in einer fMRT-Untersuchung im Vergleich zu unbeeinträchtigten Patienten und gesunden Kontrollen eine signifikant niedrigere Aktivierung in verschiedenen Hirnarealen auf. Es zeigte sich, dass die Fähigkeit, negativ valente Expressionen zuzuordnen, mit einer Aktivierung im linken, ventrolateralen Präfrontalcortex korrelierte. Gleichzeitig wiesen die beeinträchtigten Patienten eine Läsion in der weißen Substanz am linken Temporalhorn des Seitenventrikels auf. Eine klinische Beeinträchtigung in der Perzeption von Gesichtsexpressionen kann somit mit einer gestörten Signalübertragung von primär wahrnehmenden zu höher verarbeitenden Arealen erklärt werden, die zu einer verminderten Aktivierung im linken ventrolateralen Präfrontalcortex führt. Diese Ergebnisse sind der Inhalt der Publikation „Prefrontal function associated with impaired emotion recognition in patients with multiple sclerosis“, erschienen 2009 in Behavioural brain research 205, 280-285, welche die Grundlage für die veröffentlichungsbasierte Dissertation darstellt.
Multiple sclerosis (MS) and stroke share a number of mechanisms of neuronal damage. In both cases the balance between neurodestruction and neuroprotection appears modulated by the function of the adaptive immune system. MS is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS), leading to permanent disability. It seems certain that an autoimmune response directed against the CNS is central to the pathogenesis of the disease. While these CNS-specific T cells are activated in MS patients, they are inactive and naive in healthy. Therefore it is believed that an activation of autoreactive T cells by cross-reactivity with pathogens occurs outside of the CNS. In consequence T cells express adhesion molecules and proteinases which enable them to cross the blood-brain barrier. In stroke, however, the blood-brain barrier is disturbed in its integrity caused by the decreased blood flow. Cells can freely migrate from the periphery into the brain. CNS autoreactive cells from the periphery can be activated within the CNS and thus contribute to further tissue damage. While the local autoimmune response remains temporary in stroked brains, it is chronically destroyed in MS. The differences between the underlying mechanisms are not understood. This thesis investigated T cell responses in Multiple Sclerosis in response to the therapeutics Mitoxantrone and IFN-b. The induction of a TH1 to TH2 cytokine response appears to be a shared mechanism of action between both therapeutic agents. Primarily the post stroke immune response was investigated. Patients developed a stroke induced immune suppression characterized by monocytic dysfunction and lymphocytopenia explaining the high frequency of post stroke infections. Moreover early post stroke predictors of subsequent infections, like the CD4+ T cell count, were identified. The T cell response of stroke patients appeared primed to proinflammation and unsuppressed after mitogen stimulation. A detailed understanding of post stroke immune alterations may offer new avenues of intervention to improve the clinical fate of stroke victims. In addition, such knowledge could also further our understanding of Multiple Sclerosis, because, while increasing the infection risk, the dampening of the immune system could have an important protective function, if it limits autoimmune brain damage triggered by the massive release of brain antigens during stroke. If these two pathways could be modulated separately it would create the opportunity to develop distinct therapeutic approaches that inhibit autoimmunity and strengthen antibacterial defenses. To further delineate these mechanisms it is crucial to investigate the role of the innate immune system as compared to the adaptive immune system in stroke induced immune suppression.
Die deutsche Gesellschaft altert. Dabei sind Daten zu demographischen, sozioökonomischen, Lifestyle- und medizinischen Faktoren, die mit Gesundheit im Alter gekoppelt sind, schwer zu finden. Die vorliegende Dissertation hat die Zielsetzung, auf einer epidemiologischen Basis Faktoren zu identifizieren, die mit einem hohen Gesundheitsstatus im fortgeschrittenen Lebensalter assoziiert sind und grenzt sich damit von bisherigen Arbeiten zum Thema Alter und Altern ab, die sich vor allem mit krankheitsverursachenden Faktoren beschäftigten. Um aus einer populationsbasierten Stichprobe, der Study of Health in Pomerania (SHIP), aussagefähige Ergebnisse ableiten zu können, wurde angesichts der überragenden Bedeutung kardiovaskulärer Erkrankungen für Morbidität und Mortalität im höheren Lebensalter ein hoher Gesundheitsstatus als Abwesenheit von kardiovaskulären Erkrankungen definiert. Der erste Teil der Study of Health in Pomerania (SHIP-0) begann 1997 mit der Erfassung der Daten von über 4000 Probanden, mit dem Ziel, durch die Herausarbeitung zahlreicher Einflussfaktoren Krankheit in ihrer Komplexität zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden nur die 65-Jährigen und älteren Probanden der SHIP-0 in die Untersuchungen eingeschlossen und drei Gruppen zugeteilt: - Kardiovaskulär gesunde Probanden - Probanden mit vorhandenen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen - Probanden mit kardiovaskulär organmanifesten Erkrankungen. Von den 1019 65-Jährigen und älteren Probanden der SHIP-0-Kohorte gingen 976 Individuen mit vollständigen Datensätzen in die Analysen ein. Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht fanden sich folgende demographische, Lifestyle-, psychosoziale und biometrische Variablen, die mit kardiovaskulärer Gesundheit im Alter assoziiert waren: Eine gute psychische Verfassung, erfasst anhand einer modifizierten Form der von Zerssen-Beschwerden-Liste zeigte eine positive Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit. Aber auch Probanden, die zum Zeitpunkt der Befragung Zigaretten rauchten waren eher kardiovaskulär gesund, wohingegen Probanden, die jemals im Leben geraucht haben, dies zum Zeitpunkt der Befragung jedoch nicht mehr taten, eine verminderte Chance für kardiovaskuläre Gesundheit aufwiesen. Dieses scheinbare Paradoxon ist mit der Angabe eines Großteils der Probanden, das Rauchen aufgrund von gesundheitlichen Problemen beendet zu haben, zu erklären. Wir fanden eine negative Assoziation zwischen regelmäßiger sehr guter Ernährung, beurteilt anhand eines food frequency scores, und kardiovaskulärer Gesundheit. Weiterhin zeigte sich eine negative Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit bei Vorliegen einer Fettleber/ Leberzirrhose, Hypertonus bei Eltern oder Geschwistern, bei Probanden, die keine abgeschlossene Ausbildung haben und die ein Haustier besitzen. Die Quickwerte der kardiovaskulär kranken Probanden lagen im Schnitt signifikant niedriger, als in den beiden Vergleichsgruppen, erklärbar durch eine bestehende Medikation mit Vitamin-K-Antagonisten. Desweiteren konnte eine negative Assoziation zwischen erhöhten Kreatininwerten, Harnsäurewerten, erhöhten Glukose- und HbA1c-Werten, höheren Leukozytenzahlen, höheren ptt-Werten und kardiovaskulärer Gesundheit gefunden werden. Bezüglich der Lipidwerte zeigten erhöhte Triglyzeridwerte eine negative, höhere Apolipoprotein A1- und HDL-Cholesterinwerte eine positive Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit. Die Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte wiesen ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang mit kardiovaskulärer Gesundheit auf, wobei die Werte der Kranken deutlich niedriger lagen, als die der Vergleichsgruppen, beeinflusst durch eine häufig bestehende Therapie mit ß-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. In den multivariaten Analysen blieb, wiederum adjustiert für Alter und Geschlecht, ein Zusammenhang mit kardiovaskulärer Gesundheit im Alter >=65 Jahren für die folgenden Faktoren bestehen: eine in der Selbsteinschätzung gute psychische Verfassung, das Fehlen einer abgeschlossenen Berufsausbildung, die Tatsache jemals im Leben geraucht zu haben und erhöhte Harnsäurewerte. Bei direkter Gegenüberstellung der Gesunden und der kardiovaskulär kranken Probanden fanden sich zusätzlich Ernährungsgewohnheiten und der Laborparameter Apolipoprotein A1 als unabhängige assoziierte Faktoren für kardiovaskuläre Gesundheit. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation zeigen auf, dass aus der Fülle der erhobenen Variablen nur einige wenige, einfach identifizierbare und messbare Faktoren verbleiben, die mit dem kardiovaskulären Gesundheitsstatus im höheren Alter assoziiert sind. Darunter finden sich sowohl biographische Faktoren weit zurückliegender, nur langfristig und gesamtgesellschaftlich beeinflussbarer Ereignisse, als auch aktuelle, potentiell gut und einfach modifizierbare Faktoren der Querschnittserhebung.
In aged humans, stroke is a major cause of disability for which no neuroprotective measures are available. In animal studies of focal ischemia, short-term hypothermia often reduces infarct size. Nevertheless, efficient neuroprotection requires long-term, regulated lowering of whole-body temperature. Previously, it is reported that post-stroke exposure to hydrogen sulfide (H2S) effectively lowers whole-body temperature and confers neuroprotection in aged animals. Here we report for the first time that the animals exposed to H2S the normal sleep–wake oscillations are replaced by a low-amplitude EEG dominated by a 4-Hz rhythmicactivity, reminiscent of EEG recordings in hibernating animals. In the present study using magnetic resonance imaging, reverse transcriptase polymerase chain reaction, western blotting and immunofluorescence, we characterized the central nervous system response to H2S -induced hypothermia and report, that annexin A1, a major constituent of peripheral leukocytes that is upregulated after stroke, was consistently downregulated in polymorphonuclear cells in the peri-lesional cortex of post-ischemic, aged rat brain after 48 hours of hypothermia induced by exposure to H2S. This might be due to the reduced kinetics of recruitment, adherence and infiltration of PMN cells by H2S -induced hypothermia. Our findings further suggest that, in contrast to monotherapies that have thus far uniformly failed in clinical practice, prolonged hypothermia has pleiotropic effects on brain physiology that may be necessary for effective protection of the brain after stroke.
IFN-β1b hat eine Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem, die wir noch nicht ganz verstehen und deren Auswirkung auf die Behandlung von MS wir nicht transferieren können. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des IFN-β1b auf die Zytokinsekretion abhängig vom Krankheits- und Zelltyp ist. Dazu wurde ein in-vitro System entwickelt, in dem die Effekte von IFN-β1b auf die Proliferation und die Zytokinsekretion proinflammatorischer Zytokine (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-17) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-10) von mononukleären Zellen (PBMC) und T-Lymphozyten (CD4+ und CD8+ T-Zellen) von Gesunden und Patienten mit schubförmiger (RRMS) und primär progredienter Multiplen Sklerose (PPMS)untersucht werden. In den Ergebnissen zeigte sich eine deutlich größere IFN-β1b- Prävalenz in der RRMS-Gruppe, welches konform zu den bisherigen klinischen Beobachtungen in der MS-Therapie ist und einen möglichen Erklärungsansatz bietet, warum IFN-β1b in der RRMS-Behandlung etabliert ist, nicht jedoch in der PPMS. Zusammen mit den Beobachtungen der Mitoxantronstudie unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass der Schlüssel für die Therapie in der Multiplen Sklerose auf der immunmodulatorischen Ebene zu finden ist. Um auch Fortschritte in der Entwicklung wirksamer Langzeittherapien für PPMS-Patienten zu machen, ist es wichtig, die Pathogenese der PPMS besser zu verstehen. Erst das genaue Verständnis der pathologischen Mechanismen kann es ermöglichen, neue Angriffspunkte für Medikamente zu entdecken. Die Schwierigkeit für die neuroimmunologische Forschung besteht zusätzlich darin, dass die Veränderungen bei der PPMS, im Gegensatz zur RRMS, nicht sprunghaft, sondern schleichend verlaufen und damit klinische Effekte schwerer zu beurteilen sind.
In dieser Arbeit wird die Hypothese getestet, dass durch H2S-induzierte Hibernation eine Reduktion des Infarktvolumens nach Schlaganfall, sowie eine Verbesserung der funktionellen Erholung erreicht wird. Hierzu wird im Post-Akut-Tiermodell des Schlaganfalls an alten Tieren eine 48-stündige Ganzkörper-Hypothermie induziert. An diesen Tieren wird dann die funktionelle Erholung nach einem Schlaganfall ermittelt sowie das Infarktvolumen gemessen. Daraus könnten sich neue Behandlungsstrategien für Schlaganfallpatienten ableiten lassen. Wir können demonstrieren, dass gealterte Ratten nach einem Schlaganfall eine 50%ige Reduktion der Infarktgröße aufweisen, wenn ihre Körpertemperatur für 48 Stunden mittels H2S gesenkt wird ohne offensichtliche zusätzliche neurologische Defizite oder physiologische Nebenwirkungen zu produzieren. Gleichzeitig verbessert sich die Leistung der Tiere in Versuchen, die komplex-motorische Funktionen erfordern. Des weiteren zeigt sich in unseren Experimenten, dass die Anzahl der Makrophagen-ähnlichen Zellen, sowie die mRNA Expression der Marker für Inflammation und Apoptose NF kappa B, grp78 und caspase 12 in den Versuchstieren deutlich niedriger ist als in den Kontrolltieren und dass bei den Hypothermie-Tieren der Infarktkern deutlich weniger apoptotische Zellen aufweist als in den Kontrollen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Hypothermie signifikantes Potential bei der Behandlung des Schlaganfalls im Nager hat und weitere Untersuchungen zu diesem Thema in klinischen Studien durchgeführt werden sollten.
Background: Primary angiitis of the central nervous system (PACNS) is a rare but serious condition. A fraction of patients suffering from PACNS concurrently exhibit pronounced cerebral amyloid angiopathy (CAA) which is characterized by deposits of amyloid-β (Aβ) in and around the walls of small and medium-sized arteries of the brain. PACNS with CAA has been identified as a distinct disease entity, termed Aβ-related angiitis (ABRA). Evidence points to an immune reaction to vessel wall Aβ as the trigger of vasculitis. Objective: To investigate whether the inflammatory response to Aβ has (1) any effect on the status of immune activation in the brain parenchyma and (2) leads to clearance of Aβ from brain parenchyma. Methods: We studied immune activation and Aβ load by quantitative immunohistochemical analysis in brain parenchyma adjacent to affected vessels in 11 ABRA patients and 10 matched CAA controls. Results: ABRA patients showed significantly increased immune activation and decreased Aβ loads in the brain parenchyma adjacent to affected vessels. Conclusion: Our results are in line with the hypothesis of ABRA being the result of an excessive immune response to Aβ and show that this can lead to enhanced clearance of Aβ from the brain parenchyma by immune-mediated mechanisms.