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Microbial infections can be either caused by a single species or complex multi-species consortia. One of the most prominent opportunistic human pathogens leading to mono- or mixed-species infections is the Gram-negative bacterium Pseudomonas aeruginosa. Understanding the molecular basis of its adaptation to infection-related stresses is an essential prerequisite for the prevention and treatment of P. aeruginosa infections. We therefore employed state-of-the-art proteomics approaches to elucidate the molecular adaptation mechanisms of P. aeruginosa to infection-related conditions. Moreover, structure, function and interaction of complex microbial consortia containing P. aeruginosa and causing catheter-associated urinary tract infections were investigated by metaproteomics analyses. Our investigations revealed that the adaptation of P. aeruginosa during infection is either based on gene expression changes caused by environmental signal integration or by gene mutations leading to a selective advantage in a particular host environment. In study I, investigating the proteome response of P. aeruginosa biofilms to the clinical relevant antibiotic ciprofloxacin, global changes in the protein profile were observed. Ciprofloxacin induced the expression of proteins involved in the Lex-induced SOS-response, drug efflux pumps and gene products of the ciprofloxacin-responsive prophage cluster and repressed the expression of porins and DNA-binding proteins. In study II the transcriptome and proteome of two clonal P. aeruginosa lineages during long-term colonization of cystic fibrosis (CF) patient’s lungs were analyzed. Point mutations in global regulator genes, i.e. retS, gacS, and gacA, were identified by genomic sequencing. Inactivation of RetS, found two years after the initial colonization, induced the expression of genes involved in chronic infections and coding for the type 6-secretion system (T6SS). Additional mutations in the GacS/GacA two-component regulatory system (TCS) were found to repress the expression of T6SS proteins and to induce the expression of proteins belonging to the type 3-secretion system (T3SS). In study III we elucidated the niche-specific adaptation of P. aeruginosa isolates from different infection sites by investigating their protein expression patterns and glucose metabolic fluxes. We could show that isolates from the urinary tract express a higher amount of proteins involved in the acquisition of micronutrients (i.e. iron) and carbohydrates compared to isolates from the CF lung. In study IV 16S rDNA sequencing and metaproteomics were employed to demonstrate that the investigated CAUTI-related biofilms consisted of two to five different species with one or two species dominating the mixed community. Following this line of research, we investigated in study V structure and function of a biofilm of a long-term catheterized patient, which was predominantly composed of P. aeruginosa and Morganella morganii, but also contained a minor proportion of the obligate anaerobe Bacteroides sp.. The comparison of in vivo and in vitro protein expression profiles of P. aeruginosa and M. morganii indicated that iron and carbohydrates are the major growth-limiting factors in the bladder. These results indicate different nutritional strategies of the two pathogens in the bladder environment. A comparison of urinary protein profiles of healthy persons and catheterized patients suggested that the human innate immune system is induced by CAUTIs. Moreover, numerous proteins involved in nutritional immunity, e.g. iron-, calcium- and magnesium-binding proteins, were found to be more abundant in the urine of catheterized patients. A follow-up (meta)proteomics study (study VI) aiming at the elucidation of interspecies interactions during multi-species infections indicated that the urease-positive uropathogen Proteus mirabilis induces the precipitation of metal ions by urine alkalization and thereby limits the availability of these important micronutrients for other co-infecting bacteria. This limitation seems to be sensed by the P. aeruginosa PhoP-PhoQ two-component system (TCS) leading to an increased resistance to antimicrobial peptides and biofilm-forming capacity of the pathogen. Also during co-cultivation of P. aeruginosa with Staphylococcus aureus a slight increase in the expression of the PhoP-PhoQ TCS and the alkaline protease could be observed (study VII). In study VIII a combined metagenomics and metaproteomics approach was employed to investigate structure and function of the lichen Lobaria pulmonaria, a complex consortium consisting of a fungus, an algal partner, cyanobacteria, and a highly diverse bacterial microbiome. The results presented in this work contribute to a better understanding of the manifold and complex bacterial adaptation mechanisms to infection-related and environmental stress and thereby foster the development of novel treatment and prevention strategies.
Clinically Relevant Depressive Symptoms in Young Stroke Patients - Results of the sifap1 Study
(2015)
Background: Although post-stroke depression is widely recognized, less is known about depressive symptoms in the acute stage of stroke and especially in young stroke patients. We thus investigated depressive symptoms and their determinants in such a cohort. Methods: The Stroke in Young Fabry Patients study (sifap1) prospectively recruited a large multinational European cohort (n = 5,023) of patients with a cerebrovascular event aged 18-55. For assessing clinically relevant depressive symptoms (CRDS, defined by a BDI-score ≥18) the self-reporting Beck Depression Inventory (BDI) was obtained on inclusion in the study. Associations with baseline parameters, stroke severity (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), and brain MRI findings were analyzed. Results: From the 2007 patients with BDI documentation, 202 (10.1%) had CRDS. CRDS were observed more frequently in women (12.6 vs. 8.2% in men, p < 0.001). Patients with CRDS more often had arterial hypertension, diabetes mellitus, and hyperlipidemia than patients without CRDS (hypertension: 58.0 vs. 47.1%, p = 0.017; diabetes mellitus: 17.9 vs. 8.9%, p < 0.001; hyperlipidemia: 40.5 vs. 32.3%, p = 0.012). In the subgroup of patients with ischemic stroke or TIA (n = 1,832) no significant associations between CRDS and cerebral MRI findings such as the presence of acute infarcts (68.1 vs. 65.8%, p = 0.666), old infarctions (63.4 vs. 62.1%, p = 0.725) or white matter hyper-intensities (51.6 vs. 53.7%, p = 0.520) were found. Conclusion: Depressive symptoms were present in 10.1% of young stroke patients in the acute phase, and were related to risk factors but not to imaging findings.
Background: Robotic-assisted laparoscopy (RAL) is being widely accepted in the field of urology as a replacement for conventional laparoscopy (CL). Nevertheless, the process of its integration in clinical routines has been rather spontaneous. Objective: To determine the prevalence of robotic systems (RS) in urological clinics in Germany, Austria and Switzerland, the acceptance of RAL among urologists as a replacement for CL and its current use for 25 different urological indications. Materials and Methods: To elucidate the practice patterns of RAL, a survey at hospitals in Germany, Austria and Switzerland was conducted. All surgically active urology departments in Germany (303), Austria (37) and Switzerland (84) received a questionnaire with questions related to the one-year period prior to the survey. Results: The response rate was 63%. Among the participants, 43% were universities, 45% were tertiary care centres, and 8% were secondary care hospitals. A total of 60 RS (Germany 35, Austria 8, Switzerland 17) were available, and the majority (68%) were operated under public ownership. The perception of RAL and the anticipated superiority of RAL significantly differed between robotic and non-robotic surgeons. For only two urologic indications were more than 50% of the procedures performed using RAL: pyeloplasty (58%) and transperitoneal radical prostatectomy (75%). On average, 35% of robotic surgeons and only 14% of non-robotic surgeons anticipated RAL superiority in some of the 25 indications. Conclusions: This survey provides a detailed insight into RAL implementation in Germany, Austria and Switzerland. RAL is currently limited to a few urological indications with a small number of high-volume robotic centres. These results might suggest that a saturation of clinics using RS has been achieved but that the existing robotic capacities are being utilized ineffectively. The possible reasons for this finding are discussed, and certain strategies to solve these problems are offered.
Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterised by an extremely poor overall survival (OS) compared to other solid tumours. As the incidence of the disease is rising and the treatment options are limited, PDAC is projected to be the 2nd leading cause of cancer-related deaths in the United States by 2030. A majority of patients are not eligible for curative resection at the time of diagnosis, and those that are resected will often relapse within the first few years after surgery. Summary: Until recently, the nucleoside analogue gemcitabine has been the standard of care for patients with non-resectable PDAC with only marginal effects on OS. In 2011, the gemcitabine-free FOLFIRINOX regimen (folinic acid, fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin) showed a significant survival advantage for patients with metastatic PDAC in a phase III trial. In 2013, the Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Trial phase III trial with nano-formulated albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) in combination with gemcitabine also resulted in a significant survival extension compared to gemcitabine monotherapy. However, both intensified therapy regimens show a broad spectrum of side effects and patients need to be carefully selected for the most appropriate protocol. Key Message: In this study, recent advances in the chemotherapeutic options available to treat metastatic PDAC and their implications for today's treatment choices are reviewed.
Cervical Artery Dissection in Young Adults in the Stroke in Young Fabry Patients (sifap1) Study
(2015)
Background: Patients with carotid artery dissection (CAD) have been reported to have different vascular risk factor profiles and clinical outcomes to those with vertebral artery dissection (VAD). However, there are limited data from recent, large international studies comparing risk factors and clinical features in patients with cervical artery dissection (CeAD) with other TIA or ischemic stroke (IS) patients of similar age and sex. Methods: We analysed demographic, clinical and risk factor profiles in TIA and IS patients ≤55 years of age with and without CeAD in the large European, multi-centre, Stroke In young FAbry Patients 1 (sifap1) study. Patients were further categorised according to age (younger: 18-44 years; middle-aged: 45-55 years), sex, and site of dissection. Results: Data on the presence of dissection were available in 4,208 TIA and IS patients of whom 439 (10.4%) had CeAD: 196 (50.1%) had CAD, 195 (49.9%) had VAD, and 48 had multiple artery dissections or no information regarding the dissected artery. The prevalence of CAD was higher in women than in men (5.9 vs. 3.8%, p < 0.01), whereas the prevalence of VAD was similar in women and men (4.6 vs. 4.7%, n.s.). Patients with VAD were younger than patients with CAD (median = 41 years (IQR = 35-47 years) versus median = 45 years (IQR = 39-49 years); p < 0.01). At stroke onset, about twice as many patients with either CAD (54.0 vs. 23.1%, p < 0.001) or VAD (63.4 vs. 36.6%, p < 0.001) had headache than patients without CeAD and stroke in the anterior or posterior circulation, respectively. Compared to patients without CeAD, hypertension, concomitant cardiovascular diseases and a patent foramen ovale were significantly less prevalent in both CAD and VAD patients, whereas tobacco smoking, physical inactivity, obesity and a family history of cerebrovascular diseases were found less frequently in CAD patients, but not in VAD patients. A history of migraine was observed at a similar frequency in patients with CAD (31%), VAD (27.8%) and in those without CeAD (25.8%). Conclusions: We identified clinical features and risk factor profiles that are specific to young patients with CeAD, and to subgroups with either CAD or VAD compared to patients without CeAD. Therefore, our data support the concept that certain vascular risk factors differentially affect the risk of CAD and VAD.
Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Ein System zu Abscheidung intermetallischer Cu-Ti basierter Schichten durch Magnetronsputtern wurde entworfen, aufgebaut und plasmadiagnostisch charakterisiert. Die duale, extern schaltbare Leistungselektronik mit hoher Parallelkapazität erlaubt den Pulsbetrieb beider Magnetrons gegeneinander mit beliebiger Frequenz f, Tastgrad t_a/T und Pulsverzögerung t_d. Auf diese Weise kann neben konventionellen Pulsmodi (dual-MS: f = 4.6 kHz, t_a/T = 50 %) das Hochenergieimpulsmagnetronsputtern (dual-HiPIMS: f = 100 Hz, t_a/T = 1 %) realisiert werden. Außerdem können die unterschiedlichen Sputterausbeuten von Ti und Cu durch individuell einstellbare mittlere Entladungsströme kompensiert werden. Die Entladungscharakteristika zeigen besonders hohe temporäre Ströme (I > 50 A) während HiPIMS. Langmuir-Sondenmessungen bestätigen höhere Elektronendichten (n_e = 10^18 m^-3) und eine breitere Elektronenenergieverteilung im Vergleich zu dual-MS. Als Folge kommt es zur verstärkten Ionisierung und Anregung von Plasmaspezies, nachgewiesen durch optische Emissionsspektroskopie (OES). Spektral integrierte OES wurde zur Beschreibung der räumlich und zeitlichen Entladungsentwicklung herangezogen, während mittels Gegenfeldanalysator die für die Schichtbildung wichtige Ionengeschwindigkeitsverteilung zeitaufgelöst erfasst wurde. Die gewonnenen Schichten wurden röntgenographisch analysiert und deren Eigenschaften in Hinblick auf ihre Bildung unter verschiedenen Entladungsmodi gedeutet. Schichtdicke, Kristallinität und Dichte zeigen eine klare Abhängigkeit vom Entladungsmodus mit vorwiegend höherer Güte durch HiPIMS. Die Variation des mittleren Cu-Entladungsstromes erlaubt Einfluss auf die Schichtzusammensetzung, maßgeblich für praktische Anwendungen. Des Weiteren wurden Kompositschichten auf Basis von Cu-Nanopartikeln (Cluster) eingebettet in einem dielektrischen Matrixmaterial (TiO2) synthetisiert und untersucht. Zunächst wurde das Cu-Clusterwachstum durch ein neues Buffergas-Pulsverfahren zeitaufgelöst untersucht und die damit einhergehende Performance der Partikelquelle auf Basis eines einfachen Modells evaluiert. Als Resultat kann die Größen-/Massenverteilung und damit die Eigenschaften der Cluster auf einfache Weise beeinflusst werden. Schließlich wurden die Cu-TiO2-Kompositschichten in einem eigens angefertigten Co-Depositionssystem erstellt. Dabei werden die aus der Gasaggregationsquelle emittierten Cu-Cluster simultan zu reaktiv (mit O2) gesputtertem Ti abgeschieden. Separat abgeschiedene Cu-Cluster zeigen vorwiegend polykristallines fcc-Cu, dass an Luft oder unter Zugabe von molekularem O2 oberflächlich Cu2O ausbildet. Während auch das separat reaktiv abgeschiedene Ti Titandioxid (TiO2) bildet, weist das Cu im Nanokomposit grundlegende strukturelle Unterschiede auf: Im Komposit liegt kein metallisches Cu mehr vor, stattdessen ist es vollständig zu CuO konvertiert. Dies ist auf die Anwesenheit eines reaktiven Sauerstoffplasmas beim Co-Depositionsprozess zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass molekularer O2 lediglich eine diffusionsbegrenzte Menge Cu2O erzeugt, während entladungsaktivierte Sauerstoffspezies zur völligen Durchoxidation der Cu-Cluster zu CuO führt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die zukünftige Herstellung ähnlicher Komposite.
Although End Stage Renal Disease (ESRD) is a disease of increasing epidemiological relevance very little is known about the cost of providing the respective dialysis services in Tanzania. This study analyses the cost of outpatient dialysis at Muhimbili National Hospital (MNH) in Tanzania in the year 2014 in order to address the question weather or not dialysis treatment should be a priority intervention in a poor resource country like Tanzania. Cost analyses were performed based on the provider’s perspective including only direct costs of dialysis treatment. Cost of drugs and consumables were obtained from the price list of Medical Stores Department in Tanzania. Overhead were collected from the respective departments and allocated to the final cost centres through step down approach. The results indicates that MNH performs on average 442 hemodialyses per month (34 patients, with three sessions per week) with a personnel placement of 20 nurses, four nephrologists, eight registrars, one nutritionist, two biomedical engineers, four health attendants and nine dialysis machines. The respective average unit cost per haemodialysis is 175.91 US$. Consequently, an average patient requiring three dialyses per week (i.e. 156 dialyses per year) will cause annual costs of 27,441.95 US$. The annual cost of dialysis is enormous for a least developed country like Tanzania where resources and technology are rather limited. Infectious diseases (such as malaria and tuberculosis) are the major health problems. Therefore, from the economic point of view, it seems rational to allocate health care budgets towards diseases that are curable, have higher cost- effectiveness and cater for the majority of the population. However, before a final decision on allocation of budget towards dialysis is made, all efforts that could improve technical efficiency and reduce the costs of materials in Tanzania must be invested. For instance, reducing the nursing time per dialysis.
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden 295 Fälle von Behandlungsfehlervorwürfen untersucht, davon 256 mit und 39 Fälle ohne tödlichen Ausgang. Dazu wurden 214 Sektions- und 120 Kausalitätsgutachten ausgewertet. Häufigster Verfahrensanlass war ein Todesermittlungsverfahren gem. § 159 StPO. Konnte ein konkreter juristischer Tatvorwurf ausgemacht werden, so handelte es sich am häufigsten um die fahrlässige Tötung gem. § 222 StGB. Bei den betroffenen Patienten handelte es sich überwiegend um ältere, vorerkrankte Personen. In der Chirurgie tätige Ärzte waren vor den Ärzten der Inneren Medizin und dem Pflegepersonal besonders häufig von einem Behandlungsfehlervorwurf betroffen. Insgesamt handelte es sich um 320 mehr oder weniger konkretisierte Behandlungsfehlervorwürfe. Am häufigsten wurde das Unterlassen medizinisch gebotener Maßnahmen bemängelt, es folgten Zwischenfälle in Zusammenhang mit operativen oder invasiven Eingriffen und die Gruppe der Pflegefehler. In den Todesermittlungsverfahren war der Fehlervorwurf nicht immer ersichtlich und musste dann dem Zusammenhang entnommen werden, was nicht immer gelang. In 48,5 % aller Vorwürfe wurde ein Behandlungsfehler gutachterlich verneint, in 22,1 % bestätigt und in 19,7 % konnte mangels weiterführender Informationen bzw. der Erforderlichkeit eines Fachgutachtens noch keine Aussage zum Vorliegen einer möglichen Sorgfaltspflichtverletzung getroffen werden. 49,3 % der Fälle, in denen lediglich ein Obduktionsgutachten vorlag, konnten bereits durch die Obduktion geklärt werden, im deutlich überwiegenden Anteil der Fälle wurden Behandlungsfehlervorwürfe entkräftet. Die rechtsmedizinischen Gutachter erlangten nur in einem kleinen Teil der Fälle Informationen über den juristischen Ausgang der Ermittlungsverfahren.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
Hintergrund: Berechnungen von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) in Kosten-Nutzwert-Analysen basieren häufig auf Bewertungen von Gesundheitszuständen durch die Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen jedoch Unterschiede in den Bewertungen zwischen verschiedenen Befragungskollektiven. Fragestellungen: Es wurde zum einen die Frage untersucht, inwieweit die Nutzwerte für EQ-5D Gesundheitszustände zwischen Befragungskollektiven differieren. Zum anderen wurde geprüft, welche Konsequenzen haben diese möglichen Unterschiede für die Koeffizienten zur Berechnung des EQ-5D Indexwerts und für die Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER). Methoden: Es wurden lineare Regressionsanalysen mit schrittweiser Einbeziehung von Interaktionseffekten durchgeführt. Grundlage waren die Daten eines Surveys zur Bewertung von 42 EQ-5D-3L Gesundheitszuständen mit dem time trade-off (TTO)- und dem visual analogue scale (VAS-Verfahren durch Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen, gesunde Freiwillige und medizinisches Personal. Zusätzlich wurde eine hypothetische Kosten-Nutzwert-Analyse unter Verwendung der Daten eines RCTs durchgeführt. Ergebnisse: Für beide Erhebungsverfahren wurden signifikante Interaktionseffekte in den Bewertungen einzelner Gesundheitszustände und in den ermittelten Regressionskoeffizienten identifiziert. Ausmaß und Richtung dieser Unterschiede variierten in Abhängigkeit vom Erhebungsverfahren und dem bewerteten Gesundheitszustand. Signifikante Unterschiede zeigten sich insbesondere bei schweren Gesundheitszuständen bzw. Koeffizienten, die starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität in den EQ-5D Dimensionen kennzeichneten. Im Rahmen der hypothetischen Kosten-Nutzwert-Analyse zeigte sich, dass geringe Unterschiede zwischen den Bewertungen zu deutlichen Unterschieden in den ICERs und zu unterschiedlichen Entscheidungen führen können. Basierend auf den Patiententarifen waren die ICERs am höchsten. Schlussfolgerungen: Trotz einiger Limitationen der Studie zeigen die Ergebnisse, dass sich die Bewertungen von EQ-5D Gesundheitszuständen zwischen Befragungskollektiven unterscheiden. Entscheidungsträger sollten sich daher bei der Interpretation der Ergebnisse von gesundheitsökonomischen Analysen mit verschiedenen Befragungskollektiven dieser möglichen Differenzen bewusst sein.
A slice is an intersection of a hyperplane and a self-similar set. The main purpose of this work is the mathematical description of slices. A suitable tool to describe slices are branching dynamical systems. Such systems are a generalisation of ordinary discrete dynamical systems for multivalued maps. Simple examples are systems arising from Bernoulli convolutions and beta-representations. The connection between orbits of branching dynamical systems and slices is demsonstrated and conditions are derived under which the geometry of a slice can be computed. A number of interesting 2-d and 3-d slices through 3-d and 4-d fractals is discussed.
Die Hände des medizinischen Personals gelten als Hauptvehikel für die Übertragung nosokomialer Pathogene. Daher nimmt die Händedesinfektion die wichtigste Stellung in der Prävention nosokomialer Infektionen ein. Die beruflich bedingte umfangreiche Exposition des medizinisch tätigen Personals mit den in Händedesinfektionsmitteln verwendeten niederen Alkoholen Ethanol, Propan1ol und Propan-2-ol erfordert die Gewährleistung einer vollständigen Anwendungssicherheit. Für Ethanol basierte Desinfektionsmittel konnte eine toxikologisch relevante Resorption ausgeschlossen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage über das Resorptionsausmaß bei der fachgerechten Anwendung von Propanolen erfolgte eine die Alltagsbedingungen im klinischen Operationsbereich simulierende Studie mit standardisierter Durchführung einer einmaligen hygienischen und dreimaligen chirurgischen Händedesinfektion. Da bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Differenzierung zwischen inhalativer und dermaler Resorption vorgenommen wurde, erfolgte die Händedesinfektion unter Ausschluss der inhalativen Resorption von Alkoholdämpfen durch die Verwendung von Gesichtsmasken in Kombination mit Filtern. Ein identisches Studiendesign zu einer Vorläuferstudie ohne Trennung von dermaler und pulmonaler Resorption ermöglicht erstmals eine vergleichende Einschätzung beider Resorptionsrouten. Bei zehn Probanden wurden die Blutserumspiegel bei Verwendung drei verschiedener propanolhaltiger Desinfektionsmittel (Gehalt von 70 % [w/w] Propan-1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) bestimmt. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils ein Desinfektionsmittel zum Einsatz. Auch unter Ausschluss der pulmonalen Resorption konnten unabhängig vom verwendeten Präparat signifikante Serumspiegel ermittelt werden. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde bei der Verwendung der Präparate mit Gehalt nur eines Wirkstoffs für Propan-1-ol mit 1,16 mg/l und für Propan-2-ol mit 1,74 mg/l bestimmt. Bei der Anwendung des Kombinationspräparats traten maximale mediane Propan-1-ol-Konzentrationen von 0,68 mg/l und Propan-2-ol-Spiegel von 1,24 mg/l auf. Ein signifikanter Anstieg der Metaboliten der Propanole Aceton und Propionaldehyd wurden nicht festgestellt. Damit kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer Überschreitung toxikologisch bedenklicher Serumspiegel. Der Vergleich zur Vorstudie mit dermaler und pulmonaler Resorption erbrachte für die Anwendung des ausschließlich Propan-1-ol enthaltenden Präparats eine signifikant niedrigere Aufnahme des Alkohols. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei der Anwendung des Kombinationspräparats aufgrund der gegenseitigen Beeinflussung der Propanole und der daraus resultierenden vornehmlich dermal erfolgenden Resorption allerdings nicht. Die Aufnahme von Propan-2-ol scheint vermehrt über die dermale Resorptionsroute zu erfolgen, da weder bei der Anwendung des Präparats mit Propan-2-ol noch bei der Anwendung der Wirkstoffkombination eine signifikante Verminderung der resorbierten Menge im Vergleich zur Vorstudie analysiert werden konnte. Die vorliegende Studie lässt aufgrund der zahlreichen variablen Einflüsse und der begrenzten Probandenanzahl keine allgemeingültige Aussage über die vorherrschenden Resorptionsrouten der Propanole und die gegenseitige Beeinflussung ihres Resorptionsverhaltens zu und macht weiterführende Studien erforderlich.
All-embracing human activities have transformed one-third to one-half of the Earth’s land surface. There is a strong correlation of human well-being with ecosystem function, including poverty alleviation programs as well as enhancements of the health sector. To assess and evaluate the progress and outcome of initiatives stringent periodic observation is necessary. The presented approach combines the strengths of remote sensing and GIS analysis with social research applications. The Bach Ma National Park as an area under investigation was designated as protected area in 1991 and extended in 2008. The national park is uninhabited, but in the surrounding buffer zones approximately 62000 to 79000 people live in rural areas and in mostly impoverished conditions. The comprehensive nature conservation efforts of the Vietnamese Government during the last two decades has led to growing forest coverage of both plantation and natural forests. Nevertheless, the decreasing biodiversity and ongoing illegal logging and hunting activities in the national park are seen as major threats to conservation initiatives in the future. The remote sensing component consists of an analysis of a time series of Landsat images with seven steps ranging from 1973 to 2010. The resulting land cover analysis had 13 different classes. The accuracy assessment revealed an overall accuracy ranging from 84 to 90%. The basis for the second monitoring component was the Landsat images. A total of 25 different landscape metrics on the landscape, class, and patch level were calculated by FRAGSTATS. The third monitoring component is itself divided into two parts. This part consists of a qualitative social research study with 26 expert interviews. The second part consists of 61 standardized questionnaires and an evaluation by SPSS. The assessment reveals a more or less stable forest cover, but with a considerable degradation process during the last four decades. Urban areas outside of the national park have increased in size considerably. For dense and medium forest patches an increasing fragmentation and isolation of patches was observed. Patches of natural forests and habitats of thousands of species have declined dramatically, a trend that is related to a decreasing core area characterised by its undisturbed conditions. The Landsat images and landscape metrics reveal the major differences between the national park and surrounding areas. Despite extensive alterations near the border, remaining forest patches in the national park are still bigger and less fragmented. Nevertheless, the third monitoring component revealed undiscovered changes in the forest beyond the possibilities of used images and metrics. It includes illegal logging and hunting activities. Non-timber forest products are similar to faunistic species collected for both the subsistence of the local residents and associated markets as important sources of income. Based on this bisection, local residents as well as certain strangers are responsible for the activities in the forest. The plan of national park management is to intensify existing monitoring and patrolling in the forest to limit the exploitation and impact in relevant zones. Furthermore, the importance of a network of protected areas has attracted increasing attention. The assessment of the questionnaires reveals that deforestation and also reforestation were the key aspects of historical land cover change. Additionally, for the local residents the conversion of forests into arable land as income alternative is of major importance. Capacity development is not only one priority of the Bach Ma management but also of the international community for all of Vietnam. The tourism industry, one of the most promising opportunities of recent years, stands to support both national park management as well as the local residents. For local residents the extraction of non-timber forest products is an essential portion of the income. The current pilot policy 126/QD-TTg in the extension zone of the national park and research on an appropriate sharing mechanism is of the utmost importance. The established and presented monitoring components are cost-effective and can be used to regularly assess the land cover change of a protected area. They can be implemented together or individually into existing monitoring schemes. A smart combination of pre-existing datasets is necessary to overcome the inconsequential amount of money for monitoring procedures. Supplemented by socio-economic monitoring and the demands as well as impacts of human activity need to be integrated. These extensive requirements for prospective monitoring are only feasible with comprehensive and reliable collaborations.