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Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Mecklenburg-Vorpommern (M-V) ist seit Jahren durch einen erheblichen Bevölkerungsrückgang geprägt. Laut Prognose des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern (2009) muss bis zum Jahr 2030 mit einem Bevölkerungsrückgang um 14,3 %, von derzeit 1,6 Mio. auf etwa 1,45 Mio. Einwohner, gerechnet werden. Im Rahmen einer Studie von Krafczyk & Hoffmann aus dem Jahr 2008 wurde jedoch festgestellt, dass auch die Zahl der Zuzüge nach M-V im Zeitraum von 1995 bis 2005 stabil geblieben ist und in allen Altersgruppen über 55 Jahren die Zahl der Zuzüge die der Fortzüge übersteigt, der Wanderungssaldo folglich positiv ausfällt. Ergebnisse einer repräsentativen Befragung von 1.340 Zuwanderern über 55 Jahren zeigten, dass die Beweggründe für den Umzug nach M-V u. a. gesundheitlicher Natur waren (Krafczyk & Hoffmann, 2008). Diese Zuwanderer stellen somit eine attraktive gesundheitswirtschaftliche Ressource für das Bundesland dar. Die Befragung ergab Hinweise auf fehlende Angebote und Angebotsinformationen für den Bereich der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote, die den Schwerpunkt der folgenden Arbeit darstellen. Die gesundheitsfördernde Wirkung regelmäßiger Bewegung ist unzweifelhaft belegt. Dennoch erreicht nur ein geringer Prozentsatz der Bevölkerung das empfohlene Maß körperlicher Aktivität. Dabei gibt es zahlreiche Anbieter von Sportprogrammen. Viele Anbieter haben sich in den vergangenen Jahren vermehrt dem Gesundheitssport zugewandt. Der Markt an kommerziellen Anbietern, die die gesundheitsbewusste Bevölkerung als Zielgruppe entdeckt haben, wächst stetig. Um die Bevölkerung dauerhaft an Bewegungsangebote zu binden, müssen zielgruppenadäquate Angebote vorliegen. An der Gestaltung entsprechender „Bewegungsverhältnisse“ sind vielfältige Akteure beteiligt: Neben der Politik, deren Aufgabe es ist, den gesetzlichen Rahmen vor allem für die Finanzierung des Sports zu schaffen, haben Krankenkassen und Ärzte eine wichtige Mittlerfunktion, wenn es darum geht, die Bevölkerung zu mehr Bewegung zu motivieren. Die Verantwortung für eine erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen innerhalb des gegebenen Rahmens liegt zuletzt bei den Anbietern von Sportprogrammen. Die folgende Arbeit geht zunächst auf die Bevölkerungsentwicklung sowie auf die Gesundheit der Bevölkerung M-Vs ein. Den konkreten Ansatzpunkt stellen dabei die Zuwanderer dar, die - wie oben beschrieben - eine interessante Ressource für das Bundesland sind und von denen repräsentative Angaben zum Interesse an Sportangeboten vorliegen. Für ein besseres Verständnis der Bedeutung von körperlicher Aktivität müssen Kenntnisse über die positiven Effekte von Bewegung vorhanden sein. Die Arbeit beschäftigt sich deshalb mit diesem Risikofaktor sowie mit Prävalenzen von Risikofaktoren und Erkrankungen, die durch regelmäßige körperliche Aktivität vermieden oder vermindert werden können. Damit verbunden ist eine Zusammenfassung physiologischer Adaptationen. Es werden konkret Sportarten identifiziert, die sich für den Bereich des Gesundheitssports eignen. Anschließend werden Maßnahmen vorgestellt, die der Qualitätssicherung bei gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangeboten dienen. Die Akteure, die diese Anforderungen letztlich umsetzen müssen, werden in diesem Kontext vorgestellt. Der empirische Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit Wünsche und Erwartungen der Zuwanderer in Bezug auf Sport- und Bewegungsangebote erfüllt werden können. Dazu werden drei Themenkomplexe herausgearbeitet: Zunächst wurden vorhandene Daten der Zuwanderer hinsichtlich bewegungs-assoziierter Beeinträchtigungen sowie bezüglich des Nutzungsverhaltens von Sportangeboten analysiert. Des Weiteren wurden gesundheitsorientierte Sport- und Bewegungsangebote in M-V ermittelt und deren Erreichbarkeit durch die Zuwanderer anhand einer geografischen Analyse betrachtet. Schließlich wurden die Inhalte sowie die Qualität der ermittelten Sport- und Bewegungsangebote untersucht. Zusammenfassend verfolgt die Untersuchung das Ziel, die Bedarfssituation auf Seiten der Zuwanderer der Angebotssituation der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote in M-V gegenüberzustellen. Die geografische Analyse soll die speziellen Herausforderungen eines Flächenlandes hinsichtlich Verkehrsanbindung und möglicher „blinder Flecken“ offen legen. Aus den Ergebnissen sollen Handlungsansätze zur Verbesserung der Angebotsqualität und –quantität abgeleitet und Regionen mit besonderen Bedarfslagen ermittelt werden. Krafczyk, J. & Hoffmann, W. (2008). Zuwanderungsland M-V! Motive, Wünsche und Erwartungen von Zuwanderern und Rückkehrern über 55 Jahre. Abschlussbericht. Statistisches Amt Mecklenburg-Vorpommern (2009). 4. Landesprognose (Basisjahr 2006) Bevölkerungsentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern bis 2030. Schwerin: Statistische Berichte.
Ziel der Dissertation war die Untersuchung der physiologischen Adaptation von Staphylococcus aureus an Vancomycin und Linezolid mit Hilfe der Proteom-Analytik und die Entwicklung neuer Methoden für Proteom-Untersuchungen. Für die Untersuchung der Vancomycinstress-Antwort im ersten Teil der Doktorarbeit wurden alle vier Subproteome mit insgesamt sechs verschiedenen Methoden untersucht. Es konnte mehr als die Hälfte des theoretischen Proteoms quantifiziert werden, die Arbeit ist damit eine der umfassendsten Proteom-Studien, die bisher in S. aureus durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Enzyme der Biosynthese von Aminosäuren, die im Peptidoglykan-Vorläufer-Pentapeptid vorkommen, nach Vancomycin-Stress in signifikant erhöhter Menge nachgewiesen. Das ist ein Hinweis auf eine erhöhte Peptidoglykan-Synthese, wie sie auch in S. aureus Stämmen mit verminderter Vancomycin-Sensitivität beobachtet werden kann. Die Abundanz SaeRS-kontrollierter Virulenzfaktoren war nach Vancomycin-Stress vermindert. In der Vancomycin-Studie wurden extrazelluläre Proteine mit einer Trichloressigsäure (TCE)-Fällung gefällt, diese Methode ist in der Proteom-Analytik weit verbreitet. Die TCE-Fällung hat verschiedene Nachteile. Nach der Fällung muss das entstandene Pellet mehrfach gewaschen werden, hierbei kommt es zu Verlusten und die Reproduzierbarkeit sinkt. Aufgrund dieser Nachteile wurde im zweiten Teil der Dissertation ein neues Protokoll zur Anreicherung verdünnter Proteine entwickelt. Grundlage war das kommerziell erhältliche Festphasenextraktions-System StrataClean, das ursprünglich zur Entfernung von Proteinen aus PCR-Ansätzen entwickelt wurde. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde die StrataClean-Extraktion für die gel-freie Proteom-Analytik optimiert. Der wichtigste Schritt war eine Präinkubation der StrataClean-Partikel in Salzsäure, um Kontaminationen an den Partikeln quantitativ abzubauen. Mit dem optimierten Protokoll konnten Proteine auch aus sehr stark verdünnten Lösungen (20 µg Protein in 200 ml Flüssigkeit) mit hoher Effizienz reproduzierbar angereichert werden. Diese hoch-effiziente Anreicherung ist mit keinem anderen etablierten Protokoll möglich. Zudem konnte gezeigt werden, dass die StrataClean Fällung Proteine unabhängig von ihren biophysikalischen Eigenschaften anreichert. Daher ist die StrataClean-Aufreinigung auch für absolute Quantifizierungsansätze interessant. Als weitere Anwendung können StrataClean-gebundene Proteine für mehr als 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden. Das ermöglicht den Versand von Proteinproben auf dem normalen Postweg ohne aufwendige Kühlsysteme. Im dritten Teil der Doktorarbeit wurde die Linezolid-Adaptation von S. aureus USA300 analysiert. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, dass nach Linezolid-Zugabe zu exponentiell wachsenden Zellen bei OD 0.5 die Wachstumsrate sofort abnahm. Bei OD 1.6 – 2 trat ein temporärer Wachstumsarrest auf, dessen Dauer von der zugegebenen Linezolid-Konzentration abhing. Nach diesem Wachstumsarrest, der bis zu 15 Stunden anhielt, fingen die Zellen wieder an sich zu teilen. Es konnte gezeigt werden, dass die Linezolid-Konzentration im Medium während des kompletten Versuches konstant blieb. Die Hauptanpassung an Linezolid war eine verstärkte Expression der Gene ribosomaler Proteine und eine daraus folgende erhöhte Akkumulation der ribosomalen Proteine. Zudem konnte eine generelle Abnahme der Menge integraler Membranproteine und sekretierter Proteine festgestellt werden, auch wenn die Expression der codierenden Gene zunahm. Mittels elektronenmikroskopischer Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zellen nach Linezolid-Zugabe deutlich größer wurden. Als weitere morphologische Auswirkung von Linezolid-Stress war die Dicke der Zellwand um den Faktor vier erhöht und es wurden Defekte in der Zellteilung beobachtet. Insbesondere nach Wiederaufnahme des Wachstums gab es zahlreiche zelluläre Strukturen, die mehrere, zum Teil falsch positionierte, Septen hatten. Mit Fluoreszenz-Mikroskopie wurde bewiesen, dass sich das Chromosom, das im normalen Wachstum das Cytosol ausfüllt, nach Linezolid-Zugabe komprimierte und den Kontakt zur Membran verlor. Eine Verbindung zwischen Chromosom und Membran wird durch Transertions-Komplexe gebildet. Transertion bezeichnet die simultane Transkription, Translation und Translokation integraler Membranproteine, dabei werden Komplexe aus Chromosom, mRNA, Ribosom, dem entstehendem Protein und den membranständigen SEC-Proteintransportern gebildet. Aus der Kombination der Ergebnisse wurde geschlossen, dass durch die Linezolid ausgelöste Translations-Hemmung die Transertionskomplexe aufgelöst werden und dadurch die Protein-Translokation vermindert wird. Auch die Defekte in der Zellteilung können so erklärt werden, da so das Chromosom eine Struktur-gebende Funktion für die Zellteilung verliert. Bisher war nicht vollständig bekannt, wie die strukturelle Ordnung in der Zellteilung von Staphylokokken entsteht.
Ein System zu Abscheidung intermetallischer Cu-Ti basierter Schichten durch Magnetronsputtern wurde entworfen, aufgebaut und plasmadiagnostisch charakterisiert. Die duale, extern schaltbare Leistungselektronik mit hoher Parallelkapazität erlaubt den Pulsbetrieb beider Magnetrons gegeneinander mit beliebiger Frequenz f, Tastgrad t_a/T und Pulsverzögerung t_d. Auf diese Weise kann neben konventionellen Pulsmodi (dual-MS: f = 4.6 kHz, t_a/T = 50 %) das Hochenergieimpulsmagnetronsputtern (dual-HiPIMS: f = 100 Hz, t_a/T = 1 %) realisiert werden. Außerdem können die unterschiedlichen Sputterausbeuten von Ti und Cu durch individuell einstellbare mittlere Entladungsströme kompensiert werden. Die Entladungscharakteristika zeigen besonders hohe temporäre Ströme (I > 50 A) während HiPIMS. Langmuir-Sondenmessungen bestätigen höhere Elektronendichten (n_e = 10^18 m^-3) und eine breitere Elektronenenergieverteilung im Vergleich zu dual-MS. Als Folge kommt es zur verstärkten Ionisierung und Anregung von Plasmaspezies, nachgewiesen durch optische Emissionsspektroskopie (OES). Spektral integrierte OES wurde zur Beschreibung der räumlich und zeitlichen Entladungsentwicklung herangezogen, während mittels Gegenfeldanalysator die für die Schichtbildung wichtige Ionengeschwindigkeitsverteilung zeitaufgelöst erfasst wurde. Die gewonnenen Schichten wurden röntgenographisch analysiert und deren Eigenschaften in Hinblick auf ihre Bildung unter verschiedenen Entladungsmodi gedeutet. Schichtdicke, Kristallinität und Dichte zeigen eine klare Abhängigkeit vom Entladungsmodus mit vorwiegend höherer Güte durch HiPIMS. Die Variation des mittleren Cu-Entladungsstromes erlaubt Einfluss auf die Schichtzusammensetzung, maßgeblich für praktische Anwendungen. Des Weiteren wurden Kompositschichten auf Basis von Cu-Nanopartikeln (Cluster) eingebettet in einem dielektrischen Matrixmaterial (TiO2) synthetisiert und untersucht. Zunächst wurde das Cu-Clusterwachstum durch ein neues Buffergas-Pulsverfahren zeitaufgelöst untersucht und die damit einhergehende Performance der Partikelquelle auf Basis eines einfachen Modells evaluiert. Als Resultat kann die Größen-/Massenverteilung und damit die Eigenschaften der Cluster auf einfache Weise beeinflusst werden. Schließlich wurden die Cu-TiO2-Kompositschichten in einem eigens angefertigten Co-Depositionssystem erstellt. Dabei werden die aus der Gasaggregationsquelle emittierten Cu-Cluster simultan zu reaktiv (mit O2) gesputtertem Ti abgeschieden. Separat abgeschiedene Cu-Cluster zeigen vorwiegend polykristallines fcc-Cu, dass an Luft oder unter Zugabe von molekularem O2 oberflächlich Cu2O ausbildet. Während auch das separat reaktiv abgeschiedene Ti Titandioxid (TiO2) bildet, weist das Cu im Nanokomposit grundlegende strukturelle Unterschiede auf: Im Komposit liegt kein metallisches Cu mehr vor, stattdessen ist es vollständig zu CuO konvertiert. Dies ist auf die Anwesenheit eines reaktiven Sauerstoffplasmas beim Co-Depositionsprozess zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass molekularer O2 lediglich eine diffusionsbegrenzte Menge Cu2O erzeugt, während entladungsaktivierte Sauerstoffspezies zur völligen Durchoxidation der Cu-Cluster zu CuO führt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die zukünftige Herstellung ähnlicher Komposite.
Demenznetzwerke versuchen mithilfe regionaler Kooperationen eine moderne, sektorenübergreifende sowie multidisziplinär ausgerichtete Demenzversorgung aufzubauen. Diese Kooperationsmodelle werden seit einigen Jahren politisch und gesellschaftlich gefordert. Obwohl es in Deutschland bereits eine Vielzahl von Demenznetzwerken gibt, ist wenig über sie bekannt. Mit dem Ziel, den MmD so lange wie möglich ein selbstständiges Leben zu ermöglichen, fordern nationale Demenzleitlinien eine integrierte Versorgung von Menschen mit Demenz (MmD). Die vorliegende Dissertation untersucht, wie häufig MmD eine integrierte, spezialisierte Demenzversorgung in deutschen Demenznetzwerken erhalten und mit welchen Faktoren diese auf Seiten des MmD und Netzwerkes assoziiert ist. Die Dissertation geht im Kern der Frage nach, inwieweit Demenznetzwerke die Versorgung von Menschen mit Demenz verbessern und ob Demenznetzwerke ein Zukunftsmodell zur Versorgung von MmD darstellen könnten. In der multizentrischen, interdisziplinären Evaluationsstudie von Demenznetzwerken in Deutschland (DemNet-D) wurden 560 Bezugspersonen von Menschen mit Demenz in n=13 Demenznetzwerken über sozio-demografische und klinische Parameter sowie die Inanspruchnahme von medizinischen, pharmazeutischen, nicht-pharmakologischen Therapien sowie die Hilfsmittelversorgung des MmD befragt. Die Daten wurden mit deskriptiven und multivariaten Regressionsmodellen analysiert. Im Ergebnis erreichen MmD in Demenznetzwerken eine hohe Quote in der Konsultation von Hausärzten (93%) und Fachärzten für Neurologie/ Psychiatrie (74%). Mit einem Antidementivum werden 52% der MmD in den untersuchten NW versorgt. Bei nicht-pharmakologischem Therapien erhalten 24% der MmD Physiotherapie und 15% der MmD Ergotherapie. Die häusliche Versorgungssituation wird u.a. mit Mobilitätshilfen bei 59% der Nutzer von Demenznerzwerken unterstützt. Weibliches Geschlecht ist innerhalb der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung mit einer geringeren Versorgungsquote (OR 0.6) assoziiert. Die Antidementivaversorgung ist u.a. signifikant positiv mit der formalen Diagnose (OR 16.8) assoziiert. Bei nicht-pharmakologischen Therapien (OR 1.2) und Hilfsmitteln (OR 1.4) sind Komorbiditäten signifikant mit der Versorgung assoziiert. Eine medizinische Affiliation des Netzwerkes zeigt sich als positiver Einflussfaktor u.a. bei der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung (8.4) und der Versorgung mit Antidementiva (OR 3.7). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass MmD in Demenznetzwerken im Vergleich zu primärärztlicher Versorgung höhere Inanspruchnahme-Quoten erreichen. Sie zeigen nicht, ob MmD bedarfsgerecht versorgt werden oder auch ob sich Demenznetzwerke auf Institutionalisierungsraten auswirken. Die Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass Nutzer von Demenznetzwerken häufiger eine demenzspezifische Versorgung erhalten. Demenznetzwerke adressieren somit zentrale Forderungen u.a. der WHO.  
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden 295 Fälle von Behandlungsfehlervorwürfen untersucht, davon 256 mit und 39 Fälle ohne tödlichen Ausgang. Dazu wurden 214 Sektions- und 120 Kausalitätsgutachten ausgewertet. Häufigster Verfahrensanlass war ein Todesermittlungsverfahren gem. § 159 StPO. Konnte ein konkreter juristischer Tatvorwurf ausgemacht werden, so handelte es sich am häufigsten um die fahrlässige Tötung gem. § 222 StGB. Bei den betroffenen Patienten handelte es sich überwiegend um ältere, vorerkrankte Personen. In der Chirurgie tätige Ärzte waren vor den Ärzten der Inneren Medizin und dem Pflegepersonal besonders häufig von einem Behandlungsfehlervorwurf betroffen. Insgesamt handelte es sich um 320 mehr oder weniger konkretisierte Behandlungsfehlervorwürfe. Am häufigsten wurde das Unterlassen medizinisch gebotener Maßnahmen bemängelt, es folgten Zwischenfälle in Zusammenhang mit operativen oder invasiven Eingriffen und die Gruppe der Pflegefehler. In den Todesermittlungsverfahren war der Fehlervorwurf nicht immer ersichtlich und musste dann dem Zusammenhang entnommen werden, was nicht immer gelang. In 48,5 % aller Vorwürfe wurde ein Behandlungsfehler gutachterlich verneint, in 22,1 % bestätigt und in 19,7 % konnte mangels weiterführender Informationen bzw. der Erforderlichkeit eines Fachgutachtens noch keine Aussage zum Vorliegen einer möglichen Sorgfaltspflichtverletzung getroffen werden. 49,3 % der Fälle, in denen lediglich ein Obduktionsgutachten vorlag, konnten bereits durch die Obduktion geklärt werden, im deutlich überwiegenden Anteil der Fälle wurden Behandlungsfehlervorwürfe entkräftet. Die rechtsmedizinischen Gutachter erlangten nur in einem kleinen Teil der Fälle Informationen über den juristischen Ausgang der Ermittlungsverfahren.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
Hintergrund: Berechnungen von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) in Kosten-Nutzwert-Analysen basieren häufig auf Bewertungen von Gesundheitszuständen durch die Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen jedoch Unterschiede in den Bewertungen zwischen verschiedenen Befragungskollektiven. Fragestellungen: Es wurde zum einen die Frage untersucht, inwieweit die Nutzwerte für EQ-5D Gesundheitszustände zwischen Befragungskollektiven differieren. Zum anderen wurde geprüft, welche Konsequenzen haben diese möglichen Unterschiede für die Koeffizienten zur Berechnung des EQ-5D Indexwerts und für die Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER). Methoden: Es wurden lineare Regressionsanalysen mit schrittweiser Einbeziehung von Interaktionseffekten durchgeführt. Grundlage waren die Daten eines Surveys zur Bewertung von 42 EQ-5D-3L Gesundheitszuständen mit dem time trade-off (TTO)- und dem visual analogue scale (VAS-Verfahren durch Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen, gesunde Freiwillige und medizinisches Personal. Zusätzlich wurde eine hypothetische Kosten-Nutzwert-Analyse unter Verwendung der Daten eines RCTs durchgeführt. Ergebnisse: Für beide Erhebungsverfahren wurden signifikante Interaktionseffekte in den Bewertungen einzelner Gesundheitszustände und in den ermittelten Regressionskoeffizienten identifiziert. Ausmaß und Richtung dieser Unterschiede variierten in Abhängigkeit vom Erhebungsverfahren und dem bewerteten Gesundheitszustand. Signifikante Unterschiede zeigten sich insbesondere bei schweren Gesundheitszuständen bzw. Koeffizienten, die starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität in den EQ-5D Dimensionen kennzeichneten. Im Rahmen der hypothetischen Kosten-Nutzwert-Analyse zeigte sich, dass geringe Unterschiede zwischen den Bewertungen zu deutlichen Unterschieden in den ICERs und zu unterschiedlichen Entscheidungen führen können. Basierend auf den Patiententarifen waren die ICERs am höchsten. Schlussfolgerungen: Trotz einiger Limitationen der Studie zeigen die Ergebnisse, dass sich die Bewertungen von EQ-5D Gesundheitszuständen zwischen Befragungskollektiven unterscheiden. Entscheidungsträger sollten sich daher bei der Interpretation der Ergebnisse von gesundheitsökonomischen Analysen mit verschiedenen Befragungskollektiven dieser möglichen Differenzen bewusst sein.
Die Hände des medizinischen Personals gelten als Hauptvehikel für die Übertragung nosokomialer Pathogene. Daher nimmt die Händedesinfektion die wichtigste Stellung in der Prävention nosokomialer Infektionen ein. Die beruflich bedingte umfangreiche Exposition des medizinisch tätigen Personals mit den in Händedesinfektionsmitteln verwendeten niederen Alkoholen Ethanol, Propan1ol und Propan-2-ol erfordert die Gewährleistung einer vollständigen Anwendungssicherheit. Für Ethanol basierte Desinfektionsmittel konnte eine toxikologisch relevante Resorption ausgeschlossen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage über das Resorptionsausmaß bei der fachgerechten Anwendung von Propanolen erfolgte eine die Alltagsbedingungen im klinischen Operationsbereich simulierende Studie mit standardisierter Durchführung einer einmaligen hygienischen und dreimaligen chirurgischen Händedesinfektion. Da bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Differenzierung zwischen inhalativer und dermaler Resorption vorgenommen wurde, erfolgte die Händedesinfektion unter Ausschluss der inhalativen Resorption von Alkoholdämpfen durch die Verwendung von Gesichtsmasken in Kombination mit Filtern. Ein identisches Studiendesign zu einer Vorläuferstudie ohne Trennung von dermaler und pulmonaler Resorption ermöglicht erstmals eine vergleichende Einschätzung beider Resorptionsrouten. Bei zehn Probanden wurden die Blutserumspiegel bei Verwendung drei verschiedener propanolhaltiger Desinfektionsmittel (Gehalt von 70 % [w/w] Propan-1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) bestimmt. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils ein Desinfektionsmittel zum Einsatz. Auch unter Ausschluss der pulmonalen Resorption konnten unabhängig vom verwendeten Präparat signifikante Serumspiegel ermittelt werden. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde bei der Verwendung der Präparate mit Gehalt nur eines Wirkstoffs für Propan-1-ol mit 1,16 mg/l und für Propan-2-ol mit 1,74 mg/l bestimmt. Bei der Anwendung des Kombinationspräparats traten maximale mediane Propan-1-ol-Konzentrationen von 0,68 mg/l und Propan-2-ol-Spiegel von 1,24 mg/l auf. Ein signifikanter Anstieg der Metaboliten der Propanole Aceton und Propionaldehyd wurden nicht festgestellt. Damit kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer Überschreitung toxikologisch bedenklicher Serumspiegel. Der Vergleich zur Vorstudie mit dermaler und pulmonaler Resorption erbrachte für die Anwendung des ausschließlich Propan-1-ol enthaltenden Präparats eine signifikant niedrigere Aufnahme des Alkohols. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei der Anwendung des Kombinationspräparats aufgrund der gegenseitigen Beeinflussung der Propanole und der daraus resultierenden vornehmlich dermal erfolgenden Resorption allerdings nicht. Die Aufnahme von Propan-2-ol scheint vermehrt über die dermale Resorptionsroute zu erfolgen, da weder bei der Anwendung des Präparats mit Propan-2-ol noch bei der Anwendung der Wirkstoffkombination eine signifikante Verminderung der resorbierten Menge im Vergleich zur Vorstudie analysiert werden konnte. Die vorliegende Studie lässt aufgrund der zahlreichen variablen Einflüsse und der begrenzten Probandenanzahl keine allgemeingültige Aussage über die vorherrschenden Resorptionsrouten der Propanole und die gegenseitige Beeinflussung ihres Resorptionsverhaltens zu und macht weiterführende Studien erforderlich.
Abstract:
Among Jewish scholars, Leo Baeck was the first to refer (in 1938) to the Gospels in general as “a Jewish book among Jewish books.” This statement has some plausibility for Matthew or Mark. But could it also be true for Luke, long regarded as the hero of “Gentile Christian” theology? This paper explores this question beginning first with some problems mainly concerning terminology: Does Luke have “anti-Jewish” tendencies (as postulated by many scholars)? Of what relevance is the “parting of the ways” paradigm in recent discussion? And finally, what bearing does Christology have on the “Jewishness” of the Lukan text? A second section explores motifs common to Luke and the Jewish literature of his time, such as the form of biographical narration, the validity and function of the Torah, religious institutions and geographical constellations. The final portion of the paper attempts to locate Luke anew in his world. I argue in particular that there are good reasons to see him as a diaspora Jew present somewhere in Greece, whose Jewish tradition is inherited, but whose Hellenistic education is acquired. His writing thus reflects a form of religious literature much more complex and nuanced than simple labels can attest.
Der Insulin-like growth factor I (IGF-I) vermittelt viele Effekte der hypothalamischen-hypophysären-Wachstumshormon (GH)-Achse und wirkt dabei auf verschiedenste Zellen. Die Entzündungsmarker hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl zeigen zum einen Entzündungs-zustände an und sind in dauerhaft erhöhter Konzentration mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Der Zusammenhang zwischen IGF-I beziehungsweise dem GH und den verschiedenen Entzündungsmarkern wurde schon in vielen Studien untersucht, allerdings bisher hauptsächlich bei Patienten mit einer gestörten somatotropen-Achse. Diese Studien berichteten für hsCRP und Interleukin-6 eine inverse Assoziation mit IGF-I und für Fibrinogen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse mit Tendenz zu einer positiven Assoziation mit IGF-I. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Assoziationen von IGF-I und dem Insulin-like growth facor binding Protein 3 (IGFBP-3) mit den Entzündungsmarkern hsCRP, Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl. Grundlage für die Analysen bildet die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP) in der Region Nord-Ostvorpommern. Für die vorliegende Studie flossen Daten von 1687 Männern und 1793 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren in die Analysen ein. Für die statistische Auswertung wurden adjustierte Varianzanalysen (ANOVA), Quantil-Regressionsmodelle und logistische Regressionsmodelle verwendet. ANOVA und Quantil-Regressionmodelle zeigten sowohl inverse Assoziationen zwischen IGF-I und hsCRP als auch positive Assoziationen zwischen IGF-I und Fibrinogen bei beiden Geschlechtern auf. Außerdem stieg die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Fibrinogenkonzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern an, wohingegen die Wahrscheinlichkeit für erhöhte hsCRP-Konzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei Frauen sank. Die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen sank mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern. Zwischen IGFBP-3 und den Entzündungsmarkern fanden sich keine signifikanten Assoziationen.
Die Hüftgelenksdysplasie wird seit Einführung der Hüftsonographie deutlich früher erkannt. Durch die sonographiegesteuerte Therapie ist sie bereits in den ersten Lebensmonaten gut behandelbar. Der Rückgang schwerer Dysplasieformen sowie eine Reduktion der Hüftoperationen im Kindesalter unterstreichen den Erfolg des generellen Screenings. In der hier vorliegenden retrospektiven, epidemiologischen Studie wurden die Ergebnisse der hüftsonographischen Untersuchungen an 288 Neugeborenen ausgewertet. Die Untersuchungen fanden im Zeitraum zwischen dem 01.06.2014 und 30.06.2015 statt und wurden in der ersten Lebenswoche, im Mittel am zweiten Lebenstag der Neugeborenen durchgeführt, sowie bei einem Teil der Säuglinge zur Verlaufskontrolle im Mittel nach 43 Tagen. Dysplastische Hüftveränderungen traten an der linken Hüfte doppelt so häufig wie an der rechten Hüfte auf. Bezüglich der Typisierung zeigte sich folgende Verteilung: (Typ Ia und Ib 34,1%, Typ IIa 61%, Typ IIc 2,1%, Typ D 2,3% und Typ IIIa 0,5%). Ein Anteil von 4,9% der Hüften wiesen den Hüfttyp IIc oder höher auf. Dies liegt über der für Deutschland angenommen Inzidenz von 2%-4%, entspricht aber der regionalen Inzidenz von ebenfalls 4,9%. Die Untersuchung der Interobserver-Varianzen, der gegenseitigen Kontrollen der Untersucher, wurde an den Erst- und Zweitsonogrammen durchgeführt und ergab eine hohe Korrelation und damit eine hohe Reliabilität. Die Ergebnisse der Kontrollen, die an den Erstsonogrammen durchgeführt wurden, wiesen eine höhere Korrelation auf, als jene, die an den Zweitsonogrammen erfolgten. Die Verlaufskontrollen zeigten eine rasche Befundverbesserung. Es konnte nachgewiesen werden, dass die tägliche Veränderung des α-Winkels unter Behandlung mittels Tübinger Hüftbeugeschiene größer war, als ohne Schienentherapie. Der Gesamtwinkel, die Summe aus α- und β-Winkel, blieb unter Ausreifung des Hüftgelenks konstant. Es kam jedoch zu einer Verlagerung der Grundlinie unter Therapie und konsekutiv zur Änderung der α- und β-Winkel zu Gunsten des α-Winkels. Für die richtige Winkelbestimmung und Typisierung ist die korrekte Einzeichnung der Grundlinie immens wichtig. Fehlerhaftes Positionieren der Grundlinie führt in den meisten Fällen zu einer positiveren Typisierung als es der reale pathologische Befund hergibt. Behandlungsbedürftige Hüftbefunde werden dadurch unter Umständen nicht erkannt. Aufgrund der hier ausgewerteten Befunde zeigt sich, dass ein zweizeitiges generelles Screening erforderlich ist, um alle Hüftgelenksdysplasien einer optimalen Therapie zuzuführen. Der erste Screeningzeitpunkt in der ersten Lebenswoche ermöglicht die frühzeitige typengerechte Therapie und nutzt das volle Wachstumspotential des Neu-geborenen in den ersten Lebenswochen. Dies verkürzt die Behandlungsdauer und reduziert die Anzahl schwerer Hüftdysplasien. Der zweite Zeitpunkt des generellen Screenings sollte zur U3 erfolgen, um initial kontrollbedürftige Hüftbefunde zu erfassen, Verschlechterungen der initial normalen Hüftbefunde zu erkennen und diese einer Behandlung zuzuführen. So würden einerseits Restdysplasien durch verspäteten Therapiebeginn vermindert und andererseits einer Übertherapie entgegengewirkt.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.