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Die mit Adipositas assoziierende Insulinresistenz (IR) ist seit Jahren ein Schwerpunkt der medizinischen Forschung. Studien, die entweder computertomographisch oder magnetresonanztomographisch eine Quantifizierung von viszeralem- (visceral adipose tissue, VAT), subkutanem- (subcutaneous adipose tissue, SAT) oder Leberfett (liver fat content, LFC) vornahmen und die Assoziation zu IR untersuchten, suggerierten meistens eine zentrale Rolle für VAT oder LFC. Ferner stellen vom Fettgewebe sezernierte Adipokine eine weitere Verbindung in der Assoziation von Adipositas zu IR dar. Leptin und Vaspin haben bekanntermaßen einen insulinsensitivierenden Effekt und sind somit potenzielle Diagnostik- oder Therapieansatzpunkte. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Assoziationen von VAT, SAT und LFC, quantifiziert basierend auf Ganzkörper-Magnetresonanztomographie, zu IR, Leptin und Vaspin. Insgesamt wurden 1825 Erwachsene, ohne bekannten Diabetes mellitus, aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) – TREND in die Studien eingeschlossen. Von diesen fielen 981 Probanden in die Insulinresistenz-, bzw. -sensitivitätstestung mittels homeostasis model assessment (HOMA) -IR bzw. ISI(comp) (composite, Matsuda). Eine weitere Subgruppe umfasste 698 Teilnehmer, bei denen Leptin und Vaspinserumspiegel mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) Technik bestimmt wurden. Die Analysen beinhalteten adjustierte Varianz- und Regressionsanalysen. Zur Abschätzung des individuellen Effektes der einzelnen Fettkompartimente auf IR oder Adipokine wurde die Residualmethode angewandt. Letztere zeigte eine starke Assoziation von SAT zu Leptin, unabhängig vom HOMA-IR-Status, aber keine Assoziation von VAT oder LFC zu Leptin. Außerdem wurde eine positive Assoziation zwischen LFC und Vaspin sichtbar, welche maßgeblich durch Probanden mit niedrigen HOMA-IR beeinflusst wurde. In den HOMA-IR und ISI(comp) Analysen konnten positive (HOMA-IR) bzw. inverse [ISI(comp)] Assoziationen zu allen Fettkompartimenten dargestellt werden, die stärksten Beziehungen zeigten jedoch SAT und LFC. Schlussfolgernd konnte eine vorherrschende Rolle für SAT und LFC in Bezug auf Leptin- bzw. Vaspinserumspiegel gezeigt werden. Die Residualanalysen betonten die einflussreiche Wirkung von ektopisch gespeichertem Fettgewebe in der Leber auf Biomarker der IR.

Die ambulante geriatrische Komplexbehandlung (AGKB) verfolgt das Ziel der Vermeidung bzw. Verminderung von Pflegebedürftigkeit und der Vermeidung von Hospitalisierungen. Die AGKB wurde als Modellprojekt für multimorbide, geriatrische Patienten im Jahr 2008 für gesetzlich Versicherte der AOK Nordost in Mecklenburg-Vorpommern eingeführt. Die Effektivität der AGKB wurde bisher nur durch unkontrollierte Studiendesigns und einem Follow-up von 6 Monaten evaluiert [16, 18]. Der Einfluss der AGKB auf die Anzahl verschreibungspflichtiger Arzneimittel (bzw. Wirkstoffe) und potenziell inadäquater Medikamente (PIM) wurde bisher nicht untersucht. Wir evaluierten die AGKB mittels drei unterschiedlichen Studien mit unterschiedlicher Datenherkunft. Eine Beobachtungsstudie auf Basis klinischer Primärdaten der AGKB Teilnehmer ohne Kontrollgruppe, eine gematchte Kohortenstudie auf Basis von Abrechnungsdaten der AOK Nordost und eine Beobachtungsstudie auf Basis von Abrechnungsdaten der AOK Nordost zum Effekt der AGKB auf Polypharmazie und potenziell inadäquate Arzneimittel. Die Beobachtungsstudie auf Basis klinischer Primärdaten zeigte einen positiven Effekt der AGKB auf Selbstständigkeit, Mobilität, Gleichgewicht, Sturzrisiko und der subjektiven Einschätzung des Gesundheitszustands. Die Ergebnisse der gematchten Kohortenstudie zeigten keinen Vorteil der AGKB gegenüber der Routineversorgung im Hinblick auf Pflegestufenprogression, Pflegeheimaufnahme, Krankenhausaufnahme, Frakturen und Mortalität. Bei Berücksichtigung der Kosten der Intervention sind auch keine kostenrelevanten Vorteile zu erkennen. Einen positiven Effekt der AGKB auf die Anzahl der verordneten Arzneimittel und die Anzahl der PIMs konnte durch unsere Studie nicht beobachtet werden. Eine mögliche Erklärung der unterschiedlichen Ergebnisse unserer Studien könnte, trotz des Matchings, eine unzureichende Vergleichbarkeit der AGKB Teilnehmer und den Kontrollen sein. Es lagen uns für die gematchte Kohortenstudie keine klinischen Daten und psychosozialen Merkmale der Versicherten vor. Diese könnten ausschlaggebend für den Einschluss der Patienten in die Intervention gewesen sein. Der fehlende positive Effekt der AGKB auf Polypharmazie und PIMs kann durch das Nicht-Vorhandensein eines systematischen Medikamentenreviews als Teil der AGKB Leistung erklärt werden. Vor einer flächendeckenden Einführung ist eine Evaluation mit einer randomisiert kontrollierten Studie notwendig.

GH und sein Hauptmediator IGF-I spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Der Zusammenhang zwischen IGF-I und verminderter BMD bei Osteoporose wurde bereits vielfach untersucht. Insbesondere in Bezug auf eine mögliche geschlechtsspezifische Assoziation wurden allerdings widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Zudem gibt es wenige Daten zu QUS-Messungen zur Bestimmung der Knochenqualität und zum IGFBP-3, welches die Bioverfügbarkeit von IGF-I reguliert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, diese Zusammenhänge in der Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands zu untersuchten. Grundlage für die Analysen der vorliegenden Studie bildeten die Daten von 3.543 Teilnehmern (1.759 Männer und 1.784 Frauen im Alter von 20-79 Jahren) von SHIP-Trend, einer bevölkerungsbasierten Studie in der Region Vorpommern. Von allen diesen Probanden lagen Serum IGF-I und IGFBP-3 Werte ebenso wie Messwerte einer Quantitativen Ultraschallmessung am Calcaneus vor. Geschlechtsspezifische lineare und logistische Regressionsanalysen, adjustiert für Alter, Taillenumfang, Sport, Diabetes mellitus, hsCRP und Menopausenstatus (nur bei Frauen) wurden berechnet. Bei Männern wurden positive lineare Assoziationen zwischen IGF-I, der IGF-I/IGFBP-3 Ratio und den QUS Parametern SOS, BUA und dem Steifigkeitsindex beobachtet, während bei Frauen keine klaren, statistisch signifikanten Assoziationen gezeigt werden konnten. Weiterhin wurde in der logistischen Regressionsanalyse eine inverse Assoziation zwischen den IGF-I-Spiegeln und dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gefunden. Bei Männern konnte nach dem Abfall des IGF-I-Spiegels um eine SD eine um 18% erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein mittleres Frakturrisiko, sowie eine um 37% höhere Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) Frakturrisiko festgestellt werden. Bei Frauen stieg beim Absinken des IGF-I Spiegels um eine SD die Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) osteoporotisches Frakturrisiko um 45%. Für das IGFBP-3 konnten keine Assoziationen mit den QUS Parametern oder dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gezeigt werden. Insbesondere bei Männer bleibt Osteoporose oft unentdeckt. Die hier aufgezeigten Assoziationen von IGF-I mit dem Steifigkeitsindex und dem QUS-basierten Frakturrisiko könnten helfen, die Anzahl der nicht diagnostizierten Patienten mit Osteoporose, besonders bei Männern, zu senken.

Vertreter der Gattung Bacillus werden nicht zuletzt wegen ihrer guten Sekretionsleistung als Expressionswirte in der pharmazeutischen und chemischen Industrie genutzt und stellen eine Alternative zum gramnegativen Bakterium Escherichia coli, Hefepilzen und anderen Organismen dar. Die Art B. licheniformis ist besonders für die Proteaseproduktion geeignet, während B. subtilis zusätzlich als Produktionswirt für die industrielle Herstellung von Wirk- und Zusatzstoffen wie Bacitracin und Riboflavin verwendet wird. Das Genom beider Arten wurde vollständig sequenziert und ermöglicht die Analyse einzelner Gene und deren Funktionen. Um die Effizienz von industriellen Fermentationsprozessen zu erhöhen, können verschiedene genetische Modifikationen hilfreich sein. So kann beispielsweise die Deletion einzelner Gene bzw. Gencluster als auch die heterologe Expression bestimmter Gene zu einer Weiterentwicklung eines Produktionsstammes beitragen und die Vorteile mehrerer Stämme in einem vereinen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit beinhaltet u. a. die Erstellung eines optimierten Wirtssystems. Im Mittelpunkt der dazu durchgeführten Untersuchungen zu B. subtilis standen verschiedene Enzyme des Acetoinstoffwechsels. Es konnte anhand der Überexpression der homologen Xylanase XynA gezeigt werden, dass die Deletion des Operons acoABCL in B. subtilis 6051HGW zu einer verbesserten Autoinduktion des acoA-Promotors führt. Durch einen alsDS-knock out hingegen wird diese verringert. Eine verbesserte Acetoinproduktion des Stammes B. subtilis 6051HGW konnte durch die Expression einer zweiten Kopie der Gene der beiden Untereinheiten einer Acetolactat-Synthase (IlvBH) erreicht werden. Zudem wurde während der stationären Phase ein verbessertes Wachstumsverhalten dieser Mutante auf Minimalmedium beobachtet. Weiterhin wurde das Gen einer putativen Diacetyl-Reduktase aus dem Stamm B. subtilis TU-B-10 untersucht. Dieses Enzym könnte für die Reduktion des nichtenzymatisch entstandenen Metaboliten Diacetyl zu Acetoin verantwortlich sein. Nach Integration des entsprechenden Gens in B. subtilis 6051HGW war jedoch keine erhöhte Acetoinkonzentration im Kulturüber- stand zu messen. B. subtilis 6051HGW LS8PD zeichnet sich u. a. durch seine 8-fache Proteasedefizienz aus. Anhand zweier Modellenzyme wurde die Eignung des Stammes als Expressionswirt heterologer Proteine untersucht. Mit Hilfe eines simulierten fed-batch-Verfahrens konnte das aus dem eukaryotischen Wirt S. cerevisiae stammende Gen sOx in B. subtilis 6051HGW LS8PD erfolgreich exprimiert und in den Überstand sekretiert werden. Nach Expression des Gens einer DnaseI aus Bos taurus konnte das entsprechende Protein extrazellulär dagegen nicht nachgewiesen werden. Andere Untersuchungen, die im Rahmen der vorliegenden Arbeit durchgeführt wurden, beschäftigten sich mit dem Glyoxylatstoffwechsel von B. subtilis 6051HGW. Die Gene des Glyoxylatzyklus sind nicht im Genom von B. subtilis enthalten. Werden sie aus B. licheniformis in B. subtilis6051HGW transferiert, kann der generierte Stamm B. subtilis ACE Überflussmetabolite wie Acetoin oder Acetat für das Wachstum nutzen. Dabei reichert sich jedoch extrazellulär der Metabolit Glycolat an, was möglicherweise zu einer Beeinträchtigung des Glyoxylatzyklus führen kann. Da die Akkumulation von Glycolat in B. licheniformis nicht erfolgt, wurde vermutet, dass die Aktivität der putativen Glyoxylat-Reduktase GyaR dafür verantwortlich ist. Für weitere genetische Modifikationen von B. subtilis ACE war eine Neukonstruktion des Stammes erforderlich. Ein anschließender Transfer des Gens gyaR in B. subtilis konnte die extrazelluläre Glycolatkonzentration jedoch nicht senken. Auch die Deletion von gyaR in B. licheniformis führte nicht zu höheren Konzentrationen dieses Metaboliten. Es kann geschlussfolgert werden, dass das untersuchte Gen gyaR nicht für eine Glyoxylat-Reduktase codiert. Weitere Untersuchungen beschäftigten sich mit der Zellheterogenität von B. licheniformis P300. Das Auftreten von Subpopulationen in einer Bakterienkultur kann zu einem unterschiedlichen Verhalten der einzelnen Zellen und einer verringerten Gesamteffizienz in Produktions- prozessen führen. In Zellkulturen des Stammes B. licheniformis P300 konnten verschiedene Subpopulationen identifiziert werden. Um die genetische Zugänglichkeit zu optimieren, wurden verschiedene Untersuchungen zur natürlichen Kompetenz von B. licheniformis P300 durchgeführt. Zur Vereinheitlichung der während der Kultivierung des Stammes auftretenden Subpopulationen wurden sigD- und sipW-tasA-yqxM-Deletionsmutanten erstellt. Zur Stammkonstruktion kam ein Verfahren zur Anwendung, das clean deletions im Genom erzeugte. Das Protokoll der Kolonie-PCR zur Identifizierung von potentiellen Deletanten wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit optimiert. Die generierten Mutanten zeigten im Gegensatz zum Wildtypstamm keine sigD-vermittelte Motilität und Chemotaxis sowie keine tasA-vermittelte Biofilmbildung. Nach Auftrennung der Zellen durch Dichtegradientenzentrifugation wurden die auftretenden Banden mit denen des Wildtyps verglichen. Dabei zeigte sich, dass eine Deletion von sigD zur Vereinheitlichung der Subpopulationen führt. Die generierte Mutante wies weiterhin ein verbessertes Wachstum als der Wildtyp und einen veränderten Phänotyp auf, zeigte aber eine verringerte Effizienz bei der Transformation von DNA durch Elektroporation.

An experimental investigation of particle parallel flows has been carried out at Wendelstein 7-X (W7-X), one of the most advanced stellarators in the world. The studies are restricted to the outermost plasma region, the scrape-off layer (SOL), which is shaped to tackle the exhaust problem in vision of future fusion reactors based on plasma magnetic confinement. The aim of the measurements is to set the basis for a physics analysis of the SOL dynamics by obtaining direct information on convective heat transport, together with the assessment of the predominant flow directions of the main plasma ions and of fusion-products or wall-released impurities. In this way, a better comprehension of the interplay between the transport parallel and perpendicular to the SOL field lines can be achieved, contributing to the understanding of the effectiveness of the island divertor configuration. The chosen instrument for the experimental studies is the Coherence Imaging Spectroscopy (CIS) diagnostic, a camera-based interferometer capable of measuring 2D Doppler particle flows associated with a selected visible line from the plasma. The diagnostic is distinguished by its high time resolution and spatial coverage, allowing the visualisation and measurements of flow velocities for a full module of W7-X simultaneously. A CIS diagnostic has been fully designed for W7-X with an improved level of accuracy achieved thanks to the implementation of a new calibration source, a continuous-wave-emission tunable laser. The laser allowed a full characterization of the diagnostic and a frequent precise calibration, making the CIS system reliable for parallel flow investigations during the operational campaign OP1.2. The validity and importance of the CIS measurements have been further confirmed with dedicated simulation of the SOL plasma parameters by the EMC3-EIRENE code, and by comparisons with other edge diagnostics. The CIS results show the effects related to dynamical changes in the SOL due to impurity gas puffs or the development of a plasma current. Moreover, CIS can be used as a powerful tool to test the limits of the current theoretical models, for example in the case of forward and reversed field experiments.

Hintergrund Die chronisch venöse Insuffizienz (CVI) ist eines der häufigsten Krankheitsbilder weltweit. Die Prävalenz der CVI steigt mit zunehmendem Alter und ist aufgrund von Schmerzen, reduzierter körperlicher Funktion und Mobilität mit einer reduzierten Lebensqualität verbunden. Symptomatische CVI mit Ulcus cruris venosum als Endstadium indiziert einen phlebochirurgischen Eingriff um den venösen Reflux auszuschalten und somit eine Ulcusabheilung zu fördern sowie ein Ulcusrezidiv zu vermeiden. Nach unserem Kenntnisstand gibt es bisher keine Studie, die in einer Patientenkohorte offen-chirurgische Eingriffe in Bezug auf die Komplikationsentwicklung, venöse Hämodynamik und perioperative Beschwerdeentwicklung untersucht. Dies erfolgte in einem retrospektivem, monozentrischem Studiendesign, an unserer Universitätsklinik in Greifswald. Methode Daten von n= 429 Patienten (467 Extremitäten), die einen operativen Eingriff am Venensystem erhielten, wurden von 2009-2013 eingeschlossen. Art und Anzahl an Komplikationen wurden auf einen möglichen Einfluss von demographischen Parametern, Co- Morbiditäten und Medikation und therapieabhängigen Faktoren untersucht. Komplikationen wurden in die Gruppen: no events (NE) = keine Komplikationen; neglectable adverse events (NAE) = leichte Komplikationen; non-neglectable adverse events (NNAE) = mittelschwere Komplikationen und serious adverse events (SAE) = schwere/ lebensbedrohliche Komplikationen unterteilt. CVI-bedingte Beschwerden wurden mit Hilfe eines Fragebogens sowie der Dokumentation zu den Verlaufskontrollen analysiert. Bei allen Patienten wurden die prä- sowie postoperative Venenfunktion evaluiert, hierbei wurde zusätzlich eine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Komplikationen durchgeführt. Ergebnisse In 130 (27,84%) Extremitäten von 467 (von 429 Patienten) wurden postoperative Komplikationen observiert, hierunter 64 (13,7%) NAE, 66 (14,14%) NNAE and 0 SAE. 29 (6,76%) Patienten entwickelten eine postoperative Wundinfektion (SSI), wobei 4 dieser Patienten (0,9%) eine Sepsis erlitten. Abgesehen von einem Fall mit intraoperativer Nervenschädigung, die über den Beobachtungszeitraum hinaus bestehen blieb, waren alle Komplikationen innerhalb von 12 Monaten regredient. Patienten mit mittelschweren Komplikationen (NAE) hatten einen höheren BMI (p = 0.003), eine höhere Wahrscheinlichkeit an einem Diabetes mellitus Typ II zu leiden (p <0.001) und häufiger Co- Morbiditäten, die zur Einnahme von thrombozytenhemmender oder gerinnungshemmender Medikation führen (p < 0.001). Das metabolische Syndrom als auch die Einnahme von thrombozytenhemmender oder gerinnungshemmender Medikation konnte als unabhängiger Risikofaktor für die Komplikationsentwicklung analysiert werden. Patienten, die eine Stripping-Operation der Vena saphena magna erhielten, hatten ein 8-fach höheres Risiko eine Muskelvenenthrombose zu entwickeln. Eine Stripping-Operation bis zum distalen Insuffizenzpunkt war mit einem erhöhten Risiko für postoperative Sensibilitätsstörungen verbunden. Postoperativ zeigten sich Beschwerden wie Schmerzen (p < 0.001), Schwellung (p < 0.001) und Juckreiz (p = 0.003) signifikant gebessert. Ungeachtet der Komplikationsentwicklung zeigte sich eine signifikante Besserung der Venenfunktion nach 6- Wochen und einem Jahr postoperativ (p < 0.05). Eine Besserung der Venenfunktion ging einher mit einem Beschwerderückgang. Schlussfolgerung Patienten mit metabolischem Syndrom oder einer thrombozytenehmmenden bzw. gerinnungshemmenden Therapie sollten einen operativen Eingriff unter stationären Bedingungen erhalten und regelmäßig verlaufskontrolliert werden. Insbesondere Patienten mit Stripping-Operation der Vena saphena parva sollten eine postoperative Heparinprophylaxe erhalten. Eine Stripping-Operation bis zum distalen Insuffizienzpunkt war mit einer höheren Rate an postoperativen Sensibilitätsstörungen verbunden, diese zeigte sich in unseren Patienten in fast allen Fällen innerhalb von 12 Monaten rückläufig. Ungeachtet der Komplikationsentwicklung profitierten die Patienten von einem Eingriff da sich sowohl die Venenfunktion als auch Beschwerden besserten.

Zusammenfassung: Zielstellung dieser Arbeit war es, den Einfluss von „lone atrial fibrillation“ auf die extrazelluläre und intrazelluläre Signaltransduktion des TGF-beta1-Signalweges zu untersuchen. Dazu wurde das Modell des „acute rapid pacing“ unter Verwendung muriner HL-1-Zellen genutzt. Weiterhin wurde die Einflussnahme von Irbesartan auf die festgestellten Veränderungen geprüft. „Acute rapid pacing“ führte zu einer erhöhten mRNA-Expression profibrotischer Faktoren wie CTGF, SGK1 und TGF-beta1. Marker für kardiale Schädigung wie MSTN und FSTL3 zeigten ebenfalls eine Erhöhung des mRNA-Gehaltes nach „acute rapid pacing“. Kardial protektive Faktoren wie FSTL1 fanden sich im mRNA-Gehalt dagegen erniedrigt. Auf Proteinebene zeigte sich eine Mehrexpression des Stressmarkers GSK. Die Verwendung von Irbesartan beim „acute rapid pacing“ führte zu einer Reduktion der elevierten mRNA-Gehalte der profibrotischen Faktoren CTGF, SGK1 und TGF-beta1. Gleichfalls sank durch Irbesartan der erhöhte mRNA-Gehalt der kardialen Schädigungsmarker MSTN und FSTL3. Auf den mRNA-Gehalt des kardioprotektiven FSTL1 hatte Irbesartan keinen bedeutenden Einfluss. Auf Proteinebene konnte eine Minderexpression des Stressmarkers GSK festgestellt werden, wenn „rapidly paced“ Zellen mit Irbesartan inkubiert worden waren. Für andere untersuchte, mutmaßliche Modifikatoren wie Endoglin und FSTL5 lassen sich keine relevanten Aussagen ableiten. In Bezug auf den weiteren Signalweg sprechen die Ergebnisse der mRNA-Werte von ALK1 (Acvrl1), ALK2 (Acvr1) und ALK5 (Tgfbr1) nach „acute rapid pacing“ für eine Aktivierung des Phospho-Smad-1/-5/-8-Schenkels. Die Ergebnisse der Proteinexpression von Phospho-Smad-1/-5/-8 und phospho-Smad-2 nach „acute rapid pacing“ bzw. Inkubation mit TGF-beta1 stützen diese These. Tgfbr2-mRNA konnte in HL-1-Zellen wiederholt nicht nachgewiesen werden, wurde jedoch in Kardiozyten von Mus musculus detektiert. Dies spricht für relevante Unterschiede im kanonischen TGF-beta-Signalweg zwischen HL-1-Zellen und nativem Mausgewebe. Die untersuchten Zielgene des TGF-beta-Signalwegs – ID1, ID2 und ID3 – zeigten in Bezug auf ihre mRNA nach „acute rapid pacing“ ein differenziertes Verhalten mit Anstieg von ID1 und Absenkung von ID2 und ID3, was zum Prozess eines Remodelings passt. Irbesartan führte in Bezug auf die mRNA der genannten Zielgene nach „acute rapid pacing“ zu keiner signifikanten Änderung.

Sézary Syndrom ist ein seltenes kutanes Lymphom, das durch eine Erythrodermie und leukämische Ausschwemmung von malignen T-Zellen gekennzeichnet ist. Die Pathogenese dieser Erkrankung bleibt trotz zahlreicher Studien unklar. Bis jetzt wurden keine spezifischen Mutationen beschrieben. Es wird vermutet, dass Genveränderungen von verschiedenen Mechanismen im Endeffekt zur malignen T-Zell-Transformation und damit Entwicklung der Erkrankung führen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Genome von 8 an Sézary Syndrom erkrankten Patienten auf Einzelnukleotid-Variationen (SNVs) bei 130 Genen, die vor allem an DNA-Reparaturmechanismen, des Weiteren Zellzyklus-Kontrolle und epigenetische Regulation beteiligt sind, untersucht. SNVs wurden bei 44 Genen (33,8%) gefunden. Die Mehrheit von diesen waren bekannte (62,8%), Missense- (97,7%) und a. e. heterozygote (86,3%) Variationen. Zwischen den Patienten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf bekannte/unbekannte sowie homozygote/heterozygote SNVs. Bei BRCA1, PRKDC, RTEL1 wurden jeweils 6 (maximale Anzahl) SNVs pro Gen festgestellt. Bei 6 von 8 (75%) Patienten wurden die Veränderungen bei BRCA1, CSB, EXO1, WRN und XRCC6BP1 gefunden. Am häufigsten waren Gene der homologen Rekombination (47%) betroffen. Ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Häufigkeit von betroffenen DNA-Reparaturwegen bestand allerdings nicht. Am häufigsten traten jedoch SNVs bei Genen, die in die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen involviert sind, auf. Dazu gehört außer der homologen Rekombination non-homologous und microhomology-mediated end joining (NHEJ, MMEJ). Diese Mechanismen spielen eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität, deren Störung das charakteristische molekulare Merkmal des Sézary Syndroms darstellt. Eine genaue Differenzierung der Patienten anhand der genetischen Veränderungen und somit betroffenen Signalwegen kann zukünftig bei der Wahl der besten Therapie hilfreich sein.

Das Glaukom ist eine chronische Augenerkrankung, die mit einem progressiven Verlauf einhergehen kann. In der wissenschaftlichen Literatur gibt es keine einheitliche Definition für eine Glaukomprogression. Sie stellt einen individuellen Prozess dar, der von vielen Risikofaktoren beeinflusst wird. Der Schweregrad der Risikofaktoren ist nach wie vor ein viel diskutiertes Thema. Es ist heutzutage noch nicht möglich, Patienten von ihrem Glaukom zu heilen. Ziel der Therapie ist daher eine Verlangsamung des fortschreitenden Krankheitsprozesses. Trotz medizinischer Behandlung – sowohl in Form von antiglaukomatöser Medikamententherapie als auch durch operative Maßnahmen – und des Einhaltens des individuellen Zieldrucks kann eine Progression in manchen Fällen fortschreiten und bis zur Erblindung führen. Methodik: In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv Daten von Glaukompatienten analysiert worden, die im Zeitraum von 2005 bis 2007 sowie von 2010 bis 2012 stationär an der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald behandelt worden sind. Dabei kamen zahlreiche Methoden der klinischen Diagnostik, einschließlich der Durchführung eines 24- Stunden-Augeninnendrucktagesprofils, Perimetrie mit Glaukomstrategie, 24-Stunden-Blutdruckprofil, zur Auswertung. Die Progression der Erkrankung wurde anhand der Veränderungen in der statischen Schwellenwertperimetrie ermittelt und als eine Verschlechterung des mittleren Defekts (MD) um 2 dB zwischen dem ersten und zweiten Kontrollintervall definiert. Ergebnisse: • Insgesamt konnten 152 Augen von 77 Patienten in die Studie einbezogen werden. • 15,1 % der Probandenaugen (23 Augen von 19 Probanden) wiesen eine Glaukomprogression auf. Bei insgesamt 129 Augen (84,9 %) von 58 Probanden wurde keine Glaukomprogression unter der laufenden medikamentösen und chirurgischen Behandlung festgestellt. • Bei der Mehrheit der Patienten sowohl in der Progressionsgruppe (69,5 %) als auch ohne Glaukomprogression (49,6 %) lag ein POWG vor. • Die Glaukomprogression betrifft vor allem weibliche, hyperope und ältere Probanden mit einem primären Offenwinkelglaukom. Der Visus der Betroffenen mit Glaukomprogression verminderte sich in der Längsschnittkontrolle um einen Faktor von ca. 0,05 bei einer Erhöhung des Intraokulardrucks (IOD) um ca. 0,35 mmHg. • Der mittlere Defekt (MD) hat sich in der Progressionsgruppe durchschnittlich um 3,8 dB (SD±1,5) verschlechtert. Der Unterschied zwischen diesen beiden Untersuchungsgruppen ist definitionsgemäß hoch signifikant (p<0,001). • Sowohl Probanden mit Glaukomprogression als auch ohne Progression weisen pathologische IOD-Schwankung im 24 Stunden Verlauf von > 6 mmHg auf. Der Anteil ist in der Gruppe mit Progression jedoch höher. • Ein Bluthochdruck war bei 65,2 % der Augen mit Glaukomprogression bekannt. Bei der Vergleichsgruppe betrug dieser Anteil 60,4 %. Der systolische Blutdruck lag bei Probanden mit Glaukomprogression in allen Behandlungsgruppen im Durchschnitt deutlich höher als bei Probanden ohne Glaukomprogression. Der diastolische Blutdruck war in beiden Gruppen etwa gleich. • Ein Diabetes mellitus trat bei 34,8% und eine Schilddrüsenerkrankung nur bei 4,3 % der Probanden mit Glaukomprogression auf. • Es gab keine signifikanten Unterschiede des okulären Perfusionsdrucks zwischen Glaukompatienten mit Progression und denen ohne Glaukomprogression.

Osteoporose und Atherosklerose wurden lange als unabhängige Erkrankungen mit gemeinsamen Risikofaktoren betrachtet, jedoch wurde in den letzten Jahren auch ein unabhängiger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen postuliert. Bisherige Studien zur Assoziation zwischen Osteoporose und Atherosklerose sind oft auf postmenopausale Frauen beschrankt und es gibt es nur wenige Studien, die die Knochengesundheit anhand von Osteosonographiemesswerten beurteilen. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob es eine unabhängige Assoziation zwischen den Steosonographiemesswerten an der Ferse und der IMT der A. carotis, dem Vorhandensein von Plaques der A. carotis und dem ABI gibt. Grundlage für die Analyse bilden die Daten von SHIP-2 und SHIP-Trend. Multivariate logistische Regressionsmodelle zeigten einen von klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidamie, Diabetes mellitus) unabhängigen Zusammenhang zwischen den Osteosonographiemesswerten und dem Vorkommen von Plaques der A. carotis bei Männern. Bei Frauen konnte jedoch keine entsprechende Assoziation detektiert werden. Darüber hinaus konnten keine Assoziationen zwischen den Steosonographiemesswerten und der IMT der CCA oder dem ABI in vollständig adjustierten Modellen detektiert werden. IMT und Plaques sind Marker für Atherosklerose, die sich sowohl in ihrer Pathogenese, im Risikofaktorprofil sowie in ihrer Vorhersagefähigkeit fur kardiovaskulare Ereignisse unterscheiden. Plaques stellen dabei den härteren Endpunkt der Atherosklerose dar, was erklären konnte, warum unabhängige Assoziationen zwischen den Osteosonographiemesswerten und Plaques beobachtet wurden aber nicht zur IMT. Geschlechtsspezifische Unterschiede im Knochenstoffwechsel und der kardiovaskularen Gesundheit sind denkbare Ursachen für die ausschließlich bei den Männern beobachteten Assoziationen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose ist Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden u.a. Einflüsse von Vitamin D, RANK/RANK-L und OPG, MGP, FGF-23 und Klotho, Fetuin A und Cathepsin K. Während sich die vorliegende Studie durch die große Anzahl an Probanden beider Geschlechter, einem breiten Altersbereich und einer umfassenden Berücksichtigung von Confoundern auszeichnet, lasst das querschnittliche Studiendesign keine Ruckschlusse auf Kausalität der beobachteten Assoziation zu. Weitere Limitationen stellen u.a. die Einnahme von kardioprotektiver Medikation, die eingeschränkte Vergleichbarkeit mit früheren Studien aufgrund unterschiedlicher Messmethoden und die Beschränkung der Analysen zum ABI auf eine Subgruppe dar. Die beobachtete signifikante Assoziation zwischen sinkendem QUS-basierten SI und dem Vorkommen von Plaques bei Männern weist darauf hin, dass Männer, die klinische Zeichen einer Osteoporose aufweisen, ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische Erkrankungen, unabhängig von kardiovaskularen Risikofaktoren, wie Alter, BMI, Rauchen, Bewegungsmangel, Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidamie haben, sodass diese von einer frühzeitigen Evaluation des atherosklerotischen Risikos profitieren konnten. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose komplex und in nachfolgenden Studien wäre es von großem Interesse speziell das männliche Geschlecht in den Fokus zu rucken. Darüber hinaus ist die Betrachtung einzelner Signalstoffe von großem Interesse, um die gegenseitige Beeinflussung beider Erkrankungen tiefgreifender zu verstehen.

Ziel der vorliegenden Studie war es ein Schema zum operativen Management ovarieller Prozesse im Kindes- und Jugendalter zu entwickeln, welche als Leitlinie in der klinischen Praxis dienen kann. Hierzu wurden retrospektiv die Daten von 73 Patientinnen ausgewertet, die in einem Zeitraum von 23 Jahren (1993-2015) im Alter von 0 bis 17 Jahren an der Universitätsklinik Greifswald wegen zystischer Prozesse des Ovars operativ behandelt wurden. 38 Patientinnen hatten eine Laparoskopie und 35 eine Laparotomie erhalten. Zusammenfassend ist anhand der Ergebnisse im Vergleich zwischen der Laparoskopie und dem offenen Verfahren die Laparoskopie bei benignen der Vorzug zu geben. Dagegen sollte bei gesicherter Malignität die Laparotomie an erster Stelle stehen, um eine größtmögliche Sicherheit der operativen Therapie zu gewährleisten und onkologische Standards nicht zu unterschreiten. Damit die optimale Therapie unserer jungen Patientinnen entsprechend ihres Befundes gewählt wird, erarbeiteten wir anhand unserer gewonnenen Erkenntnisse und älterer Studien zwei Managementkonzepte.

In this thesis, we elaborate upon Bayesian changepoint analysis, whereby our focus is on three big topics: approximate sampling via MCMC, exact inference and uncertainty quantification. Besides, modeling matters are discussed in an ongoing fashion. Our findings are underpinned through several changepoint examples with a focus on a well-log drilling data.

The global prevalence of kidney diseases has been steadily rising over the last decades. Today, around 10% of the world population suffers from relevant chronic kidney disease. Podocytes are highly specialized and terminally differentiated cells residing in the filtering units of the kidneys, the so-called glomeruli. With their interdigitating foot-processes, these cells are a crucial part of the renal filtration barrier. As podocytes are post-mitotic, injury or loss of these cells results in an impairment of the filtration barrier with subsequent loss of global kidney function. Therefore, the question whether a relevant amount of podocytes can be regenerated and if this regeneration can be influenced is crucial for future therapeutic developments. As in vivo microscopic imaging of podocytes in higher animals like mice or rats is rather challenging, larval zebrafish have been applied as an animal model for podocyte development and kidney filtration. 48 hours post fertilization, zebrafish larvae develop a single filtering glomerulus with a similar morphology and molecular construction to that in mammals. For evaluation of podocyte morphology and filtration, we used transgenic zebrafish strains in which podocytes were labeled with fluorescence proteins. Additionally, podocytes expressed the bacterial enzyme nitroreductase fused to the fluorescence protein mCherry. In this model, application of the antibiotic metronidazole leads to podocyte-specific cell death. Through cross-breeding we established strains that additionally express an eGFP-labeled protein in the blood plasma. Using in vivo two-photon microscopy, we could image podocyte-loss induced impairments of the glomerular filtration barrier. Additionally, we tracked characteristic morphological changes of podocyte morphology including podocyte foot process effacement, development of sub-podocyte pseudocysts and finally detachment of whole cells from the glomerular basement membrane. These changes have been before described histologically in different animal models as well as in patient biopsies. Using the in vivo microscopy approach, we could clearly describe the temporal sequence of these alterations. Finally, we also tracked individual, non-detached podocytes over up to 24 hours, and found that these cells were non-migratory. These results show that early podocyte-regeneration through immigration of intra- or extraglomerular cells is unlikely within the first 24 hours of acute glomerular injury.

Background: Depressive disorders are highly prevalent and disabling diseases. Epidemiological studies have shown that they often co-occur with addictive behaviors, which in part might be explained by common risk factors. Rumination might be such a risk factor. Comorbidity can have substantial adverse effects for those affected. Thus, combined treatment approaches are needed. These should not be restricted to individuals with clinical disorders. In light of an apparent treatment gap, new treatment approaches that provide widespread access to evidence-based treatments need to be explored. In recent years, e-health interventions received a lot of attention. With their potential to be widely disseminated, they might be suitable to provide population-based intervention approaches. Developing population-based interventions might present special challenges to intervention developers, for example, in terms of intervention design or the selection of samples to preliminary test interventions. This thesis explored the application of e-health interventions in the treatment and prevention of depressive symptoms and addictive behaviors. Its first aim was to provide an overview on publicly accessible evidence-based e-health interventions for the treatment and prevention of depressive symptoms (study 1). The second aim was to test the feasibility, acceptability and potential effectiveness of a newly developed computer-based expert system intervention simultaneously targeting hazardous alcohol consumption and depressive symptoms and to investigate the importance of the sample selection when preliminary testing interventions (study 2). The third aim was to further investigate rumination with its subfactors brooding and reflection as a common cause of depression and addictive behaviors and thus as a potential target for combined interventions by analyzing its associations with symptoms of pathological gambling (SPGs; study 3). Methods: This thesis provides a summary of different working steps in the process of developing and testing a computer-based intervention for health care patients (HCPs) with comorbid hazardous alcohol consumption patterns and depressive symptoms. In study 1, a systematic literature search was conducted to identify evidence-based e-health interventions for depressive symptoms. Interventions were considered for further inspection if studies provided evidence for at least small intervention effects and if the interventions were accessible to at least selected groups of individuals. For study 2, 2773 consecutive HCPs were screened for hazardous drinking and depressive symptoms. Of the 41 HCPs who were offered to participate in the study, 27 (65.9%) consented. To investigate the importance of the sample selection when preliminary testing interventions, HCPs were compared to media recruited volunteers (MVs). Over a period of 6 months, study participants received 6 individualized counselling letters and weekly short messages. Pre-post data were analyzed for 30 participants (15 HCPs, 15 MVs). Intervention acceptability was assessed in post-intervention interviews conducted with 32 study participants. In study 3, cross-sectional data of 506 (80.4% male) individuals aged 14 to 64 years with a history of gambling problems were analyzed. Associations between the rumination subfactors and SPGs across different levels of problem gambling severity were investigated by means of sequential quantile regression. Results: In study 1, 37 publicly accessible evidence-based e-health interventions for depressive symptoms were identified. Most interventions (81.1%) were available in English. For the German language area, only 3 interventions were identified. In study 2, HCPs and MVs reduced regular binge drinking (HCPs: p = 0.016; MVs: p = 0.031) and depressiveness (HCPs: p = 0.020; MVs: p < 0.001). MVs further reduced average daily consumption (p = 0.034). Both subsamples rated the intervention positive. Compared to HCPs, MVs rated the alcohol module more favorably (p = 0.012). Intervention usage was higher in MVs than in HCPs (p = 0.013). Study 3 showed that at the median, ruminative brooding was positively associated with the severity of problem gambling after controlling for covariates (p = 0.005). Along the distribution of problem gambling severity, findings did hold for all but the lowest severity level. Ruminative reflection was not associated with problem gambling severity at the median (p = 0.347). Conclusions: E-health interventions show great potential in the treatment and prevention of depressive symptoms and addictive behaviors. However, more research is needed to clarify how to make the most of this potential. Important questions that remain to be answered include, for example, how to best provide e-health interventions to those in need or how to design interventions in order to maximize their reach and thus their public health impact. This thesis showed that 1) publicly accessible evidence-based e-health interventions for depressive symptoms were available. However, the supply in the German language area was low. 2) The computer-based expert system intervention targeting hazardous alcohol consumption and depressive symptoms was technically and logistically feasible, acceptable, and may have the potential to reduce hazardous drinking and depressive symptoms in different populations, including populations unselected in terms of their motivation to change. To avoid biased conclusions about the potential of interventions, intervention developers should preliminary test interventions on intended target populations. 3) Rumination might be important in the development and maintenance of addictive behaviors. With its relations to depression and addictive behaviors, it should be considered as a target for future combined interventions.

Die Detektion von Vorhofflimmern, zum Beispiel mittels Screening, ist wichtig, da eine frühzeitige Diagnosestellung und konsekutive Therapie Schlaganfälle effektiv vermeidet und die Prognose verbessert. Die Vielzahl der durch Vorhof-flimmern bedingten Hospitalisierungen stellt bei steigender Prävalenz eine zunehmend große (finanzielle) Herausforderung für das Gesundheitssystem dar. Bisherige Detektionsmethoden sind teilweise limitiert durch fehlenden Komfort, niedrige Patientencompliance, hohe Kosten oder Invasivität und nicht bei jedem Menschen anwendbar.¬¬ Das Ziel der WATCH-AF-Studie war, eine in Bezug auf diese Nachteile interessante Alternative zu finden. Dafür wurde der neu entwickelte Nightwatch-Algorithmus auf seine Genauigkeit getestet, mittels photoplethysmographisch aufgezeichneten Pulskurven via Smartwatch zwi¬schen Sinusrhythmus und Vorhofflimmern zu unterscheiden. Im Rahmen der prospektiven, doppelt-verblindeten Fall-Kontroll-Studie wurden an zwei Studienzentren 650 Probanden eingeschlossen und eine Pulskurvenmessung mittels einer kommerziell erhältlichen Smartwatch durchgeführt und mit dem Goldstandard, der Diagnose eines Kardiologen basierend auf einem Einkanal-Elektrokardiogramm, verglichen. Für die Hauptanalysen wurden die Daten von 508 Probanden ausgewertet (Durchschnittsalter 76,4 Jahre, 225 Frauen, 237 mit Vorhofflimmern). Es ergaben sich eine Sensitivität von 93,7% (95%-CI 89,8-96,4) und eine Spezifität von 98,3% (95%-CI 95,8-99,4). Die Daten von 142 Patienten konnten bei schlechter Signalqualität nicht aus-gewertet werden. Die Hauptanalysen beruhten auf der Auswertung der Pulskurven über den Zeitraum von einer Minute. Eine Verlängerung der Analysezeit auf drei bzw. fünf Minuten führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Ergebnisse, erhöhte jedoch die Anzahl nicht auswertbarer Messungen. Eine weitere Steigerung der Ergebniszuverlässigkeit könnte in der Zukunft durch die Implementierung von Qualitätsfiltern und Bewegungssensoren erreicht werden. Die photoplethysmographische Aufzeichnung und Analyse von Pulskurven mittels einer kommerziell erhältlichen Smartwatch differenziert bei guter Signalqualität zuverlässig zwischen Sinusrhythmus und Vorhofflimmern. Sie bietet die Möglichkeit eines Langzeitherzrhythmusmonitorings für ein weiträumiges, komfortables, nicht invasives und kosteneffektives Screening auf Vorhofflimmern.  

Das klinische Bild der Sepsis, des septischen Schockes und des Multiorganversagens sind nach wie vor Krankheitsbilder, wie sie auf Intensivstationen vorzufinden sind und häufig mit einer hohen Letalität assoziiert sind. Die Störung bzw. das Versagen der Mikrozirkulation ist und bleibt einer der Hauptmechanismen als Ursache dafür [1]. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, einen auf Zellebene beschriebenen Weg auf ein in vivo Tiermodell zu übertragen. Der bereits beschriebene Weg besagt, dass die Hemmung der Src-Tyrosinkinase durch das synthetische PP2, eine Reduktion der proinflammatorischen Zytokine zur Folge hat. Dieses sollte die Mikrozirkulation verbessern. In der vorliegenden Versuchsreihe wurde dafür ein bereits gut etablierter Versuchsablauf der experimentellen Endotoxinämie mit anschließender Intravitalmikroskopie am Tiermodell Ratte verwendet In der vorliegenden Arbeit hat sich gezeigt, dass sich unter experimenteller Endotoxinämie sowie unter der Verwendung von PP2 bei einer Dosierung von 0,2mg/kg KG, die Mikrozirkulation signifikant verschlechtert. Dies wird bei Betrachtung der funktionellen Kapillardichten besonders deutlich. Im Vergleich der beiden endotoxiämischen Gruppen kann bei der Gruppe, die PP2 erhalten hat, ein Abfall der FCD von 47,8% für die Lamina longitudinalis und 25,5% für die Lamina circularis zu der Gruppe, die kein PP2 erhalten hat, festgestellt werden. Folglich ist es umgekehrt bei der Betrachtung der DFCD. Hierbei kann bei der Gruppe, welche LPS und PP2 erhalten hat, ein Anstieg von 30,27% für die Lamina longitudinalis bzw. 28,2% für die Lamina circularis, im Vergleich zu der Gruppe, der nur LPS appliziert wurde, beobachtet werden. In Bezug auf die NFCD zeigt sich ebenfalls ein Anstieg bei der Gruppe, die LPS und PP2 erhalten hat, jedoch ist dieser nicht signifikant. Zudem zeigt sich eine Steigerung der Leukozyteninteraktion bei Endotoxinämie und zusätzlicher Verwendung von PP2 in den postkapillären Venolen 1. und 3. Ordnung. Dabei zeigt sich ein Anstieg der Leukozyten mit temporärer Adhäsion von 112,9% bei Venolen 1. Ordnung und 95% bei Venolen 3. Ordnung. Allerdings befindet sich der Mittelwert in jeder Gruppe bei <10 Leukozyten im Beobachtungszeitraum. Bei der permanenten Leukozytenadhäsion hingegen können keine signifikanten Unterschiede bei der Verwendung von PP2 beobachtet werden. Weiterhin zeigte sich bei der Verwendung von PP2 ein signifikanter Anstieg der Lactatkonzentration von 16,35%, wenn zuvor LPS gegeben worden ist. In der Untersuchung der Zytokine zeigten sich Veränderungen zwischen den Gruppen mit und ohne Endotoxinämie. Die Verwendung von PP2 ist dabei irrelevant.

A hydroxy-sodalite/cancrinite zeolite composite was synthesized from low-grade calcite-bearing kaolin by hydrothermal alkali-activation method at 160 C for 6 h. The effect of calcite addition on the formation of the hydroxy-sodalite/cancrinite composite was investigated using artificial mixtures. The chemical composition and crystal morphology of the synthesized zeolite composite were characterized by X-ray powder diffraction, infrared spectroscopy, scanning electron microscopy, and N2 adsorption/desorption analyses. The average specific surface area is around 17–20 m2g-1, whereas the average pore size lies in the mesoporous range (19–21 nm). The synthesized zeolite composite was used as an adsorbent for the removal of heavy metals in aqueous solutions. Batch experiments were employed to study the influence of adsorbent dosage on heavy metal removal eciency. Results demonstrate the effective removal of significant quantities of Cu, Pb, Ni, and Zn from aqueous media. A comparative study of synthesized hydroxy-sodalite and hydroxy-sodalite/cancrinite composites revealed the latter was 16–24% more effcient at removing heavy metals from water. The order of metal uptake effciency for these zeolites was determined to be Pb > Cu > Zn > Ni. These results indicate that zeolite composites synthesized from natural calcite-bearing kaolin materials could represent effective and low-cost adsorbents for heavy metal removal using water treatment devices in regions of water hortage.