Refine
Document Type
- Article (1)
- Doctoral Thesis (1)
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- no (2)
Keywords
- - (1)
- Abiraterone (1)
- Chemotherapy (1)
- Cytoprotection (1)
- Heat shock protein 27 (1)
- MiR (1)
- Mikro-RNA (1)
- MikroRNA-1 (1)
- Prostate cancer (1)
- RNA-Molekül (1)
Institute
Publisher
- S. Karger AG (1)
Introduction: Inhibition of androgen synthesis by abiraterone acetate (AA) entails enhanced overall survival rates and clinical benefit for patients with locally advanced and metastasized prostate cancer (PC). The expression of heat shock protein 27 (HSP27) is generally associated with cytoprotection and was demonstrated to mediate chemoresistance under cytostatic therapy, for instance, docetaxel treatment. In this study, we investigated the impact of AA treatment on HSP27 expression and PC cell growth. Materials and Methods: HSP27 expression levels in docetaxel and AA-treated PC cell lines LNCaP and PC-3 were determined by SDS PAGE and Western blot analysis. Proliferation assays were performed using a CASY Cell Counter and Analyzer Model TT (Roche Applied Science). Results: Despite significantly increased HSP27 expression in PC cells incubated with docetaxel, Western blot analysis implicated a significant reduction of the cytoprotective HSP27 in AA-treated PC cells. Notably, HSP27 stably overexpressed in PC-3-HSP27 cells did not appear as an HSP27-mediated proliferation benefit in the presence of AA as shown in docetaxel incubation studies. Conclusion: In contrast to repeatedly demonstrated HSP27-driven chemoresistance related to chemotherapeutics, our results may constitute a broader molecular mode of action of AA chemotherapy. AA efficacy may exert an HSP27 suppressive role that goes beyond the primarily assumed inhibition of androgen biosynthesis.
Modulation der biologischen Wirkung von MikroRNA-1 mittels chemischer Modifikation des RNA-Moleküls
(2021)
In vielen Malignitäten kann eine Dysregulation von miR beobachtet werden. Die reduzierte Expression dieser kleinen, nicht-codierenden RNA resultiert in verlängertem Tumorüberleben, einer gesteigerten Proliferationsrate, verbesserter Angiogenese und Metastasierung von Tumorzellen [1, 2]. Da miR-1 in ihrer Funktion als Tumorsuppressor mehrere onkogene Signal- und Effektorkaskaden supprimieren kann, ist die Erforschung ihres therapeutischen Potenzials von gesteigertem Interesse [1]. Dies zu realisieren eignen sich Prostatakarzinomzellen in besonderem Maße, da dort endogene miR-1 enorm herunterreguliert ist [157].
Die vorliegende Arbeit untersuchte die miR-1 Re-Expressionstherapie zur Hemmung der Tumorprogression auf molekularer Ebene an Prostatakarzinomzellen mit synthetischen miR-1 Molekülen. Darüber hinaus wurde die synthetische miR-1 durch unterschiedliche Substituenten modifiziert, um zu evaluieren ob diese Modifikationen Einfluss auf die biologische Wirkung auf die untersuchten Prostatakarzinomzelllinien haben. Ein weiterer Fokus lag dabei auf der Fragestellung, ob die Position und die chemischen Eigenschaften der Substituenten selbst einen Einfluss auf die miR-1 Effekte ausüben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der intrazellulären miR-1 Spiegel durch die unmodifizierte, synthetische miR-1 bereits einen hemmenden Effekt auf das Tumorwachstum hatte. Ausserdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die chemisch synthetisierte und modifizierte miR-1, der unveränderten, synthetischen miR-1 in ihrer tumorsupprimierenden Funktion überlegen sein kann.
Die antiproliferative Wirksamkeit der modifizierten miR-1 Moleküle hing jedoch eher von der Position, als von der Art des modifizierten Nukleotids ab. Es konnte gezeigt werden, dass, unabhängig vom Substituenten, Modifikationen an vermutlich kritischen Positionen sogar ein gesteigertes Tumorwachstum zur Folge hatten. Substituenten an ungünstigen Positionen konnten zu Reduktion der antiproliferativen Effekte von miR-1-Molekülen und somit sogar zu vermehrten Tumorwachstum führen. Dies bietet die Möglichkeit, durch die Auswahl gut charakterisierter miR mit hohem antiproliferativem Potenzial maßgeschneiderte, synthetisch modifizierte miR für die zukünftige, individualisierte Therapie verschiedener Krebsentitäten zu entwickeln.