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Our modern understanding of the hygiene hypothesis is that bacteria are not only the cause of disease but also essential for a healthy immune response and regulation. Varied microbial exposure prenatally and in early childhood protects us from pathological immune reactions such as autoimmune diseases and allergies. Against this background, the hypothesis that bacteria can act as allergens appears paradoxical. Nevertheless, there is growing evidence that Staphylococcus aureus (S. aureus) is associated with allergic reactions and serine protease-like proteins (Spls) produced by S. aureus have been identified as pacemakers of allergic reactions. To open prospects for treatment or causal therapy in patients at risk, the underlying mechanism of allergy induction by Spls was studied, focusing on the IL-33 pathway in airway inflammation. In a murine asthma model C57BL/6 J wild-type mice were repeatedly exposed to SplD via intratracheal application. After two weeks a Th2-biased inflammatory response was observed in the airways: IL-33 and eotaxin production, eosinophilia, bronchial hyperreactivity, and goblet cell hyperplasia. Blocking IL-33 activity with its soluble receptor ST2 counteracted these effects: significantly decreased numbers of eosinophils, IL-13+ type 2 ILCs, IL-13+CD4+ T cells as well as reduced IL-5 and IL-13 production by lymph node cells were observed. This study indicates that SplD induces allergic airway inflammation via the IL-33/ST2 axis. IL-33 upregulation was not accompanied by cell death, which indicates that IL-33 may not be passively released by dying cells but actively secreted by the airway epithelium. Future identification of the physiological substrates of the Spls may help to shed light on the source of IL-33 in SplD-induced airway inflammation.
While the causes of allergy induction by S. aureus Spls were addressed by investigating the underlying mechanism, the consequences of this were also of interest: Does the pro-allergenic response to S. aureus affect patients exposed to S. aureus in their airways? Therefore, the humoral and cellular immune response against Spls was studied in cystic fibrosis (CF) patients who are more frequently colonized with S. aureus than the healthy population and suffer from frequent recurrent airway infections. In this patient cohort a Th2 shift of the Spl-specific immune response became evident, including high Spl-specific serum IgE levels, strong induction of Th2 cell differentiation and production of type 2 cytokines following ex vivo stimulation with recombinant Spls. The observed response seems to be specific for Spls rather than being a general feature of S. aureus proteases since other putative allergens of S. aureus (ScpA, SspB) did not show increased IgE binding in CF sera. The Th2-driven immune response might impede antibacterial clearance and worsen the clinical picture. Larger clinical studies are needed to validate this notion by correlating the anti-S. aureus immune response with clinical parameters and testing new therapy options.
These results and findings shed light on a novel, possibly underestimated facet of the immune response against S. aureus and give impetus for further research on bacterial allergens in general, reaching beyond the species S. aureus.
Staphylococcus (S.) aureus kann viele unterschiedliche Infektionstypen verursachen. Infektionen mit S. aureus können sowohl lokal, als auch systemisch auftreten, und dann zu Bakteriämien oder sogar Sepsis führen. S. aureus ist ein prominentes Beispiel für die aktuelle Antibiotika-Krise. Resistenzen gegenüber zahlreichen Antibiotika erfordern neue Präventions- und Therapieansätze gegen S. aureus-Infektionen. Ideal wäre eine Antikörper-induzierende anti-S. aureus-Vakzine. Bisher sind jedoch alle Vakzinekandidaten in der klinischen Prüfung gescheitert. Aktuell wird daher von einigen Experten bezweifelt, dass S. aureus-spezifische Antikörper überhaupt protektiv wirken können. Dagegen werden nun Th17-Zellen als entscheidende Komponente des Immunsystems bei der Abwehr von S. aureus angesehen. Um die Rolle von Antikörpern bei S. aureus-Infektionen zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, um die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine zu quantifizieren. Eigens für diesen Zweck wurde eine Protein A-negative Mutante des S. aureus-Stamms USA300 hergestellt. Die Bakterien wurden unter Eisenlimitation kultiviert, da sich herausgestellt hat, dass sich dadurch mehr Informationen über die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine erhalten ließen. Es wurden Seren von gesunden Probanden und von verschiedenen Patientenkohorten getestet. Die Daten zeigen, dass Erreger-spezifische Antikörper bei S. aureus-Bakteriämie und Zystischer Fibrose zumindest als Marker für die Protektion vor einem schweren Verlauf angesehen werden können. Die Information über die IgG-Bindung an acht S. aureus-Proteine erlaubte die Stratifizierung von Patienten, die während der Bakteriämie eine Sepsis entwickelten von solchen, die keine Sepsis entwickelten. Hinweise, dass die spezifischen Antikörper sogar protektiv wirken, zeigten Untersuchungen der Seren von Hyper-IgE-Syndrom-Patienten. Diese Patienten leiden häufig unter schweren S. aureus-Infektionen. Neben ihrem angeborenen Th17-Zelldefekt mangelte es ihnen auch an S. aureus-spezifischen IgG-Antikörpern. Es konnte gezeigt werden, dass die Substitution spezifischer IgG-Antikörper bei diesen immunkompromittierten Patienten vor neuen S. aureus-Infektionen schützt. Das heißt, dass diese Patienten trotz ihres Th17-Zelldefekts S. aureus besser abwehren können. Diese Daten verdeutlichen das mögliche Potenzial von IgG bei der Protektion vor S. aureus-Infektionen. Neben den beiden Rollen als Kommensale und als Pathogen, wird über eine dritte Rolle von S. aureus diskutiert: S. aureus als Allergen. Die Empfänglichkeit für eine S. aureus-Besiedlung ist bei Th2-dominierten Erkrankungen erhöht. Jedoch ist unbekannt, ob S. aureus aufgrund von Überlebensvorteilen so häufig bei diesen Erkrankungen vorkommt, oder ob das Bakterium sogar selbst diese Th2-dominierte Ausrichtung der Immunantwort durch Allergene induzieren kann. Deshalb sollte in dieser Arbeit nach S. aureus-Allergenen gesucht werden, die diese Qualität der Immunantwort induzieren können. IgG4 diente dabei als Surrogatmarker für eine Th2-Immunantwort. Die IgG4-Bindung aus Seren gesunder Spender an S. aureus-Proteine wurde untersucht. S. aureus-Serinproteasen (SplA bis SplF) stellten sich dabei als die dominanten IgG4-bindenden Proteine heraus. Deshalb wurde die adaptive Immunantwort auf die Spls genauer untersucht. Die IgG-Antwort auf Spls ist in Richtung IgG4 verschoben und Spl-spezifische T-Zellen sezernierten Zytokine, die typisch für eine Th2-Immunantwort sind. Insgesamt zeigen die Daten, dass bereits bei gesunden Probanden die Immunantwort gegenüber Spls in Richtung einer Typ 2 Inflammation verschoben ist. Spls scheinen in der Lage zu sein, durch die Induktion eines entsprechenden Zytokinprofils die Qualität der Immunantwort auf S. aureus zu modulieren. Bei entsprechend prädisponierten Menschen könnte die Immunantwort durch Spls in Richtung Th2 entgleisen. Dann würde allergenspezifisches IgE synthetisiert und eine Allergie ausgelöst werden. Patienten, deren Lunge mit S. aureus besiedelt/infiziert war, besaßen besonders viel Spl-spezifisches IgE. Eine adäquate Immunreaktion gegen S. aureus ist essentiell für die Abwehr des Mikroorganismus. Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen heraus, dass S. aureus-spezifische Antikörper – entgegen der Meinung einiger Experten – einen positiven Beitrag leisten können, indem sie vor schweren Infektionsverläufen schützen. Es werden Vorschläge für die Zusammensetzung einer auf Antikörpern basierenden anti-S. aureus-Vakzine aufgezeigt. Aber die Immunreaktion gegen S. aureus kann auch pathologische Folgen haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Hypothese, dass S. aureus Allergien verursachen kann. Sie liefern außerdem starke Hinweise darauf, dass Spls dabei als Allergene eine Schlüsselrolle einnehmen. Diese Erkenntnis ist neu und unerwartet. Angesichts der weltweiten Bedeutung von Allergien, besonders von Asthma, muss die mögliche Rolle der Spls bei deren Pathogenese mit hoher Priorität weiter aufgeklärt werden.