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Low risk prostate cancer does not always necessitate aggressive or invasive intervention and is best monitored through active surveillance, but in daily practice a majority of men seek a more proactive approach. Therefore, tertiary chemoprevention is an attractive option for men seeking a way to slow disease progression. Several natural anti-carcinogens have been identified in soy beans, especially isoflavones. Case series have been published, demonstrating a positive influence of isoflavones on PSA serum levels in prostate cancer. Therefore, a systematic review of the effect of isoflavones versus placebo on PSA levels in localized prostate cancer was conducted, following the recommendations of the Cochrane Handbook of systematic Reviews. On the whole, the primary aim of this review is to summarize the evidence for the use of isoflavones in localized prostate cancer in terms of PSA response. In total, we identified four relevant RCTs involving 298 treated men. The result of this synopsis was that none of the studies showed a significant effect on serum PSA levels, suggesting that isoflavone intake has no effect on biochemical progression. The influence of isoflavones on overall survival in localized prostate cancer remains unclear. Nevertheless, there are indications that isoflavones may be clinically beneficial, for example regarding lipid metabolism and cholesterol. Isoflavones represent a safe therapeutic option with few side effects, where further interdisciplinary research is needed.

In dieser Studie sollte geprüft werden, inwieweit sich die chronische Herzinsuffizienz und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung auf den Schlaf auswirken. Insbesondere, ob sich verschiedene Parameter der untersuchten Patientengruppen, auch im Vergleich zu gesunden Kontrollprobranden, signifikant unterscheiden. Dazu wurden retrospektiv polysomnographische und allgemeine Daten (z.B. Alter, Medikamente, Durchschlafstörungen, Tagesmüdigkeit uvm.) von drei verschieden Patientenkohorten ausgewertet und miteinander verglichen. Diese setzten sich aus insgesamt 334 Probanden zusammen, welche größtenteils männlich und im Durchschnitt 64 Jahre alt waren. Die Daten stammen aus einem Zeitraum zwischen 2008 bis 2017. Die erste Probandengruppe setzte sich aus 105 an HI leidenden Patienten, deren Datensätze aus dem Schlaflabor des Klinikums Karlsburg (Vorpommern) stammen, zusammen. 100 Patientendaten wurden aus der GANI_MED Studie von Patienten, die an COPD erkrankt sind, in die Analysen eingeschlossen. Im Weiteren wurde ein 1:1 Matching nach Geschlecht, Alter (±5 Jahren) und BMI (±5 kg/m²) aus der Bevölkerungsstichprobe SHIP-Trend (n= 665) vollzogen. Nachfolgend konnten somit, die Daten von 55 herzinsuffizienten Patienten und 74 Lungenkranken mit ihrer jeweiligen Kontrollgruppe (SHIP-Trend) analysiert, ausgewertet und verglichen werden. Als hauptsächlicher genannter Grund für die Vorstellung in einem Schlaflabor galt für die Herzinsuffizienzpatienten das vorherige Polygraphieergebnis während eines vorhergehenden Aufenthalts. Weiterhin stellten nächtliche Apnoen, weniger auch das Schnarchen und die Tagesmüdigkeit einen Beratungsanlass dar. Der ausschlaggebende Faktor zum Einschluss der Patienten in die Studie war der Befund der Echokardiographie. Hier zeigte sich, dass sich der überwiegende Teil (76,92%) an einer Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionfraktion (HFpEF) leidet. Bei der Auswertung der PSG-Ergebnisse wurde u.a. herausgefunden, dass der AHI der HI-Kohorte 35,4/h beträgt und damit dem höchsten Schweregrad der SBAS entspricht. Den Hauptanteil machen hier die obstruktiven Atemstörungen aus (22,4/h). Auch in der SHIP-Trend-Vergleichskohorte zeigte sich bei einem mehr als 3-fach über der Norm liegenden AHI (15,6/h) vorranging die obstruktive Komponente. Hier kann ein Zusammenhang zu den Hauptrisikofaktoren der OSA gesehen werden: Adipositas (BMI: HI - 33,5 kg/m², SHIP-Trend-32,9 kg/m² ), höheres Lebensalter und männliches Geschlecht. Den signifikanten Unterschied zwischen beiden Kohorten in Bezug auf die SBAS könnte in der Grunderkrankung begründet liegen. Dies kann aber nicht abschließend begründet werden, zumal auch aufgrund der Vorauswahl (Grund für die PSG) die höchste Prävalenz in der HI-Gruppe zu erwarten war. Das jedoch die OSA in dieser Kohorte so einen hohen Stellenwert einnehmen würde überraschte, da tendenziell die zentralen Atmungsstörungen bei dieser Erkrankung überwiegen. Ein weiterer Grund dafür könnte, neben den oben aufgeführten Risikofaktoren, in der vorherrschenden Art der Herzinsuffizienz in dieser Patientenkohorte begründet liegen. Auch in anderen Studien wurde herausgefunden, dass Patienten mit einer HFpEF eher zum OSA tendieren. Diese Dysfunktion ist in den meisten Therapiestudien unterrepräsentiert oder wurde sogar ausgeschlossen. Diese Studie zeigt hiermit auch, dass es unbedingt weitergehender Forschung auf diesem Feld bedarf. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die PSG-Befunde aufgrund der Grunderkrankung unterscheiden. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden zeigte sich, dass die Wahrscheinlichkeit an einer HI erkrankt zu sein, bei Erhöhung folgender Parameter zunimmt: AHI, OAI, CAI, AI, ODI sowie N2 und N3. Eine Verlängerung von N1, der Zeit im Bett, der totalen Schlafzeit und der Schlafperiodenzeit sowie der durchschnittlichen Sauerstoffsättigung senkt hingegen die Wahrscheinlichkeit, an einer HI zu leiden. In Bezug auf die COPD ist die Zeit im Bett und das Schlafstadium N2 positiv, die Erhöhung der Schlafeffizienz und der Sauerstoffsättigung negativ assoziiert. Unabhängig davon, dass bei der COPD-Kohorte dieser Studie nur gering ausgeprägte SBAS auftraten und deren Vergleichskohorte sogar eine höhere Anzahl zeigte, ist das Thema für diese Patienten genauso relevant wie für die herzinsuffizienten Patienten. Fest steht, da sind sich die Experten einig, dass die schnelle und konsequente Einleitung einer Therapie die Morbidität und Mortalität dieser Krankheitsbilder mit großer Wahrscheinlichkeit verringern kann. Deshalb ist es unserer Meinung nach essentiell, frühzeitig auf charakteristische Symptome zu reagieren und eventuell eine diagnostische PSG einzuleiten. Auch aufgrund der vermutet hohen Dunkelziffer schon in der Normalbevölkerung sollte mindestens zum "Check Up" in der Hausarztpraxis bei allen Patienten die Frage nach typischen Symptomen zu SBAS erfolgen, bei Hinweisen darauf die Durchführung des ESS-Fragebogens angeboten und je nach Ausgang auch eine Empfehlung zur Polygraphie und ggf. im Weiteren zur PSG ausgesprochen werden. Jedoch ist auch, wenn kein erhöhter Punktescore in dem ESS-Fragebogen festgestellt wird, immer eine individuelle Entscheidung zur Durchführung der PSG anzustreben. In dieser Studie konnte nämlich auch gezeigt werden, dass das Testergebnis dieses Fragebogens zwar sensitiv aber sehr unspezifisch ist und viele Patienten trotzdem SBAS aufweisen, obwohl der Test keinen Hinweis dafür gibt.

Die vorliegende wissenschaftliche Arbeit ist eine retrospektive Datenanalyse, mit dem Titel „Chimärismus nach allogener Stammzelltransplantation - Einflussfaktoren“. Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob und in welcher Form einzelnen Transplantationseigenschaften mit dem Chimärismus korrelieren. Im Rahmen dieser Studie an der Medizinischen Fakultät der Universität Greifswald, wurden die Daten aller Patienten erfasst, die zwischen März 1999 und Dezember 2015 in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund einer hämatoonkologischen Erkrankung stammzelltransplantiert wurden. Mit ihren Ergebnissen soll diese Arbeit einen ergänzenden Beitrag zu zukünftigen Transplantationsstrategien leisten. Als wesentliche Faktoren, die mit dem Erreichen eines Spenderchimärismus von ≥95% korrelierten, wurden das Auftreten einer aGvHD oder cGvHD im Vergleich zum jeweiligen Ausbleiben beider Formen der GvHD, ebenso wie die Empfängerblutgruppe A im Vergleich zu 0 sowie eine fehlende Blutgruppenkompatibilität zwischen Empfänger und Spender im Vergleich zur Blutgruppenkompatibilität beider identifiziert (wobei letztere die Signifikanz knapp verpasste). Im Gegenzug verringerte sich die Wahrscheinlichkeit, einen Spenderchimärismus von ≥95% zu erreichen mit steigendem Spenderalter, ebenso mit steigender Dauer des Engraftments der Leukozyten sowie bei einer PR im Vergleich zu einer CR als bestes Remissionsergebnis. Außerdem zeigten Patienten, die mit einem intensitätsreduzierten Konditionierungsregime behandelt worden waren, weniger wahrscheinlich einen Spenderchimärismus von ≥95%, als diejenigen, die ein myeloablatives Konditionierungsschema erhalten hatten. Gleiches galt für Patienten, die mit dem Antikörper ATG Fresenius (Grafalon®) behandelt worden waren, im Vergleich zu den Patienten, die keinen Antikörper erhalten hatten. Insgesamt wiesen an Tag 57 nach allogener SZT 102/137 der allogen transplantierten Patienten einen Spenderchimärismus von ≥95% auf, wohingegen 32/50 Patienten einen konstanten Spenderchimärismus von ≥95% bis Tag 1287 behielten. Die signifikanten Ergebnisse hinsichtlich der Korrelation zwischen Chimärismus und Spenderalter, Blutgruppeninkompatibilität sowie dem Antikörper ATG Fresenius (Grafalon®) wurden nach dem Kenntnisstand unserer Arbeitsgruppe bisher noch nicht in der Literatur beschrieben, und können somit als neue Erkenntnisse auf diesem Forschungsgebiet gewertet werden.

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a rare disease which is often caused by recurrent emboli. These are also frequently found in patients with myeloproliferative diseases. While myeloproliferative diseases can be caused by gene defects, the genetic predisposition to CTEPH is largely unexplored. Therefore, the objective of this study was to analyse these genes and further genes involved in pulmonary hypertension in CTEPH patients. A systematic screening was conducted for pathogenic variants using a gene panel based on next generation sequencing. CTEPH was diagnosed according to current guidelines. In this study, out of 40 CTEPH patients 4 (10%) carried pathogenic variants. One patient had a nonsense variant (c.2071A>T p.Lys691*) in the BMPR2 gene and three further patients carried the same pathogenic variant (missense variant, c.1849G>T p.Val617Phe) in the Janus kinase 2 (JAK2) gene. The latter led to a myeloproliferative disease in each patient. The prevalence of this JAK2 variant was significantly higher than expected (p < 0.0001). CTEPH patients may have a genetic predisposition more often than previously thought. The predisposition for myeloproliferative diseases could be an additional risk factor for CTEPH development. Thus, clinical screening for myeloproliferative diseases and genetic testing may be considered also for CTEPH patients.

Endothelial dysfunction (ED) comes with age, even without overt vessel damage such as that which occurs in atherosclerosis and diabetic vasculopathy. We hypothesized that aging would affect the downstream signalling of the endothelial nitric oxide (NO) system in the vascular smooth muscle (VSM). With this in mind, resistance mesenteric arteries were isolated from 13-week (juvenile) and 40-week-old (aged) mice and tested under isometric conditions using wire myography. Acetylcholine (ACh)-induced relaxation was reduced in aged as compared to juvenile vessels. Pretreatment with L-NAME, which inhibits nitrix oxide synthases (NOS), decreased ACh-mediated vasorelaxation, whereby differences in vasorelaxation between groups disappeared. Endothelium-independent vasorelaxation by the NO donor sodium nitroprusside (SNP) was similar in both groups; however, SNP bolus application (10−6 mol L−1) as well as soluble guanylyl cyclase (sGC) activation by runcaciguat (10−6 mol L−1) caused faster responses in juvenile vessels. This was accompanied by higher cGMP concentrations and a stronger response to the PDE5 inhibitor sildenafil in juvenile vessels. Mesenteric arteries and aortas did not reveal apparent histological differences between groups (van Gieson staining). The mRNA expression of the α1 and α2 subunits of sGC was lower in aged animals, as was PDE5 mRNA expression. In conclusion, vasorelaxation is compromised at an early age in mice even in the absence of histopathological alterations. Vascular smooth muscle sGC is a key element in aged vessel dysfunction.

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, einfach verblindete Pilot-Studie im Doppel-Crossover Design, die den Einfluss einer Beatmung mit variabler Druckunterstützungsbeatmung auf den Gasaustausch im Vergleich zu einer Beatmung mit konventioneller Druckunterstützung bei Patienten mit einer Oxygenierungs-störung vergleicht. Des Weiteren wurde der Beatmungskomfort untersucht, um die Frage zu beantworten, wie gut diese neue Beatmungsstrategie im klinischen Alltag toleriert wird. Diese Studie soll als Pilotstudie zur Ermittlung einer Stichprobengröße sowie zur Beurteilung der Machbarkeit für mögliche weitere Studien dienen. Es wurden die Daten von insgesamt 9 Patienten ausgewertet, die sich im Zeitraum vom 5. September 2016 bis 24. Dezember 2016 auf der Intensivstation 3 der Universitätsmedizin Greifswald oder auf der Station B2 der BDH-Klinik Greifwald in Behandlung befanden. Eine Beatmung mit variabler Druckunterstützungsbeatmung bestätigte sich als sicher in der Anwendung bei Patienten mit unterschiedlichen zur Beatmung führenden Grunderkrankungen. Im Vergleich zu druckkontrollierter Beatmung und konventioneller Druckunterstützungsbeatmung zeigten sich keine signifikanten Veränderungen bezüglich des Gasaustausches und der Vitalparameter. Im Rahmen der Poweranalyse (basierend auf unseren Werten) ergab sich eine notwendige Stichprobengröße von 142 Probanden je Beatmungsmodus, um einen Unterschied zu zeigen. Diese Stichprobengröße wäre notwendig, um eine statistisch signifikante Aussage dahingehend treffen zu können, ob eine Beatmung mit variabler Druckunterstützungsbeatmung vorteilhaft gegenüber einer Beatmung mit druckkontrollierter Beatmung und konventioneller Druckunterstützungsbeatmung wäre. Folglich sind die Ergebnisse der vorliegenden Studie aufgrund der geringen Fallzahl als nicht statistisch signifikant zu werten. Bezüglich des Beatmungskomforts zeigen unsere Daten, dass die Beatmung mit beiden Spontanatmungsmodi von den Patienten insgesamt gut toleriert wurden. In Zukunft sind weitere klinische Studien am Menschen zur Untersuchung der bereits in tierexperimentellen Studien nachgewiesenen vielfältigen und vorteilhaften Effekte der variablen Druckunterstützungsbeatmung notwendig.

The transcription factor EB (TFEB) promotes protein degradation by the autophagy and lysosomal pathway (ALP) and overexpression of TFEB was suggested for the treatment of ALP-related diseases that often affect the heart. However, TFEB-mediated ALP induction may perturb cardiac stress response. We used adeno-associated viral vectors type 9 (AAV9) to overexpress TFEB (AAV9-Tfeb) or Luciferase-control (AAV9-Luc) in cardiomyocytes of 12-week-old male mice. Mice were subjected to transverse aortic constriction (TAC, 27G; AAV9-Luc: n = 9; AAV9-Tfeb: n = 14) or sham (AAV9-Luc: n = 9; AAV9-Tfeb: n = 9) surgery for 28 days. Heart morphology, echocardiography, gene expression, and protein levels were monitored. AAV9-Tfeb had no effect on cardiac structure and function in sham animals. TAC resulted in compensated left ventricular hypertrophy in AAV9-Luc mice. AAV9-Tfeb TAC mice showed a reduced LV ejection fraction and increased left ventricular diameters. Morphological, histological, and real-time PCR analyses showed increased heart weights, exaggerated fibrosis, and higher expression of stress markers and remodeling genes in AAV9-Tfeb TAC compared to AAV9-Luc TAC. RNA-sequencing, real-time PCR and Western Blot revealed a stronger ALP activation in the hearts of AAV9-Tfeb TAC mice. Cardiomyocyte-specific TFEB-overexpression promoted ALP gene expression during TAC, which was associated with heart failure. Treatment of ALP-related diseases by overexpression of TFEB warrants careful consideration.

The aberrant activation of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/ protein kinase B (AKT) pathway is common in pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC). The application of inhibitors against PI3K and AKT has been considered as a therapeutic option. We investigated PDAC cell lines exposed to increasing concentrations of MK-2206 (an AKT1/2/3 inhibitor) and Buparlisib (a pan-PI3K inhibitor). Cell proliferation, metabolic activity, biomass, and apoptosis/necrosis were evaluated. Further, whole-exome sequencing (WES) and RNA sequencing (RNA-seq) were performed to analyze the recurrent aberrations and expression profiles of the inhibitor target genes and the genes frequently mutated in PDAC (Kirsten rat sarcoma virus (KRAS), Tumor protein p53 (TP53)). MK-2206 and Buparlisib demonstrated pronounced cytotoxic effects and limited cell-line-specific effects in cell death induction. WES revealed two sequence variants within the direct target genes (PIK3CA c.1143C > G in Colo357 and PIK3CD c.2480C > G in Capan-1), but a direct link to the Buparlisib response was not observed. RNA-seq demonstrated that the expression level of the inhibitor target genes did not affect the efficacy of the corresponding inhibitors. Moreover, increased resistance to MK-2206 was observed in the analyzed cell lines carrying a KRAS variant. Further, increased resistance to both inhibitors was observed in SU.86.86 carrying two TP53 missense variants. Additionally, the presence of the PIK3CA c.1143C > G in KRAS-variant-carrying cell lines was observed to correlate with increased sensitivity to Buparlisib. In conclusion, the present study reveals the distinct antitumor effects of PI3K/AKT pathway inhibitors against PDAC cell lines. Aberrations in specific target genes, as well as KRAS and TP53, individually or together, affect the efficacy of the two PI3K/AKT pathway inhibitors.

Background: Interstitial lung disease (ILD) is associated with high rates of comorbidities and non-infectious lung disease mortality. Against this background, we aimed to evaluate the prognostic capacity of lung function and cardiopulmonary exercise testing (CPET) in patients with ILD. Materials and Methods: A total of 183 patients with diverse ILD entities were included in this monocentric analysis. Prediction models were determined using Cox regression models with age, sex, body mass index (BMI), and all parameters from pulmonary function testing and CPET. Kaplan–Meier curves were plotted for selected variables. Results: The median follow-up period was 3.0 ± 2.5 years. Arterial hypertension (57%) and pulmonary hypertension (38%) were the leading comorbidities. The Charlson comorbidity index score was 2 ± 2 points. The 3-year and 5-year survival rates were 68% and 50%, respectively. VO2peak (mL/kg/min or %pred.) was identified as a significant prognostic parameter in patients with ILD. The cut-off value for discriminating mortality was 61%. Conclusion: The present analyses consistently revealed the high prognostic power of VO2peak %pred. and other parameters evaluating breathing efficacy (VÉ/VCO2 @AT und VÉ/VCO2 slope) in ILD patients. VO2peak %pred., in contrast to the established prognostic values FVC %pred., DLCO/KCO %pred., and GAP, showed an even higher prognostic ability in all statistical models.

Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells can be highly effective in the treatment of hematological malignancies, but mostly fail in the treatment of solid tumors. Thus, approaches using 4th advanced CAR T cells secreting immunomodulatory cytokines upon CAR signaling, known as TRUCKs (“T cells redirected for universal cytokine-mediated killing”), are currently under investigation. Based on our previous development and validation of automated and closed processing for GMP-compliant manufacturing of CAR T cells, we here present the proof of feasibility for translation of this method to TRUCKs. We generated IL-18-secreting TRUCKs targeting the tumor antigen GD2 using the CliniMACS Prodigy® system using a recently described “all-in-one” lentiviral vector combining constitutive anti-GD2 CAR expression and inducible IL-18. Starting with 0.84 x 108 and 0.91 x 108 T cells after enrichment of CD4+ and CD8+ we reached 68.3-fold and 71.4-fold T cell expansion rates, respectively, in two independent runs. Transduction efficiencies of 77.7% and 55.1% was obtained, and yields of 4.5 x 109 and 3.6 x 109 engineered T cells from the two donors, respectively, within 12 days. Preclinical characterization demonstrated antigen-specific GD2-CAR mediated activation after co-cultivation with GD2-expressing target cells. The functional capacities of the clinical-scale manufactured TRUCKs were similar to TRUCKs generated in laboratory-scale and were not impeded by cryopreservation. IL-18 TRUCKs were activated in an antigen-specific manner by co-cultivation with GD2-expressing target cells indicated by an increased expression of activation markers (e.g. CD25, CD69) on both CD4+ and CD8+ T cells and an enhanced release of pro-inflammatory cytokines and cytolytic mediators (e.g. IL-2, granzyme B, IFN-γ, perforin, TNF-α). Manufactured TRUCKs showed a specific cytotoxicity towards GD2-expressing target cells indicated by lactate dehydrogenase (LDH) release, a decrease of target cell numbers, microscopic detection of cytotoxic clusters and detachment of target cells in real-time impedance measurements (xCELLigence). Following antigen-specific CAR activation of TRUCKs, CAR-triggered release IL-18 was induced, and the cytokine was biologically active, as demonstrated in migration assays revealing specific attraction of monocytes and NK cells by supernatants of TRUCKs co-cultured with GD2-expressing target cells. In conclusion, GMP-compliant manufacturing of TRUCKs is feasible and delivers high quality T cell products.

Background: Invasive cardiopulmonary exercise testing (iCPET) is an integral part in the advanced diagnostic workup of pulmonary hypertension (PH). Our study evaluated the relation between hemodynamic and respiratory parameters at two different resting conditions and two defined low exercise levels with a close synchronization of measurements in a broad variety of dyspnea patients. Subjects and methods: We included 146 patients (median age 69 years, range 22 to 85 years, n = 72 female) with dyspnea of uncertain origin. Invasive hemodynamic and gas exchange parameters were measured at rest, 45° upright position, unloaded cycling, 25 and 50 W exercise. All measurements were performed in a single RHC procedure. Results: Oxygen uptake (VO2/body mass) correlated significantly with cardiac index (all p ≤ 0.002) at every resting and exercise level and with every method of cardiac output measurement (thermodilution, method of Fick). Mean pulmonary arterial pressure (PAPmean) correlated with all respiratory parameters (respiratory rate, partial end-tidal pressures of oxygen and carbon dioxide [petCO2 and petO2], ventilation/carbon dioxide resp. oxygen ratio [VE/VCO2, VE/VO2], and minute ventilation [VE], all p < 0.05). These correlations improved with increasing exercise levels from rest via unloaded cycling to 25 W. There was no correlation with right atrial or pulmonary arterial wedge pressure. Summary: In dyspnea patients of different etiologies, the cardiac index is closely linked to VO2 at every level of rest and submaximal exercise. PAPmean is the only pressure that correlates with different respiratory parameters, but this correlation is highly significant and stable at rest, unloaded cycling and at 25 W.

Background: Following acute pulmonary embolism (PE), a relevant number of patients experience decreased exercise capacity which can be associated with disturbed pulmonary perfusion. Cardiopulmonary exercise testing (CPET) shows several patterns typical for disturbed pulmonary perfusion. Research question: We aimed to examine whether CPET can also provide prognostic information in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Study Design and Methods: We performed a multicenter retrospective chart review in Germany between 2002 and 2020. Patients with CTEPH were included if they had ≥6 months of follow-up and complete CPET and hemodynamic data. Symptom-limited CPET was performed using a cycle ergometer (ramp or Jones protocol). The association of anthropometric data, comorbidities, symptoms, lung function, and echocardiographic, hemodynamic, and CPET parameters with survival was examined. Mortality prediction models were calculated by Cox regression with backward selection. Results: 345 patients (1532 person-years) were included; 138 underwent surgical treatment (pulmonary endarterectomy or balloon pulmonary angioplasty) and 207 received only non-surgical treatment. During follow-up (median 3.5 years), 78 patients died. The death rate per 1000 person-years was 24.9 and 74.2 in the surgical and non-surgical groups, respectively (p < 0.001). In age- and sex-adjusted Cox regression analyses, CPET parameters including peak oxygen uptake (VO2peak, reflecting cardiopulmonary exercise capacity) were prognostic in the non-surgical group but not in the surgical group. In mortality prediction models, age, sex, VO2peak (% predicted), and carbon monoxide transfer coefficient (% predicted) showed significant prognostic relevance in both the overall cohort and the non-surgical group. In the non-surgical group, Kaplan–Meier analysis showed that patients with VO2peak below 53.4% predicted (threshold identified by receiver operating characteristic analysis) had increased mortality (p = 0.007). Interpretation: The additional measurement of cardiopulmonary exercise capacity by CPET allows a more precise prognostic evaluation in patients with CTEPH. CPET might therefore be helpful for risk-adapted treatment of CTEPH.

Simple Summary Active therapeutic options in advanced soft tissue sarcoma (STS), able to induce durable objective responses, are limited beyond first-line chemotherapy. Although results obtained in clinical trials suggest there is a high probability for patients with STS to benefit from treatment with trabectedin (Yondelis®), there is still a paucity of robust real-life data in more diverse patient populations. The prospective, non-interventional phase IV YON-SAR trial (NCT02367924) was designed to evaluate treatment effects of trabectedin in patients with advanced STS in real-life clinical practice across Germany. The efficacy results of this trial, conducted in 128 patients from 19 sites across Germany, further support trabectedin as a standard of care for a second- or further-line treatment of patients with advanced STS in routine clinical practice (median progression-free survival: 5.2 months; median overall survival: 15.2 months). The safety profile of trabectedin was manageable and in line with those observed in previous studies. Abstract This non-interventional, prospective phase IV trial evaluated trabectedin in patients with soft tissue sarcoma (STS) in real-life clinical practice across Germany. The primary endpoints were progression-free survival (PFS) rates at 3 and 6 months, as defined by investigators. Overall, 128 patients from 19 German sites were evaluated for efficacy and 130 for safety. Median age was 58.5 years (range: 23–84) and leiomyosarcoma was the most frequent histotype (n = 45; 35.2%). Trabectedin was mostly used as second/third-line treatment (n = 91; 71.1%). Median PFS was 5.2 months (95% CI: 3.3–6.7), with 60.7% and 44.5% of patients free from progression at 3 and 6 months, respectively. Median overall survival was 15.2 months (95% CI: 9.6–21.4). One patient achieved a complete and 14 patients a partial response, conferring an objective response rate of 11.7%. Decreases in white blood cells (27.0% of patients), platelets (16.2%) and neutrophils (13.1%) and increased alanine aminotransferase (10.8%) were the most common trabectedin-related grade 3/4 adverse drug reactions. Two deaths due to pneumonia and sepsis were considered trabectedin-related. Trabectedin confers clinically meaningful activity in patients with multiple STS histotypes, comparable to that previously observed in clinical trials and other non-interventional studies, and with a manageable safety profile.

Factors causing the increased cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis (HD) patients are largely unknown. Oxylipins are a superclass of lipid mediators with potent bioactivities produced from oxygenation of polyunsaturated fatty acids. We previously assessed the impact of HD on oxylipins in arterial blood plasma and found that HD increases several oxylipins. To study the phenomenon further, we now evaluated the differences in arterial and venous blood oxylipins from patients undergoing HD. We collected arterial and venous blood samples in upper extremities from 12 end-stage renal disease (ESRD) patients before and after HD and measured oxylipins in plasma by LC-MS/MS tandem mass spectrometry. Comparison between cytochrome P450 (CYP), lipoxygenase (LOX), and LOX/CYP ω/(ω-1)-hydroxylase metabolites levels from arterial and venous blood showed no arteriovenous differences before HD but revealed arteriovenous differences in several CYP metabolites immediately after HD. These changes were explained by metabolites in the venous blood stream of the upper limb. Decreased soluble epoxide hydrolase (sEH) activity contributed to the release and accumulation of the CYP metabolites. However, HD did not affect arteriovenous differences of the majority of LOX and LOX/CYP ω/(ω-1)-hydroxylase metabolites. The HD treatment itself causes changes in CYP epoxy metabolites that could have deleterious effects in the circulation.

The Study of Health in Pomerania (SHIP), a population-based study from a rural state in northeastern Germany with a relatively poor life expectancy, supplemented its comprehensive examination program in 2008 with whole-body MR imaging at 1.5 T (SHIP-MR). We reviewed more than 100 publications that used the SHIP-MR data and analyzed which sequences already produced fruitful scientific outputs and which manuscripts have been referenced frequently. Upon reviewing the publications about imaging sequences, those that used T1-weighted structured imaging of the brain and a gradient-echo sequence for R2* mapping obtained the highest scientific output; regarding specific body parts examined, most scientific publications focused on MR sequences involving the brain and the (upper) abdomen. We conclude that population-based MR imaging in cohort studies should define more precise goals when allocating imaging time. In addition, quality control measures might include recording the number and impact of published work, preferably on a bi-annual basis and starting 2 years after initiation of the study. Structured teaching courses may enhance the desired output in areas that appear underrepresented.

Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist hoch und hat in den letzten 4 Jahrzehnten in den westlichen Ländern zugenommen [44]. Laut Angaben der WHO waren im Jahr 2016 weltweit rund 124 Millionen Kinder und Jugendliche übergewichtig oder adipös. Im Vergleich zur ersten KiGGS-Datenerhebung vor rund 15 Jahren stagnierte die Übergewichts- (8,5%) und Adipositas- (5,9%) Prävalenz 2014 bis 2017 in Deutschland auf hohem Niveau. Mit diesem epidemiologischen Phänomen stieg auch die Inzidenz assoziierter Risikofaktoren und Folgeerkrankungen bei adipösen Kindern und Jugendlichen (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Steatosis hepatis, erhöhte inflammatorische Aktivität, verminderte Lebensqualität und Wohlbefinden, depressive Verstimmung), die mit einer erhöhten Mortalität und Berufseinschränkungen im Erwachsenenalter einhergehen [121]. Morbidität und Mortalität sind umso höher, je früher die Adipositas im Kindesalter einsetzt. Um die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen dieser Entwicklung positiv zu beeinflussen, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kindes- und Jugendalter (AGA) die Anwendung strukturierter Behandlungs- und Schulungsprogramme (SBSP) zur dauerhaften Gewichtsreduktion und -stabilisierung adipöser Kinder und Jugendlicher. Deren Wirksamkeit konnte bereits in zahlreichen Adipositastherapie-Studien mit hohen Teilnehmerzahlen belegt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten konnten durch entsprechende Programme mit geschultem Personal und einem spezialisierten, interdisziplinären Setting langfristige Effekte wie Übergewichtsreduktion und Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils durch Körperfettverlust nachgewiesen werden. Die Abnahme des BMI-SDS um bereits 0,25 Basispunkte zeigte in Studien bereits eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, sogar noch 1 Jahr nach Interventionsende [200]. Aufgrund dessen war es das Ziel der vorliegenden Studie, das Risikoprofil von übergewichtigen und adipösen Kindern zu identifizieren und deren Beeinflussung durch das an der MEDIGREIF Inselklinik Heringsdorf (Haus Gothensee) angewendete SBSP zu analysieren. Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen: Mehr als zwei Drittel aller adipösen Kinder und Jugendlichen wiesen zu Beginn des SBSP bereits mindestens einen Risikofaktor oder eine Folgeerkrankung auf. Insbesondere hinsichtlich folgenden, bedeutsamen Parametern zeigten die untersuchten Teilnehmer bereits manifeste Pathologien für arterielle Hypertonie (79%), sehr wahrscheinliche Insulinresistenz mit HOMA-Index ≥ 2,5 (67%), erhöhtes LDL-Cholesterin (61%), Steatosis hepatis (54%), erhöhte Carotis-Intima-Media-Dicke (34%) und erhöhte Entzündungsaktivität (39%). In der multivariaten Analysen stellte sich das Körpergewicht bzw. der BMI als wichtigster Einflussfaktor für den Blutdruck, die Carotis-Intima-Media-Dicke und Insulinresistenz (HOMA-Index) heraus. Zudem korrelierten die Befunde arterielle Hypertonie, erhöhte CIM-Dicke sowie Steatosis hepatis neben dem BMI mit dem HOMA-Index. Für das CrP, als Marker der Entzündungsaktivität, konnte die stärkste Assoziation zur Fettmasse gezeigt werden. Dies spiegelt die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ mit Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und deren Bedeutung in der Herabsetzung der Insulinwirkung und Arterioskleroseentwicklung wider. Nach Teilnahme am fünfwöchigen SBSP konnte unter allen Teilnehmern eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion von 4,25 kg, begleitet von einer Reduktion des BMI um 1,6 Basispunkte, sowie des BMI-SDS um 0,16 Basispunkte erreicht werden. Darüber hinaus ergab sich eine Abnahme der Körperfettmasse um 4,5 kg. Im Gegensatz dazu nahm die fettfreie Masse um 0,3 kg zu. Diese Veränderungen waren mit einem positiven Einfluss auf die untersuchten Parameter verbunden und zeigten eine signifikante Abnahme des Anteils von Patienten mit sehr wahrscheinlicher Insulinresistenz (HOMA-Index ≥ 2,5) auf 60 %, erhöhtem LDL-Cholesterin auf 23 % und erhöhter Entzündungsaktivität auf 19 %. Die Ergebnisse korrelieren gut mit den Daten der durchgeführten Literaturrecherche und weisen auf die gemeinsamen Pathomechanismen der Adipositas-folgeerscheinungen hin. Ein höherer BMI geht häufig mit Dyslipidämie, Hyperglykämie und Insulinresistenz sowie Entzündung und oxidativem Stress einher [88, 232, 233]. Aufgrund der zu kurzen Nachbeobachtungszeit konnten Verbesserungen der sonographischen Dichte der Leber, des Blutdrucks oder der Dicke der Carotis-Intima-Media nicht untersucht werden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die interne Rehabilitation zu einer wirksamen Gewichts- bzw. BMI-Reduktion bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas führt. Darüber hinaus weisen übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche bereits eine Vielzahl von metabolischen und kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Insulinresistenz und Steatosis hepatis auf. Neben der Gewichtsreduktion ließ sich auch eine Verbesserung hinsichtlich der Risikoparameter Insulinresistenz, Dyslipidämie, Leberwerten und CrP nachweisen. Wegen des guten Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte demnach jeder Betroffene flächendeckend die Möglichkeit zur Adipositasbehandlung - nach entsprechender Indikationsstellung durch den betreuenden Kinderarzt bzw. Hausarzt anhand festgelegter Kriterien - erhalten. Grundlage jeder Adipositasbehandlung in allen Altersstufen sollte ein multimodales Programm aus den Komponenten Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie sein [121] . Die alleinige Orientierung auf einen Bereich hat langfristig nur geringe Effekte [131]. Die kombinierten Schulungsprogramme müssen familienorientiert ausgerichtet sein und eine individuell zugeschnittene Intensität und Gestaltung je nach Geschlecht, Alter, sozioökonomischem und kulturellem Hintergrund sowie angestrebten Zielparametern besitzen [234]. Als „chronische Krankheit“ bedarf die Adipositas einer kontinuierlichen langfristigen Behandlung [235]. Stationäre Maßnahmen in spezialisierten Rehabilitationskliniken müssen deshalb durch eine intensive Vor- und Nachbetreuung im ambulanten Bereich ergänzt werden [177]. Bisher fehlen breite Daten zum langfristigen Nutzen dieser spezifischen Behandlungsmaßnahmen über mehrere Jahre. Weitere kontrollierte longitudinale Studien, wie die aktuelle LIFE-Studie aus Leipzig, sind deshalb obligat, um die Langzeitwirkung in Bezug auf Körpergewicht und BMI (BMI-SDS) sowie die assoziierten Risikoprofile und Erkrankungen aufzuklären. Dabei kommen im Rahmen der zunehmenden Individualisierung der Medizin auch auf den einzelnen Patienten orientierte Angebote zum Einsatz [236]. Damit Adipositas erst gar nicht entsteht, stellt zudem die Ableitung effektiver Präventivstrategien aus prognostizierbaren Gewichtsverläufen und Risikofaktoren ein weiteres großes Ziel wissenschaftlicher Forschungsarbeit dar.

OBJECTIVES: Internal tandem duplications (ITDs) of the Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) represent the most frequent molecular aberrations in acute myeloid leukemia (AML) and are associated with an inferior prognosis. The pattern of downstream activation by this constitutively activated receptor tyrosine kinase is influenced by the localization of FLT3-ITD depending on its glycosylation status. Different pharmacological approaches can affect FLT3-ITD-driven oncogenic pathways by the modulation of FLT3-ITD localization. AIMS: The objective of this study was to investigate the effects of N-glycosylation inhibitors (tunicamycin or 2-deoxy-D-glucose) or the histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) on FLT3-ITD localization and downstream activity. We sought to determine the potential differences between the distinct FLT3-ITD variants, particularly concerning their susceptibility towards combined treatment by addressing either N-glycosylation and the heat shock protein 90 (HSP90) by 17-AAG, or by targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway by rapamycin after treatment with VPA. METHODS: Murine Ba/F3 leukemia cell lines were stably transfected with distinct FLT3-ITD variants resulting in IL3-independent growth. These Ba/F3 FLT3-ITD cell lines or FLT3-ITD-expressing human MOLM13 cells were exposed to tunicamycin, 2-deoxy-D-glucose or VPA, and 17-AAG or rapamycin, and characterized in terms of downstream signaling by immunoblotting. FLT3 surface expression, apoptosis, and metabolic activity were analyzed by flow cytometry or an MTS assay. Proteome analysis by liquid chromatography–tandem mass spectrometry was performed to assess differential protein expression. RESULTS: The susceptibility of FLT3-ITD-expressing cells to 17-AAG after pre-treatment with tunicamycin or 2-deoxy-D-glucose was demonstrated. Importantly, in Ba/F3 cells that were stably expressing distinct FLT3-ITD variants that were located either in the juxtamembrane domain (JMD) or in the tyrosine kinase 1 domain (TKD1), response to the sequential treatments with tunicamycin and 17-AAG varied between individual FLT3-ITD motifs without dependence on the localization of the ITD. In all of the FLT3-ITD cell lines that were investigated, incubation with tunicamycin was accompanied by intracellular retention of FLT3-ITD due to the inhibition of glycosylation. In contrast, treatment of Ba/F3-FLT3-ITD cells with VPA was associated with a significant increase of FLT3-ITD surface expression depending on FLT3 protein synthesis. The allocation of FLT3 to different cellular compartments that was induced by tunicamycin, 2-deoxy-D-glucose, or VPA resulted in the activation of distinct downstream signaling pathways. Whole proteome analyses of Ba/F3 FLT3-ITD cells revealed up-regulation of the relevant chaperone proteins (e.g., calreticulin, calnexin, HSP90beta1) that are directly involved in the stabilization of FLT3-ITD or in its retention in the ER compartment. CONCLUSION: The allocation of FLT3-ITD to different cellular compartments and targeting distinct downstream signaling pathways by combined treatment with N-glycosylation and HSP90 inhibitors or VPA and rapamycin might represent new therapeutic strategies to overcome resistance towards tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD-positive AML. The treatment approaches addressing N-glycosylation of FLT3-ITD appear to depend on patient-specific FLT3-ITD sequences, potentially affecting the efficacy of such pharmacological strategies.

Simple Summary Recent clinical trials suggest that combination therapies that include either gemcitabine or 5-fluorouracil (5-FU) both give significant survival benefits for pancreatic cancer patients. The tumor level of the nucleoside transporter hENT1 is prognostic in patients treated with adjuvant gemcitabine but not adjuvant 5-FU. This work shows for the first time that hENT1 is only predictive of benefit from gemcitabine over 5-FU in patients with low levels of CDA transcript. A choice between adjuvant 5-FU based combination therapies (such as FOLFIRINOX) and gemcitabine-based therapy (e.g., GemCap) could be made based on a combination of hENT1 protein and CDA mRNA measured in a resected tumor. Abstract Gemcitabine or 5-fluorouracil (5-FU) based treatments can be selected for pancreatic cancer. Equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) predicts adjuvant gemcitabine treatment benefit over 5-FU. Cytidine deaminase (CDA), inside or outside of the cancer cell, will deaminate gemcitabine, altering transporter affinity. ESPAC-3(v2) was a pancreatic cancer trial comparing adjuvant gemcitabine and 5-FU. Tissue microarray sections underwent in situ hybridization and immunohistochemistry. Analysis of both CDA and hENT1 was possible with 277 patients. The transcript did not correlate with protein levels for either marker. High hENT1 protein was prognostic with gemcitabine; median overall survival was 26.0 v 16.8 months (p = 0.006). Low CDA transcript was prognostic regardless of arm; 24.8 v 21.2 months with gemcitabine (p = 0.02) and 26.4 v 14.6 months with 5-FU (p = 0.02). Patients with low hENT1 protein did better with 5-FU, but only if the CDA transcript was low (median survival of 5-FU v gemcitabine; 29.3 v 18.3 months, compared with 14.2 v 14.6 with high CDA). CDA mRNA is an independent prognostic biomarker. When added to hENT1 protein status, it may also provide treatment-specific predictive information and, within the frame of a personalized treatment strategy, guide to either gemcitabine or 5FU for the individual patient.

Der Wachstumsfaktor BDNF ist nicht allein neuronenspezifisch. Bisherige Studien zeigten einen starken Zusammenhang der BDNF-Konzentration mit körperlicher Aktivität sowie den Nachweis einer BDNF-Sekretion durch kontrahierende Skelettmuskelzellen. Weiterführend untersuchten nur wenige Studien den möglichen Zusammenhang zwischen der BDNF-Konzentration und der kardiorespiratorischen Fitness. Hier zeigten sich in den bisherigen Studien heterogene Ergebnisse, sodass der Zusammenhang zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness weitestgehend ungeklärt ist. In unserer Analyse aus der Allgemeinbevölkerung (n = 1.607, 51 % weiblich) konnte in geschlechtsstratifizierten Regressionsmodellen gezeigt werden, dass nur bei Frauen eine erhöhte BDNF-Konzentration mit erhöhter VO2peak, VO2@AT sowie VO2peak/kg assoziiert sind. Eine mögliche Erklärung bisheriger heterogener Ergebnisse beruht auf unterschiedlichen Studienpopulationen mit auffällig geringem bis fehlendem Frauenanteil in bisherigen Studien, individueller Korrektur von Störfaktoren sowie individueller Erfassung der körperlichen Aktivität und kardiorespiratorischer Fitness. Zur Darstellung der geschlechtsspezifischen Ergebnisse zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness bedarf es weiterer Untersuchungen. Beispielsweise gilt es spezifische Skelettmuskelfasertypen sowie den Einfluss der konkreten Östrogenmenge zu betrachten.

Abstract: The main purpose of new stent technologies is to overcome unfavorable material-related incompatibilities by producing bio- and hemo-compatible polymers with anti-inflammatory and antithrombogenic properties. In this context, wettability is an important surface property, which has a major impact on the biological response of blood cells. However, the influence of local hemodynamic changes also influences blood cell activation. Therefore, we investigated biodegradable polymers with different wettability to identify possible aspects for a better prediction of blood compatibility. We applied shear rates of 100 s−1 and 1500 s−1 and assessed platelet and monocyte activation as well as the formation of CD62P+ monocyte-bound platelets via flow cytometry. Aggregation of circulating platelets induced by collagen was assessed by light transmission aggregometry. Via live cell imaging, leukocytes were tracked on biomaterial surfaces to assess their average velocity. Monocyte adhesion on biomaterials was determined by fluorescence microscopy. In response to low shear rates of 100 s−1 , activation of circulating platelets and monocytes as well as the formation of CD62P+ monocyte-bound platelets corresponded to the wettability of the underlying material with the most favorable conditions on more hydrophilic surfaces. Under high shear rates, however, blood compatibility cannot only be predicted by the concept of wettability. We assume that the mechanisms of blood cell-polymer interactions do not allow for a rule-of-thumb prediction of the blood compatibility of a material, which makes extensive in vitro testing mandatory.

The benefit of regular physical activity and exercise training for the prevention of cardiovascular and metabolic diseases is undisputed. Many molecular mechanisms mediating exercise effects have been deciphered. Personalised exercise prescription can help patients in achieving their individual greatest benefit from an exercise-based cardiovascular rehabilitation programme. Yet, we still struggle to provide truly personalised exercise prescriptions to our patients. In this position paper, we address novel basic and translational research concepts that can help us understand the principles underlying the inter-individual differences in the response to exercise, and identify early on who would most likely benefit from which exercise intervention. This includes hereditary, non-hereditary and sex-specific concepts. Recent insights have helped us to take on a more holistic view, integrating exercise-mediated molecular mechanisms with those influenced by metabolism and immunity. Unfortunately, while the outline is recognisable, many details are still lacking to turn the understanding of a concept into a roadmap ready to be used in clinical routine. This position paper therefore also investigates perspectives on how the advent of ‘big data’ and the use of animal models could help unravel inter-individual responses to exercise parameters and thus influence hypothesis-building for translational research in exercise-based cardiovascular rehabilitation.

Aims Averaged measurements, but not the progression based on multiple assessments of carotid intima-media thickness, (cIMT) are predictive of cardiovascular disease (CVD) events in individuals. Whether this is true for conventional risk factors is unclear. Methods and results An individual participant meta-analysis was used to associate the annualised progression of systolic blood pressure, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with future cardiovascular disease risk in 13 prospective cohort studies of the PROG-IMT collaboration (n = 34,072). Follow-up data included information on a combined cardiovascular disease endpoint of myocardial infarction, stroke, or vascular death. In secondary analyses, annualised progression was replaced with average. Log hazard ratios per standard deviation difference were pooled across studies by a random effects meta-analysis. In primary analysis, the annualised progression of total cholesterol was marginally related to a higher cardiovascular disease risk (hazard ratio (HR) 1.04, 95% confidence interval (CI) 1.00 to 1.07). The annualised progression of systolic blood pressure, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol was not associated with future cardiovascular disease risk. In secondary analysis, average systolic blood pressure (HR 1.20 95% CI 1.11 to 1.29) and low-density lipoprotein cholesterol (HR 1.09, 95% CI 1.02 to 1.16) were related to a greater, while high-density lipoprotein cholesterol (HR 0.92, 95% CI 0.88 to 0.97) was related to a lower risk of future cardiovascular disease events. Conclusion Averaged measurements of systolic blood pressure, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol displayed significant linear relationships with the risk of future cardiovascular disease events. However, there was no clear association between the annualised progression of these conventional risk factors in individuals with the risk of future clinical endpoints.

In der vorliegenden Interviewstudie wurde die differenzierte Meinung von 134 Greifswalder Patienten mithilfe eines zuvor erstellten Fragebogens zum Thema Sterbehilfe erfasst. Sowohl ambulante als auch stationäre Patienten in palliativmedizinscher Betreuung äußerten sich mehrheitlich positiv gegenüber einer Legalisierung einer Suizidbeihilfe (61,9 %). Jedoch muss man berücksichtigen, dass zwar die meisten Patienten eine generelle Legalisierung der Sterbehilfe befürworten, sie für sich selber doch nur in geringem Ausmaße wählen würden. Dies bezeugt den Wunsch nach einer selbstbestimmten Lebensbeendigung, zeigt aber auch, dass viele diesbezüglich unsicher sind. Um dieses Gefühl einer gewissen Hilflosigkeit zu nehmen, muss die gesamte Arbeit der Palliativmedizin ausgebaut werden. Es bedarf umfangreicher Aus-, Fort- und Weiterbildungsmaßnahmen sowohl beim medizinischen Fachpersonal als auch in der Aufklärung der Bevölkerung. Die Untersuchung zeigte aber auch, dass immer noch große Lücken bezüglich der Meinung und auch der Kenntnis von Palliativpatienten zum Thema Sterbehilfe bestehen. Vor allem hinsichtlich der Definitionen und der rechtlichen Lage herrscht große Unkenntnis. Dies fordert aber auch den stetigen Ausbau der palliativmedizinischen Versorgung, um diese Aufklärung zu gewährleisten. Dies schließt die intensive Auseinandersetzung mit der Aufsetzung einer Vorsorgevollmacht und einer Patientenverfügung mit ein. Hierbei kann auf individuelle Patientenwünsche am Lebensende eingegangen und schon rechtzeitig eine entsprechende Betreuung ausgearbeitet werden. Weiterhin wurden Faktoren erschlossen, welche die Entscheidung zur Lebensbeendigung beeinflussen. Zum Beispiel wirken depressive Symptome auf die Entscheidung für eine Suizidbeihilfe fördernd ein. Patienten mit Depressionen bzw. depressiven Verstimmungen haben demnach häufiger den Wunsch, ihr Leben aufgrund einer terminalen Krankheit zu beenden. Doch statt die Suizidbeihilfe weiter zu normalisieren, sollte es zunächst einen Ausbau der Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung geben. Das gleiche gilt für Patienten mit Angststörungen. Die vorliegende Arbeit zeigt die Abnahme von depressiven Verstimmungen und Panikattacken während einer palliativmedizinischen Behandlung. Es benötigt einen intensiven Kontakt zwischen Personal und Patienten, um die genauen Intentionen des Sterbewunsches zu ergründen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer adäquaten Behandlung und Zusammenarbeit. Demnach wird sich die Anzahl von Patienten, die einen konkreten Wunsch der Suizidbeihilfe äußern, möglicherweise verringern. Der genaue Umgang mit Patienten, die trotz ausgeschöpfter Betreuung noch einen Sterbewunsch äußern, muss nun ausgearbeitet werden, um Möglichkeiten einer angemessenen Suizidbeihilfe zu gewährleisten.

In der vorliegenden Arbeit wurde der Nutzen einer smartphonegestützten Aufzeichnung und Analyse der Pulswellenvariabilität als Ausdruck des Zusammenspiels zwischen Sympathikus und Parasympathikus zur Diagnostik beziehungsweise Prädiktion einer koronaren Herzerkrankung untersucht. Das autonome Nervensystem hat einen starken Einfluss auf den menschlichen Körper und nimmt daher auch großen Einfluss in die Regulierung des Herz-Kreislauf-Systems. Ausdruck dieser vegetativen Einflüsse ist die HRV, deren Analyse ein bekanntes Verfahren für Diagnostik, Risikostratifizierung und Vorhersagbarkeit von verschiedenen kardialen Erkrankungen unter anderem koronarer Herzerkrankung ist. Bisher wurde die HRV klassischerweise elektrokardiografisch anhand von Kurz- oder Langzeitmessungen ermittelt. In dieser Arbeit wurde die Pulswellenvariabilität als peripheres Ableitungsresultat der Herzratenvariabilität betrachtet, da eine sehr gute Korrelation zwischen HRV und PRV bekannt ist. An 167 Probanden, die sich im Rahmen kardiologischer Diagnostik einer elektiven Herzkatheteruntersuchung unterzogen und bei denen bisher keine KHK bekannt war, wurde eine sechsminütige Aufzeichnung der Pulswelle des Fingers mittels Smartphonekamera und Videoaufzeichnung vorgenommen. Die Pulswelle wurde daraufhin analysiert und die PRV berechnet. Die Bilder der Koronarangiografie wurden nachträglich untersucht und Stenosen in acht Koronarsegmenten quantifiziert. Sobald eine Stenose von mehr als 50% bestand, wurde der Proband als an KHK-erkrankt definiert. Durch multivariate lineare Regressionsanalysen wurde die PRV-Messung in Hinblick auf Bestehen einer KHK untersucht. Es zeigte sich, dass die PRV-Messung durchaus einen Beitrag im Feld der KHK-Diagnostik bei Patienten mit Sinusrhythmus leisten könnte. Die Untersuchungen zeigen, dass es sich als Ausschlussdiagnostikum bei Patienten mit KHK-Verdacht eignet. Die Nutzung der Pulswellenvariabilität als Screeningverfahren zur KHK-Detektion, wie eingangs erwähnt, erwies sich aufgrund der Sensitivitäts- und Spezifitätswerte als derzeit jedoch nicht optimal. Es zeichnete sich bereits bei Koronarstenosen von mindestens 50% eine ausreichende Vorhersagbarkeit der KHK, sowohl mit einem PRV-Parametersatz von 12 Variablen, als auch mit einem reduzierten Parametersatz von sieben Variablen ab. Eine Verbesserung konnte unter Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Einnahme von Betablockern erzielt werden, die jedoch das statistische Signifikanzniveau verfehlte. Zukünftige Arbeitsfelder der PRV-Messung könnten die Erfassung weiterer vielfältiger Einflussgrößen sein oder auch die Berücksichtigung weiterer klinischer Untersuchungen, wie beispielsweise die Echokardiografie. Zu prüfen ist auch, ob es zu einer Verbesserung der Prädiktionskraft nach Hinzufügen oder Ersetzen der hier vorgestellten PRV-Parameter durch weitere nichtlineare Werte kommt. Besonders hervorzuheben ist, dass die PRV-Messung sehr einfach und nahezu überall durchzuführen ist, sofern ein Smartphone oder eine Smartwatch mit entsprechender App vorhanden sind. Dies kann in Zukunft für eine ambulante und nicht facharztspezialisierte Betreuung von Patienten von großer Relevanz sein. Limitiert wird die Methode der PRV-Messung durch den Ausschluss von Patienten mit Herzrhythmusstörungen, wie beispielsweise Vorhofflimmern, da die PRV-Messung dadurch stark artefaktbehaftet ist. Abschließend muss festgehalten werden, dass aufgrund der kleinen Teilnehmerzahl eine Prüfung an einer größeren Studienpopulation erfolgen sollte, um den hier ermittelten Trend zu bestätigen oder gar zu verbessern. Insgesamt ist in dieser Form der Untersuchung bedeutendes Potential zu sehen, da mittels PRV-Messung ein Ausschlussdiagnostikum existiert, ohne dass die Patienten einem Risiko wie zum Beispiel Strahlenbelastung oder den Risiken einer Koronarangiografie ausgesetzt werden. Daher eignet es sich als weiterer Baustein in der bereits üblichen KHK-Diagnostik zu jeder Zeit und an jedem Ort.

Im Fokus der PRV_Koro-Studie steht die nichtinvasive Diagnostik der Koronaren Herzerkrankung (KHK), welche als eine der bedeutendsten Volkskrankheiten gilt. Insbesondere asymptomatische Personen beziehungsweise Patienten mit mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit, stellen eine diagnostische Herausforderung dar. Aktuell existiert noch keine Methode als Alternative zur meist nur eingeschränkt auswertbaren Ergometrie, den kostenintensiven und nur selten vorhandenen bildmorphologischen Belastungsuntersuchungen sowie der Koronar-Computertomographie, die nichtinvasiv, belastungsfrei und unkompliziert anwendbar ist sowie im besten Falle als Screening-Verfahren im Hausarztbereich zur Identifikation der KHK genutzt werden kann. Wir untersuchten daher zwei potenzielle Methoden zur Überbrückung dieser diagnostischen Versorgungslücke, die Pulsratenvariabilität (PRV) und die Kardiogoniometrie (CGM). Die PRV stellt einen Marker des autonomen Nervensystems dar und kann als Variation zweier Herzschläge entweder bezüglich der Herzrate oder als Variation der Dauer des Intervalls zwischen zwei Schlägen beschrieben werden. Aus der PRV wurden nach Registrierung der Pulskurve durch eine Smartphone-App 12 PRV-Indizes (PPI_median, PPI_lquartile, PPI_uquartile, HR, rrHRV, rrHRV_qr, Annularity, RMSSD, SDNN, SD1, SD2, SD1/SD2-ratio) extrahiert. Basierend auf einer Koronarangiographie als Referenzmethode wurden die Probanden in KHK-positiv und -negativ eingeteilt. Für ein aus den sieben prädiktionsstärksten PRV-Indizes (RMSSD, PPI_lquartile, SD1, HR, rrHRV, rrHRV_qr, Annularity) bestehendes reduziertes Grundmodell konnte im Vergleich zum kompletten PRV-Parameterset annähernd identische Werte für Sensitivität und Spezifität ermittelt werden. Alter, Geschlecht und der Ausschluss möglicher Störfaktoren (RSB, LSB und/oder gehäuften ventrikulären Extrasystolen) zeigten einen signifikanten Einfluss auf die Prädiktionskraft dieses Modells. Der hier entwickelte Algorithmus könnte eine adäquate belastungs- und strahlenfreie, leicht zu handhabende, sowie zeit- und kosteneffektive Alternative zum Screening in Hinblick auf eine KHK im alltäglichen medizinischen Setting darstellen. Einen weiteren Vorteil bietet die PRV hinsichtlich der Datenerfassung, welche auf Basis einer 5-minütigen Photoplethysmographie geschieht. Diese ermöglicht eine automatisierte Bewertung ohne Hilfe einer medizinischen Fachkraft und somit ein Screening-Verfahren im Hausarztbereich für bisher asymptomatische oder auch Probanden mit mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit hinsichtlich einer KHK. Die CGM ist ein computerisiertes, dreidimensionales Verfahren zur belastungsfreien und nichtinvasiven Diagnostik einer KHK. Das dabei vorhandene automatisierte Klassifikationssystems generiert einen CGM-Score, bei dem ≤ -1 als KHK-positiv gewertet wird. Hierbei ergab sich bei guter Sensitivität von 71,4% lediglich eine Spezifität von 52,4%. Letztlich wurden dadurch nur 57,4% der Probanden korrekt als KHK-positiv oder -negativ klassifiziert. Im Vergleich zu vorangegangenen Studien entspricht dies vergleichbaren Werten für die Sensitivität (63 - 84%), während die Spezifität in diversen anderen Studien deutlich höher mit 60 und 90% beschrieben wurde [51, 74, 78, 80]. Für klinische Faktoren wie Alter als auch die Kombination aus Alter und Geschlecht konnte durch eine Steigerung der AUC von 0,6 (95%-KI 0,6/0,7) auf 0,7 (95%-KI 0,6/0,8) ein signifikanter Einfluss auf die Prädiktionskraft nachgewiesen werden. Die Betrachtung des linearen Zusammenhangs des automatisiert ermittelten CGM-Scores zur KHK ergab, dass bei Definition der KHK-positiven Klassifikation durch negativere Scores (beispielsweise bei ≤ -2) zwar die Sensitivität steigt, dies jedoch auf Kosten der Spezifität. Die CGM stellte sich aufgrund niedriger Spezifität zur Detektion einer KHK im Vergleich zur Referenzmethode der Koronarangiographie in unserer Stichprobe als nicht zum Screening geeignet heraus. Im direkten Vergleich zeigten sich zur Detektion einer KHK die PRV-Indizes sowie die dazugehörigen in dieser Studie entwickelten Klassifizierungsmodelle dem CGM für alle diagnostischen Maßzahlen überlegen. Ein additiver Nutzen beider Untersuchungsmethoden konnte nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassend könnte der in dieser Studie entwickelte PRV-basierte Algorithmus im Rahmen der medizinischen Diagnostik eine gute Alternative zum Screening in Hinblick auf eine KHK im alltäglichen medizinischen Setting darstellen. Eine Validierung sollte jedoch in größeren, idealerweise multizentrischen, Studien durchgeführt werden.