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Generation of Inducible BCL11B Knockout in TAL1/LMO1 Transgenic Mouse T Cell Leukemia/Lymphoma Model
(2022)
The B-cell CLL/lymphoma 11B gene (BCL11B) plays a crucial role in T-cell development, but its role in T-cell malignancies is still unclear. To study its role in the development of T-cell neoplasms, we generated an inducible BCL11B knockout in a murine T cell leukemia/lymphoma model. Mice, bearing human oncogenes TAL BHLH Transcription Factor 1 (TAL1; SCL) or LIM Domain Only 1 (LMO1), responsible for T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) development, were crossed with BCL11B floxed and with CRE-ER/lox mice. The mice with a single oncogene BCL11Bflox/floxCREtg/tgTAL1tg or BCL11Bflox/floxCREtg/tgLMO1tg were healthy, bred normally, and were used to maintain the mice in culture. When crossed with each other, >90% of the double transgenic mice BCL11Bflox/floxCREtg/tgTAL1tgLMO1tg, within 3 to 6 months after birth, spontaneously developed T-cell leukemia/lymphoma. Upon administration of synthetic estrogen (tamoxifen), which binds to the estrogen receptor and activates the Cre recombinase, the BCL11B gene was knocked out by excision of its fourth exon from the genome. The mouse model of inducible BCL11B knockout we generated can be used to study the role of this gene in cancer development and the potential therapeutic effect of BCL11B inhibition in T-cell leukemia and lymphoma.
Molekularbiologische Untersuchungen haben eine Bedeutung für die Diagnostik, die Therapieüberwachung, die Prognoseeinschätzung und das pathogenetische Verständnis hämatologischer Malignome. Für die Festlegung unkontrollierten Wachstums ist die Klonalitätsanalyse wichtig. Neben den spezifischen Translokationen können hierzu auch klonale Immunglobulin oder T-Zellrezeptor-Genumlagerungen genutzt werden. Der T-Zellrezeptor delta-Genort eignet sich besonders zur Untersuchung von atypischen klonalen Rearrangements, da er im Vergleich zu den anderen T-Zellrezeptoren nur über ein begrenztes Repertoire an Rekombinationselementen verfügt. Interessanterweise lassen sich circa 20% der Umlagerungen im TCR delta-Genort nicht durch Umlagerungen mit bekannten Gensegmenten erklären lassen. Das Ziel dieser Arbeit war es, Gensegmente aufzudecken, die zu derartigen atypischen Banden führen. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe wurde eine atypische Rekombination gefunden, an welcher das Gensegment D3 des T-Zellrezeptor delta-Gens und die drei ersten Exone des BCL11B Gens beteiligt sind. Beide Gene (TCR delta als auch BCL11B) sind auf Chromosom 14 lokalisiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass neben der Inversion auf Chromosom 14 (inv(14)(q11;q32.31)) weitere Bruchstücke der Chromosomen drei, elf und zwanzig in der Bruchpunktregion (t(14;20;3;11)(q11;q11;p21;p12)) lokalisiert waren. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Chromatinorganisation bei dieser Leukämie neben der Inversion 14 wesentlich stärker gestört ist. Weiterhin führt diese Translokation zu einem Fusionsgen und in der betreffenden Leukämie zu einem Fusionstranskript. Die Bedeutung dieses Ereignisses für die maligne Transformation war nicht Inhalt dieser Arbeit und wurde nicht weiter untersucht. Bei weiteren atypischen Umlagerungen konnten bekannte Gene mit teilweise neuen Bruchpunkten identifiziert werden.