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Klimawandel, Änderungen der Landnutzung und Habitatzerstörung sowie die Globalisierung tragen zu einer zunehmenden Ausbreitung von bekannten und noch unbekannten Viren bei, die eine Gefahr für Mensch und Tier darstellen können. Um potenziell gefährliche Viren frühzeitig zu entdecken, kann das in dieser Arbeit vorgestellte Protokoll für einen pan-viralen DNA-Microarray-gestützten (PVM) Virusnachweis verwendet werden, der optional mit einer Hochdurchsatzsequenzierung gekoppelt werden kann.
Für die Etablierung des PVM-Protokolls wurde die Leistungsfähigkeit von drei Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethoden beim Nachweis von zwei Modellviren, einem DNA-Virus und einem RNA-Virus, verglichen. Für die Kopplung mit dem PVM wurden verschiedene Systeme für die Hochdurchsatzsequenzierung verwendet.
Das Ziel der Arbeit war die Etablierung eines optimierten PVM-Protokolls für einen robusten, breiten Virusnachweis, welcher einzeln oder in Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung als Teil einer mehrstufigen Analysepipeline verwendet werden kann.
Beim Nachweis beider Modellviren wies die Library-basierte Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethode Limma die höchste Sensitivität auf. In der darauf folgenden Validierung konnten alle Viren, unabhängig von ihrer Genomorganisation und Komplexität der Probenmaterialien, korrekt identifiziert werden. In zwei publizierten Studien konnte der Nachweis der zum Zeitpunkt der Untersuchung noch unbekannten BBLV und SqAdV-1 gezeigt werden. Durch die Rückgewinnung von Virus-spezifischen Nukleinsäuren vom PVM und der anschließenden Sequenzierung
mittels Hochdurchsatzsequenzierung konnte das SqAdV-1 im Rahmen einer mehrstufigen Analysepipeline vollständig identifiziert, annotiert und taxonomisch eingeordnet werden. Durch die Kombination von PVM und Hochdurchsatzsequenzierung wurden für sechs Viren eine Virus-spezifische Anreicherung und ein damit verbundener Gewinn an Sequenzinformation erreicht. Die Library-basierte Probenbearbeitung mit Limma erlaubte einen robusten und sensitiven Virusnachweis; deshalb wurden beide Methoden für das PVM-Protokoll ausgewählt. Die Fähigkeit des hier etablierten PVM-Protokolls, Viren unabhängig von der Genomorganisation und in komplexen Probenmaterialien zu identifizieren, zeigt dessen Gleichwertigkeit mit bereits etablierten PVM-Systemen. Die Verwendung des PVM-Protokolls in einer mehrstufigen Analysepipeline erlaubt auch die Identifikation von bisher unbekannten Viren. Der durch die Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung erreichte Gewinn an Sequenzinformation ermöglicht eine Identifizierung und detailliertere Charakterisierung von Viren.
Der PVM stellt einzeln und in Verbindung mit einem Hochdurchsatzsequenzierungs- System ein wertvolles Werkzeug für die Virusdiagnostik dar, dessen Anwendung den Zeitaufwand für die Virusidentifizierung deutlich reduzieren kann.
Ausgewählte Lyrik
(2019)
Molybdenum dependent enzymes are involved in essential metabolic transformations in bacteria, plants, and human beings. The extreme instability of the molybdenum cofactor (Moco) prevents its use as an effective treatment for patients with a Moco deficiency. Therefore, the design, develop and execute the artificial molybdenum cofactor models are essential.
In the present thesis, the asymmetric molybdopterin (mpt) model precursors with oxygen functionality and various electronic structures and their Moco model complexes mimicking the natural cofactor have been synthesized and comprehensively investigated through multi-nuclear NMR, MS, IR, resonance Raman, X-ray crystallography, UV-Vis, and electrochemical methods. Notably, the asymmetrically substituted dithiolenes in this thesis are confirmed through a significant push-pull effect, which is tuning its electronic structure. The redox behavior of Moco model complexes was investigated by temperature-dependent cyclic voltammetry. Electronic and vibrational spectral studies were investigated in detail to understand substituents effect on the electronic structure of model complexes and to elucidate roles of mpt in catalysis. Since the model complexes can be considered as structural models for the Moco dependent oxidoreductases, catalytic oxygen atom transfer (OAT) reactions in DMSO/PPh3 were investigated.
The main focus of the present thesis was achieved through the development of various synthetic routes that address phosphonate bearing dithiolene ligands, inspiring the natural mpt. Simultaneously the Minisci protocol was applied for the synthesis of new pterin ketophosphonates, taking into consideration the essential aspects of the natural molybdopterin, including the phosphate anchor group. Even though some aspects of this protocol require further optimizations, but the mentioned synthetic route has exceptional potential and flexibility.
Hintergrund
Die chronisch venöse Insuffizienz (CVI) ist eines der häufigsten Krankheitsbilder weltweit.
Die Prävalenz der CVI steigt mit zunehmendem Alter und ist aufgrund von Schmerzen,
reduzierter körperlicher Funktion und Mobilität mit einer reduzierten Lebensqualität
verbunden. Symptomatische CVI mit Ulcus cruris venosum als Endstadium indiziert einen
phlebochirurgischen Eingriff um den venösen Reflux auszuschalten und somit eine
Ulcusabheilung zu fördern sowie ein Ulcusrezidiv zu vermeiden. Nach unserem
Kenntnisstand gibt es bisher keine Studie, die in einer Patientenkohorte offen-chirurgische
Eingriffe in Bezug auf die Komplikationsentwicklung, venöse Hämodynamik und
perioperative Beschwerdeentwicklung untersucht. Dies erfolgte in einem retrospektivem,
monozentrischem Studiendesign, an unserer Universitätsklinik in Greifswald.
Methode
Daten von n= 429 Patienten (467 Extremitäten), die einen operativen Eingriff am
Venensystem erhielten, wurden von 2009-2013 eingeschlossen. Art und Anzahl an
Komplikationen wurden auf einen möglichen Einfluss von demographischen Parametern, Co-
Morbiditäten und Medikation und therapieabhängigen Faktoren untersucht. Komplikationen
wurden in die Gruppen: no events (NE) = keine Komplikationen; neglectable adverse events
(NAE) = leichte Komplikationen; non-neglectable adverse events (NNAE) = mittelschwere
Komplikationen und serious adverse events (SAE) = schwere/ lebensbedrohliche
Komplikationen unterteilt.
CVI-bedingte Beschwerden wurden mit Hilfe eines Fragebogens sowie der Dokumentation
zu den Verlaufskontrollen analysiert.
Bei allen Patienten wurden die prä- sowie postoperative Venenfunktion evaluiert, hierbei
wurde zusätzlich eine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Komplikationen durchgeführt.
Ergebnisse
In 130 (27,84%) Extremitäten von 467 (von 429 Patienten) wurden postoperative
Komplikationen observiert, hierunter 64 (13,7%) NAE, 66 (14,14%) NNAE and 0 SAE. 29
(6,76%) Patienten entwickelten eine postoperative Wundinfektion (SSI), wobei 4 dieser Patienten (0,9%) eine Sepsis erlitten. Abgesehen von einem Fall mit intraoperativer
Nervenschädigung, die über den Beobachtungszeitraum hinaus bestehen blieb, waren alle
Komplikationen innerhalb von 12 Monaten regredient. Patienten mit mittelschweren
Komplikationen (NAE) hatten einen höheren BMI (p = 0.003), eine höhere
Wahrscheinlichkeit an einem Diabetes mellitus Typ II zu leiden (p <0.001) und häufiger Co-
Morbiditäten, die zur Einnahme von thrombozytenhemmender oder gerinnungshemmender
Medikation führen (p < 0.001). Das metabolische Syndrom als auch die Einnahme von
thrombozytenhemmender oder gerinnungshemmender Medikation konnte als unabhängiger
Risikofaktor für die Komplikationsentwicklung analysiert werden. Patienten, die eine
Stripping-Operation der Vena saphena magna erhielten, hatten ein 8-fach höheres Risiko eine
Muskelvenenthrombose zu entwickeln. Eine Stripping-Operation bis zum distalen
Insuffizenzpunkt war mit einem erhöhten Risiko für postoperative Sensibilitätsstörungen
verbunden. Postoperativ zeigten sich Beschwerden wie Schmerzen (p < 0.001), Schwellung (p
< 0.001) und Juckreiz (p = 0.003) signifikant gebessert. Ungeachtet der
Komplikationsentwicklung zeigte sich eine signifikante Besserung der Venenfunktion nach 6-
Wochen und einem Jahr postoperativ (p < 0.05). Eine Besserung der Venenfunktion ging
einher mit einem Beschwerderückgang.
Schlussfolgerung
Patienten mit metabolischem Syndrom oder einer thrombozytenehmmenden bzw.
gerinnungshemmenden Therapie sollten einen operativen Eingriff unter stationären
Bedingungen erhalten und regelmäßig verlaufskontrolliert werden. Insbesondere Patienten mit
Stripping-Operation der Vena saphena parva sollten eine postoperative Heparinprophylaxe
erhalten. Eine Stripping-Operation bis zum distalen Insuffizienzpunkt war mit einer höheren
Rate an postoperativen Sensibilitätsstörungen verbunden, diese zeigte sich in unseren
Patienten in fast allen Fällen innerhalb von 12 Monaten rückläufig. Ungeachtet der
Komplikationsentwicklung profitierten die Patienten von einem Eingriff da sich sowohl die
Venenfunktion als auch Beschwerden besserten.
Polykristallines Gold wurde bereits seit dem Ende des 19. Jahrhunderts elektrochemisch charakterisiert und seit Anfang des 20. Jahrhunderts regelmäßig als Arbeitselektrode in der elektrochemischen Analytik genutzt. Fälschlicherweise und trotz erster gegenteiliger Indizien, dominierte die Annahme, dass mechanisches Polieren die einzelnen Einkristallflächen des polykristallinen Materials freilegen würde, und dass deren statistisch gewichtetes elektrochemisches Verhalten reproduzierbar abgebildet werden könne. Mit dem Aufkommen neuer und verbesserter Verfahren zur Erzeugung hochwertiger Einkristallflächen parallel zur Entwicklung und Verbreitung leistungsstarker Techniken zur Oberflächenanalyse, konzentrierte sich die Goldforschung ab der Mitte des 20. Jahrhunderts auf die Charakterisierung der Einkristallflächen, ohne jedoch die neugewonnenen Erkenntnisse für die Interpretation des polykristallinen Materials zu nutzen. Gegenstand dieser Arbeit war daher die Kombination elektrochemischer Methoden (lineare und zyklische Voltammetrie) mit modernen Oberflächenanalysetechniken (Röntgendiffraktion, elektrochemische Unterpotentialabscheidung von Blei-Ionen) und bildgebenden Verfahren (AFM, STM, REM) zur Charakterisierung verschieden vorbehandelter polykristalliner Goldelektroden. Zudem sollte das elektrochemische Verhalten dieser Elektroden basierend auf dem bisherigen Wissen über das Verhalten der Einkristallflächen interpretiert werden. Der Großteil der erzielten Ergebnisse wurden in den drei Publikationen veröffentlicht, die den Hauptteil dieser Dissertation bilden. Zunächst konnte eine temporäre Aktivierung mittels mechanischer oder elektrochemischer Bearbeitung sowie eine Inaktivierung durch chemisches Ätzen in sauerstoffgesättigter Kaliumcyanidlösung, bezüglich der Sauerstoffreduktion als Referenzreaktion nachgewiesen werden, wobei Aktivierung und Inaktivierung relativ sind und im Zusammenhang mit der Anzahl sogenannter aktiver Zentren auf der Elektrodenoberfläche stehen (Publikation 1). Darüber hinaus erwiesen sich kontinuierliche Oxidations- und Reduktionszyklen an polierten polykristallinen Goldelektroden in schwefelsaurer Lösung als eine neue, Zusatzstoff freie Methode für die Goldnanopartikelsynthese, da diese wohldefinierte und immobilisierte Goldkristallite auf den Elektrodenoberflächen erzeugt (Publikation 2). Die sequenzielle Kombination aus Argon-Ionenstrahlätzen und thermischem Ausheizen hat sich hingegen als effiziente Methode zur Erzeugung sauberer und glatter Elektrodenoberflächen mit hoher atomarer Ordnung erwiesen (Publikation 3). Zugleich konnte gezeigt werden, dass polykristallines Gold ein eigenständiges Material ist, dessen Eigenschaften und Verhaltensweisen nicht ausschließlich auf das statistisch gewichtete elektrochemische Verhalten der einzelnen Einkristallflächen zurückzuführen sind, sondern auch von anderen energetischen Aspekten, wie beispielsweise der Koordination der Oberflächenatome im Kristallgitter, bedingt werden (Publikation 2 und 3).
Ausgewählte Lyrik
(2019)
Objectives: Performing proper toothbrushing is a complicated process for children. Therefore, the aim of this study was to investigate the effect of a smartphone app for improving manual toothbrushing via a gravitation sensor. Methods: In this prospective, controlled, single-blinded, randomized clinical trial, 49 children (mean age 5.1 ± 0.6 years, 27 female) were randomly assigned to test (n = 26) and control (n = 23) groups. All children were provided with manual toothbrushes with an integrated gravitation sensor and they received oral health instructions. Only the children of the test group got an additional smartphone app to visualize and reward proper brushing in form and time. At baseline and recalls after 6 and 12 weeks, plaque and gingival indices (QHI, PBI) were recorded for analysis between the two groups. Results: At baseline, there were no significant differences between the test and control group regarding plaque and gingival indices (QHI: 2.36 ± 0.7 and 2.42 ± 0.8; p = 0.94; PBI: 0.42 ± 0.2 and 0.47 ± 0.3; p = 0.59). At the 6- and 12-week recalls, the test group showed statistically significantly better oral health indices than the controls (6-week recall, QHI: 0.8 ±0.5 and 1.88 ± 0.9; p < 0.001; PBI: 0.08 ± 0.1 and 0.26 ± 0.2; p < 0.001; 12-week recall, QHI: 0.44 ± 0.5 and 1.49 ± 0.7; p < 0.001; PBI: 0.05 ± 0.18 and 0.21 ± 0.1; p < 0.001). Conclusion: The results highlight the enormous possibilities of a toothbrushing application via the smartphone, at least for medium-term oral hygiene improvement in preschool children and even after excluding the app. The long-term effect should also be investigated to exclude the expected novelty effect.
The aim of the present dissertation was to investigate the biological and chemical potential of two European mushroom species: Fomitopsis betulina and Calvatia gigantea. For this purpose, different extracts of both fungi were tested for: antimicrobial, antifungal, cytotoxic, in vitro wound healing, and anti-adhesive properties. Bioassay-guided fractionation led to the isolation of bioactive compounds, altogether 20 compounds were isolated and identified. The compounds were obtained from the ethyl acetate extracts, they included triterpenes, sterols and aromatic compounds. The separated substances from both fungi were proved for biological activities, some of them showed antimicrobial and cytotoxic activities.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Verknüpfung von Moderatoren des Akkulturationsprozesses und psychischer Gesundheit auf Grundlage des Modells von Berry. Im Vordergrund steht die grundsätzliche Frage, wie sich die Moderatoren auf die psychische Verfassung des Migranten auswirken am Beispiel von Spätaussiedlern in Mecklenburg-Vorpommern.
Durchgeführt wurde eine Querschnittsstudie per zweisprachigem Fragebogen. Es kamen die Module Brief Symptom Inventory-53, Gießener Beschwerdebogen-24, Trierer Inventar zum chronischen Stress-12 und die Leipziger Kurzskala des Sense of Coherence Scale (SOC-9) zum Einsatz.
Die befragten Spätaussiedler weisen im Durchschnitt in vielen Skalen überwertige
Belastungen auf. Höhere Werte an Integration korrelieren positiv mit höheren Skalenwerten der psychischen Gesundheit. Die Betrachtung der Akkulturationsstrategien unter den Spätaussiedlern zeigte die Strategie der
Integration als die am häufigsten gewählte, am stärksten war jedoch die Marginalisierung mit psychischer Gesundheit assoziiert.
Insbesondere die gefundenen Zusammenhänge zwischen beruflicher Integration
und Parametern der psychischen Gesundheit sind bemerkenswert. Denkbar wäre, dass das Gewähren einer Präferenz für eine der beiden Kulturen zu einer psychischen Dysbalance führt. Insbesondere im Bereich der Akkulturationsstrategien von Spätaussiedlern sieht der Autor weiteren Forschungsbedarf.
Die vorliegende Arbeit liefert ein Modell zur Erzeugung PI3K-mutierter Tumoren in der
Mausleber, je nach Mutationsart mit unterschiedlichem onkogenen Potenzial. Bekannte und
bisher unbekannte nachgeschaltete Ziele der PI3K konnten identifiziert werden. Diese
können im Rahmen von künftigen Target Therapien von Bedeutung sein.
Die in diesem Versuch verwendete Methode des hydrodynamischen Gentransfers bietet eine
zuverlässige Möglichkeit, ohne aufwendige Zucht von transgenen Mausstämmen,
verschiedene (Onko)Gene in der Mausleber langfristig zu exprimieren und ihre
Auswirkungen in vivo zu untersuchen.
Microbial cell factories have been largely exploited for the controlled production of recombinant proteins, including industrial enzymes and biopharmaceuticals. The advent of high-throughput ‘-omics’ techniques have boosted the design of these production systems due to their valuable contribution to the field of systems metabolic engineering, a discipline integrating metabolic engineering with systems and synthetic biology. In order to thrive, the field of systems metabolic engineering needs absolute proteomics data to be generated, as proteins are the central players in the complex metabolic and adaptational networks. Due to advent of mass spectrometry-based proteomics, a substantial amount of absolute proteomic data became available in the past decade. However, membrane proteins remained inaccessible to these efforts.
Nonetheless, comparative studies targeting the membrane proteome have been quite successful in characterizing physiological processes. Hence, label-free proteomics was used in a study (Quesada-Ganuza et al, 2019 – Article I) to identify and optimize PrsA in Bacillus subtilis, for improved yield of amylase. Amylase is one of the most relevant enzymes in the biotechnological sector. By employing a label-free mass spectrometry approach targeting the membrane proteome of this bacterium, relative changes in heterologous and native levels of PrsA could be quantified. The results of this study evidenced that each PrsA shows different relative abundancies, but with no relevant impact in the yield of amylase.
Even though relative protein quantification can already provide a good visualization of the physiological changes occurring between different conditions, they are not sufficient to understand how resources are allocated in the cell under certain physiological conditions. Therefore, a global method for absolute membrane protein quantification remains the biggest requirement for systems metabolic engineering.
Hence, with this work, we successfully developed a mass spectrometry-based approach enabling the absolute quantification of membrane proteins (Antelo-Varela et al, 2019 – Article II). This study was also performed in the Gram-positive model organism Bacillus subtilis, regarded as a prolific microbial cell factory. The method developed in this work combines the comprehensiveness of shotgun proteomics with the sensitivity and accuracy of targeted mass spectrometry. Fundamental to the method is that it relies on the application of a correction and an enrichment factor to calibrate absolute membrane protein abundances derived from shotgun mass spectrometry. This has permitted, for the first time reported, the calculation of absolute membrane protein abundances in a living organism.
The newly developed approach enabled to accurately quantify ~40% of the predicted proteome of this bacterium, offering a clear visualization of the physiological rearrangements occurring upon the onset of osmotic stress. In addition, this work also provides evidence for new membrane protein stoichiometries.
Overall, this study enabled the development of a straightforward methodology long-needed in the scientific and biotechnological community and, for the first time reported, providing absolute abundances of one of the most puzzling fractions of the cell – the membrane proteome.
The next step of the work summarized here was to implement the afore described method to a biotechnological relevant strain, as absolute membrane protein abundances are essential to understand the fundamental principles of protein secretion and production stress. Hence, this work was applied in a genome-reduced B. subtilis strain, ‘midiBacillus’, expressing the major staphylococcal antigen IsaA (Antelo-Varela et al, submitted – Article III). The employed absolute membrane protein quantification methodology enabled the analysis of physiological rearrangements occurring upon the induction of heterologous protein production. This work showed that, even though IsaA was successfully secreted into the growth medium, one of the main requirements for the biotechnological sector, it was still partly accumulated in the cell membrane of this bacterium. This led to an exacerbated physiological response where membrane proteins involved in the management of secretion stress were activated. In addition, this study also showed that a rearrangement of the cell’s translocation machinery occurs upon induction of production, where a ‘game’ of in- and decrease of transporters takes place.
Anticipating the impact of genetic and environmental insults, such as the ones caused by production stress, is essential for the field of systems metabolic engineering. Thus, the highly accurate and comprehensive dataset generated during this work can be implemented in predictive mathematical models, thereby contributing in the rational design of next-generation secretion systems.
Mit dem Gesetz zur Verbesserung der Rechte von Patientinnen und Patienten vom 20. Februar 2013 trat ein neues Gesetz in Kraft, das in die Arzt-Patient-Beziehung hineinwirkt: Damit sollen Patienten besser aufgeklärt und stärker in die Therapiefindung und Behandlung involviert werden. Es geht um Qualitätssicherung und bessere Behandlungsergebnisse durch Transparenz und mehr Dokumentation.
Die Intention des Gesetzgebers wird in diesem Meinungsbild aus Ärzte- und Zahnärzteschaft aus Praxis und Klinik gewürdigt, aber die Bewertung lässt sich mit der Schulnote Ausreichend bis Mangelhaft zusammenfassen, und die Kritik am Gesetzestext ist ausgeprägt und vielfältig.
Die Mehrheit der befragten Zahnmediziner in dieser Untersuchung empfindet das Gesetz nicht als besonders hilfreich. Es bewirkt zeitlichen und finanziellen Mehraufwand, Verunsicherungen und vermehrte Sorge vor gerichtlichen Auseinandersetzungen auf Seiten der Zahnmediziner, Vertrauensverlusten auf Seiten der Patienten.
Das Meinungsbild in der zahnärztlichen Praxis unterscheidet sich nicht grundsätzlich von den Auffassungen, die Ärztinnen und Ärzte z.B. in klinischer Tätigkeit in der Umfrage geäußert haben.
Ein besonderer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit liegt auf der differenzierten Betrachtung der unterschiedlichen Generationen von Medizinern und Zahnmedizinern, wie sie bei ihrer Arbeit im Gesundheitswesen zusammenwirken: Wirtschaftswundergeneration, Babyboomer-Generation, Generation-X und Generation- Y. Es entsteht der Eindruck, dass die Rezipierung des Gesetzes mit Blick auf die Arzt- Patienten- Beziehung bei niedergelassenen Zahnärztinnen in der Babyboomer- Generation am besten ausfällt. Insgesamt lautet das Urteil bei allen Generationen wohl gleich: Das Gesetz ist mit der Schulnote 4-5 versetzungsgefährdet und sollte überarbeitet werden. Vorschläge dazu liegen von Ärzte- und Juristenorganisationen, von Patienten- und Verbraucherverbänden auf dem Tisch.
Abschließend stellt sich die Frage, der hier vorgelegten Meinungserhebung eine aktuelle Erhebung folgen zu lassen. Es darf die Hypothese aufgestellt werden, dass das Patientenrechtegesetz inzwischen im Versorgungsalltag der Zahnarztpraxis angekommen ist und dass sich die Aufregung gelegt hat.
Introduction
Although shoulder girdle injuries are frequent, those of the medial part are widely unexplored.
Our aim is to improve the knowledge of this rare injury and its management in Germany
by big data analysis.
Methods
The data are based on ICD-10 codes of all German hospitals as provided by the German
Federal Statistical Office. Based on the ICD-10 codes S42.01 (medial clavicle fracture,
MCF) and S43.2 (sternoclavicular joint dislocation, SCJD), anonymized patient data from
2012 to 2014 were evaluated retrospectively for epidemiologic issues. We analyzed especially
the concomitant injuries and therapy strategies.
Results
A total of 114,003 cases with a clavicle involving shoulder girdle injury were identified with
12.5% of medial clavicle injuries (MCI). These were accompanied by concomitant injuries,
most of which were thoracic and craniocerebral injuries as well as injuries at the shoulder/
upper arm. A significant difference between MCF and SCJD concerning concomitant injuries
only appears for head injuries (p = 0.003). If MCI is the main diagnosis, soft tissue injuries
typically occur as secondary diagnoses. The MCI are significantly more often
associated with concomitant injuries (p < 0.001) for almost each anatomic region compared
with lateral clavicle injuries (LCI). The main differences were found for thoracic and upper
extremity injuries. Different treatment strategies were used, most frequently plate osteosynthesis
in more than 50% of MCF cases. Surgery on SCJD was performed with K-wires,
tension flange or absorbable materials, fewer by plate osteosynthesis.
Conclusions
We proved that MCI are rare injuries, which might be why they are treated by inhomogeneous
treatment strategies. No standard procedure has yet been established. MCI can
occur in cases of severely injured patients, often associated with severe thoracic or other
concomitant injuries. Therefore, MCI appear to be more complex than LCI. Further studies
are required regarding the development of standard treatment strategy and representative
clinical studies.
Hintergrund:
In immer mehr Regionen Deutschlands wird ein prähospitales Telemedizinsystem als Ergänzung der Regelversorgung eingeführt. Ein Telenotarzt kann von einer Zentrale aus mit Rettungsdienstmitarbeitern am Einsatzort in Echtzeit kommunizieren, diagnostisch unterstützen und therapeutische Maßnahmen delegieren. Für den dauerhaften Erfolg eines Telemedizinprojekts ist die Erwartungshaltung der Anwender essenziell.
Fragestellung:
Was erwarten die zukünftigen Anwender (Leitstellendisponenten, ärztliches und nichtärztliches Personal im Rettungsdienst und in der Notaufnahme) von der Einführung eines prähospitalen Telemedizinsystems?
Methoden:
Mittels papierbasiertem Fragebogen wurde die Erwartungshaltung der Personen, die mit dem Telenotarzt zusammenarbeiten werden erhoben und nachfolgend ausgewertet.
Ergebnisse:
Die Mehrheit der Befragten stimmte den Aussagen zu, dass das Telenotarztkonzept zu einer schnelleren Diagnosefindung und einem schnelleren Therapiebeginn führe und die Qualität der Patientenversorgung verbessere. Eine Verbesserung der persönlichen beruflichen Leistung sowie Reduktion der Arbeitsbelastung und des Dokumentationsaufwands werden nicht erwartet. Der Großteil der Befragten hält das Telenotarztkonzept für sinnvoll.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den subjektiven Gesundheitszustand von Asylsuchenden in Vorpommern-Greifswald und Berlin sowie deren Inanspruchnahmeverhalten in Bezug auf medizinische Hilfe zu untersuchen. Für Mecklenburg-Vorpommern wurde dieses Thema bisher noch in keiner Arbeit aufgegriffen und an bundeslandübergreifenden Erhebungen fehlt es deutschlandweit. Die hier durchgeführte Befragung in sechs Gemeinschaftsunterkünften in Vorpommern-Greifswald und Berlin ermöglicht zudem einen Vergleich zwischen ländlichen und städtischen Strukturen. Um auch verschiedene Versorgungsvoraussetzungen in den Herkunftsländern aufzugreifen, wurden Farsi-sprechende, das heißt aus Afghanistan und Iran Geflüchtete befragt. Der verwendete Farsi-sprachige Fragebogen ist eigens für diese Arbeit entwickelt worden und beinhaltet unter anderem den Gießener Beschwerdebogen, Items des European Minimum Health-Moduls und des Deutschen Gesundheitssurveys. Die theoretischen Grundlagen zum Inanspruchnahmeverhalten beziehen sich maßgeblich auf Rosenstocks Health Belief-Modell. Damit ergeben sich Hinweise auf die kulturelle Übertragbarkeit dieses Modells auf den persischen Kulturkreis. Trotz hoch eingeschätzter Beeinträchtigung im Alltag durch den eigenen Gesundheitszustand, erfolgen nur durchschnittlich 4,3 Arztbesuche in 12 Monaten. Dabei unterscheiden sich die Verhältnisse bei Hausarztbesuchen von denen bei der Inanspruchnahme von Nothilfe, was die juristische Unterscheidung dieser beiden Bereiche im Asylbewerberleistungsgesetz widerspiegelt. Dieser juristische Rahmen wird als mitentscheidendes Hindernis bei der Inanspruchnahme von hausärztlicher Versorgung erlebt. Als größte Herausforderung ergab sich die kleine Stichprobe (N=66) sowie die kulturelle und sprachliche Differenz. Diese Limitationen sind jedoch vergleichbar mit anderen Arbeiten in diesem Themenfeld.
In der vorliegenden Arbeit wurden Referenzintervalle für das enzymatische Kreatinin und die davon abgeleitete geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bzw. geschätzte CrCl basierend auf vier verschiedenen Gleichungen ermittelt. Die große und gut charakterisierte gesunde Referenzstichprobe wurde nach Ausschluss von fehlenden Kreatinin-Werten, stark erhöhten BMI-Werten und bekannten Krankheiten, welche die Nierenfunktion nachweislich beeinträchtigen aus der Inter99-Studie (Dänemark) generiert. Die Referenzstichprobe beinhaltet insgesamt 5926 Probanden (Männer 2956 (49,88 %) und Frauen 2970 (50,12 %). Für Frauen wurden Referenzintervalle von 0,53-1,10 mg/dl (47-97 μmol/l) und für Männer von 0,66-1,21 mg/dl (58-106 μmol/l) für das enzymatische Kreatinin ermittelt. In der untersuchten Referenzstichprobe, die ein Altersspektrum von 30 bis 60 Jahren umfasst, konnte keine Altersabhängigkeit für das enzymatisch ermittelte Kreatinin festgestellt werden.
Im Gegensatz zum Kreatinin zeigten die Ergebnisse der eGFR und der geschätzten CrCl eine Altersabhängigkeit, da das Alter für alle untersuchten Formeln eine einzugebende Variable darstellt. Der physiologische Abfall der glomerulären Filtrationsrate, dargestellt durch Clearance- Untersuchungen mittels Inulin, scheint am besten von der CKD-EPI Gleichung an der klinisch wichtigen unteren Referenzgrenze (<60 ml/min/1,73 m²) in der untersuchten Referenzstichprobe erfasst zu sein. Weiterhin ergab sich für die CKD-EPI Gleichung eine 2,5 % Perzentile für Männer von etwa 70 ml/min/1,73 m², die damit etwas über dem empfohlenen Cut-Off von 60 ml/min/1,73 m² liegt. In der Gruppe der Männer entspricht der Cut-Off von 60 ml/min/1,73 m² der 1,0 % Perzentile und birgt damit das Risiko, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht rechtzeitig zu detektieren. Eine weitere Verbesserung der Gleichung zur Eliminierung von Geschlechtsunterschieden könnte hier Abhilfe schaffen, wenn der einheitliche und traditionell verwendete Cut-Off von 60 ml/min/1,73m² beibehalten werden soll. Anderenfalls könnte die Etablierung von geschlechtsspezifischen Cut-Offs Abhilfe schaffen. Es werden visuelle Daten präsentiert, die das heterogene Ergebnis der eGFR-Gleichungen verdeutlichen und helfen können, die Eigenschaften der untersuchten Formeln den Anwendern bewusst zu machen.
Die Folgen von Osteoporose und Adipositas stellen große gesundheitspolitische und sozioökonomische Herausforderungen dar. Seit vielen Jahren wird untersucht, inwieweit Fettgewebe auf den Knochen einen protektiven oder schädlichen Einfluss ausübt. Dabei kamen verschiedene Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, zu gegensätzlichen Ergebnissen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der Knochensteifigkeit sowie dem osteoporotischen Frakturrisiko in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands untersucht.
Dabei konnte ein positiver Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der BUA und dem Steifigkeitsindex hergestellt werden. Der BMI war darüber hinaus positiv mit der BUA assoziiert. Außerdem wurde gezeigt, dass die Chance für ein mittleres oder hohes Frakturrisiko mit steigendem BMI, Taillenumfang und abdominellem Fettvolumen abnimmt. Diese Ergebnisse stützen im Wesentlichen das lange beschriebene Paradigma eines protektiven Einflusses des Fettgewebes auf den Knochenstatus und stärken darüber hinaus die Bedeutung der klinisch leicht verfügbaren Parameter BMI und Taillenumfang bei der Einschätzung des osteoporotischen Frakturrisikos.
Allerdings erlaubt die Durchführung dieser Studie als Querschnittstudie keine Rückschlüsse auf Kausalitäten hinsichtlich der möglicherweise komplexen Interaktionen zwischen Fett- und Knochengewebe. Daher sind in Zukunft weitere Längsschnittstudien an einer repräsentativen Studienpopulation unter Verwendung standardisierter Messmethoden nötig, um die Zusammenhänge und Interaktionen dieser beiden Gewebe besser zu verstehen.
A successful colonization of different compartments of the human host requires multifactorial contacts between bacterial surface proteins and host factors. Extracellular matrix proteins and matricellular proteins such as thrombospondin-1 play a pivotal role as adhesive substrates to ensure a strong interaction with pathobionts like the Gram-positive Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus. The human glycoprotein thrombospondin-1 is a component of the extracellular matrix and is highly abundant in the bloodstream during bacteremia. Human platelets secrete thrombospondin-1, which is then acquired by invading pathogens to facilitate colonization and immune evasion. Gram-positive bacteria express a broad spectrum of surface-exposed proteins, some of which also recognize thrombospondin-1. This review highlights the importance of thrombospondin-1 as an adhesion substrate to facilitate colonization, and we summarize the variety of thrombospondin-1-binding proteins of S. pneumoniae and S. aureus.
Abstract
Proteome analyses are often hampered by the low amount of available starting material like a low bacterial cell number obtained from in vivo settings. Here, the single pot solid‐phase enhanced sample preparation (SP3) protocol is adapted and combined with effective cell disruption using detergents for the proteome analysis of bacteria available in limited numbers only. Using this optimized protocol, identification of peptides and proteins for different Gram‐positive and Gram‐negative species can be dramatically increased and, reliable quantification can also be ensured. This adapted method is compared to already established strain‐specific sample processing protocols for Staphylococcus aureus, Streptococcus suis, and Legionella pneumophila. The highest species‐specific increase in identifications is observed using the adapted method with L. pneumophila samples by increasing protein and peptide identifications up to 300% and 620%, respectively. This increase is accompanied by an improvement in reproducibility of protein quantification and data completeness between replicates. Thus, this protocol is of interest for performing comprehensive proteomics analyses of low bacterial cell numbers from different settings ranging from infection assays to environmental samples.
The Role of Evidence-Based Practice in German Special Education—State of Research and Discussion
(2019)
Die Arzneistoffe Flupirtin und Retigabin wurden über viele Jahre hinweg erfolgreich als Analgetikum bzw. Antiepileptikum eingesetzt. Vor allem aufgrund ihres einzigartigen Wirkmechanismus, welcher in der Öffnung spannungsabhängiger Kv7-Kaliumkanäle liegt, konnte eine weitgehend nebenwirkungsfreie Therapie ermöglicht werden. Innerhalb der letzten drei Jahre wurden allerdings sowohl Flupirtin als auch Retigabin aufgrund von seltenen, aber schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) vom Markt genommen. Man geht davon aus, dass die Lebertoxizität von Flupirtin ebenso über eine oxidative Verstoffwechslung zu instabilen Metaboliten vermittelt wird, wie die reversiblen Blauverfärbungen von bestimmten Geweben unter Retigabin-Therapie. Im Rahmen dieser Promotionsarbeit wurden verschiedene Modifikationen am Triamino-Aromaten-Motiv der Arzneistoffe vorgenommen und deren Einfluss auf verschiedene Eigenschaften untersucht. So wurde die Oxidierbarkeit von 55 Verbindungen cyclovoltammetrisch bestimmt und der Aktivität und Toxizität gegenübergestellt. Die beste Substanz 3-(3,5-Difluorphenyl)-N-(6-[isobutylthio)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]propanamid konnte dabei eine 918-fach höhere Aktivität als Flupirtin, bei gleichzeitig gesteigerter oxidativer Stabilität aufweisen. Zusätzlich wurden durch die schrittweise Derivatisierung von Flupirtin Struktur-Aktivitäts-Beziehungen für Kv7.2/3-Heterotetramere erhalten.
Duckweeds include the world's smallest and fastest growing flowering plants that have the capacity to produce huge biomass with a broad range of potential applications like production of feed and food, biofuel and biogas. In order to achieve optimal and sustainable commercial system, it is necessary that suitable species and clones of duckweeds be identified and selected based on appropriate strategies. However, a high degree of reduction in their structural complexity poses serious problems in identification of closely related species of duckweeds, on a morphological basis. Use of molecular taxonomic tools is the present solution. The state of the art of molecular taxonomy of all the five genera of duckweeds (Spirodela, Landoltia, Lemna, Wolffiella, and Wolffia) is based mainly on the techniques of fingerprinting by amplified fragment length polymorphism (AFLP) and barcoding using sequences of plastidic DNA fragments. After more than 15 years of molecular taxonomic investigations, a certain viewpoint is now available demonstrating all five genera to be monophyletic. Also, the phenetic analyses had made huge progress in delineating the currently defined 36 species of duckweeds, although, all species cannot yet be defined with confidence. Wolffiella has turned out to be the most complicated genus as only 6 to 7 species out of the 10 can be reliably delineated. Further progress in the phylogenetic and phenetic analyses requires more advanced methods like next generation and/or whole genome sequencing. First results using the method genotyping-by-sequencing in the genus Lemna (in combination with metabolomic profiling by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass-spectrometry (MALDI-TOF-MS) as well as AFLP and barcoding by plastidic sequences) are more promising: The species Lemna valdiviana and Lemna yungensis were united to one species, Lemna valdiviana. This reduced the total number of Lemnaceae species to 36.
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von Arzneiformen mit neuartigen, auf der Mechanik des GIT basierenden Freisetzungsmechanismen. Für die Herstellung dieser Arzneiformen sollten additive Fertigungsprozesse entwickelt und etabliert werden. Für die Herstellung von Arzneiformen wurden 3D-Drucker modifiziert, sodass es möglich war, pharmazeutische Polymere als Ausgangsstoff nutzen zu können. Die Polymere wurden mittels eines eigens zu diesem Zweck entworfenen und gebauten Extruders in Filamente überführt. Die Mechanik der verwendeten 3D-Drucker wurde an die Materialeigenschaften der Polymere angepasst. Insbesondere die geringe Flexibilität und erhöhte Sprödigkeit machten Modifikationen notwendig. Mit Eudragit® RS konnte ein Prozess etabliert werden, der die Herstellung von drucksensitiven Arzneiformen ermöglicht. Eine speziell für den Druck dieser Objekte entwickelte Software wurde angewendet, um den Steuercode für den 3D-Drucker zu erzeugen und die Freisetzungsparameter der Arzneiform einstellen zu können. Vorversuche mit technischem PLA Filament dienten der Entwicklung der Herstel- lungsmethode. Aus Eudragit® RS wurden anschließend Arzneiformen hergestellt und auf ihr Bruchverhalten untersucht. Drei Chargen wurden in der Stresstest- apparatur für orale Arzneiformen einer Freisetzungprüfung unterzogen. Es konnte gezeigt werden, dass der entwickelte Prozess Arzneiformen mit verschiedenen Bruchdrücken produzieren kann. Alle Chargen wiesen allerdings geringere Belastbarkeiten auf, als für eine Anwendung am Menschen notwendig wäre. Freisetzungssysteme dieser Art könnten auch verwendet werden, um wirkstoffhaltige Filme gezielt auf die Dünndarmschleimhaut aufzubringen. Die Geometrie von Objekten, die mittels additiver Verfahren gefertigt werden, ist in weiten Bereichen variabel. Der Einfluss der äußeren Form auf die Freisetzungsrate ist bereits Gegenstand der Forschung. Wie sich von bekannten Arzneiformen abweichende Geometrien auf die Schluckbarkeit auswirken, war ein weiterer Bestandteil der Untersuchungen
dieser Arbeit. Zur Beurteilung der Schluckbarkeit wurde eine Humanstudie durcheführt, in der gesunde Probanden Schluckvorgänge von verschiedenen Objekten bewerteten. Die untersuchten Geometrien orientierten sich zum Teil an bekannten Arzneiformen. Zusätzlich wurden neuartige Geometrien untersucht, die aufgrund ihrer Eigenschaften interessant für die Entwicklung von Arzneiformen erschienen und durch additive Fertigungsverfahren zugänglich sind. Die Herstellung der Arzneiformen aus Isomalt erfolgte mittels eines modifizierten 3D-Druckers. Dieser als Lebensmittelzusatzstoff zugelassene Stoff eignet sich zum Einsatz in Fused Deposition Modelling Prozessen aufgrund der hohen Viskosität bei Temperaturen im Schmelzbereich. Das 3D-Drucksystem zur Verarbeitung spröder Filamente wurde im Rahmen dieser Arbeit entwickelt und bot die Möglichkeit, vier identische Objekte zur gleichen Zeit zu produzieren. Auf diese Weise konnte der Herstellungsprozess der für die Studie benötigten Testkörper verkürzt werden. Neben einem mechanisch stark überarbeiteten Düsensystem kam an diesem Drucker auch eine modifizierte elektronische Steuereinheit zum Einsatz, die den Einsatz der höheren Düsenanzahl zuließ und Funktionen für die komfortable Einrichtung und Reinigung des Druckers bereitstellte.
In der Humanstudie wurde gezeigt, dass die Geometrie einen starken Einfluss auf die Schluckbarkeit der Testkörper und das Empfinden während des Schluckvorgangs hat. Als negativ haben sich Geometrien erwiesen, deren Kanten in spitzen Winkeln zulaufen und keine längliche Form aufweisen, die eine parallele Orientierung im Rachenbereich zulässt. Vorteilhaft hingegen sind Formen, die sich in Schluckrichtung ausrichten können und in einer Schnittebene einen deutlich kleineren Querschnitt aufweisen, als in den rechtwinklig dazu angeordneten Schnittebenen. Neben der Einwirkung von Druck durch den GIT wurde auch die Bewegung einer oralen Arzneiform in Relation zur Oberfläche des Lumens des GIT für das drug targeting genutzt. Die entwickelte Arzneiform sollte die gezielte Arzneistoffapplikation auf der Mukosa des Ösophagus ermöglichen. Erkrankungen in diesem Bereich des GIT können bislang lokal kaum behandelt werden, da die Kontaktzeit eines oral verabreichten Arzneistoffes sehr kurz ist. Die aus diesem Grund notwendige systemische Behandlung ist mit einer hohen Arzneistoffbelastung des Organismus und damit einhergehenden unerwünschten Wirkungen verbunden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein schluckbares mechanisches System entwickelt, welches die gesteuerte Applikation eines Films über die gesamte Länge des Ösophagus auf dessen Schleimhaut ermöglicht. Die mukoadhäsiven Eigenschaften des Films können zu einer erhöhten Kontaktzeit führen, wodurch lokale Erkrankungen des Ösophagus einer topischen Therapie zugänglich gemacht werden könnten. Die entwickelte Arzneiform besteht aus einem Film, der mit Wirkstoff beladen werden kann und einer Hülle, die gleichzeitig das orale Applikationssystem dar- stellt. Mittels eines speziellen Applikators wird die Arzneiform geschluckt. Der Film ist in seiner Hülle so gelagert, dass er durch den Transport durch Mund- und Rachenraum sowie den Ösophagus aus dem Applikationssystem gezogen wird. Bei Kontakt mit dem kollabierenden Ösophagus verweilt der Film aufgrund seiner mu- koadhäsiven Eigenschaften auf der Schleimhaut, während das Applikationssystem den Magen erreicht und rasch disintegriert. Der Film quillt auf der Schleimhaut und kann den Arzneistoff über längere Zeit freisetzen. Es konnte gezeigt werden, dass neben den etablierten Freisetzungsmechanismen zur Steuerung oraler arznei- stoffbeladener Systeme auch die Mechanik des GIT für das drug targeting genutzt werden kann. In Verbindung mit additiven Fertigungsverfahren lassen sich orale Arzneiformen entwickeln, deren Freisetzungsparameter ausschließlich mittels digitaler Informationen variiert werden können.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, verschiedene Messinstrumente zur patienten-zentrierten Evaluation des Knie- und Hüftgelenksersatzes (PROMs) zu vergleichen. Untersucht wurden der WOMAC und die hieraus abgeleiteten HOOS und KOOS, der FFbH-OA sowie der Lequesne-Index als gelenkspezifische Messinstrumente und der SF-36 als Messinstrument des allgemeinen Gesundheitszustandes. Zum Vergleich wurden zum ersten Messzeitpunkt pro Gelenk je zwei klinische Scores (Hüfte: Staf-felstein-Score, IOWA Hip Score; Knie: Staffelstein-Score, Knee Society Score) erho-ben. Zunächst erfolgte die Auswertung der Messinstrumente hinsichtlich ihrer Vertei-lungseigenschaften, anschließend wurden Validität, Reliabilität und Änderungssensiti-vität bestimmt. Die Studie war als Längsschnittstudie mit einem Befragungszeitraum von direkt präoperativ bis drei Monate postoperativ angelegt.
Die bereits in vielen Studien bewiesenen überwiegend sehr guten psychometrischen Eigenschaften der verwendeten Messinstrumente bestätigten sich auch in dieser Un-tersuchung. Insgesamt sind sich alle Messinstrumente hinsichtlich ihrer Verteilungs-eigenschaften, Validität und Reliabilität ähnlich. Somit können alle Instrumente emp-fohlen werden.
PROMs werden vor allem in der orthopädischen, rehabilitationswissenschaftlichen und epidemiologischen Forschung eingesetzt, während sie bisher im klinischen Alltag keine breite Verwendung finden. Auch in unserer Studie zeigten sich hohe Korrelati-onen zwischen den klinischen Scores und der subjektiv wahrgenommenen Funkti-onsfähigkeit. Die gute Übereinstimmung zwischen subjektiv und objektiv wahrge-nommener Gesundheit bzw. Funktion spricht dafür, dass der Einsatz von PROMs auch im klinischen Umfeld als Erfolgsmessung einer Maßnahme empfohlen werden kann.
Alle verwendeten Instrumente waren in der Lage, Veränderungen im Zeitverlauf ab-zubilden. Die gelenkspezifischen Fragebögen wiesen hierbei überwiegend etwas hö-here Werte auf als der allgemeine SF-36. Diese Tendenz zeigte sich auch in der Un-tersuchung nach Aufteilung der Gesamtstichprobe in Gruppen bezüglich der Kriterien „Geschlecht“, „Alter“ und „präoperativer Schmerz“. Neben den Funktionsskalen zeig-ten auch die ergänzend betrachteten Skalen „Schmerz“, „Steifigkeit“, „Sport“ und „Lebensqualität“ deutliche Verbesserungen im Zeitverlauf. Insgesamt besteht somit eine deutliche Verbesserung auch in anderen Bereichen als der reinen Gelenkfunkti-on, was als Hinweis auf die Effektivität eines Gelenkersatzes auch auf die Faktoren „Schmerz“ und „Lebensqualität“ gedeutet werden kann.
Zusammenfassend können alle in der vorliegenden Studie verwendeten Messinstru-mente empfohlen werden. Für die direkte Ergebnismessung beispielsweise eines Gelenkeingriffs bieten die gelenkspezifischen Messinstrumente aufgrund ihrer höhe-ren Änderungssensitivität Vorteile. WOMAC und HOOS bzw. KOOS waren aufgrund besserer Reliabilität und größerer Änderungssensitivität dem Lequesne Index und dem FFbH leicht überlegen. Für Studien, die auch über die reine Gelenkfunktion hin-ausgehende Aspekte untersuchen, empfiehlt sich die (zusätzliche) Verwendung von allgemeinen Instrumenten. Analog zu anderen Untersuchungen konnte auch in die-ser Studie die hohe Übereinstimmung von durch einen Untersucher erhobenen Be-funden mit der subjektiven Gesundheitswahrnehmung gezeigt werden, so dass die Verwendung von patientenzentrierten Messinstrumenten auch im klinischen Alltag zur Ergebnismessung einer medizinischen Behandlung (ergänzend) sinnvoll, kosten-günstig und wenig aufwendig ist und daher auch zur routinemäßigen Anwendung in klinischen Settings empfohlen werden kann.
Biocatalytic Production of Amino Carbohydrates through Oxidoreductase and Transaminase Cascades
(2019)
Plant-derived carbohydrates are an abundant renewable re- source. Transformation of carbohydrates into new products, in- cluding amine-functionalized building blocks for biomaterials applications, can lower reliance on fossil resources. Herein, bio- catalytic production routes to amino carbohydrates, including oligosaccharides, are demonstrated. In each case, two-step bio- catalysis was performed to functionalize d-galactose-contain- ing carbohydrates by employing the galactose oxidase from Fusarium graminearum or a pyranose dehydrogenase from
Agaricus bisporus followed by the w-transaminase from Chro- mobacterium violaceum (Cvi-w-TA). Formation of 6-amino-6- deoxy-d-galactose, 2-amino-2-deoxy-d-galactose, and 2-amino- 2-deoxy-6-aldo-d-galactose was confirmed by mass spectrome- try. The activity of Cvi-w-TA was highest towards 6-aldo-d-gal- actose, for which the highest yield of 6-amino-6-deoxy-d-galac- tose (67%) was achieved in reactions permitting simultaneous oxidation of d-galactose and transamination of the resulting 6- aldo-d-galactose.
Die Bedeutung der Einschätzung von Interaktionen verschiedener Medikamente und der hiermit potentiell einhergehenden Nebenwirkungen nehmen aufgrund der stetigen Entwicklung neuer medikamentöser Therapieansätze und der hierdurch bedingt vermehrt auftretenden Polypharmazie kontinuierlich zu. Die Grundlage für das Verständnis dieser Interaktionen bilden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik. Wichtige Einflussfaktoren im Hinblick auf die Regulation dieser beiden Prozesse sind die nukleären Rezeptoren CAR und PXR, die als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren entsprechend der anfallenden Metaboliten den Metabolismus mitbestimmen. Ein bekannter Induktor von CAR mit seinen Zielgenen in der Pharmakokinetik ist Efavirenz – ein wichtiger Bestandteil der HIV- Therapie. Hierauf basierend wurde in einer klinischen Studie mit 12 Probanden u.a. Gewebe (PBMCs und Intestinum) unter der kontrollierten Gabe von Efavirenz mit Ezetimib untersucht. Letzteres Medikament wurde zum einen als Parameter für den Metabolismus der zahlreichen Zielgene von CAR und zum anderen als eine mögliche Option zur Behandlung der Dyslipidämie – der Entstehung einer Dysbalance als vermeintliche Nebenwirkung von Efavirenz – eingesetzt. Diese klinische Studie ergab, dass Efavirenz keine Regulation im Intestinum auf die mRNA bewirken konnte, jedoch vereinzelt Induktionen auf Proteinebene. Im Modell der Caco2-Zellen ließ sich prinzipiell nach Exposition von Efavirenz eine Induktion feststellen. Auch im Kompartiment der PBMCs ließ sich generell – innerhalb der Studie und auch in vitro– eine Induktion detektieren. Dabei konnte jedoch weder eine relevante pharmakokinetische noch eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Efavirenz und Ezetimib eindeutig nachgewiesen werden. Insgesamt scheinen gleiche Zielgene von CAR abhängig vom Kompartiment regulationsfähig zu sein. Ob letztendlich die Distribution von Efavirenz über die Induktion oder auch das Kompartiment und dessen Umstände an sich die Induktion beeinflussen bleibt offen. Die Feststellung grundlegender Schlussfolgerungen ist somit aufgrund der derzeit noch unklaren Confounder noch nicht möglich, weshalb weitere komplementäre Forschungsvorhaben erforderlich sind, um zusätzliche Erkenntnisse zu erzielen.
In dieser Studie haben wir die Volumina definierter Hirnkompartimente und -Gewebeklassen frühgeborener Kinder am Geburtsterminäquivalent basierend auf MRT-Aufnahmen des Gehirns bestimmt und deren Korrelationen zu klinischen Parametern und therapeutischen Interventionen im Rahmen des Verlaufs auf der neonatologischen Intensiv- und Nachsorgestation untersucht. Anschließend erfolgte eine Fragebogenstudie im Sinne einer entwicklungsneurologischen Follow-up-Untersuchung.
Entsprechend unserer Fragestellungen konnten wir in unserer Studie Korrelationen zwischen dem Gestationsalter und den Volumina verschiedener Hirnkompartimente nachweisen. Insbesondere konnte eine Zunahme der Volumina von kortikaler grauer und myelinisierter weißer Substanz mit zunehmendem Gestationsalter aber auch mit zunehmendem Alter am Untersuchungszeitpunkt gezeigt werden. Letzteres ist hinweisgebend darauf, dass bei Frühgeborenen ex utero das zerebrale Wachstum im Sinne einer Volumenzunahme voranschreitet. Bei den Kindern mit geringerem Gestationsalter (23-27 SSW) ist das Wachstum der kortikalen grauen Substanz bezogen auf das Gesamtparenchym der dominierende Wachstumsprozess bis zum errechneten Termin.
Wir konnten zeigen, dass nicht nur das Gestationsalter allein, sondern insbesondere das Eintreten pathologischer Prozesse die Hirnentwicklung beeinflusst. Auffällig ist ein geringeres Kortexvolumen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung mit einem GA von 31-36 SSW. In dieser Gruppe ist – invers zu den Frühgeborenen geringerer Schwangerschaftswochen – die Zunahme der nicht-myelinisierten weißen Substanz dominierend.
Das Volumen der subkortikalen grauen Substanz ist negativ mit der Beatmungsdauer und Dauer der Sauerstofftherapie korreliert. Das Auftreten intraventrikulärer Blutungen war entsprechend der Pathophysiologie (Hydrocephalus internus/malresorptivus) mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems, nicht jedoch aber der äußeren Liquorräume, assoziiert. Bei diesen Kindern zeigt sich außerdem eine beeinträchtigte quantitative Entwicklung der myelinisierten weißen Substanz.
Unter Berücksichtigung unserer Studiendaten liegt die Schlussfolgerung nahe, dass es im Rahmen der Hirnentwicklung vulnerable Perioden hinsichtlich der Reifung und des Wachstums spezifischer Hirnregionen gibt.
Außerdem haben wir gezeigt, dass unser gewähltes manuelles Segmentierungs-/Volumetrieverfahren – die „Point-Counting-Methode“ in Verbindung mit dem „Cavalieri-Prinzip“ – ein valides Verfahren ist. Dies zeigte sich bei der Anwendung auf unser Kalibrations-Phantom sowie auch in der direkten Anwendung auf die MRT-Datensätze. Die Ergebnisse dieser Methode sind vergleichbar mit denen (semi-) automatischer Verfahren.
Hintergrund: Das Pankreaskarzinom ist ein maligner Tumor, der durch ein invasives Wachstum und ein ausgeprägtes Metastasierungsverhalten charakterisiert ist. Hinzu kommen in den meisten Fällen die verzögerte Diagnosestellung durch die späte klinische Manifestation und die daraus resultierende hohe Mortalität. Durch die sich weiterentwickelnde Forschung konnte gezeigt werden, dass das Tumormikromilieu einen entscheidenden Einfluss auf die Wachstumseigenschaften des Pankreaskarzinoms hat. Insbesondere die Angiogenese, die durch die zahlreichen Wachstumsfaktoren, aber auch durch die von den Betaadrenorezeptoren ausgelöste Signalkaskade beeinflusst wird, trat in den Vordergrund der Forschung. Die Mikrogefäßdichte ist ein Maß für die Ausprägung der Angiogenese und wird teils durch VEGF, aber auch durch Betaadrenorezeptoren beeinflusst. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass chronischer Stress die Konzentration von VEGF erhöht und damit einen positiven Einfluss auf die Angiogenese und das Tumorwachstum hat. Auch die Aktivierung der Betaadrenorezeptoren durch die Stresshormone Adrenalin und Noradrenalin führt zu einer vermehrten Angiogenese, Migration und Proliferation der Karzinomzellen.
Ziele: Es sollte zunächst eine Methode gefunden und etabliert werden, mit der unter standardisierten Bedingungen die Mikrogefäßdichte, als Maß für die Angiogenese, in vivo am murinen orthotopen syngenen Pankreaskarzinom gemessen werden konnte. Nach Etablierung der Methode sollte untersucht werden, inwieweit chronischer Stress das Tumorwachstum (in dieser Arbeit beispielhaft bestehend aus der Mikrogefäßdichte und dem Tumorvolumen) positiv beeinflusst.
Methoden: Es erfolgte eine orthotope syngene Implantation von Pankreaskarzinomzellen der murinen Zelllinie 6606-PDA in den Pankreaskopf von immunkompetenten C57BL/6N Mäusen. Ein Stressmodell zur Applikation von chronisch akustischem Stress und Engestress wurde eingesetzt. Zur Messung der Mikrogefäßdichte (MVD - microvessel density) am murinen orthotopen syngenen Pankreaskarzinom konnte ein in vivo Modell entwickelt werden. Hierzu wurde die Intravitalmikroskopie am lebenden Versuchstier mit einem nach extrakorporal gelagerten Pankreas mit Karzinom verwendet. Des Weiteren wurde das Tumorvolumen mit einem Kleintier-MRT und der Vermessung der sogenannten Interessenregionen (ROIs („Region of Interest“)), sowie mit Hilfe einer elektronischen Schieblehre bestimmt.
Ergebnisse: Unter dem Einfluss von chronischem Stress nahmen in der vierwöchigen Versuchsgruppe sowohl die MVD als auch das Tumorvolumen signifikant zu. Es zeigte sich eine Zunahme der MVD von 152,4±24,83cm-1 in der Kontrollgruppe auf 186,1±11,27cm-1 in der Stressgruppe (p=0,03). Das Tumorvolumen vergrößerte sich von 140,3±25,53mm³ in der Kontrollgruppe auf 207,0±57,0mm³ in der Stressgruppe (p=0,03).
In der sechswöchigen Versuchsgruppe zeigte sich ein Anstieg der MVD von 211,8±38,17cm-1 in der Kontrollgruppe unter chronischen Stressbedingungen auf 228,1±18,04cm-1 in der Stressgruppe (p=0,42). Das Tumorvolumen vergrößerte sich von 285,0±51,6mm³ in der Kontrollgruppe auf 336,6±60,17mm³ unter chronischen Stressbedingungen in der Stressgruppe (p=0,31). Beide Unterschiede waren jedoch nicht signifikant.
Thesen: Anhand dieser Daten ist der positive Einfluss chronischen Stresses auf die Angiogenese, in dieser Arbeit gemessen in Form der Mikrogefäßdichte, und somit auch auf das Tumorwachstum, gemessen als Tumorvolumen, höchstwahrscheinlich anzunehmen.
In der Vergangenheit konnte bereits gezeigt werden, dass die Versuchstiere unter Stressbedingungen nicht nur größere Pankreaskarzinome ausbildeten, sondern sich auch die Konzentration von VEGF deutlich erhöhte. Insgesamt sind weitere Untersuchungen notwendig, um das Interaktionspotential von Stresshormonen mit anderen Wachstumsfaktoren, Signalkaskaden und zellulären Komponenten näher zu verstehen. Dieses Verständnis könnte dann in weiteren Forschungsschritten dazu dienen, das Wachstumsverhalten des Pankreaskarzinoms gezielt zu beeinflussen oder gar im bestmöglichen Fall zu stoppen. Diese Therapieansätze könnten dann, bei deutlich geringerem Nebenwirkungspotential, einen Vorteil für das Patientenüberleben haben.
Ausblick: Die Intravitalmikroskopie ist eine gute Methode zur in vivo Untersuchung von Geweben und Gefäßen. Das Versuchstier kann unter kontrollierten Bedingungen überwacht werden, so dass eine standardisierte Untersuchung möglich ist. Mit speziellen Kontrastmitteln und Filtern ist das Tumormikromilieu am lebenden Versuchstier gut untersuchbar. Auch in Zukunft eröffnet die Intravitalmikroskopie hervorragende Möglichkeiten zur in vivo Betrachtung und Beurteilung der Angiogenese swoie der Zell-Zell-Interaktionen, um das Verständnis des Tumormikro- und -makromilieus zu vergrößern.
Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneitherapie wird durch zahlreiche pharmakokinetische Prozesse beeinflusst. Neben den durch CYP-450-Enzym vermittelten Biotransformationsvorgängen sind zunehmend Transportprozesse durch Arzneimitteltransporter aus der ABC- sowie SLC-Familie in den Fokus getreten, welche unter anderem in den Membranen der Enterozyten, aber auch in weiteren Organen exprimiert sind. Die Expression und Funktion der Arzneimitteltransporter kann beispielsweise durch Arzneistoffe beeinflusst werden und somit in Arzneimittelwechselwirkungen resultieren. Dass diese Regulationsmechanismen eine hohe Komplexität aufweisen, ist aus einer Vielzahl von klinischen Interaktionsstudien ersichtlich. In diesen führte die Applikation von bekannten Induktoren des Arzneistoffmetabolismus und -transports zu organspezifischen Veränderungen in der Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten Arzneistoffe.
Ziel dieser Arbeit war es, zu einem besseren Verständnis der Expression und Regulation intestinaler Arzneimitteltransporter beizutragen, um somit Auswirkungen auf die Pharmakokinetik besser vorhersagen zu können. Dies beinhaltete zum einen die Mitarbeit an der Entwicklung und Validierung einer LC-MS/MS-basierten Methode zur Proteinquantifizierung, mit welcher auch in limitierten Gewebemengen die am stärksten exprimierten Membrantransporter ABCB1 (P-gp), ABCC2 (MRP2), ABCG2 (BCRP) und SLC15A1 (PEPT1) quantifiziert werden konnten. Parallel dazu wurden die Prozesse zur mRNA-Isolierung und -Quantifizierung optimiert.
In der präklinischen Forschung wird weitverbreitet das Caco-2-Zellmodell zur Prädiktion der intestinalen Absorption genutzt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Caco-2-Zellmodell dahingehend untersucht werden, ob es ein geeignetes Modell zur Prädiktion der intestinalen Absorption darstellt, auch in Bezug auf Induktionsvorgänge. In bereits publizierten Arbeiten wurde häufig eine gute Korrelation des Transporterexpressionsmusters auf mRNA-Ebene zwischen Caco-2 und Jejunum gezeigt. Die vorliegenden vergleichenden Ergebnisse zur mRNA- und Proteinexpression von Arzneimitteltransportern zeigten, dass sowohl im Zellmodell als auch im jejunalen Gewebe in Teilen deutliche Diskrepanzen zwischen mRNA und Transporterexpression bestehen. Auf der für die Funktion der Arzneimitteltransporter relevanten Proteinebene zeigten sich für ABCB1, ABCC2 und ABCG2 relativ gute Übereinstimmungen, während die Proteinexpression anderer Transporter, insbesondere OATP2B1, im Zellmodell deutlich abwich. Dies verdeutlicht, dass insgesamt Vorsicht geboten ist in der Prädiktion der intestinalen Absorption mittels Caco-2-Zellmodell, da zudem bereits auf mRNA-Ebene gezeigt worden ist, dass die Expression der Transporter sowohl von dem Zellklon als auch von den Kulturbedingungen anhängig ist. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass die Expression der Transporter in dem Zellmodell sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zeitlich variabel ist. Somit empfiehlt sich ein noch vorsichtiger Umgang mit Daten zur intestinalen Absorption, welche auf Basis eines Caco-2-Modells mit verkürzter Kultivierungszeit erhoben worden sind. Induktionsprozesse konnten weder auf Ebene der mRNA-Expression oder des Proteingehaltes noch auf Ebene der Funktion in dem Caco-2-Zellmodell durch Inkubation mit prototypischen Induktoren des Arzneistoffwechsels (Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskrautextrakt, Rifampicin) simuliert werden.
Weiterhin wurde die Induktion von intestinalen Arzneimitteltransportern in vivo untersucht. Chronische Gabe von Rifampicin führte zu einem Anstieg von ABCB1 und ABCC2 auf mRNA Ebene, welches nur im Fall von ABCB1 (P-gp) auf Proteinebene umgesetzt wurde. Die chronische Applikation von Carbamazepin resultierte ausschließlich in einer Induktion auf mRNA Ebene. Im Vergleich zu Rifampicin war diese jedoch auch geringer ausgeprägt. Der PXR-Ligand Rifampicin kann aufgrund einer hohen intestinalen PXR-Expression eine stärkere Induktion hervorrufen als Carbamazepin, welches präferentiell den nukleären Rezeptor CAR aktiviert. Begünstigt wird dies darüber hinaus dadurch, dass Rifampicin, nicht aber Carbamazepin, einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt und Rifampicin somit über einen längeren Zeitraum im Intestinum in einer Konzentration vorliegt, welche notwendig ist, um eine Aktivierung der nukleären Rezeptoren zu erreichen. Regulationsvorgänge durch miRNAs können dafür verantwortlich sein, dass eine erhöhte Expression der mRNA nicht parallel mit einem Anstieg des Proteingehaltes einhergeht. Durch Korrelationsanalysen, in silico-Prädiktion sowie Untersuchungen mittels Reportergen-Assays konnten in der vorliegenden in vivo-Studie drei Interaktionen zwischen miRNAs und mRNAs (ABCB1 - miR-485-3p; ABCC2 - miR-26a-5p; ABCG2 - miR-577) identifiziert werden, welche potentiell den Translationsprozess verhindert bzw. abgeschwächt haben. Korrelationsanalysen mit bereits zuvor erhobenen Daten zur Pharmakokinetik der applizierten probe drugs deuten darauf hin, dass die systemische Verfügbarkeit von Ezetimib und dessen Glukuronid durch intestinales ABCB1 (P-gp), nicht jedoch wie zuvor angenommen durch intestinales ABCC2 (MRP2) beeinflusst wird. Insgesamt konnten nach chronischer Gabe von Rifampicin Korrelationen entlang der Signalkaskade ausgehend von der mRNA-Expression von PXR, über die mRNA Expression von ABCB1, unter Berücksichtigung der Expression der miRNA 485-3p bis hin zum Gehalt und der Funktion von ABCB1 (P-gp) gezeigt werden. Veränderungen des Plasmaspiegels von Talinolol nach chronischer Gabe von Carbamazepin sind hingegen nicht auf Induktionsvorgänge intestinaler Transportprozesse zurückzuführen. Die Ursachen dafür sind u.a. in der Erhöhung der renalen Clearance zu suchen. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass nukleäre Rezeptoren, miRNAs und die pharmakokinetischen Eigenschaften der Induktoren selbst maßgeblich an der differenziellen Regulation von Transportprozessen beteiligt sind.
Charakterisierung der Expression und Funktion metabolischer Enzyme im humanen intestinalen Gewebe
(2019)
Bei der Arzneimittelentwicklung liegt der Fokus nicht nur auf der Wirksamkeit und Sicherheit einer pharmakologisch aktiven Substanz, sondern auch auf einer möglichst einfachen, idealerweise oralen Applikation. Um die benötigten Wirkstoffkonzentrationen im Zielorgan zu erreichen, wird die einzunehmende Dosis eines Medikaments in Abhängigkeit der präsystemischen Elimination ermittelt. Inzwischen ist bekannt, dass nicht ausschließlich der hepatische, sondern auch der intestinale Stoffwechsel die orale Bioverfügbarkeit eines Medikaments wesentlich beeinflussen kann. Arzneistoffe, die während der Darmpassage einer starken Metabolisierung unterliegen, sind zudem prädestiniert für unerwünschte Interaktionen mit anderen Substanzen, welche die entsprechenden Stoffwechselenzyme hemmen oder induzieren. Für die Abschätzung pharmakokinetischer Parameter eines neuen Wirkstoffs sind daher Kenntnisse zur Expression sowie Funktion klinisch relevanter intestinaler Stoffwechselenzyme von Bedeutung.
Bisher publizierte Daten basieren größtenteils auf der Genexpression, obwohl aufgrund posttranskriptionaler Prozesse nicht zwingend Aussagen zur resultierenden Proteinmenge getroffen werden können. Die verfügbaren Daten zum intestinalen Proteingehalt wurden mittels immunologischer Methoden erhoben, die erhebliche Limitationen in Bezug auf Spezifität, Reproduzierbarkeit und Robustheit aufweisen. Diese Aspekte finden bei den inzwischen etablierten LC-MS/MS-basierten Targeted-Proteomics-Methoden Berücksichtigung. Dazu werden die Proteine einer Messprobe enzymatisch gespalten, um entstehende proteospezifische Peptide zur Quantifizierung der Proteine von Interesse zu nutzen.
Ein Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der Entwicklung und Validierung einer entsprechenden Methode zur gleichzeitigen Bestimmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 sowie UGT2B15 in biologischen Matrices, welche die aktuell gültigen Leitlinien in Bezug auf Selektivität, Linearität, Richtigkeit, Präzision und Stabilität erfüllt. Bereits bei der ersten Anwendung der Methode zur Quantifizierung der Enzyme in kommerziell erhältlichen und selbst isolierten Mikrosomen zeigte sich, welchen erheblichen Einfluss die Probenvorbereitung auf die ermittelten Proteingehalte hat.
Diese Erkenntnis wurde im Rahmen eines internationalen Projektes bestätigt, bei dem humane Leberproben desselben Ursprungs in diversen Laboren mit den dort etablierten Methoden prozessiert worden sind. Bezogen auf die eingesetzte Gewebemenge ergaben sich bei der Messung der Mikrosomen 6 - 30-fach geringere Enzymgehalte als bei der Analyse des nicht-fraktionierten Gewebes, da die subzelluläre Aufspaltung einer Probe mit erheblichen Proteinverlusten einhergeht. Folglich wurden alle weiteren Untersuchungen zur absoluten Enzymquantifizierung unter Verwendung von filterbasierten Zentrifugaleinheiten (filter aided sample preparation; FASP) mit Gesamtgewebelysatproben durchgeführt. Sowohl die optimierte Probenaufarbeitung als auch die validierte Targeted-Proteomics-Methode fanden bei der Untersuchung der Darmsegmente von 9 Spendern Anwendung, wobei jeweils Gewebe aus dem Duodenum, oberen und unteren Jejunum, Ileum sowie Colon zur Verfügung stand. Von den 13 untersuchten Enzymen wurden in allen Dünndarmabschnitten nur CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1, UGT1A3 und UGT2B7 nachgewiesen, deren Gehalt im Jejunum am höchsten war. Im Colon wurde auf Proteinebene keines der Metabolisierungsenzyme detektiert. Die entsprechenden Genexpressionsdaten dieser 8 Enzyme korrelieren signifikant mit den ermittelten Proteinwerten. Korrespondierend zur fehlenden Nachweisbarkeit der übrigen 5 Enzyme auf Proteinebene waren die Gene CYP2B6, CYP2C8, CYP2E1 sowie UGT2B15 nur sehr geringfügig und CYP1A2 gar nicht exprimiert.
Zur Charakterisierung der metabolischen Aktivität der intestinalen Enzyme wurde eine weitere LC-MS/MS-basierte Methode entwickelt und validiert. Als Modellsubstrate fungierten Diclofenac (CYP2C9), Omeprazol (CYP2C19), Dextromethorphan (CYP2D6), Midazolam (CYP3A), Ezetimib (UGT1A) und Naloxon (UGT2B7). Die begrenzte Verfügbarkeit des intestinalen Gewebes sowie dessen sehr geringer mikrosomaler Proteingehalt stellten besondere Anforderungen an die Sensitivität der Methode. Ihre Eignung zur Charakterisierung der intestinalen Metabolisierungsaktivität wurde bei der Anwendung auf ein jejunales Mikrosomen-Gemisch gezeigt.
Die im Rahmen dieser Arbeit generierten Daten zur Expression klinisch bedeutsamer Metabolisierungsenzyme entlang des humanen Darms tragen zu einem besseren Verständnis des intestinalen First-Pass-Metabolismus bei. Diese Kenntnisse können sowohl bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe als auch für die Erstellung von Physiologie-basierten pharmakokinetischen Modellen (PBPK-Modellen) nützlich sein, um die orale Bioverfügbarkeit sowie das Interaktionspotential pharmakologisch aktiver Substanzen abzuschätzen.
With this thesis, studies which form the bedrock for the long term goal of first wall heat load control and optimization for the advanced stellarator Wendelstein 7-X are developed, described and put into context. It is laid out how reconstruction of features of the edge magnetic field from plasma facing component heat loads is an important first step and can successfully be achieved by artificial neural networks. A detailed study of plasma facing component heat load distribution, potential overloads and overload mitigation possibilities is made in first order approximation of the impact of the main plasma dynamic effects.
For a long time the apocryphal Ladder of Jacob was accessible only in arbitrarily selected translations. Without a critical edition and a comprehensive study of the whole textual segment, scholars were unable to evaluate its significance for Early Jewish and Christian literature. Since 2015/17, with the publication of a new critical edition and German translation (accompanied by a detailed introduction, footnote commentaries and appendices with related texts), a new approach to this important but hitherto widely unknown text has been made possible. This approach verifies the different layers or strata in the text, which are: a supposed Jewish apocalypse (mid-second century), a Christian expansion of the angels speech in light of the praeparatio evangelica tradition (fourth–seventh centuries), a Jewish mystical prayer (eleventh century) and the incorporation of this narrative block into the Tolkovaja Paleja together with a series of exegetical commentaries (end of the thirteenth century). In the light of the new approach, it can be said that the Ladder of Jacob is most of all an outstanding example of mutual relations between Jewish and Christian theology.
Arne Bünger leistet mit den Ergebnissen seiner Untersuchungen der Innovations- und Adaptionsfähigkeit, der Nachhaltigkeitsorientierung sowie der Identifizierung von verschiedenen Akteurstypen in der Schweine- und Geflügelproduktion einerseits und der Algen- und Insektenproduktion andererseits einen Beitrag zum besseren Verständnis von sozio-technischen Transformationen und stärkt den bislang unterrepräsentierten Raum- und Akteursbezug in der Transformationsforschung. Dies und eine Analyse von Innovationspotenzialen und Nachhaltigkeitsorientierung im tri-nationalen Vergleich tragen zur Schließung von aktuellen Forschungslücken bei.
Background: Pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is characterized by inadequate production, insufficient secretion, and/or inactivation of pancreatic enzymes, resulting in maldigestion. The aim of this review was to analyze the prevalence and pathophysiology of PEI resulting from gastrointestinal (GI) surgery and to examine the use of pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) for effectively managing PEI. Summary: A targeted PubMed search was conducted for studies examining the prevalence and pathophysiology of PEI in patients following GI surgery and for studies assessing the effects of PERT in these patients. PEI is a common complication following GI surgery that can lead to nutritional deficiencies, which may contribute to morbidity and mortality in patients. Timely treatment of PEI with PERT can prevent malnutrition, increase quality of life, and possibly reduce the associated mortality. Treatment of PEI should aim not only to alleviate symptoms but also to achieve significant improvements in nutritional parameters. Dose optimization of PERT is required for effective management of PEI, in addition to regular assessment of nutritional status, appropriate patient education, and reassessment if symptoms return. Key Messages: Difficulties in detecting PEI following GI surgery can result in undiagnosed and untreated maldigestion, leading to metabolic complications and increased morbidity. Both are preventable by early administration and monitoring for optimal doses of PERT.
Background: Pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is characterized by inadequate production, insufficient secretion, and/or inactivation of pancreatic enzymes, resulting in maldigestion. The aim of this review was to analyze the prevalence and pathophysiology of PEI resulting from gastrointestinal (GI) surgery and to examine the use of pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) for effectively managing PEI. Summary: A targeted PubMed search was conducted for studies examining the prevalence and pathophysiology of PEI in patients following GI surgery and for studies assessing the effects of PERT in these patients. PEI is a common complication following GI surgery that can lead to nutritional deficiencies, which may contribute to morbidity and mortality in patients. Timely treatment of PEI with PERT can prevent malnutrition, increase quality of life, and possibly reduce the associated mortality. Treatment of PEI should aim not only to alleviate symptoms but also to achieve significant improvements in nutritional parameters. Dose optimization of PERT is required for effective management of PEI, in addition to regular assessment of nutritional status, appropriate patient education, and reassessment if symptoms return. Key Messages: Difficulties in detecting PEI following GI surgery can result in undiagnosed and untreated maldigestion, leading to metabolic complications and increased morbidity. Both are preventable by early administration and monitoring for optimal doses of PERT.
Die dynamische Bevölkerungsentwicklung Ostdeutschlands seit 1990 zeigt am Beispiel der Entstehung einer Residualbevölkerung die unterschiedlichen Variationen der Selektivität von Wanderungen: Einer Bevölkerung, die aufgrund langfristig wirkender selektiven Wanderungsverluste im ländlich-peripheren Raum ein spezifisches demographisches Verhalten aufweist.
Der Wanderungsverlust Ostdeutschlands mit über 2,5 Millionen Menschen hat tiefgreifende Auswirkungen auf die alters-, geschlechts- und bildungsspezifische Bevölkerungsstruktur der neuen Bundesländer hinterlassen. Auch wenn die jungen Generationen zumeist das politisch geeinte Deutschland leben, existieren mit Blick auf die vorliegenden demographischen Prozesse und Strukturen bis heute nahezu zwei deutsche Staaten.
Die Entwicklungen sowie die Auswirkungen insbesondere der räumlichen Bevölkerungsbewegung wurden entsprechend dem Stand der Forschung vor dem Hintergrund der Situation Ostdeutschlands vorgestellt und die darauf aufbauenden Forschungsthesen benannt. Das bisher nur theoretische Konstrukt der Residualbevölkerung, die Interdependenz aus natürlicher und räumlicher Bevölkerungsbewegung, wurde anhand von unterschiedlichen demographischen Parametern (u. a. hohe Fertilität, hohe Mortalität, starke Wanderungsverluste, großes Frauendefizit, Überalterung) eingeordnet und damit als messbar definiert.
Am Beispiel Mecklenburg-Vorpommerns konnte anschließend gezeigt werden, wie sich die Bevölkerungsstruktur des ehemals jüngsten Bundeslandes aufgrund der selektiven Migration innerhalb eines Vierteljahrhunderts in das älteste umkehrte. Um diesen Verlauf nachzuvollziehen, wurden auf Gemeindeebene die unterschiedlichen Bewegungsentwicklungen ab 1990 dargestellt: Der Rückgang der Sterblichkeit, der Wiederanstieg der Fertilität sowie der sich manifestierende Wanderungsverlust junger Frauen. Daran anschließend zeigten Strukturberechnungen, wie sowohl das Billeter-Maß als auch Geschlechterproportionen, die umfassenden Auswirkungen der Bewegungen auf den Bevölkerungsstand und dessen Struktur Mecklenburg-Vorpommerns: Einen stetigen Rückgang der Bevölkerungszahlen, ein über-proportionales Frauendefizit in jüngeren Altersjahren und eine fortlaufend beschleunigte Alterung der Bevölkerung.
Vor dem Hintergrund dieser Rahmenbedingungen wurde für die Zeiträume 1990-2001 und 2002-2013 jeweils eine Clusteranalyse durchgeführt, die als Ergebnis eine Typisierung von Gemeinden hinsichtlich einer messbaren Residualbevölkerung ermöglichten. Entsprechend der Vordefinition eines solchen migrationellen Konstruktes konnte für etwa jede fünfte Gemeinde in Mecklenburg-Vorpommern solcherart demographische Bedingungen identifiziert werden. Diese Gemeinden liegen tendenziell im Binnenland und fern der Zentren – eine zentrale Verortung konnte nicht festgestellt werden. Von Gemeinde zu Gemeinde unterschieden sich die demographischen Parameter teils stark, so dass von einflussreichen lokalen (nicht betrachteten) Rahmenbedingungen ausgegangen werden muss.
Dagegen konnten auch Gemeinden ohne residuale Züge identifiziert werden. Etwa jede dritte Gemeinde Mecklenburg-Vorpommerns wies keine Parameter einer Residualbevölkerung auf. Diese Regionen waren vor allem in der Nähe der Zentren und der Küste zu finden. Die verbliebenen Gemeinden zeigten nur kurzfristig oder nur im geringfügigem Maße Indizien für eine solche Bevölkerung – das betraf etwa die Hälfte aller Gemeinden im Land.
Nach der gesamtgemeindlichen Analyse wurde die Bevölkerungs- und Sozialstruktur der dabei betroffenen Gemeinden Strasburg (Um.) im Landkreis Vorpommern-Greifswald und Dargun im Landkreis Mecklenburgische Seenplatte detailliert analysiert. Die Bevölkerungsentwicklung beider Betrachtungsgemeinden entsprach der vieler ostdeutscher Kleinstädte im ländlichen Raum nach der politischen Wende: Während die Gemeinden in der DDR Bevölkerungswachstum erfuhren oder zumindest gleichbleibende Bevölkerungszahlen als regionales Zentrum aufwiesen, verursachte die Abwanderung vor allem junger Menschen und ein manifestierter Sterbeüberschuss nach 1990 stetig rückläufige Zahlen.
In diesen beiden Gemeinden wurden dann nicht gesamtgemeindliche Bevölkerungszahlen analysiert, sondern vielmehr die Zusammensetzung einer Gemeindebevölkerung vor dem Hintergrund ihres Migrationsstatus differenziert. Für den Zeitraum 1979-2014 wurden deshalb anhand dieses Status die Bevölkerungen beider Gemeinden in Sesshafte und Zugezogene unterteilt. Aufgrund der sowohl vorhandenen Sterbe- als auch Geburtsstatistik war es möglich, die natürliche und räumliche Bevölkerungsbewegung der insgesamt fast 22.000 Men-schen direkt herauszuarbeiten. Die sesshafte Bevölkerung repräsentiert dabei die Menschen, die am ehesten dem Typus „Residualbevölkerung“ entsprechen.
Nach Berechnung der Mortalitäten für unterschiedliche Zeiträume ergab sich tendenziell eine höhere Sterblichkeit bzw. geringere Lebenserwartung der Sesshaften gegenüber den Zuzüglern bei Frauen wie Männern. Wurden darüber hinaus die Zugezogenen nach Lebensdauer in den Betrachtungsgemeinden differenziert, ergab bei beiden Geschlechtern eine längere Zugehörigkeit zu den Gemeinden auch eine höhere Sterblichkeit. Damit wurde einerseits die generell höhere Mortalität des ländlich-peripheren Raums gegenüber dem urbanen Raum bestätigt. Andererseits entspricht die höhere Sterblichkeit der sesshaften gegenüber der der nichtsesshaften Bevölkerung den Vorüberlegungen zur Residualbevölkerung.
Darüber hinaus wurde zusätzlich der Parameter „Bedürftigkeit“ berücksichtigt. Hier konnte erwartungsgemäß für beide Betrachtungsgemeinden die höchste Sterblichkeit der von Sozial-leistungen betroffenen Menschen festgestellt werden. Je länger dabei die Bezugsdauer, umso höher war die aufgezeigte Mortalität – dies sogar zumeist vor der sesshaften Bevölkerung. Bezieher von Sozialhilfe waren im Vergleich zu Beziehern von Wohngeld am stärksten betroffen; Unterschiede bei Männern besonders stark vertreten. Die Nichtbezieher wiesen bei beiden Geschlechtern die geringste Sterblichkeit auf.
Neben der Mortalität wurde als zweite Variable der natürlichen Bevölkerungsbewegung die Fertilität der beiden Bevölkerungsgruppen untersucht. Hier ergaben sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Bevölkerungsgruppen
Im Bereich der Periodenfertilität wiesen Zuzügler gegenüber den Sesshaften eine erhöhte Fertilität auf. Berechnungen der Kohortenfertilität ergaben wiederrum eine leicht höhere Fertilität der Sesshaften. Auch eine detaillierte Analyse der Zuzüglerinnen offenbarte kein einheitliches Bild. Mit Blick auf die Bedürftigkeit war festzustellen, dass die Bezieherinnen eine deutlich höhere Fertilität gegenüber Nichtbezieherinnen – unabhängig von der Bezugsdauer – aufwiesen. Im Ergebnis wurde damit zwar die generell höhere Fertilität des ländlich-peripheren Raums gegenüber dem urbanen Raum bestätigt. Die entsprechenden Vorüberlegungen zur Fertilität der sesshaften gegenüber der nichtsesshaften Bevölkerung konnten aber nicht eindeutig verifiziert werden.
Die gesamtheitliche Betrachtung der Gemeindeberechnungen zeigte demzufolge ein zweitgeteiltes Bild: Die Ergebnisse der Mortalität bestätigen die Annahmen zur Residualbevölkerung, die Ergebnisse der Fertilität nur in Teilen. Auch wenn die festgestellten Fertilitäts- und Morta-litätsunterschiede ortsbehaftet sind – sei es durch Umwelteinflüsse vor Ort oder die Art der Menschen zu leben: Je länger die Menschen in Regionen mit einem bestimmten Fertilitäts- und Mortalitätsniveau leben, umso stärker passen sie sich diesem an – in beide Richtungen.
Vor dem Hintergrund sowohl der Typisierung aller Gemeinden als auch der beiden Betrach-tungsgemeinden ist zu konstatieren, dass beide Variablen der natürlichen Bevölkerungsbewegung nichtgleichberechtigt nebeneinander zur Erklärung einer Residualbevölkerung fungieren müssen. Unter der Beibehaltung der theoretischen Annahmen ist dementsprechend zukünftig von einer Residualbevölkerung mit Schwerpunkt einer hohen Mortalität einerseits und mit Schwerpunkt einer hohen Fertilität andererseits auszugehen. Das bisher in der Literatur benannte Frauendefizit stellt darüber hinaus nur einen Parameter unter mehreren dar und sollte bei nachfolgenden Betrachtungen nicht als alleiniger Indikator dienen.
Unter Berücksichtigung der Ergebnisse sowohl aus beiden Gemeinden als auch aus den Clus-teranalysen wurde ein Modell einerseits zur Entstehung der Residualbevölkerung, andererseits zum Wirken der selektiven Migration generell erstellt. In Abhängigkeit von Alter und Geschlecht und unter Voraussetzung einer langfristig konstanten Wanderungsbewegung konnte so der theoretische Einfluss der räumlichen Bevölkerungsbewegung auf die Bevölkerungsstruktur – und damit indirekt auch auf die natürliche Bevölkerungsbewegung – vereinfacht projiziert werden.
Der ostdeutsche ländlich-periphere Raum ist abschließend als Sonderform des ländlich-peripheren Raums einzuordnen. Die hier gezeigte Residualbevölkerung kann als ein Indikator für – den gesellschaftlichen, kulturellen und wirtschaftlichen Verwerfungen geschuldeten – langfristige Wanderungsverluste eingeordnet werden. Die überproportional ausgeprägte Bedürftigkeit im ländlich-peripheren Raum kann deshalb auch als ein Merkmal der Sesshaftigkeit eingeordnet werden.
Insofern ist die Residualbevölkerung, vor dem Hintergrund der darüber hinaus als perspektivisch ungünstig erachteten Zukunftsaussicht, als Bevölkerungsgruppe eines Raumes abnehmender Entwicklungsstufe zu verstehen. Es ist daher ratsam, einerseits eine Verbesserung der Lebenssituation betroffener Menschen in ländlich-peripheren Räumen zu erwirken und andererseits diesen Herausforderungen raumplanerisch stärkeres Gewicht zu verleihen. Die zukünftige dahingehende Gestaltung ländlich-peripherer Räume in Ostdeutschland bedarf aus Sicht des Autors deshalb mehr an Autarkie sowie flexibler Kreativität.
Determining the effect of a changing climate on tree growth will ultimately depend on our understanding of wood formation processes and how they can be affected by environmental conditions. In this context, monitoring intra-annual radial growth with high temporal resolution through point dendrometers has often been used. Another widespread approach is the microcoring method to follow xylem and phloem formation at the cellular level. Although both register the same biological process (secondary growth), given the limitations of each method, each delivers specific insights that can be combined to obtain a better picture of the process as a whole. To explore the potential of visualizing combined dendrometer and histological monitoring data and scrutinize intra-annual growth data on both dimensions (dendrometer → continuous; microcoring → discrete), we developed DevX (Dendrometer vs. Xylogenesis), a visualization application using the “Shiny” package in the R programming language. The interactive visualization allows the display of dendrometer curves and the overlay of commonly used growth model fits (Gompertz and Weibull) as well as the calculation of wood phenology estimates based on these fits (growth onset, growth cessation, and duration). Furthermore, the growth curves have interactive points to show the corresponding histological section, where the amount and development stage of the tissues at that particular time point can be observed. This allows to see the agreement of dendrometer derived phenology and the development status at the cellular level, and by this help disentangle shrinkage and swelling due to water uptake from actual radial growth. We present a case study with monitoring data for Acer pseudoplatanus L., Fagus sylvatica L., and Quercus robur L. trees growing in a mixed stand in northeastern Germany. The presented application is an example of the innovative and easy to access use of programming languages as basis for data visualization, and can be further used as a learning tool in the topic of wood formation and its ecology. Combining continuous dendrometer data with the discrete information from histological-sections provides a tool to identify active periods of wood formation from dendrometer series (calibrate) and explore monitoring datasets.
Ziel:
Aussagen zur Scherhaftfestigkeit und Torsionsstabilität 3D-gedruckter Polymethacrylat-Brackets mit makroretentiver bzw. mikroretentiver Basis im Vergleich zu konventionell
hergestellten Kunststoff-Brackets.
Material und Methode:
Die mit der Software FreeCad 0,16 (freecadweb.org) konstruierten
Brackets (Standard Edgewise-Bracket mit 22 inch Slotgröße, Torque 0°, und Tip 0°) wurden im DLP-Verfahren aus einem medizinisch zugelassenen Polymethacrylat (SHERAprint ortho Plus, SHERA, Lemförde) 3D-gedruckt.
Die Nachhärtung erfolgte in zwei Zyklen unter Stickstoff Schutzatmosphäre (1,5bar, je 3000 Blitze, 10/sec, 200 Watt, 280 bis 580nm) (Otoflash G171, NK Optik, Baierbrunn) nach einer
Reinigung im Ultraschallbad (2 x 2min, 90% Ethanol).
Zur Untersuchung der Scherhaftfestigkeit wurden bei 40 dieser Brackets Retentionsrillen in die Basis konstruiert (Makroretention). Weitere 40 Brackets erhielten eine glatte Bracketbasis, die 3 Sekunden lang mit Aluminiumoxidkristallen sandgestrahlt wurde (Mikroretention). Als Kontrollgruppe dienten konventionelle Kunststoffbrackets vergleichbarer Größe (Brilliant, Forestadent, Pforzheim). Die Brackets aller drei Versuchsgruppen wurden im Standard-etch- Verfahren mit lichtpolymerisierendem Adhäsiv auf bovinen Zahnprüfkörpern befestigt und einem Thermocycling unterzogen (1000 Zyklen, je 30sec, 5/55°C). Die Ermittlung der Scherhaftfestigkeit erfolgte gemäß DIN 13990-246 in einer Universalprüfmaschine (Zwick BZ050/TH3A, Zwick Roell, Ulm). Zur statistischen Auswertung wurden eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA), der t-Test und der Mann-Whitney-Test durchgeführt. Zur Durchführung der Torsionsstabilitätversuche wurden die bereits in den Scherversuchen verwendeten Bracketgrundkörper um einen Lastarm erweitert. Eine in die Universalprüfmaschine eingespannte Haltekonstruktion diente der Fixierung eines senkrecht zur Druckrichtung ausgerichteten geraden Stangendrahts (Querschnitt von 0,019 inch x 0,025 inch), an dem der Bracketanteil der Prüfkörper mit einer kieferorthopädischen Stahlligatur befestigt wurde. Die Torque- und Tipbewegung entstand durch Kraftapplikation des Druckscherbügels auf den Lastarm des Prüfkörpers.
Ergebnisse:
3D-gedruckte Brackets mit makroretentiver Basis zeigten eine Scherhaftfestigkeit von 3,89 ± 1,0663MPa. Bei 3D-gedruckten Brackets mit mikroretentiver Basis wurde eine signifikant geringere Scherhaftfestigkeit von 3,09 ± 1,0454MPa ermittelt.
Die Kontrollgruppe mit konventionell hergestellten Kunststoffbrackets zeigte eine vergleichbare Scherhaftfestigkeit von 3,84 ± 0,995MPa. Die in der Literatur beschriebene minimale Scherhaftfestigkeit von 6MPa wurde von keiner der Versuchsgruppen erreicht. Die Torsionsstabilität 3D-gedruckter Bracket zeigte beim maximalen Torque einen Mittelwert von 51,10 ± 9,40Nmm, das mittlere maximale Tipdrehmoment betrug 32,42 ± 5,43Nmm.
Schlussfolgerungen:
Die Scherhaftfestigkeitswerte 3D-gedruckte Brackets mit Makroretention ähneln denen von konventionell hergestellten Kunststoffbrackets. Um den klinischen Anforderungen besser gerecht zu werden, bedarf es hier allerdings noch einer Steigerung. Die Bruchfestigkeit 3D-gedruckter Brackets in Bezug auf die Torsionsbelastung, sowohl unter Torque- als auch unter Tipbewegung, scheint für den klinischen Gebrauch hingegen angemessen zu sein. In-office verwendbare 3D-Drucker könnten zukünftig für die Herstellung individualisierter Multibracket-Apparaturen genutzt werden.