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The southern Baltic Sea embodies an incomparable geological archive of the tectonic evolution of the 450 Ma old Trans‐European Suture Zone (TESZ). This WNW to NW trending suture formed during the collision of Baltica and Avalonia and has accommodated the repeatedly changing stress regimes since then, as evidenced by numerous fault zones and systems. The German offshore part in the vicinity of Rügen Island is strongly block‐faulted, with each block showing a specific geological pattern, enabling the reconstruction of the structural evolution of the area.
The work of this thesis is part of the USO working group of the University of Greifswald and the Geological Survey of Mecklenburg‐Western Pomerania, which aims to build a unified three‐dimensional tectonic model of the southern Baltic Sea area. This thesis presents the results of new structural investigations of the Arkona, Wolin and Gryfice blocks north and east of Rügen. Especially, conflicting structural analyses in the previous work are united into a consistent model.
The integrated interpretation of 144 reprocessed seismic vintage lines (original Petrobaltic data) and 23 high resolution academic seismic sections (from the Universities of Hamburg and Bremen), with additional consideration of on‐ and offshore wells, revealed 19 seismostratigraphic horizons that subdivide the succession between the Proterozoic basement and the Upper Cretaceous. Up to 100 faults of superior fault zones and systems control the tectonic situation. Besides NW trending deep faults formed during the Palaeozoic, for instance the Wiek and Nord Jasmund faults, and NNW trending Mesozoic faults and flexures that belong to the Western Pomeranian Fault System, other major faults such as the Adler‐Kamień Fault Zone document the polyphase evolution of this area.
The restoration of selected seismic sections support the evaluation of separately generated faults and their reactivation, leading to a subdivision of the tectonic evolution of the area into six stages:
(1) The Caledonian Orogeny (Ordovician/Silurian) was accompanied by a NE‐SW compression, resulting in the formation of the TESZ and an accretionary wedge within the upper crust. (2) The following S to SW trending extension of the Variscan Foreland (Devonian/Carboniferous) triggered the
evolution of the Middle Devonian Old Red Rügen Basin south of the Wiek Fault. Further WNW to NW trending faults (e.g. Nord Jasmund Fault) subdivided the basin. (3) The advancing Variscan Orogeny (Late Carboniferous) caused an increasing NE‐SW orientated compression and subsequently reactivated faults and tilted blocks (e.g. Lohme Sub‐block). (4) The North German Basin and Mid Polish Trough formed by thermic subsidence in the S to SE of the research area during the Permo‐Carboniferous. Simultaneously, the evolution of the Gryfice Graben as part of the Teisseyre‐Tornquist Zone commenced. (5) Due to the Arctic‐North Atlantic Rifting an E‐W trending extension increased. Consequently, grabens such as the Gryfice Graben continued their subsidence. As the stress system rotated counter‐clockwise, the shear strength increased along the NE trending faults. The Western Pomeranian Fault System developed due to intense transtension during the Keuper and Jurassic, and is characterised by pull‐apart structures. (6) In the Upper Cretaceous, a NE‐SW compression, forced by the Africa‐Iberia‐Europe convergence, triggered the reactivation of faults and flexures as reverse ones, the inversion of grabens (e.g. Gryfice Graben), and the formation of anticlines, for instance at the Wolin Block.
This thesis combines the calculation of gridded time structure maps and a detailed fault pattern analysis, and represents the base for a velocity‐ and subsequently depth‐based 3D modelling.
Laminaschrauben stellen eine alternative Fixierungsmöglichkeit im Bereich der Brustwirbelsäule dar. Sie sind die einzige Fixierungsmöglichkeit, welche in der Literatur eine adäquate Stabilität wie die Pedikelschrauben aufweist und damit für eine suffiziente Stabilisierung infrage kommt.
Es konnten Laminaschrauben mit einem Durchmesser von 0,4cm bei mehr als 90% der untersuchten Wirbelkörper verwendet werden. Bei den Pedikelschrauben waren jedoch nur 80% der Wirbelkörper für den o.g. Durchmesser zugänglich. Insbesondere die Pedikel der weiblichen Probanden zeigten in 27% der Fälle eine Hypoplasie von unter 0,4cm.
Da die Laminabreite ihr Minimum in der unteren Brustwirbelsäule und die Pedikelbreite ihr Minimum im Bereich der mittleren Brustwirbelsäule hat, können durch die Kombination beider Verfahren weniger als 3% der untersuchten Wirbel nicht instrumentiert werden.
Es konnte zudem gezeigt werden, dass in den dreidimensional rekonstruierten CT-Bildern eine ausreichende Messgenauigkeit vorliegt, um anhand dieser eine Entscheidung bezüglich der Verwendung der einen oder der anderen Stabilisierungstechnik zu treffen.
Laminaschrauben können jedoch nicht in allen Fällen verwendet werden, daher sollte vor der Verwendung dieser in jedem Fall eine CT-Bilddiagnostik durchgeführt werden. Aufgrund fehlender Langzeitergebnisse sollte vor dem Einsatz von Laminaschrauben die Anwendbarkeit der etablierten Methoden der Instrumentierung kritisch geprüft werden.
Hepeviruses are small viruses with a RNA-genome of positive polarity that form the family Hepeviridae. The family includes two genera: members of the genus Piscihepevirus were detected in fish species and members of the genus Orthohepevirus were found in different mammal and bird species. The genus Orthohepevirus contains four different species, namely Orthohepevirus A, B, C and D. The species Orthohepevirus A contains five human pathogenic genotypes, with three of them being zoonotic. The species Orthohepevirus C contains mammal-associated pathogens, which were identified in rats and carnivores. The human pathogenic genotypes are responsible for a self-limiting acute hepatitis in humans, which could become chronically in immunocompromised individuals. The main route of transmission is the consumption of undercooked meat and direct contact with HEV-positive excreta or blood. In Germany, hepatitis E is a notifiable disease since 2001 with an increased number of cases per year. Rats are the reservoir of rat-associated HEV (ratHEV), but also the zoonotic HEV-3 genotype was detected in rats. The European rabbit (Oryctolagus cuniculus) was identified as a reservoir host of a subgenotype of human pathogenic HEV-3 (HEV-3ra).
For the development of small mammal animal models, the objective of this study was to evaluate different small mammal populations for novel hepeviruses and to study the presence of HEV and sequence divergence of ratHEV and rabbitHEV in rat and rabbit populations from Europe.
Approximately 3000 rodents from Germany and the Czech Republic were screened by broad spectrum HEV-RT-PCR. As a result, 13 common voles (Microtus arvalis) and one bank vole (Myodes glareolus) were detected to be HEV-RNA positive. Comparison of the obtained sequences, complete genome determination and phylogenetic analysis indicated the finding of a novel common vole-associated HEV (cvHEV), which shows a high sequence divergence towards other members of the species Orthohepevirus C, but shares a high sequence similarity to a HEV-genome derived from a kestrel (Falco tinnunculus). The finding of cvHEV-RNA in a bank vole might be caused by a spillover infection. The cvHEV genome shares the hepevirus-typical open reading frames, but also has unique cvHEV-specific attributes in its genome.
The investigation of 420 Norway rats (Rattus norvegicus) and 88 Black rats (Rattus rattus) identified HEV-RNA in Norway rats from eight of nine and Black rats from two of four European countries. In a single Norway rat from Belgium, a HEV-3-strain with high sequence similarities to rabbitHEV (HEV-3ra), was detected. The investigation of zoo animals revealed a ratHEV spillover infection in a Syrian brown bear (Ursus arctos syriacus). This infection was most likely caused by ratHEV-infected free-living, wild rats from the same zoo.
Investigation of wild rabbit populations trapped in and around Frankfurt am Main, Germany, showed anti-HEV antibodies (34.7%) and rabbitHEV-RNA (25%). A high sequence similarity of rabbitHEV in the animals trapped at the urban site was observed, whereas a high sequence divergence was seen for the animals trapped at the rural trapping sites.
In conclusion, hepeviruses are widespread among different small mammal populations in Europe. The broad geographical distribution of these hepeviruses should be taken into account in further public health risk assessments. Further investigations are needed to characterize the presence of cvHEV in more detail, especially by taking the population dynamics of common voles into account. The detected HEV-strains could be taken as basis for the establishment of novel HEV-animal models, which might replace the so far used swine and non-human primate models.
Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein Hormonsystem, das über die Bindung von Angiotensin-Peptiden an ihre spezifischen Rezeptoren vielfältige physiologische Prozesse beeinflussen kann. In den letzten Jahren gelangte die alternative Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2)/Angiotensin (Ang)-(1-7)/Mas-Rezeptor-Achse des RAS aufgrund ihrer protektiven Rolle bei pathophysiologischen Zuständen in den Fokus der Forschung. Wenig untersucht war bislang die Relevanz der lokalen ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse für die Funktion von Langerhans-Inseln, besonders in Hinblick auf die Produktion und Sekretion von Insulin. Daher sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit der Einfluss des Mas-Rezeptors und seines Liganden Ang-(1-7) auf die β-Zell-Funktion bestimmt und verantwortliche molekulare Mechanismen aufgeklärt werden. Dazu wurden isolierte Langerhans-Inseln von Wildtyp (WT) und Mas-defizienten Mäusen genutzt, die zunächst umfassend hinsichtlich der Expression der Komponenten der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse charakterisiert wurden. Dann wurde der Einfluss des Ang-(1-7) sowie der Ang-(1-7)-Antagonisten D-Ala7-Ang-(1-7) (A779) und D-Pro7-Ang-(1-7) (D-Pro) auf die Insulinproduktion und Glucose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) bestimmt. Isolierte Inseln von Mas-defizienten Mäusen zeigten im Vergleich zu WT-Inseln eine signifikant reduzierte GSIS. Entsprechend bewirkte in WT-Inseln die Inkubation mit A779 und D-Pro eine Reduktion der GSIS, wohingegen der Mas-Ligand Ang-(1-7) diese signifikant steigern konnte. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse für die Modulation der Insulinsekretion in Langerhans-Inseln.
Unter Verwendung pharmakologischer Hemmstoffe wurden zugrunde liegende Signal-Transduktionswege untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sprechen für die Beteiligung von cyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) an der Mas-abhängigen Regulation der Insulinsekretion. Ergebnisse weiterführender Experimente machen wahrscheinlich, dass diese Ang-(1-7)-stimulierte Insulinsekretion hauptsächlich über das exchange protein directly activated by cAMP 2 (EPAC2) verläuft. Auch nach Langzeit-Applikation von Ang-(1-7) in vivo zeigte sich ein stimulierender Effekt von Ang-(1-7) auf die GSIS von WT-Inseln. Es wurden auch Hinweise auf Mas-Rezeptor-unabhängige Ang-(1-7)-Wirkungen erhalten, die Gegenstand weiterführender Untersuchungen sind. Der Einfluss von Ang-(1-7) und A779 auf die Glucosetoleranz in vivo war dagegen marginal.
Um weitere Signalwege und Komponenten zu identifizieren, die an der Mas-abhängigen Regulation der GSIS beteiligt sind, wurde eine Massenspektrometrie-basierte Proteomanalyse von Langerhans-Inseln aus WT- und Mas-defizienten Mäusen ohne und unter Einwirkung von Ang-(1-7) und A779 durchgeführt. Die Kandidaten mit signifikanten Mengenänderungen wurden anschließend über die Ingenuity® Pathway Analyse (IPA) in molekulare Netzwerke und funktionelle Kategorien eingeordnet. Die stärkste Beeinflussung konnte bei den funktionellen Kategorien Zelltod und Zellüberleben, gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen des endokrinen Systems, Stoffwechselerkrankungen und Zellzyklus festgestellt werden.
Die Sekretions-Maschinerie wurde als ein wahrscheinlicher Angriffspunkt der Ang-(1-7)/Mas-vermittelten Signale in den Langerhans-Inseln identifiziert, da einige regulierte Proteine sekretionsassoziierte Signalwege, vesikelassoziierte Faktoren, Komponenten des Endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparates sowie Regulatoren des Zytoskeletts betreffen oder als potenziell übergeordnete Regulatoren vorhergesagt werden konnten. Als eines der interessantesten Proteine wurde dabei das Golgi-reassembly stacking protein 2 (GORASP2) identifiziert, das für die akkurate Golgi-Stapelung in der Zelle verantwortlich ist und auch in die unkonventionelle Proteinsekretion involviert ist. Eine Mas-Rezeptor-abhängige Beeinflussung von GORASP2 und damit der Insulinsekretion erscheint möglich und sollte in weiterführenden Analysen verifiziert und hinsichtlich der molekularen Prozesse detailliert untersucht werden.
Die vorgelegten Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse des RAS sowohl in vitro als auch in vivo einen positiven Einfluss auf die β-Zell-Funktion ausübt. Inwieweit sich daraus neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Erkrankungen mit gestörter β-Zell-Funktion ergeben können, müssen Folgeuntersuchungen zeigen. Denkbar wäre die Steigerung der GSIS bei Typ-2-Diabetes mellitus mittels stabilen Ang-(1-7)-Agonisten. Diese Möglichkeit zeigt die Wichtigkeit zur weiteren Erforschung der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse in Langerhans-Inseln und ihrer genauen Wirkungen auf die Funktion von β-Zellen.
CCR4(-/-) Mäuse überleben in verschiedenen Sepsismodellen (LPS-Schock, CLP, CASP) im Vergleich zum CASP-operierten C57BL/6-Wildtyp besser. Durch Retransfusion von Splenozyten CASP-operierter CCR4(-/-) Mäuse wurde gezeigt, dass dieser überlebensfördernde Effekt auf den Wildtyp übertragbar ist. Ein Anhalt für einen Effekt durch die Retransfusion größerer Mengen nekrotischer oder apoptotischer Zellen findet sich nicht. Auch ein rein proteinassoziierter Effekt scheidet aus. Ursächlich für das verbesserte Überleben nach Retransfusion von CCR4(-/-) Zellen CASP-operierter Mäuse könnte neben einer gering veränderten Zusammensetzung der retransfundierten Zellpopulationen vor allem eine forcierte Verteilung der retransfundierten CCR4(-/-) Zellen in die Milz und weg vom Thymus septischer Empfängertiere sein.
The advances in high-throughput sequencing technologies have revolutionized the possibilities for pathogen identification in cases of unknown disease origin. Diagnostic metagenomics allows the unbiased and simultaneous detection of almost all nucleic acids in a clinical sample, with the potential to provide pivotal insights into otherwise undeterminable causes of human or animal disease.
In this thesis, possibilities, pitfalls and the suitability of Ion Torrent and Illumina sequencing platforms for comprehensive use in diagnostic metagenomics were assessed and optimized procedures developed. Clinical field samples, undiagnosable by standard diagnostics, were taken as real-life examples for the investigations. The results show that cross-contamination due to index swapping and run-to-run-carryover constitute a major issue on Illumina platforms, severely compromising the correct interpretation of results for clinical specimens. In contrast, Ion Torrent platforms did not display any form of cross-contamination, however, the commercial library preparation method is less efficient. Combining the advantages of both platforms, customized Y adapters, facilitating highly efficient library preparation, were developed for Ion Torrent sequencing and applied in further experiments. The obstacles of strongly degraded RNA in formalin-fixed paraffin-embedded samples were identified and the workflow adapted to meet the requirements of smaller fragments. Additionally, it was shown that adequate sampling is a very important step, if not the most important step, in the workflow, as well as subsequent validation of the obtained results in terms of causation. The achievements in this study allow other researchers the application of a sensitive and optimized diagnostic metagenomics workflow.
Furthermore, the investigations on the clinical samples resulted in the discovery of a novel respirovirus with putative zoonotic potential, the first description of Borna disease virus 1 in human organ transplant recipients, and the discovery of a very distantly related novel ovine picornavirus. These discoveries build a basis for further research and expand the knowledge regarding new and emerging viruses.
The importance of investments by emerging country multinationals to industrialised economies has risen continuously as illustrated by the growing number of Chinese merger and acquisitions (M&A) of German Mittelstand firms. This dissertation aims to analyse the effects of institutional distances on the M&A process. To this end, William Scott’s concept of institutions is newly operationalized to investigate institutional distances on the intra-firm, regional and international level. Through interviews with involved firms, intermediaries and key persons with dual backgrounds, the effects on different dimensions of the subsidiaries’ embeddedness as well as various mechanisms of institutional work during and after the M&A are evaluated.
Transportproteine und metabolisierende Enzyme sind wesentliche Bestandteile der intestinalen Absorptionsbarriere und entscheidend für die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Exkretion von Nährstoffen, Arzneimitteln oder Xenobiatika. Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl deren Expression als auch Funktion im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen beeinträchtigt sind. Um die Auswirkung von Colitis Ulcerosa auf das lokale Expressionsmuster klinisch relevanter intestinaler Transporter und Enzyme abschätzen zu können, wurde in der vorliegenden Arbeit u.a. deren Genexpression, Proteingehalt sowie mögliche krankheitsbezogene Regulationsmechanismen untersucht. Mit Biopsien aus entzündetem und nicht entzündetem Gewebe von 10 Colitis Ulcerosa-Patienten als auch mit gesundem Kolongewebe ohne Entzündungszeichen wurden mittels real-time quantitative PCR mRNA- (9 Enzyme, 15 Transporter, 9 Zytokine) und microRNA- (N = 54) Expressionsanalysen durchgeführt. Der Proteingehalt wurde durch validierte HPLC-MS/MS targeted proteomics Verfahren ermittelt. Die Genexpression folgender Enzyme und Transporter zeigten sich während intestinaler Entzündung signifikant reduziert: CYP2B6, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15, ABCB1, ABCG2, SLC16A1 und SLC22A3. Ein signifikanter Anstieg der mRNA-Level im entzündeten Gewebe von Colitis Ulcerosa-Patenten konnte für ABCC1, ABCC4, ORCTL2 und OATP2B1 nachgewiesen werden. Bezogen auf den Proteingehalt ließen sich die auf mRNA Ebene beobachteten Expressionsunterschiede nur für MCT1 bestätigen. Korrelationsanalysen demonstrierten den möglichen Einfluss von Zytokinen und microRNAs auf die Regulation intestinaler Enzym- und Transporterexpression. Insbesondere scheinen TNFα, IL17 A sowie miR-142-3p/5p, miR-146a-5p und miR 223-3p starken Einfluss auf krankheitsbezogene Expressionsmuster zu besitzen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Colitis Ulcerosa mit komplexen Veränderungen in der intestinalen Expression von metabolisierenden Enzymen, Transportern, Zytokinen und microRNAs einhergeht, welche sowohl Auswirkungen auf die medikamentöse Therapie als auch auf die Pathogenese der Erkrankung selbst haben können.
Durch zymografische Untersuchungen und Massenspektrometrie (MS) wurden neun Proteasen vom Subtilisin-Typ im Wurzelexsudat von Nicotiana tabacum identifiziert. Ein Peptid-Antikörper wurde produziert, der die affinitätschromatografische Anreicherung einer tobacco root exuded subtilase (TREXS, XP_016501597.1) und zweier Isoformen sowie eines Peroxidase-artigen und eines SERK2-artigen Proteins ermöglichte. Basierend auf dem Subtilase-EST, der in der MS identifiziert worden war, wurde die full-length cDNA von TREXS durch 5'RACE und 3'RACE sequenziert und die gDNA kloniert. Das intronfreie TREXS-Gen codiert eine 756 Aminosäuren lange Subtilase mit Signalpeptid, I9-Inhibitordomäne, PA- und Fn-III-artiger Domäne. Der Nachweis von TREXS-mRNA in Blattgewebe zeigte, dass TREXS nicht exklusiv auf Wurzeln beschränkt ist. Phylogenetische Analysen zeigten, dass SDD1 die ähnlichste Subtilase aus A. thaliana zu TREXS ist. Mit großer Wahrscheinlichkeit ist TREXS jedoch nicht das Ortholog zu SDD1, weil zum einen strukturähnlichere Subtilasen zu SDD1 in Tabak existieren und zum anderen SDD1 an der Ausprägung von Stomata in der Blattepidermis beteiligt ist, TREXS hingegen im Wurzelexsudat vorkommt. Das
MS-identifizierte SERK2-artige Protein, das bei der Peptid-Antikörper-Affinitätschromatografie zusammen mit TREXS angereichert wurde, ist Kandidat als Substrat für TREXS, weil es potenziell durch IgG–TREXS–SERK2-like-Interaktion co-angereinigt wurde, die in-silico docking-Vorhersagen zwischen den modellierten Molekülen von TREXS und SERK2-like einen proteolytisch relevanten Bindungszustand vorhersagt und es strukturelle Ähnlichkeit mit LRP, einem bekannten Substrat der Subtilase P69C, hat. Die transiente Expression rekombinanter TREXS in N. benthamiana war möglich, zeigte sich jedoch kritisch gegenüber C- und N-terminal fusionierten Anhängen: Transiente Transformation mit TREXS oder TREXS:Strep-tag führte zu proteolytisch aktivem Protein. Jedoch war der C-terminale Strep-tag nicht funktionell. Längere C-terminale Anhänge und auch TREXS-Mutanten mit inaktiviertem katalytischen Zentrum erbrachten kein Genprodukt. C-terminales GFP erbrachte – auch bei mutiertem katalytischen Zentrum – stets nur den GFP-Anteil des Fusionsproteins.
This thesis describes experiments with clusters stored in an electrostatic ion trap called Multi-reflection time-of-flight (MR-ToF) analyzer. These devices are established as mass separators and analyzers with high resolving powers and fast processing times. The objective was to characterize an experiment that utilizes such analyzer for cluster research, to this end a laser-ablation ion source was combined with an MR-ToF analyzer.
In the first part, an experiment scheme that combines two operating modes, namely in-trap lift operation and mirror operation, is presented and characterized for the present setup. For ion capture in-trap lift switching was employed and exit-side mirror switching for ejection with higher information content. Measurements were performed with small lead clusters to illustrate individual advantages of both techniques and the gain of combining them with focus on the ions’ ToF ejection window.
In the second part, a recently introduced method of ion separation by transversal ejection of unwanted species inside the trap was studied for the present setup. The ejection is performed by appropriate pulses of the potentials of deflector electrodes located in the trap. The various parameters affecting the selection effectivity and resolving power are illustrated with tin-cluster measurements, with resolving powers of up to several tens of thousands.
The third part presents the experiment in detail, with the construction of each component and measurements for its various performance parameters. Because the heart of the setup is the MR-ToF analyzer the characterization focuses on the trap. In addition, cluster ions were mass selected in the MR-ToF device and photodissociated. The charged fragments were stored and mass analyzed in a proof-of principle MS/MS experiment where both MS steps were performed in the MR-ToF operation mode.
Escherichia coli has been commonly used as a platform for recombinant protein production and accounts for approximately 30% of current biopharmaceuticals on the market. Nowadays, many recombinant proteins require post-translational modifications which E. coli normally cannot facilitate. Therefore, novel technological advancements are unceasingly being developed to improve the E. coli expression system. In this work, some of the most recently engineered platforms for the production of disulfide bond-containing proteins were used to study the E. coli proteome under heterologous protein production stress. The effects of protein secretion via the Sec and Tat translocation pathways were examined using a comparative LC-MS/MS analysis. The E. coli proteome responds to foreign protein production by activation of several overlapping stress responses with a high degree of interaction. In consequence, a number of important cellular processes such as cellular metabolism, protein transport, redox state of the cytoplasm and membrane structure are altered by the production stress. These changes lead to the reduction of cellular growth and recombinant product yields. Resolving the identified bottlenecks will increase the efficiency of recombinant protein expression processes in E. coli.
Es wurden die Lokalisation des (P)RR/ATP6ap2 in PC12 Tumorzellen neuronalen Ursprungs, kardialen und renalen Zellen und Geweben sowie die funktionellen Folgen nach Downregulation oder Überexpression (paradoxe Downregulation) des Rezeptors untersucht. Er weist sowohl eine ER-spezifische, Membran-assoziierte als auch eine Lokalisation in der löslichen Fraktion auf.
Als akzessorische Untereinheit der vakuolären H+ ATPase beeinflusst der Rezeptor ihre Integrität und Aktivität. Die Vielzahl differenter Daten zwischen den mit einem V ATPase-Inhibitor behandelten und den (P)RR/ATP6ap2-downregulierten PC12 Zellen verdeutlicht, dass die Funktion des (P)RR/ATP6ap2 insbesondere im Metabolismus über eine bloße Regulation der V ATPase-Aktivität hinausgeht und möglicherweise durch die Integration des (P)RR/ATP6ap2 im Wnt-Pathway bestimmt wird.
Medical doctors sometimes make diagnoses in persons who are not their patients and who did not ask for their medical opinion, e.g., when an off-duty dermatologist diagnoses melanoma in a stranger, outside of the hospital setting. These diagnoses are referred to as unsolicited medical opinions.
The unsolicited medical opinion raises several ethical questions. Most importantly, it poses a moral challenge for the physician: a possible disease, which may lead to a serious loss of health, is recognised in a person who is not the physician’s patient, outside of the formal medical context. The fundamental ethical question addressed in this dissertation is: Does a medical doctor who makes a clinical diagnosis in a stranger, outside of the formal medical context, have an ethical obligation to offer an unsolicited medical opinion?
This ethical question involves some related questions: If physicians do have an ethical obligation to offer an unsolicited medical opinion, are there any limiting factors to this obligation, which would justify not acting? A more practical question is also raised: How should a physician approach the person in whom an unsolicited diagnosis is made?
The cumulative dissertation is based on three publications addressing the unsolicited medical opinion. Firstly, the unsolicited medical opinion is explored from the perspective of utilitarianism, and a utilitarian argument is made in favour of offering an unsolicited medical opinion. Secondly, the topic is placed in the context of the existing scientific literature and analysed from the perspective of several ethical theories: virtue ethics, care ethics, principlism and contract theory. Lastly, the unsolicited medical opinion is discussed in the context of “medically unknown symptoms”. As in the central argument of this thesis, a utilitarian principle is applied and an argument made in favour of an unsolicited mental health diagnosis.
Der „cholinerge antiinflammatorische Signalweg“ beschreibt einen vagalen, neuroimmunologischen Reflexmechanismus, der einen hemmenden Einfluss auf Immunzellen des Retikuloendothelialen Systems in lokalen und generalisierten Entzündungsgeschehen ausübt. Vermittelt wird dieser Reflexmechanismus über den α7-Subtyp des nikotinischen Acetylcholinrezeptors auf Makrophagen. Die in der Leber lokalisierten Kupffer-Zellen repräsentieren ca. 80 – 90% der Gewebsmakrophagen des Körpers. Während die neuroimmunologische Regulation von Peritoneal- und Alveolarmakrophagen sowie Monozyten durch den N. vagus gut dokumentiert ist, ist die Rolle der Kupffer-Zellen im „cholinergen antiinflammatorischen Signalweg“ noch unbekannt.
In der vorliegenden Arbeit wurde der parasympathische Einfluss auf die residente Makrophagenpopulation der Leber, die Kupffer-Zellen, untersucht. Nikotin als Agonist am α7nAChR zeigte in vitro im LPS-Modell keine Alteration der Zytokinantwort von Kupffer-Zellen aus nativen C57Bl/6-Mäusen. Hingegen führte die subdiaphragmale Vagotomie zu einer Reduktion der in vitro TNF-α-Antwort von Kupffer-Zellen nach Stimulation mit LPS.
Die Daten dieser Arbeit erweitern den Wissensstand über die neuroimmunologische Interaktion zwischen Parasympathikus und den residenten Makrophagenpopulationen des Körpers. In Analogie zur sympathischen Regulation des Immunsystems, das abhängig vom angesprochenen Rezeptortyp sowohl pro- als auch antiinflammatorisch wirken kann, deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu murinen Kupffer-Zellen darauf hin, dass auch der Parasympathikus, neben seinen bekannten antiinflammatorischen Eigenschaften, kompartimentalisiert ebenfalls proinflammatorisch wirken könnte.
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln kann durch Inhibition oder Induktion von intestinalen Transportproteinen bzw. metabolischen Enzymen unerwünschte Arzneimittelinteraktionen verursachen. Bewirkt wird der induktive Effekt durch die Aktivierung von nukleären Rezeptoren wie PXR. Aktuell sind keine in vitro-Modelle verfügbar, die die Interaktion auf intestinaler Ebene infolge von Induktionsprozessen prognostizieren können. Für intestinale Absorptions- und inhibitorische Arzneistofftransportstudien werden bisher die häufig genutzten Caco-2-Zellen verwendet, da sie enterozytenartige Eigenschaften besitzen. Allerdings gibt es einige Unklarheiten, die das Caco-2-Modell betreffen, wie bspw. der optimale Zeitraum der Zellkultivierung, das fragliche Vorhandensein von nukleären Rezeptoren und die umstrittene Repräsentanz von Colon-Karzinomzellen für den intestinalen, jejunalen Arzneimitteltransport.
Ziel dieser Arbeit war es somit, die Eignung der präklinisch genutzten Caco-2-Zellen als in vitro-Modell für Transporter-bedingte Arzneimittelinteraktion und intestinalen Arzneimitteltransport zu untersuchen. Hierzu wurde die Expression klinisch relevanter intestinaler Arzneistofftransporter, Metabolisierungsenzyme und nukleärer Rezeptoren in Caco-2-Zellen auf Gen- und Proteineben mittels real time-RT PCR (TaqMan®-Prinzip) und LC-MS/MS-basiertem targeted proteomics bestimmt und mit der Expression in humanem Jejunum verglichen. Ferner wurde die Expression der erwähnten Determinanten in Abhängigkeit von der Kultivierungszeit und nach Induktion mit den prototypischen Induktoren Carbamazepin, Efavirenz, Hyperforin, Hypericin und Rifampicin untersucht. Zuletzt wurde der Einfluss der Induktoren auf die Funktion des Transporters ABCB1, anhand eines bidirektionalen Transportassays mit den radioaktivmarkierten ABCB1-Substraten [3H]-Digoxin und [3H]-Talinolol, ermittelt.
Die Expression der Transporter und nukleären Rezeptoren auf Gen- und Proteinebene in Caco-2-Zellen unterschieden sich deutlich zu der von jejunalem Gewebe. Für die Transporter ABCB1, ABCC2, OATP1A2, OATP2B1, PETP1 und das Enzym UGT1A1 konnte eine signifikante Zunahme der mRNA-Expression mit der Dauer der Kultivierungszeit festgestellt werden, die auf Proteinebene nicht gezeigt werden konnte. Die Induktoren Carbamazepin, Hyperforin, Hypericin und Rifampicin wiesen einen Effekt auf die mRNA-Expression, nicht aber auf die Proteinmenge der Transporter auf. In Übereinstimmung zu den Befunden der fehlenden Transporterinduktion konnte kein Effekt der Induktoren auf die Funktion von ABCB1 beobachtet werden.
Caco-2-Zellen sind daher nicht als in vitro-Modell geeignet um Arzneimittel-interaktionen prognostizieren zu können, die durch die Induktion von Transportern entstehen.
Biorelevante In-vitro-Freisetzungsmethoden sind im Laufe der letzten Jahrzehnte zu einem unverzichtbaren Hilfsmittel in der Entwicklung von innovativen und generischen oralen Formulierungen geworden. Sie dienen in einer frühen Phase der Produktentwicklung u.a. zur Selektion von geeigneten Formulierungskandidaten im Vorfeld von Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzuntersuchungen. Mithilfe biorelevanter Freisetzungsmethoden sollen dabei der menschliche Gastrointestinaltrakt (GIT) oder Teile davon simuliert werden, um somit Aussagen zum In-vivo-Freisetzungsverhalten der untersuchten Formulierung treffen zu können. Im Zuge der Entwicklung biorelevanter In-vitro-Testmethoden lag der Fokus bisher vorrangig in der Abbildung der gastrointestinalen Physiologie eines gesunden Erwachsenen. Inter- und intraindividuelle Unterschiede und andere Faktoren, die das Freisetzungsverhalten im GIT beeinflussen können, wie beispielsweise das Alter des Patienten oder zusätzliche Erkrankungen, blieben hingegen größtenteils unberücksichtigt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten daher individualisierte In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt werden, welche die In-vivo-Variabilität des gastrointestinalen Transitverhaltens von Darreichungsformen und die variablen pH-Bedingungen des GIT nach Nüchterneinnahme widerspiegeln sollen. Auf Grundlage der zu entwickelnden Modelle sollte es demnach möglich sein, die Robustheit des Freisetzungsverhaltens von modifiziert freisetzenden Arzneiformen gegenüber inter- und intraindividuellen Unterschieden im Passageverhalten und den vorherrschenden pH-Bedingungen zu untersuchen. Am Beispiel von magensaftresistenten Acetylsalicylsäure (ASS)-Formulierungen wurde zunächst im Rahmen eines systematischen Screenings der Einfluss der Zusammensetzung des Freisetzungsmediums auf die Wirkstofffreisetzung untersucht. Ein besonderes Augenmerk lag dabei auf dem Vergleich phosphatgepufferter Medien mit dem physiologisch für den nüchternen Dünndarm relevanten Kohlensäure (H2CO3)/Hydrogencarbonat (HCO3-)-Puffersystem. Auf Basis von Literaturdaten zur Elektrolytzusammensetzung der intestinalen Flüssigkeiten wurde als Resultat des systematischen Screenings mit Carbonate-based Fasted State Simulated Intestinal Fluid (CarbFaSSIF) ein Freisetzungsmedium entwickelt, welches die Elektrolytzusammensetzung der luminalen Flüssigkeiten des nüchternen Dünndarms widerspiegelt und auf dem H2CO3/HCO3--Puffersystem basiert. Der Einsatz eines automatischen pH-Regulationssystem (pHysio-grad®) zur Stabilisierung von thermodynamisch instabilen HCO3--basierten Freisetzungsmedien ermöglichte es, mit CarbFaSSIF dynamische intestinale pH- und Transitprofile in hoher zeitlicher Auflösung in einer kompendialen Blattrührerapparatur zu simulieren. Am Beispiel von magensaftresistenten Mesalazin- und Natriumvalproatformulierungen wurde die Robustheit des Freisetzungsverhaltens gegenüber der Variabilität gastrointestinaler pH- und Passagebedingungen untersucht. Mit dem lokal im GIT wirkenden Mesalazin und dem systemisch wirkenden Natriumvalproat wurden zwei Arzneistoffe mit unterschiedlichen Wirkprinzipien ausgewählt, die aufgrund eines individuell variablen Freisetzungsverhaltens zu teils schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder zu einem Therapieversagen führen könnten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden beispielhaft individuelle pH- und Transit-Bedingungen von vier individuellen Probanden einer in der Literatur beschriebenen In-vivo-Studie für die In-vitro-Simulationen ausgewählt, welche einerseits den Durchschnitt der In-vivo-Studie widerspiegelten, aber auch extreme Passage- und pH-Bedingungen aufwiesen. Die untersuchten Formulierungen zeigten abhängig von der Art der magensaftresistenten Überzüge eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber den individuellen simulierten pH- und Transit-Profilen. Für die Mesalazinformulierungen war es möglich, den Ort und das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung, die für eine erfolgreiche Therapie ausschlaggebend sind, in individuellen Probanden in vitro zu bestimmen. Im Gegensatz zu den lokal im GIT wirkenden Mesalazinformulierungen sind für die antiepileptische Therapie mit magensaftresistenten Natriumvalproatformulierungen neben dem Ausmaß insbesondere der Zeitpunkt der Wirkstofffreisetzung für konstante Plasmaspiegel von entscheidender Bedeutung. Darauf basierend wurden unter Verwendung der ermittelten Freisetzungsdaten und mithilfe von individuellen pharmakokinetischen Parametern für die natriumvalproathaltigen Darreichungsformen In-silico-Simulationen mit einem neuen Simulationsprogramm (BioavailabilityDesign expert) zur Vorhersage von Natriumvalproatplasmaprofilen durchgeführt. Die ermittelten In-silico-Plasmaprofile wurden dabei mit dem mathematischen Verfahren des durchschnittlichen Euklidischen Abstands mit In-vivo-Daten aus der Literatur verglichen, um die In-vivo-Vorhersagekraft des Freisetzungsmodells beurteilen zu können. Abhängig von der Art des magensaftresistenten Überzugs und dem daraus resultierenden unterschiedlichen Ansprechen auf die Bedingungen der In-vitro-Freisetzungstests konnten für zwei der drei untersuchten Natriumvalproatformulierungen vielversprechende Vorhersagen zu den resultierenden Plasmaspiegeln getroffen werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Arbeit lag in der Implementierung des pHysio-grad®-Systems und der neu entwickelten HCO3--basierten Medien in prädiktiven Freisetzungstestmethoden für pädiatrische Darreichungsformen. Um vor allem das im GIT von Kindern, insbesondere bei Neugeborenen und Kleinkindern, im Vergleich zum Erwachsenen für die Wirkstofffreisetzung zur Verfügung stehende geringere Flüssigkeitsvolumen in einem In-vitro-Test hinreichend wiedergeben zu können, wurde für diesen Zweck eine neue Freisetzungsapparatur entwickelt. Das konstruierte System basierte auf standardisierten Prüfgefäßen und ermöglichte Freisetzungsuntersuchungen in einem Volumen von 30 bis 110 mL. Durch die Einbindung von miniaturisierten Komponenten des pHysio-grad®-Systems konnten zur Simulation der intestinalen Bedingungen von Kindern unterschiedlicher Altersgruppen auch physiologisch-relevante HCO3--Medien eingesetzt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verdeutlichen, dass individualisierte Freisetzungsmethoden basierend auf physiologischen HCO3--Medien einen vielversprechenden Ansatz zur Beurteilung der Robustheit der Wirkstofffreisetzung von modifiziert freisetzenden Arzneiformen hinsichtlich der Variabilität von gastrointestinalen Transit und pH-Bedingungen darstellen. Darüber hinaus wurde mit einem Freisetzungsmodell für pädiatrische Arzneiformen ein erster Ansatz entwickelt, um die Besonderheiten, die mit der Arzneimittelapplikation an Kindern in Verbindung stehen, in einem In-vitro-Maßstab wiederzugeben. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten In-Vitro-Methoden basieren auf physiologischen Daten von gesunden erwachsenen Probanden, stellen aber eine universelle Plattform dar, die perspektivisch auch zur Simulation von individuellen Patienten eingesetzt werden kann. Die neu konzipierten Freisetzungsmodelle würden daher zukünftig sehr von systematischen In-vivo-Studien an Patienten profitieren, die Einflussfaktoren, wie Alter oder Erkrankungen, auf die Eigenschaften der luminalen Flüssigkeiten und das gastrointestinale Passageverhalten von Arzneiformen untersuchen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den ITT und den GHRH+ARG-Test miteinander zu vergleichen, insbesondere auch in Bezug auf den Einfluss von Prä-Testvariablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Bauchumfang sowie der basalen IGF-I-, Triglycerid-, Glucose- und HDL-C-Werte.
Zusammenfassend konnte eine signifikant negative Korrelation zwischen steigendem Patientenalter und maximalem GH-Wert während beider Testungen sowie eine signifikant positive Korrelation zwischen IGF-I und den GH-Ergebnissen beider Tests nachgewiesen werden.
Bei Frauen zeigte sich eine signifikant höhere GH-Sekretion in den beiden Stimulationsverfahren, wobei generell durch die Applikation von GHRH+ARG eine höhere GH-Sekretion erzielt wird als durch eine Insulin-induzierte Hypoglykämie.
Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass mit steigendem BMI und Bauchumfang ein geringerer maximaler GH-Wert im GHRH+ARG-Test erreicht wird.
Vor jeder Hypophysenstimulationstestung mit dem ITT bzw. dem GHRH+ARG-Test sollten daher das Geschlecht, das Alter, der BMI, der Bauchumfang und der basale IGF-I-Wert der zu untersuchenden Person ermittelt und bei der Testinterpretation berücksichtigt werden.
Zur Detektion einer GHD bei übergewichtigen Patienten wird wegen der Unabhängigkeit von BMI und Bauchumfang die Durchführung des ITT empfohlen.
Ist mit großer Wahrscheinlichkeit eine Hypophysenerkrankung mit ausgedehnter Destruktion von Hypophysengewebe als ursächlich für eine GHD anzunehmen, so ist die Durchführung des GHRH+ARG-Tests zu empfehlen.
Bei älteren Patienten sollte ggf. wegen des Risikos einer bisher nicht diagnostizierten koronaren Herzerkrankung aufgrund des geringeren Nebenwirkungsprofils der GHRH+ARG-Test durchgeführt werden.
Dieser stellt nach unseren Ergebnissen generell eine gute Alternative zum ITT dar.
Aufgrund der aufgeführten Faktoren, die zu einer Beeinflussung der GH-Sekretion in der Stimulationstestung führen können, sollten Patienten mit dem Verdacht auf eine GHD zur Vermeidung falscher Ergebnisse mehrere verschiedene Stimulationstests durchlaufen. Dies ist auch in der vorliegenden Arbeit geschehen.
Zudem müssen künftig zwingend international einheitliche Assays zur labortechnischen Messung von GH und IGF-I angewandt und die Testergebnisse patientenbezogen interpretiert werden.
Beim Endometriumkarzinom (EC) bieten sich gemäß aktueller Leitlinie (AWMF) wenige Möglichkeiten einer Chemotherapie. Tumormarker und targeted therapy rücken daher in den Fokus. In diesem Zuge erlangen molekulare Signalkaskaden und deren Modulatoren einen wachsenden Stellenwert. Die PI3-Kinase/AKT-Signalkaskade mit ihrem Regulator MikroRNA 21 (miR-21) ist in vielen Tumorentitäten von Mutationen betroffen und bietet dabei verschiedene Angriffspunkte. Ziel dieser Arbeit war es, die Signalkaskade im EC darzustellen und die regulatorische Rolle von miR-21 näher zu charakterisieren.
Um eine möglichst umfassende Aussage bezüglich der Tumorentität EC zu treffen, wurde je eine Zelllinie vom prognostisch günstigen Typ I und ungünstigen Typ II nach der Klassifikation von Bokhman (1983) ausgewählt. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Morphologie und ihrer molekularen Eigenschaften charakterisiert. Mittels Transfektion von pmiR-21 wurde in den EC-Zellen miR 21 überexprimiert und die Proteinexpressionen der PI3K/AKT-Signalkaskade nach 6 96 h mittels Gelelektrophorese und anschließendem Western Blot analysiert. In der Zelllinie MFE 296 kam es zu den erwartenden Veränderungen der Signalkaskade. Die Expression der Phosphatase PTEN wurde inhibiert und der Zellzyklus enthemmt. Die Zelllinie MFE 280 zeigte keine Veränderungen nach Transfektion. Ursachen sind vermutlich die unterschiedliche PTEN-Aktivität aufgrund von Mutationen und andere Regulationsmechanismen. miR-21 greift neben der direkten Inhibition von PTEN posttranskriptionell indirekt in die Stabilität des Proteins ein. p85α, die regulatorische Untereinheit der PI3K, ist ein weiteres Target von miR-21. Neben der Interaktion mit den katalytischen Untereinheiten kann p85α Dimere mit PTEN bilden und dessen Ubiquitinierung reduzieren. Die Wirkmechanismen von miR-21 sind vielfältig und die genauen Zusammenhänge bisher nicht komplett verstanden.
Diese Arbeit stellt die unterschiedliche Gewichtung von miR-21-Modulationen auf die PI3K/AKT-Signalkaskade in den beiden EC-Typen dar. miR-21 kann im EC-Typ-I als Marker fungieren. Außerdem wurden einige Möglichkeiten der targeted therapy in der PI3K/AKT-Signalkaskade angedeutet. Um diese Aussage und die therapeutischen Konsequenzen in den klinischen Alltag zu integrieren, bedarf es weiterführender Arbeiten.
Die vorliegende qualitativ-hermeneutische Dissertation untersucht auf der Basis von 20 Interviews die Motivation von Patientinnen der Plastischen Alterschirurgie, die einen größeren Eingriff (Facelift) anvisieren oder bereits haben vornehmen lassen. Sie kommt zu dem Ergebnis, dass das bisher gängige Prozedere die psychologischen Risiken und Nebenwirkungen einer solchen Operation vernachlässigt. Nach Sichtung der bewussten Beweggründe der Patientinnen und des sozialen Kontextes ihrer Entscheidung für eine OP beleuchtet die Arbeit komplexe Fragen des persönlichen Selbst- und Weltbilds, der Emotionalität und neurotischer Fixierungen. Das häufige Vorliegen von maladaptivem Coping, narzisstischem Selbstwertmanagement, niedriger sozioemotionaler Kompetenz, fehlender Sinnressourcen, wie auch der Neigung zum Selbstbetrug wirft ein problematisches Licht auf die Indikation. Unter Abwägung der Chancen und Risiken einer OP aus psychotherapeutischer Sicht erscheint es zweifelhaft, ob ein verjüngender Eingriff die Probleme der Patientinnen beheben kann, ob er unter ungünstigen Umständen nicht sogar mehr schadet als nützt. Dieses grundsätzliche psychologische Dilemma könnte berücksichtigt und minimiert werden durch ein verbindliches psychologisches Beratungs- und Aufklärungsgespräch im Vorfeld der Operation. So schließt die Arbeit mit dem Vorschlag eines kombinierten chirurgisch-psychologischen Vorgehens zur ganzheitlich konzipierten Therapie der Altersängste der Patientinnen, eine Neuerung, die sowohl im Dienst der Patienten wie auch im Dienst des behandelnden Chirurgen stünde.
Tränenfilmosmolarität und Zytomorphologie der Augenoberfläche bei medikamentöser Glaukomtherapie
(2019)
Zusammenfassung
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, Einblick in die pathologischen Veränderungen objektiver Funktionsparameter von Tränenfilm und Augenoberfläche bei Glaukompatienten mit augeninnendrucksenkender medikamentöser Langzeittherapie zu erhalten. Es sollte geprüft werden, ob es eine Übereinstimmung der eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren, Schirmer-Test I und II, Tränenfilmosmolarität, Impressionszytologie, lidkantenparallele konjunktivale Falten (LIPCOF) sowie Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) mit den Ergebnissen der standardisierten Probandenbefragung nach subjektiven Symptomen des trockenen Auges mittels visueller Analogskala (VAS) gibt.
Von insgesamt 37 Probanden älter als 25 Jahre wurden 20 Patienten als Probandengruppe ohne Beschwerden sowie 17 Patienten als Gruppe mit Beschwerden in die Studie eingeschlossen. Zur Anwendung kamen die VAS und ein standardisierter OSDI-Fragebogen für subjektive Symptome. Objektive Befunde wurden mittels klinischer Untersuchung, Tränenfilmosmolarität (TearLab), nicht invasiver Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope), Impressionszytologie und Quantifizierung der Becherzelldichte, Prüfung der quantitativen Tränensekretion mittels Schirmer-Test I und II und Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) erfasst. Im Anschluss erfolgte die schriftliche Dokumentation und die impressionszytologische Probenentnahme. Die Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) ergab bei den Gruppen 1 (ohne Beschwerden) und 2 (mit Beschwerden) als häufigste lokale Nebenwirkung Veränderungen der Konjunktiva. 45 % (9/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 77 % (13/17) er Probanden aus Gruppe 2 zeigten in der LIPCOF-Untersuchung Anzeichen für die Diagnose trockenes Auge (Grad 1 bis 3). Mittels VAS beurteilte Gruppe 2 alle Beschwerden stärker beeinträchtigend als Gruppe 1, insbesondere Tränenfluss bei Wind. Nach der Bestimmung der Tränenfilmosmolarität litten 50 % (10/20) aus Gruppe 1 und 32 % (5/17) aus Gruppe 2 unter einem trockenen Auge. Die Mehrzahl der Patienten 65 % (13/20) aus Gruppe 1 und 64 % (11/17) aus Gruppe 2 erreichten eine TBUT von weniger als 20 Sekunden. Im Schirmer-Test I ergaben sich Anzeichen für einen Mangel an Tränenvolumen bei 50 % (10/20) der beschwerdefreien Patienten und bei 68 % (12/17) der Patienten mit subjektiven Beschwerden.
60 % (12/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 91 % (15/17) aus Gruppe 2 wiesen im Schirmer-Test II einen leichten bis schweren Tränenmangel auf. Entzündungszellen Grad 2 und 3 mit morphologischen Veränderungen wurden nur in Gruppe 2 gefunden. 67
Objektive Testverfahren weisen eine unterschiedliche Effizienz hinsichtlich Spezifität und Sensitivität auf. Subjektive Symptome aus einer individuellen Patientenbefragung können als wichtige Hinweise für die jeweilige Medikation interpretiert werden.
Die Hypothese, es bestehe ein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den Zustand der Augenoberfläche zwischen Glaukompatienten unter medikamentöser Therapie mit Beschwerden und solchen ohne Beschwerden, wurde bestätigt. Die Arbeitshypothese, es bestehe eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren und den Ergebnissen über Fragebogen und die VAS, konnte für TBUT und LIPCOF bestätigt werden.
Weltumspannende Krisen, die alle signifikanten Wirtschaftsnationen vollständig erfassen, sind eher selten. Vielmehr blieben in der Vergangenheit schwerwiegende Krisen überwiegend auf einen Staat oder Region begrenzt. Mit Ausbruch der Finanz- und Wirtschaftskrise in den Vereinigten Staaten kam es zur sukzessiven Ansteckung entwickelter und aufstrebender Volkswirtschaften. Als Reaktion darauf senkte die US Zentralbank die Federal Fund Rate von 4,75% im September 2007 auf 0-0,25% im Dezember 2008. Zur Unterstützung konventioneller geldpolitischer Maßnahmen wurde in den USA verstärkt auf Forward Guidance und zusätzlich das Large Scale Asset Purchase Program als unkonventionelle Maßnahme gesetzt. In ähnlicher Weise reagierten die Zentralbanken des europäischen Währungsraums, Großbritanniens und Japans. Während die expansive Geldpolitik in den entwickelten Volkswirtschaften eine sukzessive Zinssenkung bis zum jetzigen Niedrigzinsniveau auslöste, blieb in den Schwellenländern der G20 das Zinsniveau zunächst unverändert und resultierte in einem Anstieg der Zinsdifferenz zwischen den Ländergruppen. Infolgedessen verstärkten Investoren aus den entwickelten Volkswirtschaften bei der Suche nach zinstragenden Aktiva ihr Engagement in den Schwellenländern der G 20. Gleichzeitig veränderte sich als Reaktion auf die Finanzkrise die Risikowahrnehmung der Investoren aus entwickelten Volkswirtschaften auf unerwartete Informationen und negative Preisentwicklungen. Eine Umkehr der Zinsentwicklung in Verbindung mit einer Stagnation bzw. Rezession in den entwickelten Volkswirtschaften kann Kapitalabzug aus den Schwellenländern der G 20 auslösen. Der Einsatz von weitreichenden Kapitalverkehrskontrollen zur Abschwächung oder Verhinderung des Kapitalabzuges durch die betroffenen Staaten kann aufgrund krisenbedingter Preisverfälle zu schweren Verlusten der Investoren und erhebliche Auswirkungen auf die Finanzmärkte der entwickelten Volkswirtschaften besitzen.
Kieferorthopädische Behandlungen mit individell gefertigten aktiven Elementen führen zu besseren Behandlungsergebnissen in kürzerer Behandlungszeit bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen. Mit CAD-Programmen und FE-Simulationen werden individuelle kieferorthopädische Elemente entworfen, die schnell und kostengünstig durch die RapidPrototyping-Technologie und speziell den 3D-Druck produziert werden können. Diese Studie zeigt dabei, dass es möglich ist, Objekte z. B. in Form von Federn und Bögen mit vorberechneter Kraftentfaltung zu planen und zu drucken. Die Druckparameter und die Parameter der gewählten Simulation sind entscheidend für die Qualität und die Eigenschaften des gedruckten Objektes. In dieser Studie wurden zwei verschiedene Versuchsaufbauten entwickelt, welche die Kraftentfaltung der Elemente mit einem Gelsensor bzw. mit einer Wägezelle gemessen hat. Es wurden Versuchsobjekte im Design eines Expansionsbogens aus den Materialien PLA und PETG sowie Zugfedern/Elastikketten aus den Materialen TPU und Filaflex mit 3D-Druckern produziert.
Es wurde festgestellt, das Gelsensoren infolge fehlender Konstanz zur Messung von Kräften in der Zahnmedizin ungeeignet sind, während sich Wägezellen als geeignet erwiesen haben. Geplante/simulierte Kraftentwicklungen korrelierten mit r=0,995 bzw r=0,998 nach Pearson signifikant zu den Kraftentwicklungen von gedruckten Expansionsbögen aus den Materialien PLA und PETG. Weiterhin wurde für elastische Ketten/Federn aus TPU eine signifikante Korrelation mit r=0,980 von simulierter zu gemessener Kraft nachgewiesen. Das Material TPU war geeignet zur individuellen Produktion von elastischen Zugfedern als Ergänzung zu konventionellen elastischen Ketten, deren Kräfte nicht exakt planbar sind. Die Experimente zeigten, dass Langzeitbelastung und Aufbewahrung in Wasser zu geringen Kraftverlusten der TPU-Federn führten. Es wurde das Potential der Rapid-Prototyping-Technologie kombiniert mit FE-Simulationen veranschaulicht. Die ständige Weiterentwicklung dieser Technologie ermöglicht schnell und kostengünstig individuelle Behandlungselemente zu produzieren bei geringerer Nebenwirkungsrate, so dass diese Technik in der Kieferorthopädie zunehmend wichtig wird.
Die Bedeutung der Einschätzung von Interaktionen verschiedener Medikamente und der hiermit potentiell einhergehenden Nebenwirkungen nehmen aufgrund der stetigen Entwicklung neuer medikamentöser Therapieansätze und der hierdurch bedingt vermehrt auftretenden Polypharmazie kontinuierlich zu. Die Grundlage für das Verständnis dieser Interaktionen bilden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik. Wichtige Einflussfaktoren im Hinblick auf die Regulation dieser beiden Prozesse sind die nukleären Rezeptoren CAR und PXR, die als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren entsprechend der anfallenden Metaboliten den Metabolismus mitbestimmen. Ein bekannter Induktor von CAR mit seinen Zielgenen in der Pharmakokinetik ist Efavirenz – ein wichtiger Bestandteil der HIV- Therapie. Hierauf basierend wurde in einer klinischen Studie mit 12 Probanden u.a. Gewebe (PBMCs und Intestinum) unter der kontrollierten Gabe von Efavirenz mit Ezetimib untersucht. Letzteres Medikament wurde zum einen als Parameter für den Metabolismus der zahlreichen Zielgene von CAR und zum anderen als eine mögliche Option zur Behandlung der Dyslipidämie – der Entstehung einer Dysbalance als vermeintliche Nebenwirkung von Efavirenz – eingesetzt. Diese klinische Studie ergab, dass Efavirenz keine Regulation im Intestinum auf die mRNA bewirken konnte, jedoch vereinzelt Induktionen auf Proteinebene. Im Modell der Caco2-Zellen ließ sich prinzipiell nach Exposition von Efavirenz eine Induktion feststellen. Auch im Kompartiment der PBMCs ließ sich generell – innerhalb der Studie und auch in vitro– eine Induktion detektieren. Dabei konnte jedoch weder eine relevante pharmakokinetische noch eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Efavirenz und Ezetimib eindeutig nachgewiesen werden. Insgesamt scheinen gleiche Zielgene von CAR abhängig vom Kompartiment regulationsfähig zu sein. Ob letztendlich die Distribution von Efavirenz über die Induktion oder auch das Kompartiment und dessen Umstände an sich die Induktion beeinflussen bleibt offen. Die Feststellung grundlegender Schlussfolgerungen ist somit aufgrund der derzeit noch unklaren Confounder noch nicht möglich, weshalb weitere komplementäre Forschungsvorhaben erforderlich sind, um zusätzliche Erkenntnisse zu erzielen.
Die Folgen von Osteoporose und Adipositas stellen große gesundheitspolitische und sozioökonomische Herausforderungen dar. Seit vielen Jahren wird untersucht, inwieweit Fettgewebe auf den Knochen einen protektiven oder schädlichen Einfluss ausübt. Dabei kamen verschiedene Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, zu gegensätzlichen Ergebnissen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der Knochensteifigkeit sowie dem osteoporotischen Frakturrisiko in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands untersucht.
Dabei konnte ein positiver Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der BUA und dem Steifigkeitsindex hergestellt werden. Der BMI war darüber hinaus positiv mit der BUA assoziiert. Außerdem wurde gezeigt, dass die Chance für ein mittleres oder hohes Frakturrisiko mit steigendem BMI, Taillenumfang und abdominellem Fettvolumen abnimmt. Diese Ergebnisse stützen im Wesentlichen das lange beschriebene Paradigma eines protektiven Einflusses des Fettgewebes auf den Knochenstatus und stärken darüber hinaus die Bedeutung der klinisch leicht verfügbaren Parameter BMI und Taillenumfang bei der Einschätzung des osteoporotischen Frakturrisikos.
Allerdings erlaubt die Durchführung dieser Studie als Querschnittstudie keine Rückschlüsse auf Kausalitäten hinsichtlich der möglicherweise komplexen Interaktionen zwischen Fett- und Knochengewebe. Daher sind in Zukunft weitere Längsschnittstudien an einer repräsentativen Studienpopulation unter Verwendung standardisierter Messmethoden nötig, um die Zusammenhänge und Interaktionen dieser beiden Gewebe besser zu verstehen.
The first part of my work comprises empirical findings and theoretical foundations on stress in its historical development and socio-emotional and behavioural factors.
The first study of my dissertation focuses on the relationship between perceived stress in adolescence, the context variables of perceived helpfulness and competition and socio-emotional and behavioural strengths and difficulties (i.e., emotional problems, symptoms of hyperactivity, problems with peers, prosocial behaviour and conduct problems) from early to middle adolescence. I postulated a moderation or mediation of the effect of perceived stress on socio-emotional and behavioural strengths and difficulties through the two context variables. My hypotheses were tested using a latent moderating structural equation model (moderation analysis) and a multi-group structural equation model taking into account the gender and age of the students (mediation analysis). The theoretical basis of my first study is the transactional stress model by Lazarus and Folkman (1984).
The second study of my dissertation is dedicated to the question whether perceived stress is a moderator in the relationship between depressive symptoms in early adolescence and socio-emotional and behavioural strengths and difficulties in middle adolescence. Based on the cognitive vulnerability-transactional stress theory of Hankin and Abramson (2001), which assumes reciprocal and dynamic relationships between the individual and the environment, I investigated this question and tested the relationships using a latent moderating structural equation model.
The third study of my dissertation is based on Bronfenbrenner’s socio-ecological model (1975). Using a cross-lagged panel design, I investigate the within time and longitudinal relationships between variables of emotional (in-)stability (i.e., depressive symptoms, perceived stress and loneliness) and socio-environmental factors (i.e., sense of belonging, student-student and teacher-student-relationship) from early to middle adolescence.
At the end of my work there is a summary of all results, a discussion and an outlook for future research.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen zwischen murinen Pankreaskarzinomzellen (6606PDA) und Makrophagen untersucht. Von zentralem Interesse war die Synthese von Zytokinen und Chemokinen durch die Tumorzellen und Makrophagen unter normoxischen respektive hypoxischen Bedingungen und deren wechselseitige Beeinflussung über das Mikromilieu des Tumors.
Das Ziel der Arbeit war es, in vitro mittels Tumorzellüberstand aus M0-Makrophagen Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) zu generieren und deren Eigenschaften mit denen von pro-inflammatorischen M1- sowie anti- inflammatorischen M2-Makrophagen zu vergleichen. Die TAM wiesen hinsichtlich ihrer iNOS- und Arginase-Aktivität sowie ihrer hohen TGF-β-Synthese Ähnlichkeit mit dem M2-Phänotyp auf. Zudem förderten TAM und M2-Makrophagen die Tumorzellproliferation. M1-Makrophagen waren durch eine hohe TNF-α-Synthese charakterisiert. Ihre Überstände zeigten allerdings keinen Einfluss auf die Proliferation der 6606PDA-Zellen.
Die Tumorzellen wiesen eine sauerstoffabhängige Synthese von Chemo- und Zytokinen auf. Unter Normoxie synthetisierten sie MCP-1, GM-CSF und TGF-β, unter Hypoxie VEGF und TGF-β. Zudem waren im Tumorzelllysat die Interleukine IL-4 und IL-10 nachweisbar, welche in der Lage sind, Makrophagen in Richtung des M2-Phänotyps zu differenzieren.
In der Histologie muriner, orthotoper Pankreaskarzinome stellten sich TAM sowohl M1- als auch M2-differenziert dar. Die M2-TAM stellten den Großteil der Makrophagen dar und waren diffus im hypoxischen Tumorstroma verteilt. Die in deutlich geringerer Anzahl vorgefundenen M1-TAM lagen konzentriert in perivaskulären Clustern sowie an der Invasionsfront der Tumoren vor, nur vereinzelt ließen sich M1-TAM im Tumorstroma darstellen. Damit befanden sich M1-TAM vorwiegend in Regionen mit vermutlich höherem Sauerstoffangebot. Die Sauerstoffabhängigkeit der Chemo- und Zytokinsynthese der Tumorzellen könnte die unterschiedliche Differenzierung und Verteilung der Makrophagensubpopulationen innerhalb der Pankreastumoren erklären.
Zu diskutieren war der Einfluss der M1- respektive M2-differenzierten TAM auf die Tumorprogression. Sowohl die M1- als auch die M2-Makrophagen scheinen in der Lage zu sein, das Tumorwachstum beziehungsweise die Metastasierung zu fördern. Dabei wurde die Wirkung der Zytokine TNF-α (M1) und TGF-β (M2) näher diskutiert:
Beide Zytokine könnten über direkte und indirekte Effekte das Tumorwachstum, die Invasivität und die Metastasierung von Pankreaskarzinomen begünstigen und sich möglicherweise gegenseitig verstärken.
Dieser Einblick in das Mikromilieu des Pankreaskarzinoms verdeutlicht die komplexen Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Tumorzellen. Es zeigte sich, dass man vermutlich nicht kategorisch in „böse“, Tumorwachstum fördernde M2- und „gute“, Tumorwachstum hemmende M1-Makrophagen trennen kann. Beide Makrophagenpopulationen könnten einen wichtigen Anteil zu der Progression des Pankreaskarzinoms beitragen.
Diese Arbeit verbindet den Einfluss der 6606PDA-Zellen auf die Differenzierung von Makrophagen, über das Mikromilieu der Tumoren, mit der Verteilung verschiedener Makrophagenpopulationen innerhalb muriner Pankreastumoren. Dabei könnten unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen in verschiedenen Tumorarealen ursächlich für dieses Differenzierungsverhalten sein. Das Vertiefen der Erkenntnisse über Abläufe innerhalb des Tumormikromilieus und die Unterbindung dieser Prozesse könnte zukünftig neue Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom ermöglichen.
The goal of this thesis was to characterize the properties of tetramyristoyl cardiolipin (TMCL) and several environmental influences on it. This included investigating the pH and temperature dependency of TMCL as well as the influences of ROS on TMCL and exam-ining the lipid-protein interactions between TMCL and cytc. Furthermore, I extended the research to the analysis of binary mixtures composed of TMCL and dimyristoyl phosphati-dylcholine (DMPC). To this end, I investigated the samples with the aid of the Langmuir monolayer technique. This method allowed me to mimic interactions occurring at the membrane surface as it represents one membrane layer. The recording of π-A isotherms was also coupled with further other techniques like Brewster angle microscopy (BAM), Infrared Reflection-Absorption Spectroscopy (IRRAS), Grazing Incidence X-Ray Diffraction (GIXD) and Total Reflection X-Ray Fluorescence (TRXF) to enable a more comprehensive monolayer study. In addition, some systems were analyzed using Thin-layer Chromatography (TLC) and/or Differential Scanning Calorimetry (DSC) to be able to draw conclusions about sample composition or characteristic temperatures, respectively.
Herstellung sicherer und wirksamer Lebendvakzine gegen die Koi Herpesvirus Infektion von Karpfen
(2019)
Das Koi Herpesvirus (KHV, Cyprinid herpesvirus 3) verursacht eine tödliche Erkrankung bei Kois und Karpfen. Um sichere und wirksame Lebendvirusimpfstoffe zu erhalten, haben wir Einzel- und Doppeldeletionsmutanten von KHV erzeugt, aus deren Genom die für die beiden Nukleotidstoffwechselenzyme Thymidinkinase (TK, ORF55) und Desoxyuridin-Triphosphatase (DUT, ORF123) codierenden Leserahmen gezielt entfernt worden waren. Die Mutationen wurden durch homologe Rekombination in den zellkulturadaptierten aber noch virulenten Stamm KHV-T eingeführt. Umfangreiche in vitro Tests zeigten, dass die Deletion der TK- und DUT- Gene die KHV-Replikation in Zellkultur (CCB Zellen) nicht erkennbar beeinträchtigt. In vivo Tests an Jungkarpfen zeigten jedoch eine im Vergleich zum Ausgangsvirus signifikant reduzierte Virulenz der Einzelgen-Deletionsmutanten eine fast vollständige Attenuierung der Doppelmutante. Dennoch waren alle immunisierten Karpfen gegen eine letale Belastungsinfektion mit virulentem KHV geschützt. Mittels einer neu entwickelten Triplex-Real-Time-PCR und aus Kiementupferproben isolierter DNA war es möglich, mit TK-negativem KHV immunisierte und Wildtyp- infizierte Karpfen zu differenzieren. Daher könnte die Doppelmutante KHV- TΔDUT/TK als genetischer Marker-Impfstoff geeignet sein.
In einer zweiten Studie wurde die Funktion von vier immunogenen Hüllglykoproteinen der ORF25-Genfamilie (ORF25, ORF65, ORF148 und ORF149) von KHV untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass alle vier Gene für die Virusreplikation in Zellkultur entbehrlich sind. Während die Deletion von ORF65 keinen erkennbaren Einfluss auf die Virusvermehrung hatte, führte die Deletion von ORF148 sogar zu einer leicht erhöhten Replikationsrate. Im Gegensatz dazu bewirkten Deletionen von ORF25 oder ORF149 einen verzögerten Eintritt in die Wirtszellen und damit auch eine verlangsamte Vermehrung und Ausbreitung der Viren. Interessanterweise führte die gemeinsame Deletion der Gene ORF148 und
ORF149 zu einem wildtypähnlichen Wachstumsverhalten, das auf gegensätzlicher Funktionen der beiden Proteine hindeutete. Elektronenmikroskopische Untersuchungen von CCB-Zellen, die mit den verschiedenen Glykoproteindeletionsmutanten infiziert waren, zeigten keine Auswirkungen auf die Bildung und Reifung der Virionen im Zellkern oder im Zytoplasma, oder die Virusfreisetzung. Im Tierversuch erwiesen sich KHV-Mutanten mit Deletionen der Gene ORF148 und/oder ORF149 als geringfügig, aber für eine Verwendung als Lebendvirus-Impfstoff nicht ausreichend abgeschwächt. Überlebende Fische waren jedoch gegen Belastungsinfektionen ebenso gut geschützt wie Wildtyp-infizierte Karpfen, so dass die Deletion dieser antikörperinduzierenden Proteine zur Entwicklung von KHV-Markerimpfstoffen beitragen könnte, die eine serologische Differenzierung von Wildtyp-infizierten und geimpften Fischen erlauben (DIVA- Prinzip). In einer dritten Studie wurden durch serielle Zellkulturpassage von virulentem KHV und anschließende in vivo Infektionsversuche Hinweise darauf gefunden, dass das bislang nicht näher charakterisierte, neben dem ORF149 Gen lokalisierte ORF150 für einen weiteren Virulenzfaktor von KHV codiert. Möglicherweise könnte also durch eine kombinierte Deletion der im Rahmen dieser Arbeit untersuchten KHV-Gene ein sicherer und wirksamer, genetisch und serologisch differenzierbarer Markerimpfstoff hergestellt werden.
Sphingosin-1-phosphat beeinflusst als extrazellulärer Botenstoff eine Vielzahl verschiedener Zelltypen und damit zahlreiche biologische Prozesse. In dieser Arbeit wurde die Rolle des S1P-Signallings in murinen BMDM in vitro untersucht. Zunächst wurde das S1P-Rezeptorexpressionsprofil in proinflammatorischen, M1 polarisierten Makrophagen und anti-inflammatorischen, M2-polarisierten Makrophagen vergleichend charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl S1P1 als auch S1P4 in Abhängigkeit vom Polarisierungszustand der Makrophagen differentiell exprimiert werden. Daraus resultierten Unterschiede in der Wirkung von S1P auf grundlegende biologische Eigenschaften von M1- und M2-polarisierte Makrophagen. Klassisch polarisierte Makrophagen zeigten eine konzentrationsabhängige chemotaktische Migration entlang eines S1P-Gradienten. Weiterhin steigerte S1P die Sekretion von TNF-α und IL-6 in unpolarisierten und alternativ polarisierten Makrophagen. S1P begünstigte weiterhin die proinflammatorische Makrophagenaktivierung unter M1-polarisierenden Kulturbedingungen. Das Phagozytoseverhalten sowohl von M1- als auch von M2polarisierten Makrophagen bleibt dagegen von S1P in vitro unbeeinflusst. Aufgrund seiner differentiellen Expression in M1- und M2-polarisierten Makrophagen liegt die Hypothese nahe, dass der S1P4-Rezeptor ein potentielles Ziel zur gezielten pharmakologischen Beeinflussung unpolarisierter und M2-polarisierter Makrophagen ist.
Die Dichte von medizinischen Versorgungseinrichtungen und Leistungserbringern ist in ländlichen Räumen gering. Zu überwindende Distanzen können aufgrund dessen groß sein. Die Einwohner peripherer Räume sind jedoch oft älter, haben ein höheres Morbiditätsrisiko und einen größeren Bedarf an medizinischer Versorgung. Dazu kommen mit dem Alter zunehmenden Mobilitätseinschränkungen. Obwohl der motorisierte Individualverkehr in ländlichen Räumen dominiert, ist auch die Erreichbarkeit durch den öffentlichen Personennahverkehr (ÖPNV) wichtig, da gerade ältere Menschen seltener ein Auto besitzen.
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Pkw- und ÖPNV-Erreichbarkeit von Hausärzten (Allgemeinmediziner und hausärztliche Internisten), Augenärzten, fachärztlichen Internisten und Urologen im Landkreis Vorpommern-Greifswald sowie die Analyse wie viele Einwohner von guter bzw. schlechter Erreichbarkeit betroffen sind und ob eine längere Fahrzeit mittels Pkw und ÖPNV einen Einfluss auf die Inanspruchnahme von Hausärzten bzw. Frauenärzten in Vorpommern hat.
Die Erreichbarkeitsanalysen für diese Vorhaben wurden in einem Geografischen Informationssystem (GIS) mittels Netzwerkanalysen auf der Basis von digitalen routingfähigen Straßendaten mit der Software ESRIArcGIS 10.0 Esri Inc., Redlands/California (USA) durchgeführt. Für die ÖPNV-Erreichbarkeit wurde zusätzlich ein Model verwendet, dass auf der Implementation des Dijkstra Algorithmus‘ die Fahrpläne der regionalen Verkehrsbetriebe einliest und Routen zu den nächstgelegenen medizinischen Leistungserbringern berechnet. Unterschiede zwischen den Arztgruppen wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test bestimmt. Die Daten zur Inanspruchnahme stammen aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) aus dem 5-Jahres-Follow-Up SHIP-1. Determinanten für die Inanspruchnahme wurden mit multiplen logistischen Regressionen ermittelt. Für die statistischen Berechnungen wurde die Software SAS 9.3 © 2002-2010 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) verwendet.
Die Pkw-Fahrzeit zum Hausarzt beträgt maximal 23 Minuten, während die ausgewählten spezialisierten Fachärzte in maximal 43 Minuten erreicht werden. 80 % der Bevölkerung erreicht den Arzt jedoch innerhalb von 20 Minuten. Die ÖPNV-Fahrzeit (hier Hin- und Rückfahrt) beträgt durchschnittlich 100 Minuten zum Hausarzt und zwischen 130 und 160 Minuten zum ausgewählten spezialisierten Facharzt. 4 – 7 % der Bevölkerung hat keine Verbindung (Hin- und Rückfahrt) mit dem ÖPNV zum Hausarzt bzw. Facharzt. Die Unterschiede zwischen Haus- und Fachärzten sind statistisch signifikant.
Bezüglich des Einflusses der Erreichbarkeit auf die Inanspruchnahme hat sich gezeigt, dass die Erreichbarkeit keinen signifikanten Einfluss hat, wenngleich ein Trend zur geringeren Inanspruchnahme bei größeren Entfernungen erkennbar ist. Für die Inanspruchnahme der Frauenärzte sind jedoch das Alter, der Sozialschichtindex und Personen im Haushalt ≥ 18 Jahre (potentielle Mitfahrgelegenheiten) statistisch signifikante Determinanten.
Eine gute ÖPNV-Erreichbarkeit ist nicht nur eine Frage der Distanz, sondern vor allem der Anbindung. Mithilfe von Erreichbarkeitsanalysen lassen sich Räume identifizieren, die einen schlechteren räumlichen Zugang zur Versorgung haben, weshalb Erreichbarkeitsanalysen in Planungsprozessen im Gesundheitsbereich grundsätzlich Anwendung finden sollten.
Eine geringere Inanspruchnahme ist in Vorpommern nicht signifikant mit schlechterer Erreichbarkeit im Sinne von längeren Fahrzeiten assoziiert. Wichtiger ist, dass es überhaupt eine Verkehrsanbindung gibt, z.B. durch Mitfahrmöglichkeiten.
Der akute Myokardinfarkt auf Grundlage einer koronaren Herzerkrankung ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Besonders ältere Patienten leiden oft an mehreren kardiovaskulären Grunderkrankungen - so sind Vorhofflimmern und KHK häufige Komorbiditäten. Die pharmakologische Therapie von Vorhofflimmern bei bestehender KHK ist ein therapeutisches Problem. Dronedaron hat sich in zahlreichen klinischen Studien als wirksames Antiarrythmikum herausgestellt und zeigte zudem positive Effekte auf die Inzidenz und Sterblichkeit von akuten Myokardinfarkten (ATHENA-Studie). In verschiedenen Forschungsarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Dronedaron in der Frühphase nach einem akuten Myokardinfarkt eine Reduktion der Infarktgröße bewirken kann. Im Gegensatz dazu scheinen Patienten mit schwerer struktureller Herzerkrankung bezüglich ischämischer Ereignisse nicht von einer Dronedarontherapie zu profitieren (PALLAS-Studie).
In dieser Arbeit sollte unter Nutzung des Schweins als Modellorganismus geklärt werden, ob im Langzeitverlauf vier Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt protektive Effekte Dronedarons auf die Infarktgröße und die kardiale Funktion nachgewiesen werden können. Desweiteren wurden mithilfe ventrikulärer Gen- und Proteinexpressionsanalysen Dronedaroneffekte in gesundem Myokard, Infarktgrenze und Infarktnarbe auf molekularbiologischem Level untersucht.
Für den experimentellen Myokardinfarkt wurde mithilfe eines Ballonkatheters der rechte Ramus interventricularis anterior distal des ersten Septalastes für 90 Minuten verschlossen. Nach 4-wöchiger Infarktheilung wurden die Herzen explantiert und Gewebsproben für die Expressionsanalysen entnommen. Die Größe der Infarktnarbe wurde an den formalinfixierten Herzen mithilfe der MRT-Bildgebung bestimmt. Genexpressionsprofile wurden mittels RNA-Microarray und anschließender Validierung mittels RT-qPCR, Proteinexpressionsprofile mittels 2D-DIGE-Analyse und anschließender massenspektrometrischer Proteinidentifizierung erstellt.
Die Infarktgröße wurde durch die Dronedarontherapie nicht signifikant beeinflusst (Kontrolle vs. Dronedaron: 10,1 % vs. 9,2 %, n.s.). Das Schlagvolumen der dronedaronbehandelten Tiere zeigte im Gegensatz zu den Kontrolltieren vier Wochen nach Infarzierung keine signifikante Reduktion. Enddiastolisches Volumen, Ejektionsfraktion sowie Serummarker zeigten keine Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen.
In den Expressionsanalysen konnten insbesondere in der Infarktgrenze Effekte der Dronedarontherapie beobachtet werden. Es kam zu einer Expressionssteigerung von TGFβ3, der TGFβ-Rezeptoren 1 und 2 sowie der TGFβ-bindenden Proteine LTBP1 und 2. Die vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zeigte sich auch in einer Expressionssteigerung matrizellulärer Proteine, darunter Thrombospondin 1 und 2, Periostin und Fibronektin, sowie diverser extrazellulärer Matrixproteine, v.a. Kollagen-Subtypen.
Die Aktivierung des TGFβ-Signalings sowie die Expressionssteigerung TGFβ-induzierter matrizellulärer Proteine in der Infarktgrenze begünstigen durch antiinflammatorische Effekte und Stimulation der Kollagensynthese die Infarktheilung sowie die Stabilisierung des Narbengewebes. Die Proteine Thrombospondin 1 und 2 verhindern zudem eine Expansion des Infarktes in gesunde Myokardareale. Desweiteren kann insbesondere Periostin die Kardiomyozytenproliferation im infarzierten Myokard stimulieren. So können das TGFβ-Signaling sowie matrizelluläre Proteine zu einer Verbesserung der kardialen Funktionalität nach akutem Myokardinfarkt beitragen. Es ist vorstellbar, dass Calcium-abhängige Mechanismen in Kardiomyofibroblasten die dronedaronabhängige gesteigerte Aktivierung des TGFβ-Signalings und als Folge der matrizellulären Proteine vermitteln.
Die Aufrechterhaltung des Schlagvolumens des linken Ventrikels durch die Dronedarontherapie vier Wochen nach einem Myokardinfarkt spricht für einen Erhalt der systolischen Kontraktionskraft des Herzens. Auch wenn keine signifikante Reduktion der Infarktgröße festgestellt werden konnte, deuten die gefundenen Ergebnisse auf eine protektive Wirkung von Dronedaron auf kardiale Funktionalität und die Infarktheilung bei ansonsten gesunden Patienten hin. Bei Patienten mit bereits strukturell vorgeschädigtem Herzen beispielsweise im Sinne einer schweren Herzinsuffizienz könnte die gefundene vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zu einer Verschlechterung der Prognose führen, was die Ergebnisse der PALLAS-Studie erklären könnte.
In the present work high density helicon plasma discharges are created and characterized as a promising concept towards the realization of plasma wakefield accelerators to build up electric fields in the order of GV/m to accelerate electrons to energies in the TeV range with proton driving bunches. For such a concept plasma sources are needed that are able to maintain discharges with plasma densities of n_e = 7E20 m^-3 over long distances with a low variation in plasma density. Measurements at the PROMETHEUS-A device are performed for variable parameters, like magnetic induction, RF heating power and filling gas pressure. A CO2 laser interferometer, a laser induced fluorescence (LIF) diagnostic and a reaction rate model are combined to give a full picture. It is shown that in most cases the plasma density is centrally peaked with a high density region +- 5 mm from the center. The peak plasma density increases with increasing filling gas pressure, RF heating power and magnetic induction, limited by the number of neutral particles in low pressure discharges, by the transferred heating power and the increasing recombination and electron quenching rates of argon ions in high filling pressure cases. The increase in plasma density with increasing magnetic induction correlates to the direct proportionality in the helicon dispersion relation. For all investigated operational parameters the time evolution of the helicon discharge shows the same characteristics and is reliably reproducable inside the error bars. The electron temperature is determined by combining the collisional radiative model with line ratio measurements of two spontaneously emitted LIF lines. The low electron temperature regime of 1.2 eV < T_e < 1.4 eV and the electron temperature profiles are consistent with helicon wave heating via collisional power dissipation. The maximum plasma density of n_e = (6 +- 1)E20 m^-3 is measured at high RF power of P_RF = 24 kW, p_0 = 9 Pa filling gas pressure and a magnetic induction of B = 105 mT with a maximum electron temperature at 1.4 eV. At these operational parameters the plasma density peaking time and width are determined to be 270E-6 s and 50E-6 s, respectively. This shows that specific plasma density requirements for the use of a wakefield accelerator are reachable and the duration of the peak plasma density is more than sufficient for a relativistic particle to pass a 1 km long plasma cell. Additionally time-resolved LIF profile measurements for neutral and singly ionized argon were conducted to complement the previously evaluated measurements. The time resolution of the LIF diagnostic was chosen in a way to adequately represent the evolution of densities and to allow full profile measurements over one day. A resolution of 200E-6 s was chosen. The time-resolved neutral and ion metastable densities show hollow profiles with high densities at the edges over the first ms indicating higher ionization levels and increasing electron quenching rates. The metastable densities are highly determined by electron temperature, RF heating power and filling neutral gas pressure and do not reflect the neutral argon evolution. To investigate the influence of neutral depletion on the density evolution and maximum plasma density, the argon neutral and ion ground state densities are determined. Both time-resolved density profiles show a hollow profile with highest densities at the edges over a longer time interval of 3-4 ms. The penetration depths (ionization mean-free paths) indicate increased ionization of neutral argon while dissipating inwards, corresponding well to the theoretical value of lambda = 20 mm. This results in a depletion of neutrals in the center of the discharge, leading to a limitation and a fast decrease of plasma density after the neutrals are partially ionized. The shown refilling effect of neutral argon is too slow to have an important impact. At operation parameters for highest plasma density, the calculated ground states also show a fast increase in density at the end of the discharge after the RF-heating is switched off. This indicates recombination effects to these atomic states and higher ionization levels than ArII in the helicon discharge.
Neuroblastoma (NB) is an aggressive, poorly immunogenic tumor in childhood. Therapy for high-risk NB remains challenging. Immunotherapy with anti-GD 2 antibody ch14.18/CHO effectively prolongs the survival of NB patients.
Killer-immunoglobulin-like receptor (KIR)/human leucocyte antigen (HLA) mismatch and Fc gamma receptor (FCGR) polymorphisms are reported to affect antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) induced by monoclonal antibodies. To determine whether FCGR polymorphisms and KIR/HLA mismatch are associated with the survival following ch14.18-based immunotherapy, genotyping methods that allow for genotype determination of FCGR2A, -3A, -3B, KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, and 3DL1 have been established and applied to the analysis of 53 NB patients treated with ch14.18/CHO.
High-affinity polymorphisms of FCGR2A (H131) and FCGR3A (V158) were associated with improved survival. Importantly, patients displaying both the FCGR3A-V158 and FCGR2A-H131 alleles exhibited significantly improved event-free survival. No association was found between KIR/HLA genotypes or FCGR3B alleles and patients’ survival in our patient cohort.
In conclusion, impact of FCGR2A and -3A genotypes in response to ch14.18/CHO immunotherapy in combination with IL2 was demonstrated. FCGR2A and -3A might therefore provide a prognostic marker when conducting ch14.18/CHO-based immunotherapy.
Due to a variety of plasma sources in terms of type of discharge, energy yield, working gas or geometric factors, it is recommended to standardize the study protocol by choosing a plasma source and easy access to rugged tumor surfaces as demonstrated by the CAP-plasma-jet. The intention of the trial shall be to optimize the plasma jet for tumor site capability and operating room implementation.
It makes sense to start clinical trials in plasma medicine with the treatment of head and neck squamous cell carcinoma patients of infected wounds and ulcerations.
CAP is able to reduce contamination of cancer ulcerations and the typical fetid odor that often accompanies head and neck cancer patients. The intention of the trial shall be to evaluate the efficiency of decontamination in head and neck cancer ulcerations in terms of pathogenic species, amount of reduction and reliability.
Standardize study protocol:
Phase I, clinical explorative single-arm, randomized, open, multicenter
Primary objective
Reduction of microbial burden of cancer ulcerations by application of CAP
Secondary objective:
Reduction of tumor following local CAP application
Inclusion:
20 Patients suffering from locally advanced oral cavity carcinoma with open tumor surfaces, treated with palliative intention and no more curative treatment options
Exclusion:
No wish for treatment, no compliance and understanding the protocol of the clinical study
Efficacy:
reduction of microbial burden; Documentation of visible changes by photography; Pathohistological and biochemical examination of specimen, taken from the tumor area and control areas
Procedure:
Plasma is applied for 1 minute per cm², spot area of 3 mm diameter distance between nozzle and tumor surface of 14 mm. 3 times/week with a break of 1 week followed by a repeated cycle for another week.
Conclusion:
The most important intention of the trial from the clinician’s point of view shall be to make CAP-treatment an effective and well-accepted addition to standard cancer therapy based upon EBM at least in palliative medicine.
In dieser Studie haben wir die Volumina definierter Hirnkompartimente und -Gewebeklassen frühgeborener Kinder am Geburtsterminäquivalent basierend auf MRT-Aufnahmen des Gehirns bestimmt und deren Korrelationen zu klinischen Parametern und therapeutischen Interventionen im Rahmen des Verlaufs auf der neonatologischen Intensiv- und Nachsorgestation untersucht. Anschließend erfolgte eine Fragebogenstudie im Sinne einer entwicklungsneurologischen Follow-up-Untersuchung.
Entsprechend unserer Fragestellungen konnten wir in unserer Studie Korrelationen zwischen dem Gestationsalter und den Volumina verschiedener Hirnkompartimente nachweisen. Insbesondere konnte eine Zunahme der Volumina von kortikaler grauer und myelinisierter weißer Substanz mit zunehmendem Gestationsalter aber auch mit zunehmendem Alter am Untersuchungszeitpunkt gezeigt werden. Letzteres ist hinweisgebend darauf, dass bei Frühgeborenen ex utero das zerebrale Wachstum im Sinne einer Volumenzunahme voranschreitet. Bei den Kindern mit geringerem Gestationsalter (23-27 SSW) ist das Wachstum der kortikalen grauen Substanz bezogen auf das Gesamtparenchym der dominierende Wachstumsprozess bis zum errechneten Termin.
Wir konnten zeigen, dass nicht nur das Gestationsalter allein, sondern insbesondere das Eintreten pathologischer Prozesse die Hirnentwicklung beeinflusst. Auffällig ist ein geringeres Kortexvolumen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung mit einem GA von 31-36 SSW. In dieser Gruppe ist – invers zu den Frühgeborenen geringerer Schwangerschaftswochen – die Zunahme der nicht-myelinisierten weißen Substanz dominierend.
Das Volumen der subkortikalen grauen Substanz ist negativ mit der Beatmungsdauer und Dauer der Sauerstofftherapie korreliert. Das Auftreten intraventrikulärer Blutungen war entsprechend der Pathophysiologie (Hydrocephalus internus/malresorptivus) mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems, nicht jedoch aber der äußeren Liquorräume, assoziiert. Bei diesen Kindern zeigt sich außerdem eine beeinträchtigte quantitative Entwicklung der myelinisierten weißen Substanz.
Unter Berücksichtigung unserer Studiendaten liegt die Schlussfolgerung nahe, dass es im Rahmen der Hirnentwicklung vulnerable Perioden hinsichtlich der Reifung und des Wachstums spezifischer Hirnregionen gibt.
Außerdem haben wir gezeigt, dass unser gewähltes manuelles Segmentierungs-/Volumetrieverfahren – die „Point-Counting-Methode“ in Verbindung mit dem „Cavalieri-Prinzip“ – ein valides Verfahren ist. Dies zeigte sich bei der Anwendung auf unser Kalibrations-Phantom sowie auch in der direkten Anwendung auf die MRT-Datensätze. Die Ergebnisse dieser Methode sind vergleichbar mit denen (semi-) automatischer Verfahren.
Ziel:
Aussagen zur Scherhaftfestigkeit und Torsionsstabilität 3D-gedruckter Polymethacrylat-Brackets mit makroretentiver bzw. mikroretentiver Basis im Vergleich zu konventionell
hergestellten Kunststoff-Brackets.
Material und Methode:
Die mit der Software FreeCad 0,16 (freecadweb.org) konstruierten
Brackets (Standard Edgewise-Bracket mit 22 inch Slotgröße, Torque 0°, und Tip 0°) wurden im DLP-Verfahren aus einem medizinisch zugelassenen Polymethacrylat (SHERAprint ortho Plus, SHERA, Lemförde) 3D-gedruckt.
Die Nachhärtung erfolgte in zwei Zyklen unter Stickstoff Schutzatmosphäre (1,5bar, je 3000 Blitze, 10/sec, 200 Watt, 280 bis 580nm) (Otoflash G171, NK Optik, Baierbrunn) nach einer
Reinigung im Ultraschallbad (2 x 2min, 90% Ethanol).
Zur Untersuchung der Scherhaftfestigkeit wurden bei 40 dieser Brackets Retentionsrillen in die Basis konstruiert (Makroretention). Weitere 40 Brackets erhielten eine glatte Bracketbasis, die 3 Sekunden lang mit Aluminiumoxidkristallen sandgestrahlt wurde (Mikroretention). Als Kontrollgruppe dienten konventionelle Kunststoffbrackets vergleichbarer Größe (Brilliant, Forestadent, Pforzheim). Die Brackets aller drei Versuchsgruppen wurden im Standard-etch- Verfahren mit lichtpolymerisierendem Adhäsiv auf bovinen Zahnprüfkörpern befestigt und einem Thermocycling unterzogen (1000 Zyklen, je 30sec, 5/55°C). Die Ermittlung der Scherhaftfestigkeit erfolgte gemäß DIN 13990-246 in einer Universalprüfmaschine (Zwick BZ050/TH3A, Zwick Roell, Ulm). Zur statistischen Auswertung wurden eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA), der t-Test und der Mann-Whitney-Test durchgeführt. Zur Durchführung der Torsionsstabilitätversuche wurden die bereits in den Scherversuchen verwendeten Bracketgrundkörper um einen Lastarm erweitert. Eine in die Universalprüfmaschine eingespannte Haltekonstruktion diente der Fixierung eines senkrecht zur Druckrichtung ausgerichteten geraden Stangendrahts (Querschnitt von 0,019 inch x 0,025 inch), an dem der Bracketanteil der Prüfkörper mit einer kieferorthopädischen Stahlligatur befestigt wurde. Die Torque- und Tipbewegung entstand durch Kraftapplikation des Druckscherbügels auf den Lastarm des Prüfkörpers.
Ergebnisse:
3D-gedruckte Brackets mit makroretentiver Basis zeigten eine Scherhaftfestigkeit von 3,89 ± 1,0663MPa. Bei 3D-gedruckten Brackets mit mikroretentiver Basis wurde eine signifikant geringere Scherhaftfestigkeit von 3,09 ± 1,0454MPa ermittelt.
Die Kontrollgruppe mit konventionell hergestellten Kunststoffbrackets zeigte eine vergleichbare Scherhaftfestigkeit von 3,84 ± 0,995MPa. Die in der Literatur beschriebene minimale Scherhaftfestigkeit von 6MPa wurde von keiner der Versuchsgruppen erreicht. Die Torsionsstabilität 3D-gedruckter Bracket zeigte beim maximalen Torque einen Mittelwert von 51,10 ± 9,40Nmm, das mittlere maximale Tipdrehmoment betrug 32,42 ± 5,43Nmm.
Schlussfolgerungen:
Die Scherhaftfestigkeitswerte 3D-gedruckte Brackets mit Makroretention ähneln denen von konventionell hergestellten Kunststoffbrackets. Um den klinischen Anforderungen besser gerecht zu werden, bedarf es hier allerdings noch einer Steigerung. Die Bruchfestigkeit 3D-gedruckter Brackets in Bezug auf die Torsionsbelastung, sowohl unter Torque- als auch unter Tipbewegung, scheint für den klinischen Gebrauch hingegen angemessen zu sein. In-office verwendbare 3D-Drucker könnten zukünftig für die Herstellung individualisierter Multibracket-Apparaturen genutzt werden.
Global climate change is occurring all over the world, but in the Arctic the climate is changing more rapidly and drastically than in many other parts of our planet. Many species that are already at their climatic limit need to adapt to recent climate conditions or migrate in order to not go extinct. The possibilities of adaption include phenotypic plasticity and adaptation to various extents. This is also the case for white spruce P. glauca, which belongs to the conifers and thus in the largest group of gymnosperms still living today. Among the approx. 600 extant conifer species white spruce is one of the most widespread trees in North American boreal forests. Its range extends from 69° N in the Canadian Northwest Territories to the Great Lakes at about 44° N, where it occurs from sea level to an altitude of about 1520 m (Burns and Honkala, 1990). Site related, climate-dependent differences in white spruce reproduction can be seen as a strategy to survive under the harsh climatic conditions at Alaska's treelines: Besides sexual reproduction, the vegetative propagation occurs in the white spruce as an additional reproductive mechanism. This can be realized by "layering" when the lower branches of the tree crown touch the ground and develop roots to later grow as a separate individual with or without a connection to the mother tree. Known as other mechanisms of vegetative propagation are also the rooting of fallen trees which were not completely uprooted, and the "root suckering", in which new shoots sprout from the roots of the tree. However, the latter was not yet observed in the genus Picea. With the help of short, repetitive, non-coding sequences in the genome, which are therefore not subject to selection and are called microsatellites, these clones can be determined by genotyping.
For this purpose, using different polymorphic microsatellites, an individual multilocus genotype is created for each tree, by means of which it can be compared with all other trees of the same species.
In the first part of this work (article I), the occurrence of clones in three study areas at Alaskan treelines are examined and the reasons for their appearance in variable numbers are discussed. For this purpose, 2571 white spruces (P. glauca) were genotyped and their position was determined via differential GPS in the field. The percentage of clonal trees is higher in areas with harsh climatic conditions and correlates with the height of the lowest branches of the tree crown. This suggests that the vegetative propagation of white spruce is a backup strategy for times when climatic conditions hamper sexual reproduction. The correlation between clone numbers and tree crown height suggests "layering" as the main mechanism for cloning whereas selection for vegetative reproduction seems to be very unlikely shown by the results for genetic differentiation between the clonal and the singleton trees in this study.
In the second part of this work (articles II and III), the influence of environmental factors and phenotypic traits on the mycobiome of the needles (including all fungi living on (epiphytic) and in (endophytic) the needles) in our study areas in Alaska was investigated. The mycobiome of the white spruce needles was chosen as a proxy for the parasite infection rate by fungi and thus serves as a fitness parameter. For this purpose, all epiphytic and endophytic fungal species were analyzed by a metabarcoding analysis.
In article II, 48 trees of one study area at Alaska’s northern treeline (Brooks Range) were examined for differences in mycobiome due to genetic differentiation, phenotypic characteristics and / or habitat characteristics. The trees used for this study were sampled from two adjacent plots on a south-facing mountain slope with an elevation gradient from 875 to 950 meters above sea level. It could be shown that, in contrast to the trees genotype, the height above sea level, the mountain slope, as well as the height and age of the trees have a significant impact on the mycobiome. The genetic differentiation between the tree individuals, however, showed no significant effect.
Based on article II we examined the mycobiome composition of a total of 96 trees in 2 plots (16 trees each) at three sites in Alaska over a distance of 500 kilometers. Additionally, we sampled needles of two different ages for each tree (current year and three years old needles) summing up to 192 samples in total. The incentive of this study (article III) was to investigate the influence of origin and age of spruce needles on their mycobiome and if there is a genetic predisposition that is related to the fungal species community. In addition, the sampling design was improved by collecting needles from all four orientations (North, South, East and West) and sampling trees at a standardized distance to each other to avoid systematic errors. Comparable to article II the influence of the trees genetics on the species community of the epiphytic and endophytic fungi of the white spruce needles seems to be very unlikely. In contrast, a significant influence of the geographic origin and the needle age on the species structure of the needle inhabiting fungal species was found. The phenotypic tree traits height and dbh (diameter at breast height) had only minor influence and did in fact explain less than 2% of the mycobiome variance. Using Illumina sequencing, 10.2 million reads from the nucleotide sequence between the internal transcribed spacer (ITS) genes could be obtained, which yielded in 1575 ribotypes (called operational taxonomic unit, OTU) for the fungi. These were compared with a reference database to compare and assign them to known fungal species. For example, 942 OTUs with >95% similarity could be identified as known species, with 1975 samples identified on genus level and 2683 when determined to family level. The most pronounced difference between the two studies (article II and III) were due to the fungal species of the class of Pucciniomycetes, more specifically the genus Chrysomyxa which belongs to the rust fungi and is plant pathogenic. In the study of article II (sampling in 2012), Pucciniomycetes accounted for only a minor portion of the assigned DNA sequences. In the second study (article III, sampling in 2015) they accounted for more than half of all basidiomycetes found, which in turn contain 20.0% of all DNA sequences, the second largest phylum found beside Ascomycetes (51.4%).
Die Alkoholabhängigkeit ist eine schwere, häufig chronisch verlaufende und im besonderen Ausmaß stigmatisierte psychische Erkrankung. Das öffentliche Stigma stellt dabei den Nährboden für die Entstehung von Selbststigmatisierung dar, die schlussendlich zu Selbstwertminderung und Verlust von Selbstwirksamkeit führt und mit einer geringeren Abstinenzzuversicht assoziiert ist. Bis heute ist nur wenig über mögliche Einflussfaktoren auf den Selbststigmatisierungsprozess sowie zu dessen Auswirkungen auf die soziale Inklusion bei Menschen mit Alkoholabhängigkeit bekannt. In der durchgeführten klinischen Querschnittstudie wurden 2011 im Zeitraum von März bis September 130 Menschen mit Alkoholerkrankung im Raum Greifswald und Stralsund befragt. N=86 Probanden konnten nachfolgend in die Datenanalyse eingeschlossen werden. Hierbei zeigte die Self-Stigma in Alcohol Dependence Scale (SSAD) konvergente Validität mit etablierten Messinstrumenten zu Selbststigma bei psychischen Erkrankungen (ISMI), Selbstwert (SES) und Scham (TOSCA-3). Die SSAD-Skala stellt damit ein geeignetes Messinstrument für den stufenweisen Selbststigmatisierungsprozesses bei Alkoholabhängigkeit dar. Weiterhin stand Selbststigma unabhängig von der aktuellen psychischen Gesamtbelastung in einem negativen Zusammenhang mit der sozialen Inklusion. Mit stärkerer Selbststigmatisierung nahm die soziale Isolation zu. Darüber hinaus stand Selbststigma in einem positiven Zusammenhang zu einer erlebten frühkindlichen Traumatisierung. Frühkindliche Traumatisierung zeigte in der Probandengruppe eine deutlich erhöhte Prävalenz und stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von Selbststigma dar. Wesentliche Limitationen der Studie waren Größe und Zusammensetzung der Stichprobe sowie das gewählte Querschnittdesign. Über ein besseres Verständnis von Selbststigma und dessen Zusammenhänge mit sozialer Inklusion und frühkindlicher Traumatisierung können im besten Fall sowohl die klinische Behandlung als auch die gesellschaftliche Teilhabe von Menschen mit Alkoholerkrankung verbessert und die Lebensqualität positiv beeinflusst werden.
Das gram-negative Stäbchenbakterium Burkholderia pseudomallei, Erreger der Melioidose, ist ein fakultativ intrazelluläres Pathogen. Ein detailliertes Wissen über das Proteom dieses Pathogens liefert eine wichtige Grundlage für das Verständnis der Pathomechanismen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden detailierte „reference maps“ des intra- und extrazellulären Proteoms von B. pseudomallei Stamm E8 erstellt. Es wurden hierbei insgesamt 353 intrazelluläre und 154 extrazelluläre Proteine identifiziert und anschließend einer funktionellen Klassifizierung unterzogen. Die „reference maps“ stellen ein wichtiges Werkzeug für weitere vergleichende Proteomanalysen dar. In weiterführenden Experimenten wurde das Proteom dreier Wildtypstämme verglichen. Hierbei zeigten sich insgesamt nur geringe Unterschiede zwischen den drei analysierten Stämmen E8, E212 und K96423. Die Proteomanalysen bestätigten die Ergebnisse der Genotypisierung – beide Ansätze ergaben eine engere Verwandtschaft der Stämme E212 und K96423 als mit Stamm E8.
Im Infektionsverlauf von B. pseudomallei ist das sonst aerob lebende Bakterium in der Lage sich auch unter anaroben Bedingungen auszubreiten. Über die anaerobe Physiologie von B. pseudomallei ist bisher wenig bekannt. Es konnte ein Screeningsystem entwickelt werden, mit dem aus insgesamt 2344 Transposonmutanten 16 Mutanten mit reduziertem Wachtum unter anaeroben Bedingungen identifiziert wurden. Die vier Mutanten mit dem am stärksten verringerten Wachstum wurden für weitere Analysen im Rahmen dieser Arbeit ausgewählt. Drei der Mutanten hatten Molybdän bezogene Gendefekte und bei einer Mutante betraf der Gendefekt eine putative Sensor-Kinase. Die untersuchten Mutanten konnten erfolgreich komplementiert werden und somit polare Effekte ausgeschlossen werden. Die Komplentanten wiesen wieder dem Wildtyp entsprechendes anaerobes Wachstum auf und wiesen auch bei allen weiteren Experimenten, wie z.B. Infektionsversuchen, die Eigenschaften des Wildtyps auf. Dass unter den 2344 gescreenten Transposon Mutanten drei der vier auffälligsten Mutanten Molybdän bezogene Gendefekte aufwiesen, unterstreicht die Wichtigkeit von Molybdän und im Zusammenhang damit der anaeroben Nitratreduktase. Die Attenuierung der drei Mutanten im C57BL/6-Maus-Infektionsmodell deutet auf die Wichtigkeit des anaeroben Stoffwechsels bei chronischen Infektionsverläufen von B. pseudomallei hin. Bei der weiteren näher untersuchten Mutante liegt ein Defekt einer putativen Sensorkinase vor. Diese gehört zu einem Zwei-KomponentenSignaltransduktionssystem, welches Homologien zum RegB-RegA-System aufweist. Es konnte gezeigt werden, dass die hier untersuchte Sensorkinase einen entscheidenen Einfluss auf die Virulenz von B. pseudomallei hat. Der exakte Mechanismus der Attenuierung durch die Mutation von BPSL0201 bleibt vorerst jedoch noch ungeklärt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mit dem hier entwickelten Screeningsystem erfolgreich Transposonmutanten identifiziert werden konnten, welche ein reduziertes Wachstum unter anaeroben Bedingungen aufweisen. Durch die anschließende Charakterisierung konnten tiefere Einblicke in den anaeroben Lebensstil von B. pseudomallei gewonnen werden. Die Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Fähigkeit des anaeroben Wachstums von
B. pseudomallei und der vollen Virulenz hin. Die gewonnenen Erkenntnisse stimulieren weitere Untersuchungen im Hinblick auf den Einfluss des anaeroben Wachstums von B. pseudomallei bei der Pathogenese der Melioidose.
Matrix-product-state based methods, in particular the density-matrix renormalization group, are used to numerically investigate several one-dimensional systems, focusing on models with symmetry-protected topological phases that generalize the spin-1 Haldane chain. In the first part, ground state properties such as topological order parameters and the criticality at quantum phase transitions are studied.
The second part deals with dynamic properties of spin chains. Using time-dependent matrix-product-state calculations, the dynamic structure factor, and the transport properties of contacted spin chains are analyzed.
Die Dissertation leistet einen Beitrag zur Analyse des intensionalen semantischen Vokabulars von Gebrauchssprachen und formalen Sprachen. Die Frage danach, wann Ausdrücke sinnvoll sind bzw. eine Bedeutung haben, ist eine altehrwürdige. Vor allem in den letzten beiden Jahrhunderten haben Philosophen wie Frege, Russell, Wittgenstein, Carnap und Quine versucht, Antworten auf sie zu finden. In der vorliegenden Schrift wird eine konsistente Menge von Prinzipien des Sinnvollseins herausgearbeitet, die in semantischen Theorien eingesetzt werden könnte. Dafür werden die folgenden Schritte unternommen:
• Bewertung und kritische Abwägung von einschlägigen Intuitionen,
• Präzisierung und Kritik der Vorschläge von logischen Empiristen,
• Würdigung von Vorschlägen jüngeren Datums,
• Begründung aller zentralen Behauptungen in einem formalen Rahmen,
• Untersuchung von Sinnlosigkeitsbehauptungen anhand von Beispielen.
In this doctoral thesis, algorithms are presented that are designed for the investigation in the mesopause region between the upper Mesosphere and Lower Thermosphere (MLT). The photochemical models are proposed and applied to represent the oxygen airglow and the oxygen photochemistry in the MLT. Atomic oxygen, O, in the ground state, O(3P), is of special interest because it is a reactive trace gas actively contributing to the Earth’s airglow. The retrievals of O(3P) concentrations, [O(3P)], are based on the nightglow time series of the green line emission measured remotely as in the first part of this thesis and the individual profiles of multiple nightglow emissions of O and molecular oxygen (O2) measured in situ as in the second part of this thesis. To process the complete spectral time series measured by using the satellite-borne instrument SCIAMACHY (SCanning Imaging Absorption spectroMeter for Atmospheric CHartographY), an intricate set of algorithms is developed and applied with the regularized total least squares minimization approach to estimate a set of the optimal regularization parameters and to retrieve a corresponding set of vertical Volume Emission Rate (VER) profiles. Furthermore, these algorithms take emissions of another origin and the Earth's shape into account. Considering not identified states of O2, the established photochemical models are adjusted resulting in two model modifications. Both model modifications are employed to retrieve the [O(3P)] time series on the basis of the VER time series in the MLT. The model input parameters vary in the atmosphere that motivated to propose these two model modifications and to employ available sources of the input parameters. One semi-empirical model, one general circulation model and the satellite-borne instrument SABER (Sounding of the Atmosphere using Broadband Emission Radiometry) are employed as sources of the reference [O(3P)] and input parameters time series. The SABER instrument employed as a source of the input parameters is preferred according to the comparison of the retrieved and reference [O(3P)] time series. Studying the impact of the 11-year solar cycle on O(3P) in the MLT, an algorithm is developed and applied with the Levenberg-Marquardt algorithm to estimate the optimal fit parameters step-wise. The results of the O(3P) sensitivity analysis obtained with respect to the solar activity forcing at the 11 year and 27 day time scales and the lunar gravitational forcing agree with the reference model simulations. The hypothesis regarding vertical shifts between different of Meinel bands at least partly caused by the hydroxyl radical (OH*) quenching with O(3P) is confirmed experimentally. Based on the conclusion drawn in the first part of this thesis that the data sets’ self-consistency is high as for the averaged SABER and SCIAMACHY measurements, a comprehensive set of available data with a higher level of the data sets’ self-consistency is employed in the second part of this thesis. Multiple airglow emissions measured in situ during four campaigns are employed to propose the Multiple Airglow Chemistry (MAC) model. Processed emissions are the Herzberg I, Chamberlain, Atmospheric and Infrared Atmospheric band emissions of O2 and the green line emission of O. Considering all widely known and additionally complemented reactions, the MAC model is proposed to represent the oxygen airglow and the oxygen photochemistry in the MLT. The presented MAC model is based on the hypothesis of Slanger et al. (2004) stating that higher excited states of O2 are coupled with each other through vibronic de-excitation caused by collisions among molecules of this group of O2 states in the MLT. This hypothesis is modified excluding the singlet Herzberg state of O2 from the group of O2 states considered by Slanger et al. (2004). The MAC calculations are carried out sequentially starting with higher excited O2 states to provide the retrieved output concentrations of these O2 states as the input concentrations to the next calculation steps. The final step is only based on concentrations of all species, whereas each of the earlier steps is based on a corresponding VER profile besides of the input concentrations. The oxygen photochemistry in the MLT is represented by all species considered at the final step that makes it possible to adopt the MAC reactions in a general circulation model. Four modifications of the MAC model, i.e. including or excluding the triplet Herzberg states of O2 and including or excluding ozone and odd hydrogen (hydrogen, OH* and hydroperoxy radical), lead to negligible differences in the retrieved [O(3P)] profiles. Based on the MAC calculations verified and validated on the basis of the four rocket campaigns, one of the effective modifications of the MAC model (excluding the triplet Herzberg states of O2, ozone and odd hydrogen) is further reduced to the most effective modification. This implies that for the [O(3P)] retrieval only the O2 Atmospheric band emission, temperature and concentrations of molecular nitrogen (N2) and O2 are sufficient to apply. Calculations carried out by using the most effective modification of the MAC model are verified and validated on the basis of self-consistent in situ measurements obtained simultaneously. The MAC model enables identifying precursors of (1) the three lowest O2 valence states and (2) the second excited O state responsible for (1) the Atmospheric and Infrared Atmospheric band emissions of O2 and (2) the green line emission of O, respectively. Particularly, the singlet Herzberg state of O2 is identified as the major precursor of the second excited O state resulting in the green line emission. In focus of potential further research is an extension of the MAC model with vibrationally excited states of O2 and ionized species.
Die Anwendung der Polymerclips bei der Appendektomie ist sicher und effektiv. Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit des Appendixverschlusses und dem Auftreten von postoperativen Komplikationen sind vergleichbar mit denen der Staplergruppe. Unsere Daten zeigen deutlich, dass ein erheblicher Prozentsatz (32%) der Routine-Appendektomien für den Clipverschluss ohne Zunahme der intra- und postoperativen Komplikationen geeignet ist. Dies führt zu deutlich reduzierten Behandlungskosten. Unsere Studie unterstützt die Verwendung nicht resorbierbarer Clips in Fällen mit leichteren Entzündungen der Appendixbasis zur Reduktion von Behandlungskosten.
Phenolics and its derivatives are aromatic compounds with a wide range of industrial applications. Gallic acid, protocatechuic acid, catechol or pyrogallol are only a few examples of industrially relevant aromatics. The production of bulk fine chemicals primarily for chemical and pharmaceutical industry has put a strong emphasis on optimizing manufacturing conditions. Commercial production of many chemicals is still based on organic chemical synthesis using petroleum derivatives as starting material. Since these processes are considered environmentally unfriendly and posing an irresponsible strain on limited fossil resources, much attention is paid to the development of new microbial factories for the bioproduction of industrially relevant chemicals using renewable sources or organic pollutants as starting material. Arxula adeninivoras is a non-conventional yeast possessing attractive properties for industrial application such as thermo- and osmotolerance. Another major advantage of this organism is its broad substrate spectrum with tannin at the forefront. The present project is dedicated to the study of the tannic acid degradation pathway in A. adeninivorans. Two genes encoding enzymes annotated as gallic acid decarboxylase (AGDC1) and catechol-1,2-dioxygenase (ACDO1) have been selected and investigated. Both enzymes were characterized and their function in tannin catabolism analyzed.
With this thesis, studies which form the bedrock for the long term goal of first wall heat load control and optimization for the advanced stellarator Wendelstein 7-X are developed, described and put into context. It is laid out how reconstruction of features of the edge magnetic field from plasma facing component heat loads is an important first step and can successfully be achieved by artificial neural networks. A detailed study of plasma facing component heat load distribution, potential overloads and overload mitigation possibilities is made in first order approximation of the impact of the main plasma dynamic effects.
Hyperoxia is a well-known cause of cerebral white matter injury in preterm infants with male sex being an independent and critical risk factor for poor neurodevelopmental outcome. We investigated the underlying mechanisms behind such a sex dependent difference in oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). Our findings demonstrate that oxidative stress severely affects cellular functions related to energy metabolism, stress response, and maturation in male derived oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) whereas the female cells remain largely unaffected. This impairment of maturation is accompanied by the downregulation of nucleoporin and nuclear lamina proteins. We identify Nup133, which regulates OPC maturation as a major target protein affected by hyperoxia in male cells and that this differential response is mediated by an inverse Nup133 regulation in the male and female cells. It also regulates mitochondrial function and oxidative stress response through its downstream target Nuclear respiratory factor 1 (Nrf1). Additionally, the presence of 17-β estradiol and higher amounts of fetal zone steroids (precursors for maternal estrogen synthesis during fetal development) confer resistance to the female cells mediated by the estrogen receptor alpha (ERα) along with Nup133. Both Nup133 and ERα regulate mitochondrial function and oxidative stress response by transcriptional regulation of Nrf1. These findings establish prominent sex based differences and the molecular mechanisms involved in differential response of OPCs towards oxidative stress and the important role of Nup133 in mediating a severe negative outcome in the male cells.
For a long time the apocryphal Ladder of Jacob was accessible only in arbitrarily selected translations. Without a critical edition and a comprehensive study of the whole textual segment, scholars were unable to evaluate its significance for Early Jewish and Christian literature. Since 2015/17, with the publication of a new critical edition and German translation (accompanied by a detailed introduction, footnote commentaries and appendices with related texts), a new approach to this important but hitherto widely unknown text has been made possible. This approach verifies the different layers or strata in the text, which are: a supposed Jewish apocalypse (mid-second century), a Christian expansion of the angels speech in light of the praeparatio evangelica tradition (fourth–seventh centuries), a Jewish mystical prayer (eleventh century) and the incorporation of this narrative block into the Tolkovaja Paleja together with a series of exegetical commentaries (end of the thirteenth century). In the light of the new approach, it can be said that the Ladder of Jacob is most of all an outstanding example of mutual relations between Jewish and Christian theology.
Die Maul- und Klauenseuche (MKS) stellt eine Tierseuche dar, die bei Ausbruch zu dramatischen wirtschaftlichen Verlusten durch Beeinträchtigung der anfälligen Tiere führt. Das verursachende Agens der Krankheit ist das Maul- und Klauenseuche Virus (MKSV), welches der Familie der Picornaviren und der Gattung der Aphthoviren angehört. Ausbrüche der MKS weltweit sind selten, jedoch sollte der Erreger weiterhin erforscht werden, um ablaufende Prozesse besser verstehen, sichere und effiziente Impfstoffe entwickeln und im Falle eines Ausbruches angemessene Gegenmaßnahmen ausüben zu können. Das aus in etwa 8500 Basenpaaren bestehende Genom des Virus codiert unter anderem für die Leader Protease, ein wichtiger Virulenzfaktor, welcher unter anderem die Expression der Wirtsproteine durch die Spaltung des eukaryotischen Initiationsfaktors 4G (eIF4G) beeinträchtigt und ebenfalls die Immunantwort des Wirtes beeinflusst. In dieser Arbeit sollten verschiedene Systeme zur Untersuchung und Differenzierung der Funktionen der Leader Protease analysiert werden. Unter Zuhilfenahme unterschiedlich komplexer Systeme (Infektionssystem, Replikonsystem und Einzelexpressionssystem) erfolgte die Untersuchung der Translationsinhibierung, vermittelt über die eIF4G-Spaltung und der damit einhergehende Einfluss auf die Analyse auf andere Funktionen der Leader Protease. Sowohl im Infektionssystem als auch im hier etablierten Replikonsystem konnte die MKSV-induzierte Spaltung des eukaryotischen Initiationsfaktors 4G verifiziert werden. Hingegen konnte im Einzelexpressionssystem die Spaltung erst nach Lyse der Zellen nachgewiesen werden. Diese bisher noch nicht beschriebene Problematik lässt die bisher veröffentlichten Resultate und Schlussfolgerungen aus Einzelexpressionssystemen in Frage stellen. Die mit Hilfe des Einzelexpressionssystems durchgeführten Studien dieser Arbeit weisen darauf hin, dass ein zusätzlicher translationsinhibierender Mechanismus der Leader Protease, unabhängig von der proteolytischen eIF4G-Spaltung, ausgeübt wird. Dementsprechend sind die Möglichkeiten der Untersuchung zur Leader Protease mittels Einzelexpressionssystem sehr eingeschränkt, da eine Analyse spezifischer Leader Protease-Effekte unabhängig von einer Translationsinhibierung, dem „host-shut-off“, experimentell kaum möglich ist. Dies betrifft insbesondere die durchgeführten InterferonReportergenversuche. Somit konnten unter Verwendung verschiedener Untersuchungssysteme experimentelle Möglichkeiten, aber auch entscheidende experimentelle Limitierungen für die proteinbiochemische Analyse der Leader Protease-vermittelten eIF4G-Spaltung aufgezeigt werden.
Transition wird bezeichnet als zielgerichteter, geplanter Wechsel der Kinder und Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen von dem kindzentrierten zum erwachsenenzentrierten Gesundheitssystem (Blum et al., 1993). Transition soll ein strukturierter, gut implementierter, geplanter und absichtsvoller Prozess sein, welcher die Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen, ihre Eltern und die involvierten Gesundheitsexpert*innen befähigt, den Wechsel von der Pädiatrie zur Erwach¬senen¬medizin erfolgreich abzuschließen (Blum et al., 1993; Huang et al., 2014; Kennedy et al., 2007).
Es ist notwendig den Prozess der Transition an die individuellen Bedürfnisse der Jugendlichen anzupassen und somit deren Unterstützung flexibler zu gestalten zu können, um dies zu erreichen, werden entsprechende Instrumente zur Erfassung von Konstrukten in der Transition benötigt. Von besonderem Interesse ist die Transitionsbereitschaft von Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen.
Um die individuelle Bereitschaft zur Transition eines Jugendlichen mit chronischer Erkrankung feststellen zu können, fehlen zudem änderungssensitive Instrumente, die zugleich auch allgemein anwendbar sind, sodass eine Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Erkrankungen bzw. Versorgungsbereichen ermöglicht wird. Von diesem methodischen Defizit der Transitionsforschung ausgehend werden in der vorliegenden Arbeit folgende Konstrukte sowie deren Operationalisierung und Erfassung im Kontext der Transition psychometrisch genauer analysiert: gesundheitsbezogene und krankheitsspezifische Lebensqualität, Versorgungszufriedenheit, Transitionskompetenz, Patientenaktivierung und Patienten-empowerment.
Zusammenfassend zeigt sich, dass die Konstrukte krankheitsspezifische Lebens-qualität, Versorgungszufriedenheit, Transitionskompetenz, Patientenaktivierung und Patienten¬empowerment zur Erfassung von transitionsbezogenen Veränderungen bei Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen geeignet sind. Lediglich die Erfassung die gesundheitsbezogene Lebensqualität sollte für zukünftige Studien geprüft werden.
Background: Self-stigma is a result of internalizing negative stereotypes by the affected person. Research on self-stigma in substance use disorders (SUD) is still scarce, especially regarding the role of childhood trauma and subsequent posttraumatic disorders. Objectives: The present study investigated the progressive model of self-stigma in women with SUD and posttraumatic stress disorder (PTSD), and the predictive value of PTSD severity and childhood trauma experiences on self-stigma. Method: In a cross-sectional study with 343 women with SUD and PTSD, we used the Self-Stigma in Alcohol Dependency Scale, the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), the PTSD Symptom Scale Interview (PSS-I), and to control for SUD severity and depression, the Addiction Severity Index Lite and the Beck Depression Inventory-II. Hierarchical regression analyses were conducted for each stage of self-stigma (aware-agree-apply-harm). Results: The interrelated successive stages of self-stigma were largely confirmed. In the regression models, no significant effects of the PSS-I- and the CTQ-scores were observed at any stage of self-stigma. Agreeing with negative stereotypes was solely predicted by younger age, applying these stereotypes to oneself was higher in women with younger age, higher depression and SUD severity, and suffering from the application (harm) was only predicted by depression. Conclusions: The progressive model of self-stigma could be confirmed in women with SUD and PTSD, but PTSD severity and childhood trauma did not directly affect this process. Self-stigma appears to be related to depression in a stronger way than PTSD is related to women with SUD and PTSD.