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Despite continuous advances in therapy, malignant melanoma is still among the deadliest
types of cancer. At the same time, owing to its high plasticity and immunogenicity, melanoma is
regarded as a model tumor entity when testing new treatment approaches. Cold physical plasma is a
novel anticancer tool that utilizes a plethora of reactive oxygen species (ROS) being deposited on the
target cells and tissues. To test whether plasma treatment would enhance the toxicity of an established
antitumor therapy, ionizing radiation, we combined both physical treatment modalities targeting
B16F10 murine melanoma cell in vitro. Repeated rather than single radiotherapy, in combination
with gas plasma-introduced ROS, induced apoptosis and cell cycle arrest in an additive fashion. In
tendency, gas plasma treatment sensitized the cells to subsequent radiotherapy rather than the other
way around. This was concomitant with increased levels of TNFα, IL6, and GM-CSF in supernatants.
Murine JAWS dendritic cells cultured in these supernatants showed an increased expression of cell
surface activation markers, such as MHCII and CD83. For PD-L1 and PD-L2, increased expression
was observed. Our results are the first to suggest an additive therapeutic effect of gas plasma and
radiotherapy, and translational tumor models are needed to develop this concept further.
Bei der Fokussanierung einer abdominellen Sepsis kommt meist eine Peritoneallavage mit physiologischer Kochsalzlösung zum Einsatz. Antibiotikahaltige Lösungen scheinen keinen Vorteil zu haben und der Zusatz von Antiseptika wie z. B. PHMB hat teils toxische Wirkungen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die Kombination aus PHMB und Lipofundin® gegenüber PHMB in wässriger Lösung eine geringere Zytotoxizität bei erhaltener antiseptischer Aktivität in-vitro besitzt.
Um die Hypothese zu bestätigen, dass eine Peritoneallavage mit dieser Emulsion einen Vorteil für das Überleben der abdominellen Sepsis bietet, wurde eine Überlebenskinetik am Sepsismodell CASPI durchgeführt. In weiteren Experimenten wurde die bakterielle Besiedlung 24 h nach Sepsisinduktion in Blut, Lavage und Organen ermittelt. Des Weiteren erfolgten die Bestimmung der Zytokinspiegel, die Erstellung eines Blutbildes sowie die laborchemische Bestimmung des Serumkreatinins.
Die höchste Überlebensrate mit signifikantem Unterschied zu allen Vergleichsgruppen zeigte sich in der PHMB + Lipofundin®-Gruppe mit 68,4 %, gefolgt von der mit NaCl lavagierten Gruppe mit 38,1 %. Die hohe Überlebensrate in der erstgenannten Gruppe korrelierte mit der niedrigsten bakteriellen Belastung in allen untersuchten Kompartimenten. PHMB in wässriger Lösung führte zu einer signifikant erhöhten Sterblichkeit mit einer Überlebensrate von nur 5,3 %. Im Gegensatz zu allen anderen Gruppen bestanden signifikant erhöhte Kreatininspiegel, die auf ein akutes Nierenversagen hindeuteten.
Die Kombination von PHMB und Lipofundin® könnte in Zukunft eine neue Therapieoption zur Behandlung der abdominellen Sepsis darstellen. Bis dato sind die Mechanismen in vivo, die den diametralen Unterschied im Überleben zwischen PHMB in Emulsion und in wässriger Lösung ausmachen, nicht geklärt. Auch In-vivo-Studien zur Toxizität stehen aus.
Das Gallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des biliären Systems und hat eine außerordentlich schlechte Prognose. In der hier vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte der Krankheitsschwere und des Krankheitsverlaufs von 42 Patienten im Rahmen einer Einzel-Zentrums-Studie retrospektiv analysiert.
Durch Anwendung der Kaplan-Meier-Methodik wurden die Überlebensraten der verschiedenen Patientengruppen berechnet. Mit Hilfe des „Gemeinsamen Krebsregisters der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen“ wurden die Anzahl Patienten und die Ausprägung der Erkrankung unserer Studiengruppe mit den Daten des Registers verglichen, um eine Aussage über die Verteilung der Erkrankung und der Erkrankungsschwere der untersuchten Studiengruppe treffen zu können.
Die Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder Lebermetastasen zu einer deutlich schlechteren Überlebensrate von im Mittel 8.9 Monaten führt, im Gegensatz zu 47.2 Monaten in der Gruppe ohne aufgetretene Metastasen. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten innerhalb dieser Dissertation lag bei 9.1 Monaten. Weiterhin wurde das Gallenblasenkarzinom als Erkrankung des alten Menschen charakterisiert: In unserer Untersuchung lag das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 68.1 Jahren. Bei der Betrachtung der Geschlechterverteilung zeigte sich, dass die Mehrheit mit der von einem Gallenblasenkarzinom betroffenen Patienten mit einer Anzahl von 37 weiblich war.
Betrachtet man das Tumorstadium, so hatten 64% der operativ behandelten Patienten fortgeschrittene Tumore in den Stadien T3 und T4. Dementsprechend dem häufig asymptomatischen Verlauf früher Erkrankungsstadien zeigten Patienten mit einem Zufallsbefund Gallenblasenkarzinom signifikant häufiger niedrigere Tumorstadien (T1 und T2). Darüber hinaus zeigte sich bei diesen Patienten eine signifikant geringere Anzahl von Metastasen. Demzufolge hatten Patienten mit dem Zufallsbefund Gallenblasenkrebs einen signifikant besseren klinischen Verlauf.
Insgesamt war die Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms im Bereich Vorpommern nicht höher als statistisch in dieser ländlich geprägten Region zu erwarten ist.
Es konnte in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt werden, dass das T-Stadium, das M- und das R-Stadium unabhängige prognostische Faktoren des Gallenblasenkarzinoms darstellen.
Der wichtigste prognostische Faktor ist die R0-Resektion, die bei 87.9% der in dieser Kohorte untersuchten Patienten durchgeführt werden konnte, und die einzige Möglichkeit für eine potentiell vollständige Genesung darstellt.
Diese Tatsachen zeigen, dass dringend effektivere Screening-Ansätze zur möglichst frühen Erkennung von Gallenblasenkarzinomen notwendig sind. Zusätzlich sind zur Verifizierung der vorgestellten Daten weitere Untersuchungen im Rahmen von Multicenterstudien oder großen retrospektiven Studien unerlässlich.
The requirements for new technologies to serve as anticancer agents go far beyond their toxicity potential. Novel applications also need to be safe on a molecular and patient level. In a broader sense, this also relates to cancer metastasis and inflammation. In a previous study, the toxicity of an atmospheric pressure argon plasma jet in four human pancreatic cancer cell lines was confirmed and plasma treatment did not promote metastasis in vitro and in ovo. Here, these results are extended by additional types of analysis and new models to validate and define on a molecular level the changes related to metastatic processes in pancreatic cancer cells following plasma treatment in vitro and in ovo. In solid tumors that were grown on the chorion-allantois membrane of fertilized chicken eggs (TUM-CAM), plasma treatment induced modest to profound apoptosis in the tissues. This, however, was not associated with a change in the expression levels of adhesion molecules, as shown using immunofluorescence of ultrathin tissue sections. Culturing of the cells detached from these solid tumors for 6d revealed a similar or smaller total growth area and expression of ZEB1, a transcription factor associated with cancer metastasis, in the plasma-treated pancreatic cancer tissues. Analysis of in vitro and in ovo supernatants of 13 different cytokines and chemokines revealed cell line-specific effects of the plasma treatment but a noticeable increase of, e.g., growth-promoting interleukin 10 was not observed. Moreover, markers of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), a metastasis-promoting cellular program, were investigated. Plasma-treated pancreatic cancer cells did not present an EMT-profile. Finally, a realistic 3D tumor spheroid co-culture model with pancreatic stellate cells was employed, and the invasive properties in a gel-like cellular matrix were investigated. Tumor outgrowth and spread was similar or decreased in the plasma conditions. Altogether, these results provide valuable insights into the effect of plasma treatment on metastasis-related properties of cancer cells and did not suggest EMT-promoting effects of this novel cancer therapy.
Kaltes, gewebeverträgliches Plasma (tissue tolerable plasma – TTP) besitzt vielfach nachgewiesene anti-Tumor Effekte und stellt eine potentielle Option für die Tumortherapie dar. TTP ist ein partiell ionisiertes Gas, das durch Generierung reaktiver Spezies dosisabhängig proliferationshemmende Eigenschaften besitzt und dabei selektiver auf maligne gegenüber nicht-maligne Zellen wirkt. Das Pankreaskarzinom ist trotz moderner Medizin noch immer eine große Herausforderung im klinischen Alltag. Charakteristisch für das Pankreaskarzinom ist eine hochgradige Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. Das potenteste Standardchemotherapeutikum Gemcitabin verlängert die mittlere Überlebenszeit nur um knapp zwei Wochen. TTP könnten hier eine Verbesserung bringen und durch synergistische Effekte eine Therapieergänzung darstellen.
Die vorliegende Arbeit untersucht in vitro die Effekte von TTP-behandeltem Medium und Gemcitabin auf murine 6606PDA-Pankreaskarzinomzellen und C57BL/6 Fibroblasten. Im Zellviabilitätsassay zeigte die Kombinationstherapie einen signifikant höheren inhibitorischen Effekt auf 6606PDA-Zellen als die jeweiligen Monotherapien. 25 s TTP-Behandlung führten bereits zu einer 50 % Reduktion der Zellviabilität. Im Gegensatz dazu waren es bei den Fibroblasten 70 s. Die Zugabe des Radikalfängers N-Acetylcystein bestätigte durch Abschwächung der TTP-Effekte die Mitbeteiligung reaktiver Spezies. Apoptose wurde im Caspase 3/7 Assay und p38 MAPK im Western Blot analysiert. Auch hier konnte die höchste Apoptoserate in 6606PDA-Zellen nach Kombinationsbehandlung nachgewiesen werden. Weiterhin inhibierte TTP alleine sowie in Kombination mit Gemcitabin signifikant die Tumorzellmigration. Durch die synergistischen Effekte war insgesamt eine Dosisreduktion von Gemcitabin bei signifikant hohem Tumorzelluntergang möglich.
Erstmalig konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass TTP-behandeltes Zellkulturmedium mit Gemcitabin in 6606PDA-Zellen synergistische anti-Tumor Effekte aufweist. Dabei konnten grundlegende Erkenntnisse über die molekularen Wirkungen gewonnen werden. Diese Ergebnisse müssen nun in weiteren Arbeiten in vivo verifiziert werden, um später einen erfolgreichen Transfer „from bench to bedside“ zu ermöglichen.
In 0,5 % bis 1,5 % aller chirurgischen Eingriffe kommt es zu einer tödlichen kardialen Komplikation. Bei dem steigendem Bedarf an operativen Therapien und den immer älter werden Patienten ist es nötig, eine erhöhte Aufmerksamkeit auf die Nebenerkrankungen der Patienten zu legen, um das perioperative Risiko zu minimieren und Patienten nicht unnötig zu gefährden. Im Rahmen dieser Überlegung sind standardisierte Risikoevaluationen ein probates Mittel, welche bereits auf unterschiedlichen Wegen seit Jahren eingesetzt werden. Doch trotz steigender Aufmerksamkeit in den letzten Jahrzenten in Bezug auf die Risikoevaluation sind kardiale Komplikationen mit 42 % aller Komplikationen noch immer häufig und mit einer hohen Morbidität und Letalität verbunden. Diese Arbeit ist die erste ihrer Art auf dem Gebiet der Viszeralchirurgie. Ziel war es, den Einfluss der seit 2009 eingesetzten Risikocheckliste „Prä“ auf die perioperative kardiale Morbidität und Letalität zu evaluieren. In der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Helios Klinikum Erfurt wurden insgesamt 9.590 Operationsdaten im Zeitraum vom 01.01.2008 bis zum 31.12.2013 retrospektiv betrachtet. Es zeigte sich, dass in diesem Kollektiv die kardialen Komplikationsraten deutlich unter den in der Literatur angegebenen Werten lagen. Mit einem ca. 8-fach geringeren Risiko zur Vergleichsliteratur kam es zu 15 (0,24 %) kardialen Komplikation und 6-fach geringerem Risiko zu insgesamt drei (0,05 %) letalen kardialen Komplikationen bei Elektiveingriffen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass in über 41 % der durch die Checkliste „Prä“ indizierten präoperativen kardiologischen Konsile eine Therapieanpassung stattfand. Die Number needed to treat liegt dabei bei 2,4. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen weiterhin, dass das Konzept der Checkliste „Prä“ mit geringem Aufwand und äußerst effizient durchführbar ist. Patienten werden durch die Checkliste gut eingeschätzt und gegebenenfalls einer weiteren kardialen Diagnostik zugeführt. Weiterhin scheint eine Ausweitung der Indikation auch auf Notfallpatienten sinnvoll. Zur Bestätigung dieser vielversprechenden Ergebnisse sind weitere prospektive, multizentrische Studien sinnvoll.
Pankreaskarzinome zählen zu den aggressivsten Tumorentitäten, metastasieren früh und haben eine sehr schlechte Prognose. Aktuellen Untersuchungen zufolge liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach einem in kurativer Absicht durchgeführten Eingriff mit anschließender Chemotherapie bei ca. 20 bis 30 %. Bedingt durch die meist erst sehr spät einsetzenden Frühsymptome sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung jedoch nur noch 10 bis 20 % der Tumoren operabel. Chronischer Stress könnte diese Prognose zusätzlich verschlechtern.
In dieser Arbeit wurde in vivo in einem murinen, syngenen und immunkompetenten Pankreaskarzinommodell mittels magnetresonanztomographischer Bildgebung untersucht, ob sich chronischer Stress auf die Tumorprogression eines orthotop implantierten Pankreaskarzinoms bei C57BL/6-Mäusen und deren Prognose auswirkte. Die Stressquantifizierung ließ sich über die Erfassung eines Stressscores und mittels Messung von Corticosteron aus dem Serum der Mäuse eindeutig validieren. Immunhistochemisch wurde die Expression der Matrixmetalloproteinase-9 im Tumorstroma untersucht.
Die Ergebnisse zeigten ein durch Stress induziertes schnelleres Tumorwachstum mit konsekutiv schlechterer Überlebensprognose. Eine unselektive β-Rezeptoren-Blockade mittels Propranolol reduzierte die in dieser Arbeit beschriebenen negativen Auswirkungen von Stress signifikant und verlängerte das Überleben der tumortragenden Versuchstiere unter Stressbedingungen. Die immunhistochemische Aufarbeitung zeigte eine vermehrte MMP-9-Expression im Tumorstroma unter Stressbedingungen.
Die Blockade der β-Rezeptoren wäre zukünftig eine mögliche additive therapeutische Maßnahme, und erste klinisch retrospektive Kohortenstudien legen nahe, dass β-Blocker die Prognose von Tumorerkrankungen positiv beeinflussen können. Zukünftig könnte eine weitere intensive Erforschung stressassoziierter Auswirkungen und Signalkaskaden zum Verständnis und zur Weiterentwicklung dieser vielversprechenden therapeutischen Ansätze beitragen.
Operative Eingriffe am Menschen können durch die entstehenden Gewebeverletzungen eine postoperative Immunsuppression hervorrufen. Dabei wirken Mediatoren auf den Nervus vagus als zentrale Komponente des sogenannten cholinergen antiinflammatorischen Reflexes, welcher für die Herabregulation des Immunsystems ursächlich ist.
Diese Arbeit untersucht die Veränderungen auf Ebene des Maus-Transkriptoms im Rahmen eines intakten N. vagus und im Rahmen einer Vagotomie jeweils nach operativem Trauma. Es wird dargestellt, welche Auswirkungen der Nervus vagus auf den Status der Genexpression hat und welche Gene für die postoperative Immunsuppression ursächlich sein können.