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In der vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen zwischen murinen Pankreaskarzinomzellen (6606PDA) und Makrophagen untersucht. Von zentralem Interesse war die Synthese von Zytokinen und Chemokinen durch die Tumorzellen und Makrophagen unter normoxischen respektive hypoxischen Bedingungen und deren wechselseitige Beeinflussung über das Mikromilieu des Tumors.
Das Ziel der Arbeit war es, in vitro mittels Tumorzellüberstand aus M0-Makrophagen Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) zu generieren und deren Eigenschaften mit denen von pro-inflammatorischen M1- sowie anti- inflammatorischen M2-Makrophagen zu vergleichen. Die TAM wiesen hinsichtlich ihrer iNOS- und Arginase-Aktivität sowie ihrer hohen TGF-β-Synthese Ähnlichkeit mit dem M2-Phänotyp auf. Zudem förderten TAM und M2-Makrophagen die Tumorzellproliferation. M1-Makrophagen waren durch eine hohe TNF-α-Synthese charakterisiert. Ihre Überstände zeigten allerdings keinen Einfluss auf die Proliferation der 6606PDA-Zellen.
Die Tumorzellen wiesen eine sauerstoffabhängige Synthese von Chemo- und Zytokinen auf. Unter Normoxie synthetisierten sie MCP-1, GM-CSF und TGF-β, unter Hypoxie VEGF und TGF-β. Zudem waren im Tumorzelllysat die Interleukine IL-4 und IL-10 nachweisbar, welche in der Lage sind, Makrophagen in Richtung des M2-Phänotyps zu differenzieren.
In der Histologie muriner, orthotoper Pankreaskarzinome stellten sich TAM sowohl M1- als auch M2-differenziert dar. Die M2-TAM stellten den Großteil der Makrophagen dar und waren diffus im hypoxischen Tumorstroma verteilt. Die in deutlich geringerer Anzahl vorgefundenen M1-TAM lagen konzentriert in perivaskulären Clustern sowie an der Invasionsfront der Tumoren vor, nur vereinzelt ließen sich M1-TAM im Tumorstroma darstellen. Damit befanden sich M1-TAM vorwiegend in Regionen mit vermutlich höherem Sauerstoffangebot. Die Sauerstoffabhängigkeit der Chemo- und Zytokinsynthese der Tumorzellen könnte die unterschiedliche Differenzierung und Verteilung der Makrophagensubpopulationen innerhalb der Pankreastumoren erklären.
Zu diskutieren war der Einfluss der M1- respektive M2-differenzierten TAM auf die Tumorprogression. Sowohl die M1- als auch die M2-Makrophagen scheinen in der Lage zu sein, das Tumorwachstum beziehungsweise die Metastasierung zu fördern. Dabei wurde die Wirkung der Zytokine TNF-α (M1) und TGF-β (M2) näher diskutiert:
Beide Zytokine könnten über direkte und indirekte Effekte das Tumorwachstum, die Invasivität und die Metastasierung von Pankreaskarzinomen begünstigen und sich möglicherweise gegenseitig verstärken.
Dieser Einblick in das Mikromilieu des Pankreaskarzinoms verdeutlicht die komplexen Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Tumorzellen. Es zeigte sich, dass man vermutlich nicht kategorisch in „böse“, Tumorwachstum fördernde M2- und „gute“, Tumorwachstum hemmende M1-Makrophagen trennen kann. Beide Makrophagenpopulationen könnten einen wichtigen Anteil zu der Progression des Pankreaskarzinoms beitragen.
Diese Arbeit verbindet den Einfluss der 6606PDA-Zellen auf die Differenzierung von Makrophagen, über das Mikromilieu der Tumoren, mit der Verteilung verschiedener Makrophagenpopulationen innerhalb muriner Pankreastumoren. Dabei könnten unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen in verschiedenen Tumorarealen ursächlich für dieses Differenzierungsverhalten sein. Das Vertiefen der Erkenntnisse über Abläufe innerhalb des Tumormikromilieus und die Unterbindung dieser Prozesse könnte zukünftig neue Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom ermöglichen.