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Lipidsenkende Medikamente werden in der Therapie von Dyslipidämien genutzt. In den Experimenten werden nicht diese bekannten Wirkungen von lipidsenkenden Medikamenten untersucht, sondern die sich für Simvastatin und Bezafibrat andeutenden Effekte auf die glatte Muskulatur von Gefäßen dargestellt. Jeder in
Betracht kommende nachweisbare direkte Effekt der genutzten Substanzen auf Gefäße könnte klinisch eine Signifikanz aufweisen. Diese müsste weiter untersucht werden. Mit der Hypothese wird angenommen, dass es durch Simvastatin und Bezafibrat zu einer Spannungsänderung glatter Gefäßmuskulatur kommen könnte.
Diese Annahme ist experimentell in einer tierexperimentellen Studie weiter verfolgt worden.
Durch Untersuchung von Aortenringen der Rattenaorta mittels isotonischer Myotonometrie in vitro kann der Einfluss von Simvastatin und Bezafibrat auf die Spannung arterieller glatter Muskulatur gemessen werden. Bei Relaxationsexperimenten mit Präkontraktion erfolgt zur genaueren Eruierung zugrunde liegender Mechanismen von Spannungsänderungen die Zugabe von Rezeptorblockern. Bei Kontraktionsexperimenten wird, nach Inkubation von Bezafibrat oder Simvastatin, KCl kumulativ hinzugefügt. Zur Darstellung der Ergebnisse dienen nichtlineare Regressionskurven mit Angabe des negativen dekadischen Logarithmus der ermittelbaren halbmaximalen Effekte.
Simvastatin und Bezafibrat erzeugen bei Präkontraktion mit 20 mM KCl ohne Endothel eine signifikante Relaxation. Bei den übrigen Experimenten mit Präkontraktion mit oder ohne Blockierung von Rezeptoren sind mit Simvastatin und Bezafibrat keine signifikanten Relaxationen vorhanden. Bei Blockierung der solGC, AC und KCa kommt es bei höchster Simvastatinkonzentration zur nicht signifikanten
Anspannung. Bei Kontraktionsexperimenten mit KCl sind bei Simvastatin keine signifikanten Sensitivitätsunterschiede vorhanden. Bei Bezafibrat zeigt sich ein signifikanter Unterschied von inkubierten und nicht inkubierten Aortensegmenten mit und ohne Endothel auch unabhängig von Bezafibrat.
Es zeigt sich bei beiden Substanzen ein direkter Effekt auf die elektromechanische Kopplung bei glatter Gefäßmuskulatur der Ratte bei geringen Kaliumkonzentrationen ohne Endothel. Genaue zugrunde liegende Mechanismen können dabei noch untersucht werden. Bei Simvastatin kann ein Zusammenhang mit der KCa an diesen Effekten beteiligt sein. Bei Simvastatin besteht eine Anspannung bei hohen Konzentrationen bei blockierter solGC und der AC ohne Signifikanz.
In weiteren Studien könnten humane Gefäße auf die gezeigten Effekte hin untersucht werden.
Eine Sepsis ist die schwerste Verlaufsform einer akuten Infektion. Sie stellt trotz intensiver Forschung und einer langen Historie insbesondere in dem intensivmedizinischen Bereich immer wieder vor neue Herausforderungen. Die Ausprägungen können sich auf zirkulatorischer, zellulärer und metabolischer Ebene zeigen und imponieren durch vielseitige klinische Manifestationen. Bedingt durch die aktuelle Altersstruktur der Bevölkerung und den zahlreichen Komorbiditäten stellt die Sepsis ein Krankheitsbild mit hoher Sterblichkeitsrate dar.
In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir im Tiermodell die pleiotropen Wirkungen von Simvastatin in der Sepsis bei experimenteller Endotoxinämie. Damit griffen wir die Ergebnisse klinischer Studien auf, die besagen, dass eine Veränderung des Fettstoffwechsels die Mortalität der Sepsis verringert.
Unser Interesse richtete sich dabei auf die intestinale Mikrozirkulation. Mittels Intravitalmikroskopie wurde die Leukozytenadhärenz der Venolen der submukösen Darmwand und die funktionelle Kapillardichte in den unterschiedlichen Schichten der Darmwand untersucht. Da sich die Sepsis sehr vielseitig manifestiert, erfolgte begleitend zu dem Versuchsablauf eine kontinuierliche Messung der
hämodynamischen Parameter. Mit Hilfe von repetitiven Blutentnahmen, wurden die metabolischen Veränderungen protokoliert.
Nach LPS induzierter Endotoxinämie führte die Simvastatingabe im Versuchsablauf zu keiner Verbesserung der infekttypischen, hämodynamischen intestinalen Situation. In der Intravitalmikroskopie zeigten sich keine proangiogenen Veränderungen der Kapillardichte in der Lamina muscularis longitudinalis und circularis. Bei der Beobachtung der Leukozyten-Endothelinteraktion konnte zwar ein Anstieg der Leukozytenadhärenz festgestellt werden, jedoch kein protektiver Effekt nach Medikamentengabe.
Unsere Hypothese, dass eine Lipidmodulation mit Simvastatin in der akuten Sepsistherapie eine wichtige Rolle spielen könnte, wurde in unserem Versuchsaufbau nicht nachgewiesen. Die pleiotropen Effekte des Medikamentes in niedriger Dosierung scheinen keinen Einfluss auf das septische Geschehen zu haben. Die von uns vermutete Wirkung scheint eher bei einer prophylaktischen und langfristigen Einnahme gegeben zu sein. Dies könnte Gegenstand der Betrachtung von weiteren Untersuchungen sein.
Auch eine initial höhere therapeutische Dosierung und mehrfach Gabe eines Statins über einen längeren Zeitraum könnte Gegenstand einer weiteren Untersuchung sein.