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Fragestellung: Die organerhaltende Nierentumorchirurgie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms wird der radikalen Tumornephrektomie insbesondere bei elektiver Indikation, d. h. bei intakter kontralateraler Niere, kontrovers gegenüber gestellt. Diese retrospektiv angefertigte Langzeitstudie soll die Effektivität und Sicherheit der Nierenteilresektion anhand von tumorspezifischem Überleben und Lokalrezidivrate sowie die postoperative Entwicklung der Nierenfunktion unter Berücksichtigung einer elektiven oder imperativen Operationsindikation untersuchen. Gleichzeitig dienen die Ergebnisse der Qualitätskontrolle für die Klinik für Urologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald. Patienten und Methode: Von 134 Patienten, die zwischen 1983 und 2003 organerhaltend wegen eines Nierenzellkarzinoms operiert worden sind (101 elektiv, 33 imperativ bei Einzelniere, bilateralen Tumoren oder Niereninsuffizienz) werden 115 Patienten nachbeobachtet (mittlere Nachbeobachtungszeit 69 Monate). Neben tumor- und patientenbezogenen Daten werden das postoperative Überleben, Tumorrezidive und die Gasamtnierenfunktion erfasst. Ergebnisse: Die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für die elektive Indikation 94,3% und für die imperative Indikation 86,3%. Bei 5,6% der Patienten der elektiven Gruppe wird ein Lokalrezidiv diagnostiziert, während 20% der imperativen Gruppe von einem solchen betroffen sind. Für das papilläre Nierenzellkarzinom ergibt sich keine signifikante Häufung von Lokalrezidiven oder eine schlechtere Prognose. Die präoperative Nierenfunktion unterscheidet sich selektionsbedingt bei beiden Indikationen. In der elektiven Gruppe ist zwar 5 Jahre postoperativ ein signifikanter Anstieg des Serumkreatinins zu verzeichnen, jedoch bleiben die Werte innerhalb des Normbereiches. Die Nierenfunktion der imperativen Gruppe ist bereits präoperativ vermindert und zeigt im Verlauf keine signifikante Verschlechterung. Schlussfolgerung: Das Langzeitüberleben nach organerhaltender Nierentumorchirurgie entspricht dem nach radikaler Tumornephrektomie. Zum Schutz des Nierenparenchyms und somit zum Erhalt von Lebensqualität für den Patienten muss die Nierenteilresektion bei resezierbarem Tumor als Standardtherapie angesehen werden.
Abbau von Phenylalkanen und weiteren alkylsubstituierten Aromaten durch Hefen und filamentöse Pilze
(2009)
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, den Abbau von Phenylalkanen durch eukaryotische Mikroorganismen, insbesondere Pilze, zu untersuchen. Im Focus der Dissertation lagen dabei Untersuchungen mit der Hefe Trichosporon asahii SBUG-Y 833. Des Weiteren erfolgten Analysen mit Candida maltosa SBUG Y 700, Trichosporon mucoides SBUG Y 801 und neun filamentösen Pilzen der Gattungen Cunninghamella, Fusarium, Lecanicillium, Mucor, Penicillium, Sporothrix und Umbelopsis. Als Substrate wurden Phenylalkane mit fünf bis zehn und zwölf Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette eingesetzt. Zur Charakterisierung der Abbau- und Transformationsleistungen der Hefen, insbesondere von T. asahii, erfolgten darüber hinaus Biotransformationsexperimente mit Phenylalkan-Derivaten und aromatischen Säuren. Candida maltosa 1. Mit der Hefe C. maltosa, die zur Assimilation von n Alkanen befähigt ist, konnte ein Wachstum mit Phenylalkanen (0,5 % [v/v]), deren Alkylseitenkette mindestens 8 Kohlenstoff-Atome aufwiesen, ermittelt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ungeradzahligen Phenylalkanen (Phenylheptan und Phenylnonan) konnte eine kontinuierliche extrazelluläre Akkumulation von Benzoesäure nachgewiesen werden. Phenylalkane mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette (Phenylhexan, Phenyloctan, Phenyldecan und Phenyldodecan) werden via Phenylbuttersäure und 4 Phenyl 3-butensäure zu Phenylessigsäure abgebaut, die ebenso wie Benzoesäure extrazellulär angereichert wird. 3. C. maltosa ist nicht zur weiteren Oxidation von Benzoesäure und Phenylessigsäure befähigt und akkumuliert daher diese Säuren während des Phenylalkan-Abbaus als dead-end-Produkte. Trichosporon asahii 1. In Wachstumsexperimenten mit T. asahii konnte gezeigt werden, dass die Hefe n Alkane (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) und Phenylalkane mit mindestens sieben Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette assimilieren kann. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ruhenden Zellen und Phenylheptan konnten anhand von HPLC-, GC-MS- und z. T. NMR-Analysen neun Produkte identifiziert werden: 7 Phenylheptansäure, 7-(2 Hydroxyphenyl)-heptansäure, 3 (2 Hydroxyphenyl) propionsäure, Benzoesäure, 3,4 Dihydroxybenzoesäure, Cumarin, 4 Hydroxycumarin, 4,6 Dihydroxycumarin und 4,8 Dihydroxy-cumarin. 3. Die Bildung der Metaboliten 2 Hydroxyphenylheptansäure und 2 Hydroxyphenylpropionsäure sowie der Cumarine konnte erstmals durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit für den mikrobiellen Abbau von Phenylalkanen beschrieben werden. Die hydroxylierten Cumarine 4 Hydroxy-, 4,6 Dihydroxy- und 4,8 Dihydroxycumarin wurden bis Versuchende kontinuierlich im Inkubationsmedium akkumuliert, während die übrigen sechs Produkte nur zwischenzeitlich durch die Hefe ausgeschieden wurden. Die Inkubation von T. asahii mit Phenyloctan führte dagegen nur zum Nachweis der hydroxylierten Cumarine. In Biotransformationsexperimenten mit Phenylnonan, Phenyldecan und Phenyldodecan konnte als einziger Metabolit 4 Hydroxy-cumarin detektiert werden. Die für andere Hefen typischen Abbauprodukte wie Benzoesäure und Phenylessigsäure wurden durch diese Aromaten verwertende Hefe nicht akkumuliert. 4. Die Bildung von 4 Hydroxycumarin konnte auch in Biotransformationsexperimenten mit Phenylheptansäure, 2 Hydroxyphenyl-propionsäure, trans 2 Hydroxyzimtsäure sowie Cumarin nachgewiesen werden. Während die Transformation der zwei ortho-hydroxylierten Säuren in Ausbeuten von über 70 % 4 Hydroxycumarin innerhalb von 24 h resultierte, wurden nur 9,4 % der Phenylheptansäure und ca. 13 % des Cumarins in 4 Hydroxycumarin transformiert. 6. Im Hinblick auf die medizinische Bedeutung der Cumarine wurde die Bildung von Cumarinen aus den Präkursor-Stoffen 2,4 Dihydroxyphenylpropionsäure und 7 Hydroxycumarin durch T. asahii geprüft. Dabei konnte 4,7 Dihydroxycumarin während der Inkubation mit 2,4 Dihydroxyphenyl-propionsäure und 7 Hydroxycumarin nachgewiesen werden und zusätzlich 6,7 Dihydroxycumarin mit 7 Hydroxycumarin als Substrat. Eine 20-fache Steigerung der 6,7 Dihydroxycumarin-Konzentration wurde mit Zellen einer Phenol-Kultur im Vergleich zu Zellen, die mit Hefeextrakt kultiviert wurden, erreicht, was auf die Beteiligung einer induzierbaren Phenolhydroxylase hindeutet. 7. Unter Verwendung des Cytochrom P450-Inhibitors 1 Aminobenzotriazol konnte eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen an der ortho-Hydroxylierung des Benzenrings von Phenylalkanen bzw. alkylsubstituierten aromatischen Säuren ermittelt werden. Diese Reaktion ist neben der Einführung einer Doppel-bindung in der Alkylseitenkette eine wesentliche Voraussetzung für die Bildung von Cumarinen. 8. Während der Inkubation von T. asahii mit dem Phenylheptan-Derivat Heptanophenon wurden primär Metaboliten detektiert, die am C1-Atom der Alkylseitenkette eine Hydroxy-Gruppe aufweisen und/oder subterminal am C4-, C5- und C6-Atom oxidiert sind. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnte für Hefen erstmals eine subterminale Oxidation von gesättigten Alkylketten nachgewiesen werden. Trichosporon mucoides 1. In den Untersuchungen mit T. mucoides konnte gezeigt werden, dass die Hefe nicht zur Assimilation von n Alkanen (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) befähigt ist. Die Kultivierung mit Phenylnonan und Phenyldecan führte zwar nur zu einer geringen, dennoch signifikanten Zunahme der Biomasse. 2. Obwohl T. mucoides keine n Alkane verwerten kann, wurden in Biotransformationsexperimenten mit Phenylalkanen Metaboliten detektiert, die nicht nur aus terminalen und ß Oxidationsreaktionen an der Alkylseitenkette hervorgegangen sind, sondern auch subterminalen und am Ring stattfindenden Reaktionen zugeschrieben werden konnten. Das Metabolitenspektrum, das in den Untersuchungen mit Phenylalkanen und aromatischen Säuren ermittelt wurde, glich im Allgemeinen dem von T. asahii. Filamentöse Pilze 1. Mit Ausnahme von Penicillium chrysogenum zeigten alle Stämme der getesteten filamentösen Pilze die Fähigkeit zum Wachstum mit Phenyldodecan. Eine besonders starke Zunahme der Biomasse war dabei mit Sporothrix nivea SBUG M 35 und Umbelopsis isabellina SBUG M 1145 zu verzeichnen. Phenylalkane mit kürzeren Alkylseitenketten konnten von den meisten der untersuchten Pilze kaum bzw. nicht als Wachstumssubstrate genutzt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit C. elegans, M. hiemalis und U. isabellina konnten 5 neuartige Metaboliten identifiziert werden: Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Phenylpropanol und Benzylalkohol (deren Bildung wird auf reduktive Reaktionen der entsprechenden Carbonsäuren zurückgeführt) sowie ein Glycinamid der Zimtsäure, das eine Art Konjugat darstellt. 4. Während der Inkubation der filamentösen Pilze Sp. nivea SBUG-M 25 und SBUG M 242 sowie C. elegans und U. isabellina mit Phenylheptan wurde – analog zu Versuchen mit T. asahii - auch 4 Hydroxycumarin als Metabolit nachgewiesen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige alpha-Phosphanylaminosäuren untersucht. Die Verbindungen wurden durch eine Dreikomponenten-Eintopfreaktion bei Raumtemperatur aus Diphenylphosphan, einem primären Amin und Glyoxylsäure hergestellt. Alle Verbindungen sind luftempfindlich und bilden in Lösung langsam Zersetzungsprodukte. Es wurden P-Sulfide, P-Oxide und P-Pentacarbonylmetall(0)komplexe hergestellt, Versuche zur Synthese von BH3-Addukten in Molverhältnis 1:1 und 1:3 durchgeführt. Das enantiomerenreine 1-(p-methoxyphenyl)ethyl-substituierte Phosphanylglycin wurde als Ligand auf Eignung in enantioselektiven, katalytischen Hydrierungen verschiedener alpha-, beta-ungesättigter Ketoverbindungen untersucht. Sieben Verbindungen aus verschiedenen Gruppen N-substituierter Phosphanylglycine wurden als Liganden mit Ni(COD)2 zu in situ in Katalysatoren umgesetzt und damit die Poly/Oligomerisation von Ethylen untersucht. Die meisten untersuchten Liganden bewirkten hohe katalytische Umsätze von Ethylen und zeigten somit gute Eignung als Liganden zur Stabilisierung aktiver Ni-Oligomerisationskatalysatoren.
In der Zahnmedizin bestehen vielfältige Möglichkeiten zur Übertragung von Krankheitserregern. Daher besitzen Infektionsschutzmaßnahmen einen hohen Stellenwert. Zur Vermeidung von Infektionen ist ein strukturiertes Hygienemanagement in Form des Multibarrierensystems zu etablieren. Mit Hilfe eines Fragebogens wurde der Hygienestatus im Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Greifswald (ZZMK) ermittelt und mit Ergebnissen in Zahnarztpraxen verglichen. Sowohl die Umsetzung der Empfehlungen der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention bei RKI als auch der BGV A1 entspricht am Universitätsklinikum den Anforderungen. Defizite ergaben sich lediglich beim Impfschutz. Die wichtige HBV-Impfung wurde nur bei 97% der Mitarbeiter durchgeführt. Die Durchimpfungsrate bezüglich Virusgrippe (60%) und den klassischen Kinderkrankheiten (19-31%) war noch unbefriedigender. Die Ursachen für anfängliche Probleme bei der Nutzung des DAC Universal Kombinatons-Autoklav konnten ermittelt werden. Zur optimalen Nutzung wurden dem ZZMK praxisrelevante Vorschläge unterbreitet. Nachdem sich im Ergebnis der Untersuchung der Wasserqualität der dentalen Funktionseinheiten Beanstandungen ergaben, wurde durch systemische Komplettsanierung die geforderte Trinkwasserqualität erreicht. In allen Fällen, in denen Defizite im Aufbereitungsprozess festgestellt wurden, wurde das korrigiert und das veränderte Vorgehen mit einer Standardarbeitsanweisung festgelegt. Das betrifft die Aufbereitung von Röntgenhaltern, Multifunktionsspritzen und endodontischen Ni-Ti-Instrumenten.
Anwendung des Karlsburger Diabetes-Management-System (KADIS®) unter Studien- und Routinebedingungen
(2009)
Mit der Forschungstätigkeit der letzten Jahre sollte die Frage beantwortet werden, ob KADIS® zur unterstützenden Beratung von Ärzten bei Optimierung der Stoffwechseleinstellung in der Routine der Diabetikerversorgung geeignet ist. Dazu erfolgte eine stufenweise Testung von KADIS® in offenen mono- und polyzentrischen Studien, in einer Fall-Kontroll-Studie sowie in einer Anwendungsbeobachtung im Rahmen des Diabetiva®-Programms der TAUNUS BKK. Die Ergebnisse der Studien zeigten, dass die Anwendung von KADIS®-Empfehlungen zu einer signifikanten Verbesserung der Stoffwechseleinstellung führt. Diese Aussage fand in allen Studien durch Senkung des HbA1c-Wertes Bestätigung. In der monozentrischen Studie konnte eine HbA1c-Reduktion um 1,2 % und in der multizentrischen Studie um 0,62 % innerhalb von 3 Monaten erreicht werden. Im Diabetiva®-Programm führte der Einsatz von KADIS® ebenfalls zu einer Absenkung des HbA1c-Wertes. In allen Studien und in der Routine-Anwendung bestand eine Abhängigkeit des KADIS®-Effekts vom Ausgangs-HbA1c. Je höher der Ausgangs-HbA1c desto größer der KADIS® Effekt. So erreichte in der Fall-Kontroll-Studie die Subgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert >7,5 % unter kombinierter Anwendung von CGMS™ und KADIS® eine HbA1c-Reduktion von 0,8 %, während in dieser Subgruppe unter alleiniger CGMS™-Anwendung nur eine Absenkung von 0,2 % gelang. Das Diabetes-Management mit KADIS® war vergleichbar erfolgreich bei deutschen und arabischen Menschen mit Diabetes. Der positive KADIS®-Effekt war sowohl für Patienten mit Typ 1 als auch mit Typ 2 Diabetes nachweisbar. So führte die kombinierte Anwendung von CGMS™ und KADIS® im Vergleich zu CGMS™ alleine zu einer HbA1c-Senkung um 0,62%. Bei Typ 1 Diabetikern gelang eine größere Absenkung des HbA1c-Wertes als bei Typ 2 Diabetikern. Mit Hilfe einer multiplen Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass Patienten, die von Allgemeinpraktikern betreut werden, am meisten vom Einsatz von KADIS® Empfehlungen im Sinne einer evidenzbasierten Entscheidungsunterstützung profitierten. Generell war der Einsatz von KADIS® als evidenzbasiertes Entscheidungsunterstützungssystem dem CGMS™-Monitoring allein überlegen. Offenbar liefert das CGMS™- Profil allein nur beschränkte Informationen zur Optimierung der Stoffwechselführung, während mittels KADIS® detaillierte Empfehlungen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle abgeleitet werden können, die zudem spezifisch für die jeweilige individuelle metabolische Situation des Patienten bestmöglich zugeschnitten sind. Die Studien machen ein beträchtliches Potential von KADIS® zur Vermeidung von diabetischen Spätkomplikationen deutlich. Jede Absenkung des HbA1c-Wertes um 1 % führt laut UKPDS zu einer Verminderung diabetesbedingter Todesfälle um 21 %. Gelingt es, den HbA1c-Wert dauerhaft auf Werte unter 7,5 % abzusenken, reduziert sich deutlich das Risiko für Erblindung, Amputation, Nierenversagen und Nervenschäden. Selbst wenn eine Verbesserung der Blutzucker-Einstellung erfolgt, nachdem eine diabetesbedingte Komplikation diagnostiziert wurde, kann durch Verbesserung der Stoffwechseleinstellung die Manifestation einer weiteren verzögert oder verhindert werden. Abschließend kann festgestellt werden, dass KADIS® zur unterstützenden Beratung von Ärzten bei der Optimierung der Stoffwechseleinstellung in der Routine der Diabetikerversorgung geeignet ist. Darüber hinaus ist es gelungen, die Forschungsergebnisse in der Praxis unter ambulanten Bedingungen zu bestätigen. Der erfolgreiche Start des Diabetiva®-Programms zeigt, dass das Konzept eines telemedizinisch-gestützen Diabetikerbetreuungsnetzwerks mit KADIS® als evidenzbasiertem Entscheidungsunterstützungssystem sehr gut geeignet ist, die Stoffwechselführung von Patienten mit Typ 2 Diabetes zu verbessern.
Das Gram-positive Bakterium Staphylococcus aureus besiedelt die menschliche Haut und die oberen Atemwege, z.B. die Nase. Aus noch unbekannten Gründen können die Bakterien gelegentlich einen pathogenen Charakter entwickeln und Krankheiten wie Furunkulose, Pneumonien oder Sepsis verursachen. Dieses pathogene Potenzial in Verbindung mit dem Auftreten von zahlreichen Antibiotika-Resistenzen in vielen klinisch relevanten S. aureus-Stämmen stellt ein Risiko für die menschliche Gesundheit dar. Deshalb ist es notwendig, potenzielle Effekte der bakteriellen Produkte, die die eukaryotischen Wirtszellen relevanter Organsysteme beeinflussen könnten, zu erforschen. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, spezifische Elemente der frühen Signaltransduktion, der Genregulation und der physiologischen Antworten von humanen immortalisierten Atemwegsepithelzellen (S9) auf Kontakt mit Staphylococcus aureus-Zellkulturüberständen sowie rekombinant hergestellten individuellen Virulenzfaktoren (Hämolysin A (Hla, ein porenformendes Toxin) und Hämolysin B (Hlb, ein Enzym mit Sphingomyelinase-Aktivität)) zu untersuchen. Diese Ansätze dienen dazu, Hinweise auf die Identität sezernierter Stoffwechselprodukte von S. aureus zu erhalten, die in den eukaryotischen Wirtszellen zu direkten Abwehr- oder Vermeidungsreaktionen (angeborene Immunität) oder zu Bakterien-induziertem „Fehlverhalten“ führen, das möglicherweise (Mit-)Ursache der Pathogenität einiger Stämme des Bakteriums ist. Quantitative Western-Blot-Analysen mit löslichen Proteinextrakten von S9-Zellen offenbarten dabei eine Aktivierung der Erk-Typ-MAPK, der p38 MAPK und der Akt1/3, aber keine Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) oder Akt2 infolge der Behandlung mit steril-filtrierten S. aureus-Überständen aus der exponentiellen Wachstumsphase (OD540nm = 1), der stationären Wachstumsphase (OD540nm = 10) bzw. nach der Behandlung mit rekombinant hergestellten S. aureus Hämolysinen (rHla, rHlb). Analysen der Produkte sogenannter „früher Gene“ zeigten eine moderate Erhöhung der Expression von c-Jun und Egr-1, und eine stärkere Erhöhung der Expression von c-Fos nach der Behandlung der S9-Zellen mit den bakteriellen Überständen oder rekombinanten Toxinen (rHla, rHlb). Da Atemwegsepithelzellen bei Kontakt mit potenziell pathogenen Bakterien bzw. sekretorischen Faktoren dieser Bakterien Chemokine zur Rekrutierung von Neutrophilen sekretieren, (speziell IL-8), wurde ein Multiplex-Assay-System eingesetzt, mit dem es möglich war, 11 verschiedene Zytokine im Kulturüberstand der S9-Zellen nach Behandlung der Zellen mit den bakteriellen OD10-Überständen bzw. rekombinanten Hla oder Hlb zu analysieren. Die S9-Zellen reagierten dabei auf die Behandlung mit dem Überstand, Hla oder Hlb mit der Sekretion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-8, IFN-γ und IL-6, und diese Zytokin-Expression wurde teilweise vermittelt über die Signalwege der Erk-Typ-MAPK und der p38 MAPK. Weiter konnte gezeigt werden, dass Atemwegsepithelzellen infolge der Behandlung mit bakteriellem Überstand bzw. Hla Zellformveränderungen unterliegen und ihre Integrität verlieren. Dieses könnte parazelluläre Wege im Epithel öffnen, und so den Bakterien ermöglichen, ins Innere des Wirtskörpers vorzudringen.
Ziel dieser tierexperimentellen Studie war es, die Auswirkungen der häufig verwendeten Anästhetika Ketamin und Propofol auf die intestinale Mikrozirkulation während Endotoxinämie zu untersuchen. Endotoxinämie bewirkt Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks, induziert permanente Leukozytenadhärenz (Sticking) und bewirkt die Ausschüttung von Zytokinen (TNF-a, IL-1ß, IL-6 und IL-10). Diese endotoxinämietypischen Veränderungen werden weder von Ketamin noch von Propofol beeinflusst.
Aged rats recover poorly after unilateral stroke, whereas young rats recover readily possibly with the help from the contralateral, healthy hemisphere. We asked whether anomalous, age-related changes in the transcriptional activity in the brains of aged rats could be one underlying factor contributing to reduced functional recovery. We analysed gene expression in the periinfarct and contralateral areas of 3-month- and 18-month-old Sprague Dawley rats. Our experimental end-points were cDNA arrays containing genes related to hypoxia signalling, DNA damage and apoptosis, cellular response to injury, axonal damage and regrowth, cell lineage differentiation, dendritogenesis and neurogenesis. The major transcriptional events observed were: (i) Early up-regulation of DNA damage and down-regulation of anti-apoptosis-related genes in the periinfarct region of aged rats after stroke; (ii) Impaired neurogenesis in the periinfarct area, especially in aged rats; (iii) Impaired neurogenesis in the contralateral (unlesioned) hemisphere of both young and aged rats at all times after stroke and (iv) Marked up-regulation, in aged rats, of genes associated with inflammation and scar formation. These results were confirmed with quantitative real-time PCR. Conclusion I: reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral hemisphere of aged rats in conjunction with an early up-regulation of DNA damage-related genes and pro-apoptotic genes and down-regulation of axono- and neurogenesis in the periinfarct area are likely to account for poor neurorehabilitation after stroke in old rats. Efficient neuroprotection after stroke requires long-term, regulated lowering of whole body temperature. After stroke, exposure of aged rats to hydrogen sulfide resulted in sustained, deep hypothermia (30.8 ± 0.7°C) that led to a 50% reduction in infarct size with a concomitant reduction in the number of phagocytic cells. At the transcription level, we found an overall decrease in the transcriptional activity related to inflammation and apoptosis. Behaviorally, hypothermia was associated with better performance on tests that require complex sensorimotor skills, in the absence of obvious neurological deficits or physiological side-effects, in aged rats. Conclusion II: Prolonged hypothermia is a simple and efficacious method to limit damage inflicted by stroke in aged rats.
Die von uns erhobenen Daten belegen eine transiente Dysfunktion des angeborenen und des adaptiven Immunsystems nach chirurgischen Operationen. Übereinstimmend mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen beobachteten wir eine Suppression des angeborenen Immunsystems mit einer reduzierten monozytären HLA– DR Expression im postoperativen Verlauf. Diese war abhängig von der Größe des Eingriffes. Die Intensität und Länge dieser postoperativen Immundysfunktion korrelierte mit der Schwere des chirurgischen Traumas. Patienten mit einer stärkeren und länger andauernden Immunsuppression haben dementsprechend ein erhöhtes Risiko für postoperative, infektiöse Komplikationen. Schwer septische Patienten zeigten unabhängig vom Outcome im Verlauf keinen Anstieg der Expressionsniveaus und verblieben in einem immunparalytischen Zustand. Im Gegensatz dazu stieg bei Patienten ohne postoperative Komplikationen die HLA– DR Expression zwischen dem ersten und dritten postoperativen Tag signifikant an. Ein Zusammenhang mit dem Auftreten einer postoperativen schweren Sepsis, in unserem Patientenkollektiv meist am 6 Tag postoperativ auftretend wird durch unsere Daten nahe gelegt. Die Einteilung der Sepsis in Typ A und Typ B verbindet die postoperativ vorhandene Immunsuppression chirurgischer Patienten mit dem dadurch gesteigerten Risiko einer schweren Sepsis. Bei Patienten mit einer Typ B Sepsis ist das Immunsystem aufgrund der vorhergehenden Operation wesentlich eingeschränkt. Insbesondere im Zusammenhang mit dem weitaus schlechteren Outcome bei Patienten mit Typ B Sepsis ist eine frühzeitige Bestimmung des Immunstatus postoperativ als präventive Maßnahme zur frühzeitigen Erkennung dieser Erkrankung sinnvoll. Eine präoperative Disposition für einen komplizierten Verlauf charakterisiert durch eine verminderte Oberflächenaktivität der Monozyten, wie sie von anderen Arbeitsgruppen bei Malignomen beobachtet wurde konnte nicht nachgewiesen werden. Ebenfalls veränderten neoadjuvante Therapieschemen weder die prä-, noch die postoperative Expression von HLADR Molekülen auf der Oberfläche von Monozyten. Neben dem angeborenen Immunsystem kam es nach großen chirurgischen Eingriffen zu einer Alteration der adaptiven Abwehr. Alle in unserer Studie eingeschlos- senen Patienten waren postoperativ von einer generalisierten Reduktion der transkriptionalen Aktivität der T– Zellen betroffen, diese war bei Patienten mit septischen Komplikationen stärker ausgeprägt. Die Ursachen für die schnelle Änderung des Phänotyps der Monozyten und T– Lymphozyten nach chirurgischen Eingriffen müssen in weiteren Untersuchungen genauer analysiert werden. Unsere Resultate belegen, dass die Determination von Monozyten und T– Zell Parametern zur frühzeitigen Identifikation von Hochri- sikopatienten nach chirurgischen Eingriffen sinnvoll ist. In weiteren prospektiven Studien muss geklärt werden, ob die Dynamik der HLA– DR Expression auf Monozyten auch bei größeren Patientenkollektiven eine Vorhersage für postoperative Komplikationen zulässt. Weiterhin ist fraglich ob mit der Microarray Technologie und der damit identifizierbaren Genexpression eine genaue Analyse der Abwehrlage des Patienten möglich ist. Der Vergleich der Komorbiditätsfaktoren Alter und BMI zeigte vermehrt Komplikationen und eine verminderte HLA– DR Expression in der Gruppe der übergewichtigen Patienten. Wir konnten in unserer Studie zeigen, dass Patienten mit einem erhöhten BMI ein höheres Risiko für postoperative Komplikationen haben. Insbesondere zeigte sich eine signifikant erhöhte Rate der schwereren Sepsis bei Patienten mit einem BMI >30. Die Nutzung des BMI zur Ergänzung bereits bestehender Risikostratifizierungssysteme scheint sinnvoll. Mit den unterschiedlichen Risikostratifizierungen konnten Patienten mit einer eingeschränkten postoperativen HLA- DR Expression identifiziert werden. Insbesondere bei Patienten, die mit der modifizierten Risikostratifizierung beurteilt wurden waren diese Unterschiede hochsignifikant.
Bisphenol A (BPA) ist ein Umweltschadstoff, der für die Produktion von Polykarbonatplastik und Epoxydharzen verwendet wird. Aufgrund seiner weltweiten Verbreitung, seiner Persistenz in der Umwelt und vor allen Dingen wegen seiner endokrinen Wirkung, stellt diese Verbindung eine große Gefahr für die Tier- und Pflanzenwelt sowie für den Menschen dar. Deshalb wurde aus einem bepflanzten Festbettreaktor, welcher mit BPA behandelt wurde, der Bakterienstamm RW4 isoliert, der fähig ist Bisphenol A als alleinige Kohlenstoff- und Energiequelle zu nutzen. Das Gram-negative Bakterium wurde mittels 16S rRNA-Analyse als Cupriavidus basilensis identifiziert und mittel der BIOLOG-Methode charakterisiert. Der Bakterienstamm kann ein sehr großes Spektrum an aliphatischen Stoffen wie Aceton, Ethanol, 1-Oktanol und aromatischen Verbindungen wie Phenol, Mono- und Dihydroxybenzoesäuren für das Wachstum nutzen. C. basilensis RW4 baut Bisphenol A nur sehr langsam ab. Es ist jedoch möglich den BPA-Abbau sowohl in Schüttelkulturen und als auch in kontinuierlich laufenden Sandsäulen durch Zugabe von Phenol als Co-Substrat und Wachstumsstimulanz deutlich zu steigern. Die erfassten Abbauintermediate wie 4-Hydroxyacetophenon und 2-(4-Propanol)-phenol wiesen darauf hin, dass C. basilensis RW4 einen ähnlichen Abbauweg nutzt wie Sphingomonas sp. TTNP3 von Kolvenbach et al. (2007) nutzt. In weiteren Untersuchungen, wurde die toxische Wirkung von Bisphenol A auf den Standardmikroorganismus Pseudomonas putida P8 in Schüttelkulturen und in kontinuierlich laufenden Sandsäulen analysiert. Es zeigte sich, dass BPA das Wachstum von P. putida P8 hemmt und Modifikationen in der Zusammensetzung der Phospholipide in der Membran hervorruft. P. putida P8 reagierte unmittelbar auf das Einwirken von BPA auf der Membranebene durch Veränderung des Verhältnisses der trans-ungesättigten Fettsäuren zu den cis-ungesättigten Fettsäuren, was schon in früheren Untersuchungen für andere organische Lösungsmittel beschrieben wurde. Dementsprechend wurde eine Korrelation zwischen der BPA-Konzentration und dem Anstieg des trans-cis-Verhältnisses ermittelt. Weil diese Anpassungsreaktion eine kurzfristige Antwort auf den einwirkenden Stressor ist, konnte der Anstieg des trans-cis-Verhältnisses nur kurz nach BPA-Zugabe erfasst werden. Somit kann das trans-cis-Verhältnis nur als temporärer Biomarker für die Toxizität von BPA in Schüttelkulturen genutzt werden, jedoch nicht in langfristig laufenden Sandsäulen.
Der Biokomplex “Reaktionsmuster in Vertebratenzellen” (RiV) besteht aus elektronenmikroskopisch nachweisbaren Partikeln, die stressinduziert sezerniert werden. Der Transkriptionsfaktor NF-kappa B ist bei inflammatorischen Prozessen und insbesondere auch bei der endothelialen Dysfunktion von Bedeutung. Ich habe die Hypothese untersucht, dass RiV-Partikel die zytokin-induzierte Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und des „Lectin-like oxidized“-LDL-Rezeptors-1 (LOX-1) in humanen umbilikalen venösen Endothelzellen (HUVEC) reduziert. Nach einer Inkubationszeit von vier Stunden wurde die TNF-alpha-induzierte mRNA-Expression von ICAM-1, VCAM-1 und LOX-1 unter dem Einfluss von RiV über eine reduzierte Translokation von NF-kappa B signifikant vermindert. Nach einer Inkubationszeit von 16 Stunden zeigte sich eine gesteigerte mRNA-Expression bei Exposition mit RiV durch eine Neusynthese der mRNA im Vergleich zu TNF-alpha-behandelten Endothelzellen. Die Oberflächenexpression blieb unverändert. Unter dem Einfluss von RiV auf TNF-alpha-stimulierte HUVEC wurde das Shedding von sICAM-1 und sE-Selektin induziert. RiV hatte keinen relevanten Einfluss auf die Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS. Der Biokomplex RiV enthält thermosensitive und thermostabile Komponenten.
Eine häufige Ursache von Hypoglykämien bei insulinbehandelten Diabetespatienten ist die fehlende oder unzureichende vorausschauende Anpassung der Insulindosierung an erhöhte körperliche Aktivitäten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die erforderliche Reduktion der Insulindosierung vorhersagbar zu ermitteln, um dem einzelnen Patienten geeignete Empfehlungen geben zu können. Grundlage der durchgeführten Untersuchungen war eine vorausgegangene klinisch-experimentelle Studie im Institut für Diabetes „Gerhardt Katsch“ Karlsburg, die gezeigt hatte, dass es im aeroben Belastungsbereich bezüglich der Blutglukosekontrolle ein Insulindosisäquivalent für körperliche Aktivitäten (IDE) gibt. Dieses kann in IE sc. applizierten Kurzzeitinsulins pro Wh ausgedrückt werden und ist eine belastungsabhängige Funktion der Steady-state-Herzfrequenz (SSHF). Mittels eines aus den dabei angefallenen Daten entwickelten, publizierten und zur Anwendung patentierten Nomogramms können die IDE definierter Aktivitäten anhand der im Ergometerstufentest gemessenen Belastungsherzfrequenz bestimmt werden. Die hier beschriebene nichtinterventionelle klinisch-diagnostische Beobachtungsstudie wurde an 63 Kindern mit Typ 1 Diabetes (Alter 8-18 J., Diabetesdauer 0,5 - 14 J.) während einer 3-wöchigen stationären Reha-Maßnahme durchgeführt. Zunächst wurden in Fahrradergometerstufentests die IDE als reproduzierbare leistungsbezogene individuelle Kennziffer in IE Kurzzeitinsulinäquivalent pro 50 Wh identifiziert. Die SSHF ist dabei auch der Ausweis der Fitness (körperlicher Trainingszustand), wenn sie mit einem, ebenfalls im Rahmen der Studie ermittelten, geschlechts- und altersbezogenen Erwartungswert folgendermaßen verglichen wird: (gemessene SSHF – Erwartungswert) ± SD entspricht durchschnittlicher Fitness, darunter liegende Werte weisen überdurchschnittliche Fitness aus, darüber liegende Werte repräsentieren eine unterdurchschnittliche Fitness. Insgesamt betragen die IDE im Mittel 2,6 IE/50 Wh (4,3 IE/50 Wh bei überdurchschnittlicher, 2,7 IE/50 Wh bei durchschnittlicher und 0,6 IE/50 Wh bei unterdurchschnittlicher Fitness). Der Hauptteil der Studie war ein Feldtest mit 24 h - Herzfrequenz(HF)-Monitoring bei Protokollierung der körperlichen Aktivitäten in 15 min-Intervallen. Aus den HF-Profilen wurden mittels der zuvor im Ergometertest ermittelten leistungsbezogenen SSHF individuell die scheinbaren zirkadianen körperlichen Belastungsprofile „Wh = f(t)“ und daraus anhand des Nomogramms die entsprechenden IDE- Profile „IE Kurzzeitinsulinäquivalente = f(t)“ ermittelt. Patienten mit durchschnittlicher Fitness entwickeln bei mäßig belastenden körperlichen Aktivitäten (z.B. Wandern, Gymnastik, Hausarbeit) IDE-Aktivitäten von 0,5–1,0 IE/h, bei mittlerer Belastung (z.B. Fitnesstraining, Reiten, Gelände- und Ballspiele) 1,0–2,0 IE/h und bei starker Belastung (z.B. Jogging, Radfahren, Schwimmen, Tanzen) 1,5-2,5 IE/h. Für Patienten mit überdurchschnittlicher Fitness betragen diese Werte 1,0–1,5, 1,5–2,5 und 2,5–4,0 IE/h. Für Patienten mit unterdurchschnittlicher Fitness liegen sie durchschnittlich bei 0,1, 0,2 bzw. 0,3 IE/h und sind somit bei klinischen Empfehlungen im Allgemeinen zu vernachlässigen. Durchschnittlich entfallen unter den betrachteten Tagesabläufen in diesen 3 Fitnessgruppen 30%, 25% und 5% der täglichen Gesamtinsulinwirkung in der Blutglukosekontrolle auf die Auswirkung körperlicher Aktivitäten. Die vorgelegten Daten können bereits jetzt als Beratungs- und Schulungsgrundlage zur vorbeugenden Insulindosisreduktion vor überdurchschnittlichen körperlichen Belastungen dienen. Vorläufige Studien zur Anwendung der IDE im Blutglukosemanagement, welche die Machbarkeit, Akzeptanz und den möglichen Nutzen zeigen, sind zu vertiefen.
Die Körpergröße kann als ein Marker der Entwicklungsgeschichte von Individuen angesehen werden und ist damit auch durch eine besondere Krankheitsempfindlichkeit beeinflusst. Wenn schon im frühen Lebensalter eine Disposition zu entzündlichen Erkrankungen vorliegt, kann diese eine lebenslange inflammatorische Belastung mit sich bringen und zu einem verzögerten Längenwachstum führen. Auswirkungen der frühen Entwicklung können durch die Körpergröße auch im späteren Leben noch zu einem gewissen Maße nachvollzogen werden. Die Basisstudie SHIP-0 (Study of Health in Pomerania) zeigte einen Zusammenhang zwischen der Körpergröße und Entzündungen des Parodonts. Die 5-Jahres-Folgestudie (SHIP-1) sollte diesen Zusammenhang bestätigen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1. Die Körpergröße hatte nur einen geringen Einfluss auf die Veränderung der parodontalen Situation in den fünf Folgejahren. 2. Es zeigte sich eine Tendenz des Zusammenhangs des Attachmentverlustes mit der Körpergröße. 3. Es gab Hinweise darauf, dass größere Probanden in Zusammenhang mit den Risikofaktoren einen geringeren Attachmentverlust aufwiesen als die Kleineren. 4. Die Risikofaktoren (Rauchverhalten, Bildungsniveau, Diabetes mellitus, Alter und Geschlecht) zeigten einen größeren Einfluss auf die Schwere und das Ausmaß der Parodontitis. 5. Der Zusammenhang der Körpergröße mit der parodontalen Erkrankung im Zusammenwirken mit den Risikofaktoren konnte nicht vollständig bestätigt werden. 6. Die Entzündungsparameter WBC und CRP wiesen bei den größten Probanden die geringsten Werte auf im Vergleich zu den kleinsten Probanden. 7. Von den 4290 Probanden der SHIP-0-Studie nahmen nur noch 3300 Probanden an der SHIP-1-Studie teil. Dadurch hat sich die Verteilung der Risikofaktoren verändert. Daher ergibt die Folgestudie nicht mehr bevölkerungs-repräsentative Aussagen, weil besonders die risikobelasteten Patienten dem follow-up ferngeblieben sind. Mit dieser Studie konnte der Zusammenhang der Körpergröße und Entzündungen mit der Parodontitis nicht vollständig bestätigt werden. Der Zeitraum von fünf Jahren ist möglicherweise nicht ausreichend, so dass die 10-Jahres-follow-up-Studie eine Klärung bringen sollte.
Vaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland und in anderen industrialisierten Ländern die häufigsten Todesursachen dar. Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus, rückten in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren der Atherosklerose in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Pathophysiologisch spielt das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Die Aktivität des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsständigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die Enzymaktivität zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0), einer populationsbezogenen Querschnittsstudie im Nordosten Deutschlands, eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen Gefäßwandläsionen besteht. Hierzu wurden sowohl subklinische Risikomarker wie die Intima-Media-Dicke (IMT) in der A. carotis als auch manifeste atherosklerotische Veränderungen wie Plaques und Stenosen untersucht. Von den 4310 Teilnehmern der SHIP-0-Studie wurde bei 4262 Personen (98,9%) der ACE-Polymorphismus bestimmt. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 1031 Personen (23,9%) den Genotyp II besitzen, 2131 Personen (49,4%) haben den Genotyp ID und 1100 (25,5%) der Untersuchten zeigen den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der IMT nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulären Erkrankungen. In einem weiteren Schritt der Studie wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Ausgeschlossen wurden Diabetiker und Raucher, um zu verhindern, dass diese Risikofaktoren der Atherosklerose den Effekt des ACE-Polymorphismus maskieren. Dabei zeigte sich, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei männlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant häufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp. Die Regressionsanalyse in dieser Subgruppe zeigte eine positive Assoziation zwischen dem D-Allel und dem Auftreten von Stenosen der A. carotis, mit einem 2,9fach (homozygote D-Allel-Träger) bzw. 1,2fach (heterozygote D-Allel-Träger) erhöhtem Risiko. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass diese Subgruppenanalysen als explorative Pilotstudien zu verstehen sind, die das Ziel besitzen, Hypothesen zu formulieren. Sie sind aufgrund nicht ausreichender statistischer Trennschärfe (so genannte statistische Power) nicht geeignet, potentielle Assoziationen zu überprüfen. Die Ergebnisse der SHIP-Studie stehen somit im Einklang mit vier weiteren mittlerweile publizierten großen epidemiologischen Studien, die ebenfalls keine Assoziationen zwischen dem ACE-Genpolymorphismus und der IMT bzw. atherosklerotischen Plaques der A. carotis nachweisen konnten. Dennoch scheint eine, allerdings nur schwache Assoziation zwischen dem homozygoten DD-Genotyp des ACE-Polymorphismus und subklinischen atherosklerotischen Gefäßwandveränderungen zu bestehen, die ähnlich der Assoziation zwischen ACE I/D-Polymorphismus und Myokardinfarkten bzw. ischämischen Schlaganfällen nur in Meta-Analysen nachgewiesen werden kann.
Viele periphere Blutzellen exprimieren ABC-Transporter an ihrer Zelloberfläche. Insbesondere konnten ABCC4 (MRP4) und ABCC5 (MRP5), die in Plasmamembranen verschiedener peripherer Blutzellen identifiziert wurden, spezifische Funktionen für die entsprechenden Zellpopulationen, wie z.B. die Mediatorspeicherung in den dichten Granula der Thrombozyten zugewiesen werden. Alle reifen Blutzellen stammen von derselben Stammzelle ab, sodass man annehmen muss, dass sich die spezifische Funktionalität und die dazugehörige zelluläre Ausstattung erst im Verlauf der Differenzierung ausbilden. Inwiefern sich diese Prozesse während der Differenzierung auf die Expression und Lokalisation von MRP4 und MRP5 auswirken, wurde bisher nicht untersucht. So wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Zellmodell zur Isolierung CD34-positiver hämatopoetischer Stammzellen aus Nabelschnurblut entwickelt. Dies beinhaltete zudem die Behandlung CD34-positiver Zellen mit bestimmten Wachstumsfaktoren zur Differenzierung in die thrombozytäre und die myelomonozytäre Richtung. Darüber hinaus wurden die Leukämiezelllinien K562 und HL60 mit PMA, DMSO und Butyrat ausdifferenziert. Erstere in Richtung Thrombozyten, letztere in Richtung Makrophagen, Granulozyten und Monozyten. Der Differenzierungsnachweis wurde mittels FACS-Analyse geführt und die Expression von MRP4 und MRP5 im Anschluss auf mRNA und Protein-Ebene, mittels Real-Time PCR, Immunhistochemie, Western Blot und Akkumulationsassay erforscht. In den thrombozytär differenzierten CD34-positiven Zellen fand sich ein signifikant positiv korreliertes Verhältnis von MRP4 zu CD41a (Glykoprotein IIb/IIIa), hingegen eine negative Korrelation von MRP5 zu CD41a. Außerdem konnte im Laufe der Differenzierung in der Immunfluoreszenz eine zunehmende intrazelluläre Expression von MRP4 und eine Kolokalisation mit LAMP-2, einem Lysosomen- und Dense-Granula-Marker, gezeigt werden. Die myelomonozytären Zellen wiesen eine signifikante Reduktion an MRP4 und ebenfalls eine Verminderung der MRP5-Expression auf. In der Differenzierung der leukämischen Zelllinien wurde eine generelle Zunahme von MRP4 und MRP5 mit der Entdifferenzierung der Zellen in allen Linien gefunden. Die komplexen Vorgänge im Verlauf der menschlichen Hämatopoese umfassen also auch Veränderungen an MRP4- und MRP5-Expression in Qualität und Quantität. Sowohl in der physiologischen als auch in der pathologischen Zellentwicklung findet sich eine Regulation dieser beiden Transporter. Die Ergebnisse der Arbeit stützen die Annahme, dass MRP4 eine wichtige Rolle im Metabolismus der Thrombozyten spielt, hier besonders in der Speicherung und Freisetzung von cGMP, ADP und Serotonin. Die Transporterexpression in den Leukämiezelllinien steigt mit der Entdifferenzierung der Zellen. Aus dieser Erkenntnis ergeben sich therapeutische Überlegungen, Differenzierungsagenzien zur Überwindung der Multi-Drug-Resistenz mit Chemotherapeutika zu kombinieren.
Ziel dieser Arbeit ist es, die Problematik des steigenden Qualitätsanspruchs und des Kostendrucks im Gesundheitssystem aufzugreifen und vor diesem Hintergrund zwei entscheidende Prozesse im Krankenhaus, die Poliklinik als ambulante medizinische Einheit und die Station als stationäre Pflegeeinheit, näher zu untersuchen. Derzeit sind diese beiden Einheiten noch weitgehend unabhängig voneinander bzw. sie sind im Behandlungsprozess hintereinandergeschaltet. Die Effizienz und die Wirksamkeit von Gesundheitsleistungen hängen maßgeblich von der Entwicklung der Arbeitsteilung und vom Zusammenspiel des ambulanten und des stationären Sektors ab. Im Rahmen dieser Arbeit sollen diese organisch gewachsenen Organisationsstrukturen nun aufgebrochen werden. Es findet ein Perspektivenwechsel von traditionellen Strukturen zu einer prozessualen Sichtweise statt. Anhand verschiedener Prozessoptimierungsansätze soll der Prozess der stationären Versorgung auf der Station in den Prozess der Versorgung in der Poliklinik teilweise integriert werden. Ein zentraler Punkt ist dabei die Identifizierung und Bewertung von Synergiepotenzialen durch die Bündelung bzw. durch die Verlagerung der Ressourcen Pflegepersonal und ärztliches Personal. Neben den quantifizierbaren Folgen für den Ressourceneinsatz sollen durch die Neugestaltung der Prozesse auch Verbesserungen in den medizinischen Behandlungsabläufen und in der Qualitätssicherung erreicht werden. Ein Kerngedanke für die Prozessoptimierung ist eine Klassifikation des Prozessobjektes Patient in mobile und immobile stationäre Patienten. Anhand einer Simulation mit dem Programm MedModel werden die Prozessveränderungen im Ist- und Sollzustand ausgewertet und verglichen. Der Erfolg der angestrebten Prozessoptimierung wird an den Dimensionen der Prozessleistungsfähigkeit Kosten, Qualität und Zeit gemessen.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse einer deutschlandweiten, schriftlichen Befragung aller im DGU verzeichneten urologischen Einrichtungen (320) analysiert. Aus den zurückgesandten Fragebögen konnten gültige Daten von 197 Kliniken erhoben werden (Responserrate 63%). Erfragt wurden derzeitig Behandlungsstrategien beim lokoregionären PCa insbesondere die gegenwärtigen Konzepte der rPE und der pelvinen Lymphadenektomie. Besonderes Interesse galt der zum Einsatz kommenden Ligationstechniken zum Verschluss der Hauptlymph-bahnen nach pLA. Ziel der Arbeit war es zu klären, ob es, bei eventueller Abhängigkeit der Lymphozelenhäufigkeit von der verwendeten Ligationstechnik, eine Überlegenheit der Fadenligatur gegenüber anderen Verschlusstechniken gibt. Die retropubische rPE ist die dominierende Operationsmethode und kommt in 63% der Kliniken (124) ausschließlich zum Einsatz. Nahezu alle Kliniken (95%) sind mit dem retro-pubischen Zugangsweg vertraut. Die rPE in perinealem Zugang wird an 46 Kliniken (23%) durchgeführt. Die laparoskopische Technik hat Einzug in den klinischen Alltag gehalten und findet in 38 Kliniken (19%) Verwendung. Bezüglich der laparoskopischen Zugangswege lässt sich keine bevorzugte Tendenz zwischen extraperitonealem und transperitonealem Zugang feststellen. Die große Mehrheit der Kliniken (149, 75%) führt in jedem Fall eine pLA im Rahmen einer rPE durch. Ein PSA/Gleason adaptiertes Vorgehen bei der Indikation zur pLA findet sich bei einem Viertel der Kliniken (48, 24%). Gleichzeitig kommt die pLA in der SLN-Technik nur vereinzelt zum Einsatz (12 Kliniken, 6%). Die berichtete Gesamtlymphozelenrate liegt bei 8,8% bei nur marginalen Unterschieden zwischen offener und laparoskopischer OP. Eine therapeutische Intervention ist in einem Drittel aller diagnostizierten Lymphozelen von Nöten. Als häufigste Interventionsmethode erster Wahl findet sich hier die Punktion (55%) vor Drainage (21,5%) und laparoskopischer Fensterung (14%). Erst nach erfolgloser Punktion findet als Alternative neben der Drainage (37%) auch häufiger (27%) die Instillation von Sklerosierungsmitteln Verwendung. Die Versorgung der Hauptlymphwege zeigt bei insgesamt geringen Unterschieden zwischen den verschiedenen Techniken (Faden, Clip, Koagulation) die geringste Lymphozelenrate (7,3%) nach Fadenligatur. Wegen der fehlenden statistischen Signifikanz vermag die vorliegende Arbeit keine sichere Empfehlung aussprechen. Gleichwohl kann durch die empirisch ermittelten Tendenzen, der Verschluss der Hauptlymphbahnen durch die Fadenligatur ungemein befürwortet werden.
Hintergrund: In jüngster Zeit werden zunehmend präferenzbasierte Verfahren zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität („health-related quality of life“, HRQoL) entwickelt, validiert und in gesundheitsökonomische Analysen einbezogen. Gegenwärtig stehen in deutscher Übersetzung sechs präferenzbasierte Instrumente zur Verfügung: der EuroQol-Fragebogen (EQ-5D), der 15D-Fragebogen (15D), der Health Utilities Index 2 und 3 (HUI 2, HUI 3), die Short-Form-6-Dimensions (SF-6D) und die Quality of Well-being Scale - self-administered (QWB-SA). In diesen Verfahren werden die verschiedenen Einzelaspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu einer eindimensionalen Maßzahl, einem Indexwert, zusammengefasst. Dieser Indexwert kann mit Angaben zur Lebenszeit verknüpft werden und im Rahmen gesundheitsökonomischer Kosten-Nutzwert-Analysen („cost-utility analysis“, CUA), in Form von qualitäts-adjustierten Lebensjahren („quality adjusted life years“, QALYs) den Kosten einer medizinischen Technologie gegenübergestellt werden. Der Gebrauch von QALYs ist international weit verbreitet und wird von einer Vielzahl von Bewertungsinstitutionen, u.a. vom National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) in England und Wales, explizit gefordert. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass die Gültigkeit des QALY-Konzeptes hinterfragt werden sollte. Ziel: Das primäre Ziel dieser Arbeit ist die detaillierte Beschreibung, Anwendung und ver-gleichende empirische Untersuchung der psychometrischen Güte der oben genannten präfe-renzbasierten Messinstrumente in drei Reha-Kollektiven der Indikationsgebiete muskulo-skelettale Krankheiten, Herz-Kreislaufkrankheiten und Psychosomatik. Darüber hinaus werden unter Rückgriff auf die Prospect Theory drei direkte Verfahren zur Messung der gesund-heitsbezogenen Lebensqualität, das Standard-Gamble-, das Time-Trade-Off- und das Rating-Scale-Verfahren, am Beispiel Tinnitus empirisch untersucht. Methoden: Die Daten, die dieser Arbeit zugrunde liegen, stammen aus zwei Projekten. Das Projekt „Methodische Aspekte der nutzentheoretischen Lebensqualitätsmessung“ wurde in der zweiten Förderphase des „Norddeutschen Verbunds für Rehabilitationsforschung“ (NVRF) von 2001 bis 2005 durchgeführt (Förderkennzeichen: 01GD0106). Im Rahmen dieses Projektes erfolgte die Erhebung der präferenzbasierten Messinstrumente in den drei Indikations-gruppen zu Beginn und am Ende der Rehabilitation. Das Projekt „Die Bewertung von Gesundheit am Beispiel Tinnitus“ wurde im Rahmen des Graduiertenkollegs „Bedarfsgerechte und kostengünstige Gesundheitsversorgung“, gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), durchgeführt. In zwei gleichgroßen Gruppen (Personen mit einer Tinnitus-Erkrankung und Person aus der Allgemeinbevölkerung), parallelisiert nach Alter und Geschlecht, wurden mit den genannten direkten nutzentheoretischen Erhebungsmethoden Nutzwerte für die Erkrankung Tinnitus ermittelt. Zur Datenexploration wurden Methoden der de-skriptiven Statistik verwendet. Vergleichende Analysen erfolgten anhand der deskriptiven Kennwerte, Anzahl fehlender Werte, Häufigkeitsverteilungen und Korrelationskoeffizienten. Multivariate statistische Verfahren, wie z.B. die Varianzanalyse und Faktorenanalyse wurden durchgeführt. Ergebnisse: Beim Vergleich der deskriptiven Kennwerte zeigten sich Unterschiede zwischen den analysierten Instrumenten. In den drei untersuchten Indikationsgruppen wies der 15D die durchschnittlich höchsten Indexwerte aus und der QWB-SA die niedrigsten. In den drei untersuchten Gruppen erreichte kein Patient den niedrigsten möglichen Indexwert (Bodeneffekt). Deckeneffekte wurden insbesondere für den EQ-5D in allen drei beobachtet. Der 15D und der SF-6D wiesen höhere Kennwerte der Änderungssensitivität als der EQ-5D, HUI 2, HUI 3 und QWB-SA aus. Die Ergebnisse zur Bewertung von Gesundheit am Beispiel des Tinnitus zeigten, dass die Bewertung von Gesundheitszuständen vom eigenen aktuellen Gesundheitszu-stand und von der individuellen Risikoeinstellung abhängig ist. Tinnitus-Patienten wiesen dem Krankheitsbild Tinnitus höhere Nutzwerte zu als Nicht-Betroffene. Darüber hinaus zeigten sich Tinnitus-Betroffene als risikoavers im Vergleich zu Nicht-Betroffenen, die einer risikobehafteten medizinischen Behandlungsmaßnahme eher zustimmten. Ein Zusammenhang zwischen der Risikoeinstellung einer Person und der Nutzwertbewertung konnte statistisch nachgewiesen werden. Diskussion: Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Indexwerte der sechs präferenzbasierten Messinstrumente nur bedingt vergleichbar sind, was bei der Planung einer Studie berück-sichtigt werden muss. Aus den vorliegenden Ergebnissen zur nutzentheoretischen Bewertung des Tinnitus kann geschlossen werden, dass zukünftige Studien die individuelle Risikoeinstellung berücksichtigen sollten, um die ermittelten Nutzwerte entsprechend adjustieren zu können.
CMD-Diagnosen sowie Stress- und Befindlichkeitsparameter eines Probandenpools von 564 Personen der Study of Health in Pomerania (Ship 0) und des assoziierten Projektbereichs "Munderkrankungen und Kraniomandibuläre Dysfunktionen" wurden auf Zusammenhänge untersucht. Die Befunde der CMD wurden dabei in Anamnese und klinischer Funktionsanalyse erhoben, die Stress- und Befindlichkeitsparameter anhand von drei Fragebögen (BSKE, SEF und SVF) ermittelt. Zahlreiche CMD-Symptome zeigten Ansätze für Zusammenhänge mit vor allem negativ bewerteten Stress- und Befindlichkeitsparametern. Die im bisherigen Leben gemachten Stresserfahrungen zeigten kaum Einfluss auf CMD. Die deutlichsten Zusammenhänge mit negativen Coping-Strategien (Stressverarbeitungsstrategien) und auch negativer habitueller Befindlichkeit wiesen dabei Kopfschmerz und Palpationsschmerzen der Kaumuskulatur auf. Diese subjektiven Symptome waren stärker abhängig von negativer Stressverarbeitung als objektive Befunde von CMD oder schmerzfreie Zeichen. Einige Kombinationen deuten auf teilweise deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der Stressverarbeitung und Befindlichkeit hin.
Wettervorhersagen und Wetterberichte sind Textsorten, die in unterschiedlichen Kommunikationsbereichen/Systemen verankert sind. Beide Textsorten werden in ihren Kommunikationsbereichen untersucht und beschrieben, anschließend typologisiert und klassifiziert. Die Beschreibung erfolgt nach einem Mehrebenen-Modell, das auf Brinker, Gansel/Jürgens und Heinemann/Heinemann zurückgeht. Bei der Beschreibung der Situationalität und Funktionalität berücksichtigt man auch systemtheoretische Ansätze nach Luhmann. Die Beschreibung der Thematizität und der Formulierungsadäquatheit greift insbesondere auf die Funktionalstilistik zurück. Dabei wird ein Korpus von insgesamt 332 Textexemplaren angelegt. Die Untersuchung im Kommunikationsbereich der Medien geht auf die unterschiedlichen Realisierungen der Texte in den einzelnen Massenmedien (Zeitung, Hörfunk, Fernsehen) ein.
Die transanale Vakuumtherapie – ein interventionelles Verfahren zur Behandlung von Anastomoseninsuffizienzen am unteren Gastrointestinaltrakt - Zusammenfassung Hintergrund: Extraperitoneale Anastomoseninsuffizienzen stellen mit einer Häufigkeit zwischen 3 und 30 % eine bedeutende Komplikation mit hoher Morbidität nach operativen Eingriffen am unteren Gastrointestinaltrakt dar. Die transanale Vakuumtherapie(ETVARD)ist eine junge, interventionelle Methode zur Behandlung extraperitonealer Insuffizienzen ohne Sepsis. Methode: Von Januar 2002 bis März 2007 konnten 17 Patienten mittels ETVARD behandelt werden. Die Methode umfasst das endoskopische Darstellen, Säubern und Vermessen der Insuffizienzhöhle mit Einlage des angepassten Vakuumschwammes und einer kontinuierlichen Sogbehandlung. Als Voraussetzungen für eine erfolgreiche Therapie erwiesen sich die einfache endoskopische Erreichbarkeit der Insuffizienzhöhle, die Patientencompliance und die Erfahrung des Endoskopikers. Ergebnisse: In 16 von 17 Fällen konnte ETVARD erfolgreich beendet werden. Bei einem Patienten wurde ein Abbruch bei intraabdomineller Abszedierung notwendig. Die Anastomosenhöhe war im Mittel bei 5,3 cm ab ano (1-11cm ab ano) lokalisiert. Die Insuffizienzhöhlen variierten mit einer Größe zwischen 2 x 2 cm und 10 x 12 cm. Die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich 21,4 Tage mit 10,7 Endoskopien und 5,4 Schwammwechseln. Die totale Höhlenverschlusszeit betrug im Mittel 52 Tage. Bei 15 Patienten kamen zusätzliche Fibrinklebungen zum Einsatz (Mittelwert 4 Klebungen/Patient). Die statistische Auswertung ergab einen signifikanten Einfluss einer neoadjuvanten Radio-/Chemotherapie auf die Behandlungsdauer (p<0,029), die Höhlengröße (p<0,03), die komplette Höhlenverschlusszeit (p<0,03) und die Anzahl der notwendigen Endoskopien (p<0,041). Patienten mit einem höheren Lebensalter wiesen signifikant längere Behandlungszeiten auf (p<0,029). Unter der transanalen Vakuumtherapie kam es zu einem signifikanten Rückgang von klinischen Entzündungszeichen - Temperaturen (p<0,028) sowie der laborchemischen Entzündungsparameter – CrP (p<0,05) und Leukozytenanzahl (p<0,003). Das Vorhandensein eines protektiven Ileostoma wies, bei Ausbildung einer Insuffizienz, keinen signifikanten Einfluss auf die Höhlengröße, die Behandlungsdauer oder die Höhlenverschlusszeit auf. Die Kontrolluntersuchungen zeigten in 14 Fällen eine unauffällige Anastomose, in einem Fall eine Anastomositis mit flachem Ulkus und in einem Fall eine Anastomositis mit Hypergranulationen. Eine Stenosierung der Anastomosenregion wurde nicht beobachtet. Alle befragten Patienten empfanden das Therapiekonzept als gut tolerabel. Zusammenfassung: Die endoskopische transanale vakuumassistierte Drainage erwies sich als effektive interventionelle Behandlungsoption für das Management extraperitonealer Anastomoseninsuffizienzen.
Die Wurzeln der meisten Pflanzenarten leben in enger Assoziation mit Mykorrhizapilzen. Insbesondere die arbuskuläre Mykorrhiza (AM) ist weltweit bei mehr als 80 % aller Pflanzen- und Kulturarten von Bedeutung. Es ist eine Symbiose, bei der die Wirtspflanze den Pilz mit organischem Material (Kohlenhydraten) versorgt, während im Gegenzug die Hyphen des Pilzes feinste Bodenporen erschließen und dadurch den Einzugsbereich der Wurzeln für Wasser und Nährstoffe (z.B. Phosphat, Mikronährstoffe) vergrößern. Phosphat und andere Nährstoffe werden in den Hyphen angereichert und an die Wirtspflanze abgegeben, was zu deren besserer Nährstoffversorgung beiträgt. In der vorliegenden Arbeit wurde der von der Firma AMykor in vivo in großen Mengen reproduzierte G. intraradices-Stamm molekularbiologisch eingeordnet und mit anderen Isolaten und kommerziellen Produkten verglichen. Zielregion der verwendeten Primer war die ribosomale DNA (rDNA), welche für die RNA der Ribosomen kodiert. Für die Vergleiche wurde der Bereich der hochvariablen ITS-Region (internal transcribed spacer) genutzt. Dieser „in vivo“ G. intraradices-Stamm konnte erfolgreich in eine monoxenische (in vitro) Kultur überführt werden. Die vereinzelten und sterilisierten AMykor–G. intraradices Sporen wurden zusammen mit sterilen, mit Hilfe von Agrobacterium rhizogenes transfizierten, Karottenwurzeln (Daucus carrota L. Belgien) auf Nährmedium kultiviert. Außerdem konnten noch drei weitere Wurzelkulturen etabliert werden, Fragaria x Ananassa (Duch.) (Gatersleben), Helianthus annuus L. (Gatersleben) und Daucus carota (Gatersleben). Im nächsten Schritt konnten eine asymbiotische, eine symbiotische und zwei subtraktive cDNA-Banken aus asymbiotischem und symbiotischem Myzel (Hyphen und Sporen) erstellt werden. Mit Hilfe der subtraktiven cDNA-Banken lassen sich G. intraradices-Gene isolieren, die speziell im asymbiotischen bzw. im symbiotischen Myzel exprimiert werden. Es konnten Expressed Sequence Tags (EST) identifiziert werden, deren putative Genprodukte eine Rolle bei der Transkription und Translation, dem Zellwachstum und der Entwicklung, dem Metabolismus und der Signaltransduktion spielen. Allerdings zeigten diese Homologievergleiche auch, dass ein Drittel der EST keine oder sehr geringe Ähnlichkeit zu bekannten Genen aufweist und ihre Funktion damit unbekannt bleibt. Sowohl asymbiotisches, präsymbiotisches und symbiotisches Hyphenmaterial (ERM) als auch mit G. intraradices infiziertes Wurzelmaterial dienten als Ausgangsmaterial für die Expressionsanalyse der isolierten Gene. Diese Expressionsanalysen zeigten, dass einige dieser putativen Gene nur im symbiotischen Stadium exprimiert werden. Zum Beispiel konnte ein EST mit Homologie zu einer Diacylglycerol-O-acyltransferase von Umbelopsis ramanniana isoliert werden. Mittels RT-PCR konnte eine Expression nur im ERM nicht aber im asymbiotischen, präsymbiotischen und im symbiotischen Stadium (Sporen, Hyphen und IRM) nachgewiesen werden. Dieses Enzym ist wahrscheinlich auch bei G. intraradices am Lipid-Stoffwechsel beteiligt und katalysiert die Bildung von Triacylglycerin aus Diacylglycerin. Auch ein EST, welches Homologie zu einer Fettsäuredioxygenase ppoA von Aspergillus aufweist, konnte mit Hilfe von Datenbankvergleichen gefunden werden. Dieses Gen ist in die Biosynthese des, von der Linolsäure abgeleiteten Oxylipin psiBα involviert und damit in die Entwicklung des anamorphen und telomorphen Stadiums, wobei eine Deletion des ppoA-Genes zu einer Reduktion der asexuellen und sexuellen Sporen führt. Von G. intraradices und allen anderen Glomus Spezies wurde noch kein sexuelles Stadium beschrieben. So könnte die Fettsäuredioxygenase hier an der Sporulation beteiligt sein. Da die Expression nur im ERM nachgewiesen werden konnte, wäre dies durchaus denkbar. Für das putative G. intraradices Fumaratreduktase-Gen (Gint(Fr)) konnte das vollständige ORF isoliert werden. Die Gint(Fr)-cDNA umfasst ein 1533 Bp großes offenes Leseraster, das 511 Aminosäuren kodiert. Gint(Fr) weist Homologie zu dem OSM1 Gen von Saccharomyces cerevisiae auf und katalysiert die Reduktion von Fumarat zu Succinat. Nur eine EST-Sequenz konnte als vollständiges ORF aus der cDNA-Bank isoliert werden. Die full-length Gint(Cbp)-cDNA umfasst ein 297 Bp großes offenes Leseraster, das 99 Aminosäuren kodiert. Ein NCBI-Datenbank-Vergleich zeigte, dass es sich um ein Putativ-Cruciform-DNA-binde-Protein mit Ähnlichkeit zu dem HMP1 Gen von Ustilago maydis handelt. Dieses Protein ist in die strukturelle Aufrechterhaltung der DNA involviert. Einige der hier isolierten Gene wurden als Sonden für eine Filterhybridisierung eingesetzt. Hier war es möglich, mykorrhizierte (mit G. intraradices) von nichtmykorrhizierten Pflanzen zu unterscheiden. Nun kann versucht werden, über Quantifizierung der in einer Probe enthaltenen Mykorrhizapilz-DNA eine Aussage über den Mykorrhizierungsgrad der Wurzel zu treffen und den Test in der Qualitätskontrolle und –sicherung einzusetzen.
Einleitung: Dissoziation gilt als eine pathologische Traumafolgeerscheinung und wird bei 50% der schizophrenen Patienten beobachtet. Schizophrene, dissoziative und posttraumatische Symptome überschneiden sich und sind daher nicht immer spezifisch. In der Literatur wurde eine dissoziative Schizophrenie (25-40%) als mutmaßliche Traumafolge beschrieben. Des Weiteren wird eine Verursachung von Symptomen 1. Ranges nach Kurt Schneider durch ein Trauma beschrieben. Material und Methoden:Bei 71 stationären Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie erfolgte eine interviewbasierte Symptomerfassung der Schizophrenie, der Depression, der Dissoziation und der PTBS statt. Folgende Instrumente wurden verwendet: Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS), PTBS-Fragebogen in Anlehnung an das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV (SKID-I), AMDP-Modul für Dissoziation & Konversion und die Montgomery Asberg Depressions-Skala (MADRS). Ergebnisse: Es zeigten sich signifikant höhere PANSS-Werte für schizophrene Patienten mit einem Trauma in der Vergangenheit und die Gruppe der hoch dissoziativen Patienten. Vor allem die Gruppe der hoch dissoziativen Patienten erreichte hohe Mittelwerte in der PANSS, aber auch in der MARDS. Dieser Effekt zeigte sich jedoch nicht für die PTBS. Eine Reihe von dissoziativen Symptomen zeigte eine starke Korrelation mit den Subskalen der PANSS, vor allem mit der Positivskala. Fazit: Es besteht eine signifikante Beziehung zwischen der Psychose und Dissoziation sowie zwischen Trauma und Psychose. Damit scheint die Psychose als posttraumatisches Syndrom plausibel. Die Dissoziation könnte ein wesentlicher Bestandteil dieses Komplexes sein. Die Ergebnisse sind daher vereinbar mit einem Subtyp der Schizophrenie, der durch ein hohes Maß an Dissoziation gekennzeichnet ist.
Hintergrund: Vorangehende Studien haben versucht, Subtypen der Zwangserkrankung in Hinblick auf das Ersterkrankungsalter zu identifizieren. In einigen Studien waren Zwangsstörungen mit Spektrumserkrankungen wie Tic-Störungen assoziiert. Spät- und Früherkrankung der Zwangsstörung sind in der Vergangenheit unterschiedlich definiert worden und zeigen heterogene biologische und klinische Besonderheiten. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Subtypen der Zwangsstörung in unterschiedlichen Erkrankungsaltern zu differenzieren und um die Hypothese zu prüfen, ob unterschiedliche Erkrankungsalter mit unterschiedlichen Mustern an Komorbiditäten assoziiert sind. Methode: 252 Zwangsprobanden wurden in direkten Interviews untersucht mit dem halbstrukturierten Fragebogen der deutschen Übersetzung des SADS-LA (Schedule of Affective Disorders and Schizophrenia- Lifetime Anxiety Version), der nach DSM-IV adaptiert wurde für Zwangs-, Tic-, Tourette-, Ess-, Körperdysmorphe und Impulskontrollstörungen. Subgruppen mit unterschiedlichen Erkrankungsaltern aus der Literatur wurden untersucht mit Altersgrenzen im 10., 15. und 18. Lebensjahr. Ergebnisse: Probanden mit einem frühen Erkrankungsbeginn vor dem 10. Lebensjahr hatten eine erhöhte Auftretenswahrscheinlichkeit von neurologischen Erkrankungen (odds ratio (OR): 3,46; p=0,001; 95% Konfidenzintervall (KI) 1,72-6,96) – im Besonderen Tic- und Tourette-Störungen (OR: 4,63; p=0,002; 95% KI 1,78-12,05) – als Probanden, die nach dem 10. Lebensjahr an einer Zwangsstörung erkrankten. Schlussfolgerung: Für die meisten psychiatrischen Erkrankungen wie z.B. affektive Störungen und Angststörungen konnte keine altersabhängige Assoziation mit der Zwangsstörung identifiziert werden. Allerdings zeigte sich in der Früherkrankten-Gruppe (<=10. Lebensjahr) ein signifikanter Anstieg von komorbiden Tic- und Tourette-Störungen. Weitere Studien sind notwendig, um potentielle neurobiologische Besonderheiten der früherkrankten Zwangsstörung zu untersuchen. Frühe Diagnostik und Behandlung der Zwangsstörung und ihrer Komorbidität können die Einschränkung der Lebensqualität im späteren Verlauf verringern. Ebenso können sozioökonomische Belastungen vermindert werden. Eine akkurate Erfassung der Symptomatik ist notwendig, um die Forschung der Ätiologie und die Therapie der Zwangsstörung zu ermöglichen.
Einfluss der Bronchoskopie über einen Endotrachealtubus auf die Ventilation bei perkutaner Dilatationstracheotomie Die percutane Dilatationstracheotomie hat als schnelle, sichere und kostengünstige Alternative zur chirurgischen oder HNO-chirurgischen Tracheotomie in den letzten zwanzig Jahren Einzug in die Intensivmedizin gehalten. Durch Bronchoskopie bei perkutaner Dilatationstracheotomie kann der optimale Punktionsort ermittelt werden. Hierdurch sinkt das Risiko von Trachealstenosen und Kanülenfehllagen. Durch die perioperative Bronchoskopie bei perkutaner Dilatationstracheotomie können Komplikationen wie beispielsweise Punktionen der Tracheahinterwand oder Fehlpositionierungen der Trachealkanüle vermieden werden. Das Lumen des Endotrachealtubus wird durch das Bronchoskop verringert. Da der Atemgasfluss bei Beatmung im IPPV Modus vorgewählt ist, steigt hierdurch der Beatmungsdruck. Für diesen sind Obergrenzen am Beatmungsgerät eingestellt. Bei Erreichen dieser Grenzen wird der Atemgasfluss reduziert und es resultiert ein verringertes Atemzugvolumen. Dies kann zu einer Hypoventilation des Patienten mit einem nachfolgenden Anstieg des arteriellen CO2-Partialdruckes führen. Hierdurch kann bei Patienten mit intrakraniellen Läsionen ein Anstieg des intrakraniellen Druckes bewirkt werden. Die Beatmung und die Bronchoskopie über einen großen, supraglottisch positionierten Tubus (ID 9 - 9,5) soll der Gefahr der Hypoventilation entgegenwirken, da hier ein ausreichender Atemgasstrom neben dem Bronchoskop gewährleistet sein soll. Eine Begrenzung des maximalen Atemwegsdruckes ist notwendig, da die klinische Erfahrung gezeigt hat, dass bei maximalen Atemwegsdrücken größer 30 mbar Atemgas neben einem supraglottisch positionierten Tubus entweichen kann. Ziel dieser Studie war, die Beatmungssicherheit dieser Methode zu bestätigen und eine Mindesttubusgröße zu evaluieren, die unter bestimmten Bedingungen eine uneingeschränkte Beatmung bei einer Bronchoskopie mit einem Bronchoskop mit 5 mm Außendurchmesser gewährleistet. Weiterhin sollten für definierte Atemminutenvolumina und maximale Atemwegsdrücke Minimaltubusgrößen gefunden werden, bei denen eine uneingeschränkte Ventilation des Patienten trotz eingeführtem Bronchoskops möglich ist. Hierzu wurde eine künstliche Lunge über verschieden große Tuben (6,5 ID- 10 ID), bei verschiedenen Grenzen für den maximalen Atemwegsdruck (20, 25 und 30 mbar) mit verschiedenen Atemminutenvolumina (5 L, 7,5 L und 10 L) beatmet und das exspiratorische Atemminutenvolumen, der Plateaudruck und die Resistance aufgezeichnet. In einer klinischen Untersuchung wurden perkutan die arteriellen CO2- Partialdrücke während der perkutanen Dilatationstracheotomie bei Beatmung und Bronchoskopie über einen supraglottisch positionierten Tubus mit 9,5 mm Innendurchmesser registriert. Das Bronchoskop hatte einen Außendurchmesser von 5 mm. Die in vitro Untersuchung zeigte, dass bei geringeren Limits für den maximalen Atemwegsdruck größere Tubusinnendurchmesser notwendig sind, um eine uneingeschränkte Beatmung gewährleisten zu können (für 30 mbar – 8,5 ID, für 25 mbar – 9,0 ID, für 20 mbar 8,0 ID). Die Auswertung der klinischen Untersuchung zeigte, dass die beobachteten Anstiege des arteriellen CO2-Partialdruckes nicht auf die Bronchoskopie zurückzuführen waren. Fazit dieser Untersuchung ist, dass die Beatmung und Bronchoskopie über einen großen (ID 9,5), supraglottisch positionierten Endotrachealtubus, in den von uns getesteten Grenzen, eine sichere Variante des Atemwegsmanagments bei der perkutanen Dilatationstracheotomie darstellt.
Die farbliche Übereinstimmung zwischen einer Restauration und einem natürlichen Zahn ist ein übliches klinisches Problem. Obwohl Metallkeramik-Restaurationen eine beliebte Form des Zahnersatzes sind, gibt es bisher keine Studien zum Einfluss der Herstellungsbedingungen auf die Helligkeit der Keramik. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss der Sintertemperatur auf die Helligkeit von Metallkeramik-Systemen mit Hilfe eines Spektrophotometers zu untersuchen. Es wurden von jedem Keramik-System 35 scheibenförmige Proben hergestellt: mit 16mm Durchmesser, 1,6mm Stärke Dentimmasse und 1mm Stärke Schmelzmasse. Es wurden zwei niedrigbrennende Massen: Duceram-LFC (Degudent, Hanau, Germany) und Duceragold (Degudent); eine mittelbrennende Masse: Symbio-Ceram(Degudent) und zwei hochbrennende Massen verwendet: Vita Omega 900 (Vita Zahnfabrik, Bad Säckingen, Germany) and Vita Omega (Vita Zahnfabrik). Pro Brand wurden fünf Proben gesintert: es erfolgte ein Brand nach den Angaben des Herstellers, sowie je ein Brand um 20, 40 und 60°C oberhalb- bzw. unterhalb der Herstellerangabe. Die Helligkeitswerte wurden mit Hilfe eines Spektophotometers (Spectraflash 600; Vita EasyShade) vermessen und mit dem Helligkeitsoptimum für die Zahnfarbe A3 verglichen. Die Helligkeit wurde tatsächlich durch die Sintertemperatur beeinflusst. Bei Sinterung nach Herstellerangabe wurde oftmals keine optimale Helligkeit erreicht. Die Einflussnahme der Temperatur auf die Helligkeit ist bei niedrigbrennenden Keramiken stärker, als bei mittel- und hochbrennenden Materialien. Große L*-Differenzen wurden vor allem im untersinterten Bereich gefunden. Oberhalb der vom Hersteller empfohlenen Sintertemperatur ist Dentalkeramik weniger empfindlich gegenüber Temperaturdifferenzen. Die Helligkeitswerte erreichen bei einer bestimmten Temperatur eine Maximum, fallen in höheren Temperaturbereichen ab und pegeln sich bei einem nahezu konstanten Wert ein. Die Untersuchung zeigt, dass die Sintertemperatur einen deutlichen Einfluss auf die Helligkeit von Verblendkeramik hat.
Eine gesunde intakte Haut ist nicht nur Voraussetzung zur Gewährleistung der Arbeitsfähigkeit, sondern auch für die effektive Händedesinfektion. Um der Entstehung einer Irritationsdermatitis entgegen zu wirken, werden im klinischen Bereich Hautschutzprodukte eingesetzt. Das Ziel dieser Studie war es, den Einfluss einer Hautschutzcreme auf die Wirksamkeit der hygienischen Händedesinfektion mit einem Präparat auf Basis von Propan-2-ol 70 %, dem Referenzstandard zur Prüfung der hygienischen Händedesinfektion, zu untersuchen. In allen Versuchsanordnungen dieser Studie, die typische Situationen im Stationsalltag der Klinik darstellen, war kein negativer Einfluss der Anwendung der Hautschutzcreme auf die Wirksamkeit der nachfolgenden Händedesinfektion feststellbar.
Trotz aller Fortschritte der modernen Medizin ist die Letalität der Sepsis nahezu unverändert hoch. Immer noch handelt es sich um die häufigste Todesursache bei Patienten auf operativen Intensivstationen. Als ein kardinaler Mechanismus für die Entwicklung des Multiorganversagens gilt die Störung der intestinalen Mikrozirkulation. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass GLN zu einer signifikanten Verbesserung der intestinalen Mikrozirkulation unter experimenteller Endotoxinämie führt. So konnten wir eine signifikante Verbesserung der funktionellen Kapillardichte (FCD) im Stratum circulare und Stratum longitudinale der Tunica muscularis sowie in der Tunica mucosa durch GLN nachweisen. Außerdem konnten wir zeigen, dass GLN eine Verminderung der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion bewirkt. Die Zahl der permanent adhärenten Leukozyten war in den mit GLN behandelten Gruppen deutlich geringer als in der LPS-Gruppe. Einen Einfluss auf die Plasmaspiegel des Tumor Nekrose Faktors α (TNFα) und der Interleukine-1β, -6, -10 fanden wir nicht. Im Bereich der Makrozirkulation war unter GLN-Therapie eine signifikant geringere Herzfrequenz zu messen, als in der LPS-Gruppe. Die Differenzen im Bereich des mittleren arteriellen Druckes waren statistisch nicht signifikant. Darüber hinaus haben wir nachgewiesen, dass GLN der Entstehung einer Hyperthermie deutlich entgegenwirkt. Die Temperaturen der Tiere in den mit GLN behandelten Gruppen unterschieden sich kaum von den Kontrolltieren, aber signifikant von denen der LPS-Gruppe. Auch die Laktatspiegel und die Hypokapnie waren in den Glutamin Gruppen deutlich geringer ausgeprägt als in der LPS-Gruppe. Dahingegen konnten wir im Bereich des pH-Wertes, der Bikarbonatkonzentration und des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes keine signifikanten Unterschiede ermitteln. Die hier geschilderten positiven Effekte des Glutamins waren sowohl im pre-, als auch im post-treatment Teil des Versuchs zu finden. Die hier gewonnenen Daten entstammen einem Tiermodell. Daher ist eine direkte Übertragung der Befunde auf den Menschen nicht gerechtfertigt. Aufgrund der entscheidenden Rolle, die das Intestinum in der Pathogenese der Sepsis spielt, können diese Ergebnisse allerdings von klinischer Bedeutung sein und es sollten sich klinische Studien mit GLN anschließen.
Im Rahmen dieser Dissertation konnten zahlreiche unterschiedliche Substanzklassen mit Hilfe der Laccase verknüpft werden. Die dabei synthetisierten Verbindungen können nicht nur als Feinchemikalien in der organischen Synthese sondern auch für die Herstellung von antimikrobiellen und antikanzerogenen Medikamenten oder funktionellen Biomaterialien genutzt werden. Potential der Laccase zur Herstellung von Wirkstoffen: Die Synthese von antimikrobiellen Wirkstoffen durch die laccasekatalysierte Derivatisierung konzentrierte sich vor allem auf verschiedene Azole und Morpholine. Die isolierten Derivate wurden hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung untersucht. Azole und Morpholine sind Bestandteil verschiedener antifungaler Medikamente und Fungizide. Eine Derivatisierung dieser Substanzklassen könnte neue Verbindungen mit neuen Eigenschaften, wie z.B. einem erweiterten Wirkungsspektrum, führen. Synthese der potentiellen Wirkstoffe 1. Für die laccasevermittelte Derivatisierung der Azole und Morpholine wurden para-dihydroxylierte aromatische Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt. Im Verlauf der Reaktion erfolgte eine laccasekatalysierte Oxidation der jeweiligen para-dihydroxylierten aromatischen Verbindung zum Chinon, welches dann einer Aminierung durch eine intermolekulare Michael-Addition (1,4-Addition) unterlag und in der Bildung von C N verknüpften monoaminierten Produkten resultierte. Bei einer erneuten laccasevermittelten Oxidation des gebildeten monoaminierten Produktes und anschließender Aminierung entstanden diaminierte Produkte. Die gebildeten Hybridmoleküle bestanden folglich aus einem Molekül der para-dihydroxylierten aromatischen Verbindungen in chinoider Form und einem (monoaminiertes Produkt; Dimer) bzw. zwei (diaminiertes Produkt; Trimer) Molekül/en des Morpholins bzw. Azols. 2. Darüber hinaus wurde die laccasekatalysierte Synthese von neuartigen Zyklisierungsprodukten nachgewiesen, deren Bildung weder mittels Laccase noch mit chemischen Syntheseverfahren bislang beschrieben wurde. Die wichtigsten Gruppen dieser neuen Zyklisierungsprodukte sind Cycloheptene und Cyclooctene. Testung der potentiellen Wirkstoffe hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung 3. Zur Prüfung der antimikrobiellen Aktivität gegenüber Candida maltosa und bei ausgewählten Verbindungen gegenüber Candida albicans wurde die Methode des EUCAST discussion document E.Dis 7.1 über die MHK-Bestimmung in Mikrotiterplatten modifiziert. Ein Vergleich der hemmenden Wirkung von ausgewählten Produkten und der für deren Synthese genutzten Ausgangsstoffe gegenüber dem Testorganismus Candida maltosa mit Candida albicans ergab eine weitestgehende Übereinstimmung der MHK-Werte und ermöglicht in hohem Maße die Übertragung der ermittelten MHK-Werte mit Candida maltosa auf die medizinisch relevante Hefe Candida albicans. Zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität wurde ein Agardiffusionstest eingesetzt und die Testung der zytotoxischen Aktivität erfolgte gegenüber einer humanen Blasenkrebszelllinie. 4. Die neu synthetisierten Verbindungen wiesen sowohl eine antibakterielle und antifungale Aktivität als auch eine zytotoxische Wirkung auf. Die Dimere zeigten z.B. eine antibakterielle und antifungale Wirkung während die Trimere keine oder nur vereinzelt eine antimikrobielle Wirkung aufwiesen. Die getesteten Zyklisierungsprodukte zeigten meist nur geringe hemmende Wirkung auf Candida maltosa. Potential der Laccase zur Herstellung von Biomaterialien: Als Vorbild für die Herstellung von Biomaterialien diente der von marinen Muscheln zur Anheftung an den Untergrund gebildete Klebstoff, der durch Polymerisationsreaktionen von Peptiden entsteht. Derartige Polymere könnten zur Herstellung von bioresorbierbaren Klebstoffen, z.B. für die Gesichtschirurgie zur Klebung von Knochensplittern, genutzt werden. 1. Die Derivatisierung von Aminosäuren und Peptiden mit para- und ortho-dihydroxylierten aromatischen Substanzen führte zur Bildung sowohl von di- und trimeren als auch polymeren Reaktionsprodukten. Die Laccase ermöglichte die Derivatisierung von geschützten aber auch ungeschützen Aminosäuren und Peptiden in einer sogenannten "one pot" Reaktion. 2. Ein Vergleich der Reaktionen mit Laccase und dem chemischen Katalysator Natriumiodat ergab für die Reaktionen der Aminosäuren L-Phenylalanin und L-Tryptophan mit 2,5-Dihydroxyacetophenon einen klaren Vorteil der Laccase. Die Ergebnisse der einzelnen Reaktionen belegen, dass eine effektive Derivatisierung von verschiedenen Substanzklassen mit Hilfe der Laccase als einem biologischen Katalysator möglich ist. Die relativ einfach durchführbare und effiziente laccasevermittelte Reaktion kann dabei auch für die Herstellung von neuartigen Verbindungen mit biologischer Wirkung genutzt werden. Die weitere Charakterisierung der Wirkstoffe wird zeigen, ob und inwieweit diese Verbindungen konkurrenzfähig gegenüber Standardverbindungen sind, die in der Human- und Veterinärmedizin aber auch der Landwirtschaft eingesetzt werden.
Ziel der Arbeit war die deskriptive Darstellung der Karies- und Dentalfluoroseprävalenz bei zwei verschiedenen Altersgruppen von Greifswalder Schulkindern im Jahr 2006. Anschließend wurden diese Daten mit Ergebnissen gleichaltriger Schulkinder aus einer Basisuntersuchung(1999/2000)verglichen. Insgesamt konnten 1731 Probanden untersucht werden. Die DMFT/DMFS-Werte bei den 7-10-Jährigen lagen bei 0,14/0,14, 0,21/0,25, 0,35/0,48 und 0,58/0,90. Die DMFT/DMFS-Werte bei den 14-18-Jährigen lagen bei 1,77/2,91, 2,40/3,75, 2,57/4,08, 2,83/4,51 und 2,19/3,45. In beiden Probandengruppen war ein deutlicher Kariesrückgang zu verzeichnen. In Bezug auf die Kariespolarisierung ergaben sich in beiden Gruppen rückläufige SiC-Werte. Bei den Grundschulkindern wurde eine Dentalfluoroseprävalenz von 21,2 % mit vorrangig sehr milden und milden Fluorosen diagnostiziert. Bei den Jugendlichen evaluierte man eine Prävalenz von 10,75 % an Dentalfluorosen mit ebendfalls primär sehr milden und milden Fluorosen.
Die Implantation von Arzneistoff-freisetzenden (drug-eluting) Stents in durch Ballonangioplastie revaskularisierte Koronararterien stellt heutzutage eine der wichtigsten Methoden zur Prävention von Restenosen der betroffenen Gefäßabschnitte dar. Die Erzielung wirksamer Konzentrationen der hochpotenten Wirkstoffe in der Gefäßwand unter Vermeidung von unerwünschten systemischen Arzneimittelwirkungen soll durch die kontrollierte Arzneistofffreisetzung im stenosierten Gefäßabschnitt gewährleistet werden. Aufgrund der Unzugänglichkeit des Wirkortes für direkte Konzentrationsbestimmungen liegen bis dato jedoch nur wenige Daten bezüglich der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Humanstudien vor. Da die zur Verfügung stehenden offizinellen und nicht offizinellen Methoden zur Untersuchung des In vitro-Verhaltens von Arzneiformen lediglich ein Akzeptorkompartiment aufweisen, sind sie ebenfalls nur bedingt zur Vorhersage der Freisetzung aus einem Stent am Implantationsort geeignet. Verteilungprozesse können mit diesen Methoden nicht beschrieben werden. Aus diesem Grund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, einen an die In vivo-Bedingungen am Implantationsort adaptierten In vitro-Freisetzungstest für Arzneistoff-freisetzende Stents basierend auf den Methoden des Europäischen oder US-Amerikanischen Arzneibuchs zu entwickeln. Der Freisetzungstest sollte dazu geeignet sein, sowohl die Wirkstofffreisetzung und -verteilung zwischen verschiedenen Kompartimenten als auch räumliche Verteilungsmuster innerhalb eines Gefäßwand-simulierenden Kompartiments zu untersuchen. Als Basis für die Modellentwicklung wurde aufgrund der am Implantationsort in vivo vorliegenden Bedingungen die Durchflusszellen-Apparatur ausgewählt, die die einzige offizinelle Methode darstellt, bei der ein gerichteter Fluss erzeugt wird. Zur Simulation der Gefäßwand sollte ein zusätzliches Akzeptorkompartiment in die Durchflusszelle eingebracht werden. Da das Kompartiment einerseits formstabil sein sollte und andererseits die Aufnahme und den Transport des Arzneistoffs durch Diffusion ermöglichen sollte, wurden verschiedene Hydrogele hinsichtlich ihrer Eignung zur Integration in die Durchflusszelle untersucht. Calciumalginat wurde als geeignetes Hydrogel für das zusätzliche Akzeptorkompartiment identifiziert und durch Veränderungen an der Durchflusszellen-Apparatur erfolgreich in den Freisetzungstest integriert. Es wurde eine zentrale Aussparung im Hydrogel geschaffen, die im Modell das Gefäßlumen simuliert und in die ein Stent mittels Ballonkatheter implantiert werden kann. Nach der Implantation des Stents kann die Öffnung im Hydrogel mit dem Freisetzungsmedium mit einer Flussrate von 35 ml/min, die dem Blutfluss in Koronarien entspricht, perfundiert werden. Durch Einsatz geeigneter Medienvolumina kann die Einhaltung von Sinkbedingungen, die als das größte Problem der häufig eingesetzten nicht offizinellen Testsysteme gilt, sichergestellt werden. Nach erfolgter Entwicklung wurde die Eignung des Modells durch die Testung verschiedener Stentmodelle geprüft werden. Neben der Bestimmung der Freisetzung der Modellsubstanzen ins Durchflussmedium während der Perfusion und der am Versuchsendpunkt in der Stentbeschichtung verbliebenen Modellsubstanz-Anteile wurden verschiedene Methoden zur Untersuchung des Hydrogels nach Beendigung der Perfusion entwickelt. Zur direkten Quantifizierung der ins Hydrogel diffundierten Modellsubstanz wurde eine geeignete Methode zur Verflüssigung des Gels identifiziert. Zur Untersuchung der räumlichen Verteilung innerhalb des Hydrogels wurden zwei Methoden zur Präparation des Hydrogels entwickelt, die die Untersuchung im Fluoreszenzmikroskop ermöglichten. Einerseits wurde anhand von Mikrotomschnitten die Diffusionstiefe im Querschnitt untersucht. Unter Verwendung von Alginatfilmen war andererseits die Untersuchung der Innenseite des simulierten Gefäßlumens parallel zur Flussrichtung möglich. Unter Verwendung einer Finite-Elemente-Methode konnten zudem ausgewählte Freisetzungsversuche mathematisch modelliert werden. Für die Berechnungen wurden im Rahmen dieser Arbeit experimentell bestimmte Diffusionskoeffizienten zu Grunde gelegt. Die Ergebnisse der Freisetzung mit dem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Testsystem wiesen im Vergleich zur Testung mit offizinellen Methoden eine Verlangsamung der Entleerung der Stentbeschichtung bei allen Modellsubstanzen durch die an die In vivo-Situation adaptierten Einbettungs- und Flussbedingungen auf. Diese Beeinflussung der Freisetzungsgeschwindigkeit durch die Freisetzungsbedingungen unterstreicht die Notwendigkeit, für die In vitro-Evaluation von Arzneistoff-freisetzenden Stents spezialisierte, an die In vivo-Bedingungen adaptierte Testsysteme einzusetzen. Mit dem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Freisetzungsmodell steht erstmals ein solches Testsystem zur Verfügung.
Twinribozyme vermitteln den Austausch eines internen Teilfragments gegen ein extern hinzugefügtes Reparaturoligonukleotid abweichender Sequenz innerhalb einer RNA Sequenz durch ortsspezifische Katalyse zweier Spalt- und Ligationsereignisse. Eine twinribozymvermittelte RNA Sequenzmanipulation kann deshalb zur spezifischen Reparatur genetischer Dispositionen auf mRNA-Ebene verwendet werden. Das Potential von Twinribozymen zur Reparatur kurzer Deletionsmutationen wurde bereits an Modellsystemen erfolgreich demonstriert. Zur Erweiterung der Twinribozym-Strategie hinsichtlich therapeutischer Applikationen wurde ein Twinribozym durch rationales Design mit kombinierter Mutagenese entwickelt, welches die Reparatur einer in frame Deletion eines UCU343-345 Codons innerhalb der onkogenen CTNNB1 mRNA Zielsequenz vermittelt. Mehr als 23% der mutierten CTNNB1 mRNA Zielsequenz konnten in die entsprechende Wildtyp-Sequenz in vitro überführt werden. Eine Twinribozym-vermittelte Reparatur der β-Catenin kodierenden CTNNB1-mRNA könnte deshalb eine Wnt-Liganden abhängige Regulation der Proliferation, Mobilität und Differenzierung von Zellen wiederherstellen.
Esterasen und Lipasen finden große Anwendung für die organische Synthese, da sie ein breites Substratspektrum besitzen, in organischen Lösungsmitteln oftmals stabil sind und hohe Enantioselektivitäten auch gegenüber nicht-natürlichen Substraten erreichen können. Die Schweineleberesterase (PLE) ist die bedeutenste Esterase für die Feinchemie. Für die biotechnologische Anwendung ist jedoch der Extrakt aus Schweinelebergeweben, aufgrund des tierischen Ursprungs und der Heterogenität (Vorkommen von verschiedenen Isoenzymen), eher ungeeignet. In dieser Arbeit wird die erfolgreiche rekombinante Expression der PLE in E. coli, die Optimierung der Kultivierung und die Etablierung eines Fermentationsprozesses beschrieben. Weitere Isoenzyme wurden ebenfalls identifiziert, charakterisiert und biokatalytische Umsetzungen von pharmazeutisch relevanten Substraten, wobei neben den PLE-Varianten auch Enzyme aus dem Metagenom verwendet wurden, durchgeführt.
Das Follikuläre Lymphom ist ein kleinzelliges, langsam wachsendes und indolentes Non-Hodgkin-Lymphom, welches eine geschlechtsunabhängige Erkrankung des mittleren Alters darstellt [17, 46, 52, 59]. Die t(14;18)-Translokation kann als zusätzlicher Marker zur Diagnostik eines FL eingesetzt werden, da in bis zu 95% die Detektion dieser Chromosomenveränderung gelingt. Um ein solch hohes Resultat zu erzielen, reicht die Standard-PCR-Methode mit den Primern mbr und / oder mcr nicht aus. Deshalb wurde in dieser Arbeit eine neue PCR-Methode entwickelt: die Multiplex-PCR. Durch eine Kombination von 12 bcl-2-Primern mit 6 JH-Primern ist die Multiplex-PCR im Stande, Bruchpunkte zwischen den Bereichen mbr und mcr auf dem Chromosom 18, sowie auf den einzelnen Verbindungselemente des Chromosoms 14 aufzudecken. Für die PCR-Analyse stehen 40 Patienten zur Verfügung, welche im Zeitraum zwischen Februar 1989 und November 2005 in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald diagnostiziert bzw. therapiert wurden. Als Voraussetzungen werden ausreichende Materialien und vorhandene Daten aus der Standard-PCR angesehen. Die mittlere Beobachtungszeit beträgt 62,5 Monate. Der bcl-2-Nachweis mittels Immunhistochemie gelingt in 94%. Insgesamt lassen sich mit der Standard- und der neuen Multiplex-PCR lediglich bei 50% der Patienten eine Translokation nachweisen. Wobei die Standard-PCR mit dem mbr-Primer 18/40 und die Multiplex-PCR alleine 16 der 40 Erkrankten positiv detektiert. Fünf positiv getestete Patienten mittels der Standard real-time PCR und 1 Patient der Multiplex-PCR weisen Ergebnisse im Normalpersonenbereich auf. Eine sichere Lymphomassoziation ist daher nicht gegeben. Damit lassen sich wahrscheinlich mit der Standard-PCR 13, mit der Multiplex-PCR 15 lymphomassoziierte Translokationen aufspüren. Von den 16 Patienten mit t(14;18)-Translokation in der Multiplex-PCR sind 81% in der mbr und 19% in der icr auf Chromosom 18 lokalisiert. Durch die neue PCR-Methode können bei 69% der t(14;18)-Translokation Bruchpunkte in der JH6-Region, bei 12% bzw. 19% in den Bereichen JH4 und JH5 des Chromosoms 14 gefunden werden. Die PCR-Ergebnisse liegen im Mittel der europäischen Bearbeitungen. Die neu entwickelte Multiplex-PCR detektiert bei 3 Patienten eine Translokation im icr-Bereich, von denen 2 vermutlich durch ein FL bedingt sind. Eine Weiterentwicklung, sowie die Testung der Multiplex-PCR an weiteren Patientenproben sind erforderlich.
Diese Arbeit beschäftigt sich deskriptiv mit der Evaluation der ambulanten psychotherapeutischen Versorgung in der Hochschulambulanz der Universität Greifswald im Sinne einer Bewertung der Behandlungsqualität. Damit ist sie thematisch im Bereich der Versorgungsforschung und Qualitätssicherung angesiedelt. Gerade in der ambulanten Psychotherapie ist die Versorgungslage noch unzureichend und Qualitätssicherungsmaßnahmen fehlen oft. In dieser Untersuchung wird die Tätigkeit der Universitätsambulanz in Greifswald für den Zeitraum Januar 2004 bis Juni 2009 dokumentiert. Handlungsleitend für die Formulierung der einzelnen Fragestellungen dieser Arbeit ist die Unterscheidung in Struktur-, Prozess- und Ergebnisqualität. Zunächst geht es um die Fragen, wie der Ambulanzbetrieb anhand einiger Kennzahlen beschrieben werden kann und welche Patienten das therapeutische Angebot der Einrichtung nutzen. Danach wird dokumentiert, unter welchen Bedingungen in der Psychotherapieambulanz gearbeitet wird (Strukturqualität) und wie die einzelnen Prozessabläufe beschaffen sind (Prozessqualität). Zur Erfassung der Ergebnisqualität dienen die Berechnungen von Mittelwertsveränderungen und Effektstärken sowie die Angaben zur retrospektiven Einschätzung der Therapien und zur Patientenzufriedenheit. Die Kennzahlen der Hochschulambulanz in Greifswald verdeutlichen eine kontinuierliche Ausweitung der Ambulanztätigkeit zwischen 2004 und 2009. Die anamnestischen Daten der behandelten Patienten zeigen, dass die soziodemographische Zusammensetzung der Ambulanzpatienten in etwa derer anderer universitärer Psychotherapieambulanzen entspricht. Die häufigsten behandelten Störungsbilder sind Angststörungen und depressive Störungen. Zudem besteht ein hoher Bedarf an ambulanter Psychotherapie in der Region. In ihrer strukturellen Beschaffenheit entspricht die Universitätsambulanz in Greifswald den Qualitätskriterien für ein verhaltenstherapeutisches Ausbildungsinstitut. Ferner bietet sie ein breites Spektrum an Therapieverfahren auf dem aktuellen Stand der Wissenschaft an. Auch hat die Greifswalder Ambulanz für Psychotherapie bereits umfangreiche Maßnahmen zur Sicherstellung ihrer Prozessqualität ergriffen und umgesetzt. Die Untersuchungen zur Ergebnisqualität verweisen auf gute Behandlungserfolge, insbesondere im Bereich der Therapie von Angststörungen. Es finden sich signifikante Verbesserungen im Sinne einer Symptomreduktion, durchschnittlich mittlere Effektstärken, positive Therapiebeurteilungen sowie eine allgemeine Patientenzufriedenheit. Zusammenfassend zeigen die Evaluationsergebnisse dieser Arbeit, dass kognitiv-verhaltenstherapeutische Psychotherapie auch im klinischen Alltag einer Therapieambulanz wie der in Greifswald als effektiv und brauchbar zu bewerten ist. Mögliche Problemstellen werden aufgezeigt und diskutiert sowie Ideen zur Optimierung der angebotenen Leistungen angeregt. Aktuell verfolgt die Universitätsambulanz in Greifswald das Ziel, ein geprüftes Qualitätsmanagementsystem einzurichten und damit über langjährige vergleichende Bewertungsprozesse ein realistisches Bild der Therapiequalität zu erhalten sowie eine kontinuierliche Qualitätssicherung und Qualitätsverbesserung zu ermöglichen.
Die aseptische Lockerung ist die häufigste Ursache für frühzeitige Revisionseingriffe von zementierten Pfannen. Diese Problematik ist bislang schwer zu beherrschen und stellt mit großer Wahrscheinlichkeit ein multikausales Geschehen dar. Klinischen Studien zufolge ist das Auftreten von Osteolysesäumen assoziiert mit der Inklinationsstellung einer Pfanne. Die Pfannenstellung beeinflusst die Übertragung von Kräften auf den umgebenden Knochen und damit die Entstehung relativer Mikrobewegung am Zement- Knochen Interface. In diesem Belastungsmodell wurden biomechanischen Beckenknochen zementierte Pfannen unter verschiedenen Inklinationswinkeln (30°, 40°, 45°, 50°, 55°)implantiert. Unter physiologischer worst-case Belastung wurde die resultierende Mikrobewegung im Bereich der Grenzschicht über Induktionswegaufnehmer an Os ilium, Os ischii und Os pubis registriert. Außerdem wurden die häufig eingesetzten Zementsorten Palacos R und Palamed aufgrund ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung und der damit verbundenen initialen Viskosität hinsichtlich der Verankerungsstabilität verglichen. Im Bereich des Pfannendaches zeigte sich das Bewegungsausmaß stets um etwa eine Größenordnung höher ausgeprägt als an Os ischium und Os pubis. An diesen beiden Messorten konnte kein Zusammenhang zwischen Inklinationswinkel und Mikrobewegung nachgewiesen werden. Bei einer steilen Inklination von 55° wurden im Bereich des Pfannendaches die höchsten Auslenkungen registriert (bis zu 89µm), bei flacheren Pfannenstellungen ergaben sich geringere Bewegungsausmaße(18µm bei 30°). Die Wahl der Zementsorte zeigte keinen Einfluss auf das Verhalten von Mikrobewegung.
Die Neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) ist eine erworbene hämorrhagische Diathese durch thrombozytäre Antikörper. Die Immunisierung der Mutter findet nach Übertritt von kindlichen Thrombozyten bereits während der ersten Schwangerschaft statt. Mütterliche Anti-Thrombozyten-IgG-Antikörper führen nach diaplazentarem Übertritt zu einem Abbau der kindlichen Plättchen im retikulo-endothelialen System. 75% aller Fälle von NAIT sind durch Anti-HPA1a-Antikörper verursacht (HPA1a/b-Polymorphismus). Dieser Polymorphismus wird durch das GPIIIa-Gen des thrombozytären GPIIb/IIIa-Rezeptors ausgebildet. Immunologische Toleranz ist die immunologische Hyposensibilität gegenüber einem Antigen. Eine Form ist die orale Toleranz (OT), bei der es durch orale Zufuhr eines Antigens zu einer spezifischen Suppression der zellulären und humoralen Immunantwort kommt. Denkbar wäre auch eine immunologische Toleranz gegenüber dem GPIIIa-Polymorphismus. Das Fernziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer transgenen zweikeimblättrigen Pflanze (Tabak/Karotte) zur oralen Toleranzinduktion im Menschen gegenüber dem HPA1a/b-Polymorphismus. Es wurde die Expression des humanen Glykoproteins GPIIIa in transgenem Tabak als Modellpflanzen systematisch untersucht. Die full-length cDNA von GPIIIa wurde schrittweise verändert und sowohl als native humane Form und als Konstrukt mit geändertem pflanzlichen Signalpeptid und einer Rückhaltesequenz in Pflanzenzellenassays getestet (Protoplastierung). Als subzelluläre Kompartimente der Versuche dienten je nach Konstrukt das Zytosol oder das Endoplasmatische Retikulum der Pflanzenzelle. Die Protoplastenassays erbrachten keinen Nachweis eines rekombinanten Proteins mit GPIIIa-spezifischen mono- und polyklonalen Antikörpern, ein RNA-Nachweis war methodisch nicht möglich. Allerdings konnte die erfolgreiche Transformation durch ein fluoreszierendes Kontrollprotein (GFP) bestätigt werden. Schließlich wurde der HPA1a-Polymorphismus in einem Proteinfragment mit einer Länge von 66 Aminosäuren in einem artifiziellen Gen rekonstruiert. Die Sequenz enthielt zusätzlich einen optimierten Pflanzenpromotor, spezifische sekretorische Signal-, tag- und Rückhaltepeptide und wurde in toto an die Pflanzenkodonusage angepasst. Mit dem Konstrukt wurde eine Tabakpflanzenlinie als Modell stabil transformiert. In den Pflanzen konnte die Integration und vollständige Transkription des synthetischen Gens mit der RT-PCR nachgewiesen werden. Die transgenen Pflanzen wurden mit GPIIIa- und tag-spezifischen Antikörpern mit unterschiedlichen Methoden (Western-Blot, ELISA) untersucht. Es wurden Versuchen zur Immunpräzipitation und Rekonstitution der Disulfidbrückenstruktur im Epitop durchgeführt. In keiner Pflanze konnte rekombinantes GPIIIa-Epitop detektiert werden. Auch der Nachweis eines unreifen Proteins anhand des c-terminalen tag-Peptides gelang nicht. Auffallend war in den Tabakzellen eine starke Kreuzreaktion eines inerten Proteins mit polyklonalen GPIIIa-Antikörpern auf Höhe der Bande des humanen GPIIIa. Es ist denkbar, daß Tabakpflanzen bereits ein GPIIIa-ähnliches Protein ausbilden und bei der Synthese von artfremden humanen GPIIIa das unreife Protein einer Degradation unterziehen oder es zu einem Gene-silencing kommt.
Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurden in der Plazenta über 30 membranständige Transportproteine identifiziert, die zum einen in der maternal zugewandten (apikalen) oder zum anderen in der fetal zugewandten (basalen) Membran der Synzytiotrophoblasten lokalisiert sein können. Trotz vieler Hinweise auf die Existenz plazentarer Transportproteine verfügen wir bis heute über kein umfassendes Wissen über ihre Funktion und Expression. Die vorliegende Arbeit wurde initiiert, um die Kenntnisse über plazentare Transportproteine zu vervollständigen und ein möglichst komplexes Wissen über ihre Expression und Funktion in der Plazenta zu gewinnen. Dazu wurden die Transportproteine ABCB1 (P-glycoprotein) und ABCC2 (multidrug resistance protein 2, MRP2) als Vertreter der Effluxtransporter einerseits und OCT3 (organic cation transporter 3) als Vertreter der Aufnahmetransporter anderseits zur weiteren Charakterisierung ausgewählt. Zuerst wurden die Untersuchungen zur plazentaren Expression der Transportproteine ABCB1, ABCC2 und OCT3 durchgeführt und der Einfluss von intrauteriner Entwicklung, schwangerschaftsassoziierten Erkrankungen und Genotyp auf die Expression geprüft. Anschließend wurde die Funktion von ABCB1, ABCC2 und OCT3 mittels Modellsubstraten und selektiver Hemmer untersucht. Die Expression wurde auf mRNA-Ebene mittels real-time RT-PCR (TaqMan®) und auf Protein-Ebene mittels quantitativer Western Blot-Analyse bestimmt. Die funktionellen Untersuchungen wurden an OCT3 überexprimierenden MDCKII-Zellen, plazentaren Membranvesikel, mittels der dualen ex vivo Perfusion der Rattenplazenta und des dualen in vitro Perfusionsmodells der menschlichen Plazenta durchgeführt. Die plazentare ABCC2-Expression in der Spätschwangerschaft war deutlich höher als die Expression von ABCB1. In Untersuchungen zur intrauterinen Entwicklung wurde ein signifikanter gestationsaltersabhängiger Anstieg der OCT3-Expression auf mRNA- und Protein-Ebene beobachtet. Die schwangerschaftsassoziierten Erkrankungen Präeklampsie und Gestationshypertonie verminderten signifikant die OCT3-Expression auf mRNA- und Protein-Ebene. In Untersuchungen zur Veränderungen der Expression in Abhängigkeit vom Genotyp waren die Polymorphismen C3435T und G2677T im ABCB1-Gen und C3972T und C24T im ABCC2-Gen mit einer veränderte Expression der Transporter verbunden. In den funktionellen Untersuchungen wurde zuerst der Einfluss von pharmakologisch relevanten Substanzen auf die Aufnahme des OCT3-Modellsubstrats 1-Methyl-4-phenyl-pyridinium (MPP) in die MDCKII-OCT3-Zellen getest. Einen signifikanten Hemmeffekt auf die MPP-Aufnahme zeigten Imipramin, Fluoxetin, Ecstasy, Nikotin, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) und der bekannte OCT3-Inhibitor Disprocynium 24 (D24). Um die Funktion von OCT3 näher zu charakterisieren, wurde die MPP-Aufnahme in die apikalen und basalen Membranvesikel der menschlichen Plazenta untersucht. In den apikalen Vesikel zeigten Fluoxetin, Amphetamin und MPTP eine signifikante Hemmung des MPP-Transports. In den basalen Vesikel haben D24, Imipramin und Ecstasy die MPP-Aufnahme gehemmt. Im nächsten Schritt wurde die Funktion von Abcb1 und Abcc2 mit Hilfe der dualen ex vivo Perfusion der Rattenplazenta an Abcc2-defizienten- und Wildtyp-Ratten untersucht. Die Abwesenheit eines funktionsfähigen Abcc2-Transporters führte bei Abcc2-defizienten-Ratten zu einer erhöhten materno-fetalen Permeabilität des Modellsubstrats Talinolol, die durch Zugabe des Abcb1-Hemmers PSC833 weiter anstieg. Bei den Wildtyp-Ratten verursachte die Zugabe von PSC833 und dem Abcc2-Hemmer Probenecid einen Anstieg der materno-fetalen Permeabilität von Talinolol. Dies spricht für Beteiligung beider Transportproteine an der Plazentabarriere. Im dualen in vitro Perfusionsmodell der menschlichen Plazenta wurde ein unidirektionaler feto-maternaler Transfer des ABCB1- und ABCC2-Modellsubstrats Talinolol bewiesen. Dieser Transfer war durch den ABCC2-Inhibitor Probenecid und den unselektiven Inhibitor Verapamil modulierbar. Der ABCB1-Inhibitor PSC833 hatte dagegen keinen Einfluss auf die diaplazentare Permeabilität von Talinolol. Dies und die hohe ABCC2-Expression in der Terminplazenta spricht für eine größere Bedeutung von ABCC2 in der Spätschwangerschaft. Weitere Untersuchungen mittels des dualen in vitro Perfusionsmodells der menschlichen Plazenta wurden zur Beschreibung der Funktion von OCT3 durchgeführt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine höhere materno-fetale Permeabilität des OCT3-Modellsubstrats MPP festgestellt. Der selektive OCT3-Hemmer D24 verminderte die materno-fetale Permeabilität des Modellsubstrats MPP signifikant. Daraus folgern wir, dass OCT3 in den diaplazentaren Transfer von organischen Kationen in fetale Richtung involviert sein muss. Psychopharmaka wie Fluoxetin, Imipramin oder illegale Drogen wie Ecstasy können die Funktion von OCT3 beeinflussen und damit den diaplazentaren Transfer von kationischen Substanzen verändern.
Neurologische heterotope Ossifikationen sind ein relevantes Krankheitsbild bei Patienten mit Schädigungen des zentralen Nervensystems. Diese Arbeit gibt einen Einblick in typische und atypische Befunde der Röntgenbildgebung und zeigt radiologisch fassbare Veränderungen im zeitlichen Verlauf der Erkrankung auf. Das Patientenkollektiv, welches in dieser Dissertation untersucht wurde, stammt aus dem Neurologischen Rehabilitationszentrum (NRZ) Greifswald. Von Januar 2001 bis Dezember 2004 wurden bei 31 von 1463 behandelten Patienten insgesamt 90 heterotope Ossifikationen diagnostiziert. Die angefertigten Röntgenbilder sind im Rahmen dieser Arbeit anhand vorgegebener Kriterien evaluiert worden. Hinsichtlich der Kalkdichte und der Abgrenzbarkeit zum umliegenden Gewebe fanden sich im untersuchten Kollektiv charakteristische Veränderungen im Verlauf der Ausreifung. Frühe Aufnahmen von NHO zeigten regelmäßig eine geringere Kalkdichte und eine unschärfere Abgrenzung zum umliegenden Gewebe als die gleichen NHO in späteren Folgeaufnahmen. Ferner wird die Kalkstruktur mit zunehmender Ausreifung homogener im Vergleich zu den Vorbefunden. Die initiale Ausdehnung einer neurologischen HO lässt bereits eine tendenzielle Voraussage zu, in welcher Ausdehnung das Wachstum zum Stillstand kommen wird. So lassen sich folgende Feststellungen treffen: Tendenziell scheinen kleine NHO auch im Verlauf klein zu bleiben. Ebenso wachsen große NHO bereits initial in einer großen Ausdehnung. Wachstum findet eher im Sinne einer Dichtezunahme als in einer Größenzunahme statt. Die neurologischen HO treten bevorzugt an den großen Gelenken auf. Am häufigsten waren sie im Hüftgelenk mit 46 Befunden (51%) anzutreffen. Im Schultergelenk manifestierten sich insgesamt 24 Ossifikationen (27%). Das Kniegelenk war 10 Mal (11%) und das Ellbogengelenk 6 Mal (7%) betroffen. Es gab daneben noch 1 heterotope Ossifikation im Bereich des oberen Sprunggelenkes (1%) sowie drei heterotope Ossifikationen ohne Gelenkbeteiligung (3%), und zwar im Bereich langer Röhrenknochen (Femur und Tibia). Es fanden sich im untersuchten Kollektiv keine heterotopen Ossifikationen an den Finger- und Fußgelenken, ebenso fanden sich keine HO im gesamten Bereich des Kopfes sowie entlang der Wirbelsäule. Es wurden bei 58% der HO – Patienten Mehrfachbefunde dokumentiert. Bei 42% der HO – Patienten fand sich ein singulärer Befund. Bei 12 der 18 Patienten mit Mehrfachbefunden zeigten sich symmetrische Befunde. Bei 3 der 18 Patienten mit Mehrfachbefunden zeigte sich ein streng einseitiges Auftreten der NHO.
Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste primäre Knochentumor im Kindes- und Jugendalter nach dem Osteosarkom. Vor der Ära der Chemotherapie überlebten weniger als 10% der Patienten. Heutige Therapieprotokolle favorisieren die primäre Induktionschemotherapie gefolgt von Lokaltherapie (chirurgische und radiotherapeutische Alternativen) und adjuvanter Chemotherapie. Mit diesen neuen Therapieansätzen ist es gelungen, die Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit lokoregionaler Erkrankung auf 55-70% zu erhöhen. Doch nach wie vor haben Patienten mit Fernmetastasen bei Diagnosestellung sowie mit einem Rezidiv der Erkrankung eine mit ca. 15-20 % wesentlich schlechtere Fünfjahresprognose, insbesondere bei disseminiertem Befall von Knochen und/oder Knochenmark. Es besteht also die Notwendigkeit, neue Therapieoptionen zu entwickeln, die sowohl die Überlebensrate der Patienten erhöhen als auch mit einer niedrigen systemischen Toxizität verbunden sind. Diese Arbeit untersuchte das antineoplastische Potential von Histondeacetylase-Inhibitoren (HDIs), einer relativ neuen Klasse von Chemotherapeutika, für die Behandlung von Ewing-Sarkomen. Dazu wurden die Effekte der HDIs Suberoyl anilide hydroxamic acid (SAHA), Natriumbutyrat (NaB) und MS-275 auf die Ewing-Sarkom-Zelllinien SK-ES-1 und WE-68 analysiert. Alle drei Substanzen induzierten effektiv den Zelltod in beiden Zelllinien, wie die Propidiumjod-Aufnahme-Analyse bewies. Jedoch variierten die drei HDIs in ihrer Wirkweise. SAHA und NaB führten zur mitochondrialen Depolarisation und Caspase-3- und -9-Aktivierung. Die zytotoxischen Effekte dieser beider Substanzen, wie Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, DNA-Fragmentation und Zelltod, konnten durch den Einsatz des Pancaspase-Inhibitors z-VAD-fmk signifikant reduziert werden. Im Gegensatz dazu war MS-275 ein wesentlich schwächerer Induktor der Caspase-9- und-3-Aktivität. Ebenso war die durch diese Substanz ausgelöste mitochondriale Membrandepolaristion deutlich geringer. Entsprechend besaß auch der Pancaspase-Inhibitor z-VAD-fmk nur schwache protektive Wirkungen auf den MS-275-induzierten Zelltod. Die zytotoxische Wirkung der HDIs zeigte sich als abhängig von Transkription und de novo Proteinsynthese, gemessen durch Vorbehandlung mit dem Transkriptions-Inhibitor Actinomycin D und dem Proteinsynthese-Inhibitor Cycloheximid. Nach Hemmung der Caspasen durch den Pancaspase-Hemmstoff z-VAD-fmk stellte sich in der Zellzyklus-Analyse ein HDI-vermittelter G2/M-Arrest dar. Der Mechanismus über den HDIs die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus arretieren ist bisher nicht endgültig geklärt. Es wird aber eine erhöhte Expression der CDK-Inhibitoren p21 und p27 damit in Zusammenhang gebracht. In der WE-68-Zelllinie konnte mittels Western-Blot-Analyse eine verstärkte Expression von p21 nach HDI-Behandlung nachgewiesen werden. Darüber hinaus beschäftigte sich diese Arbeit mit der Frage, ob HDIs die zytotoxische Wirkung von konventionellen Zytostatika wie Etoposid und Vincristin oder des Zelltod-induzierenden Zytokins TRAIL zu steigern vermögen. Die Kombination von HDIs mit Zytostatika resultierte in additiver Zytotoxizität. Die kombinierte Gabe von SAHA, NaB oder MS-275 mit TRAIL führte zu additiven Effekten in den als TRAIL-resistent beschriebenen SK-ES-1-Zellen, während in den WE-68-Zellen supraadditive Effekte zu verzeichnen waren. Weiterhin wurde deutlich, dass HDIs die Expression des proapoptotischen TRAIL-Rezeptors-2 nicht erhöhten, sondern vielmehr diese reduzierten. Mit Hilfe der spezifischen Caspase-8-Hemmung und dem Einsatz einer Caspase-8-defizienten Ewing-Sarkom-Zelllinie (CADO-ES-1) konnte gezeigt werden, dass die aktivierte Caspase-8 zwar für die TRAIL-induzierte Apoptose essentiell, aber für den HDI-induzierten apoptotischen Zelltod in Ewing-Sarkom-Zellen nicht notwendig ist. Diese Ergebnisse deuten zusammenfassend darauf hin, dass die HDIs durchaus als eine neue Behandlungsstrategie sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit TRAIL oder Etoposid und Vincristin in Frage kommen könnten.
Histondeacetylaseinhibitoren stellen eine neue Klasse von Substanzen für die Krebsbehandlung dar und besitzen ein vielversprechendes therapeutisches Potential. Ihre antineoplastische Wirkung wird durch die Acetylierung von Histonen und Nicht-Histonproteinen hervorgerufen und bewirkt über die Aktivierung von Tumorsupressorgenen und Genen der Zellzyklusregulation präferenziell in malignen Zellen Zellzyklusarrest, terminale Zelldifferenzierung und Apoptose. Mit der Substanz Vorinostat ist in den USA bereits der erste Histondeacetylaseinhibitor für die Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen, während weitere Substanzen im Rahmen von klinischen Studien geprüft werden. Die genauen Wirkmechanismen der Histondeacetylaseinhibitoren sind jedoch bislang nicht vollständig aufgeklärt. Es ist insbesondere unklar, welche Bedeutung Caspasen und andere Proteasen in diesem Zusammenhang für den Ablauf des Zelltodes haben. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Rolle verschiedener Proteasen für den Histondeacetylaseinhibitor-vermittelten Zelltod mit Hilfe spezifischer Inhibitoren analysiert. Die Experimente wurden an den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3 und SK-OV-3, der Mammakarzinomzelllinie MCF-7 und der kindlichen Medulloblastomzellinie DAOY durchgeführt. Dabei zeigte die Inhibition von Calpainen oder Cathepsinen (Cysteinproteasen) keine schützende Wirkung. Jedoch bewirkten Vorbehandlungen mit dem Caspasehemmstoff z-VAD-fmk und mit dem Serinproteasehemmstoff AEBSF protektive Effekte. Zunächst wurden für den Hemmstoff z-VAD-fmk die ausgeprägteren Effekte vermutet, da dieser mit den Caspasen die hauptverantwortlichen Proteasen der Apoptose direkt hemmt. Erstaunlicherweise war in den Experimenten jedoch zu beobachten, dass die Schutzwirkung von AEBSF bereits ab einer Behandlungsdauer von circa 48–72 Stunden stärker ausgeprägt war als diejenige von z-VAD-fmk und dass sie über einen längeren Zeitraum anhielt. Weitere Versuche zum Serinprotease-abhängigen Zelltod zeigten, dass die verantwortliche Serinrotease am mitochondrialen Weg der Apoptose beteiligt ist und im Proteasenetzwerk der Apoptose möglicherweise parallel oder übergeordnet zu den Caspasen agiert. Für die mitochondriale Serinprotease HtrA2/Omi wird eine wichtige Rolle beim Caspase-unabhängigen Zelltod diskutiert. Um eine mögliche Beteiligung nachzuweisen wurde diese Protease durch den Hemmstoff UCF-101 inhibiert. Dies führte jedoch zu keinen protektiven Effekten. Mit den spezifischen Hemmstoffen TPCK und TLCK wurden ebenso trypsinähnliche beziehungsweise chymotrypsinartige Serinproteasen gezielt gehemmt, ohne jedoch protektive Effekte hervorzurufen, so dass die Serinprotease, auf der die Effekte beruhen, zwar durch AEBSF gehemmt wurde, jedoch durch den Einsatz weiterer Inhibitoren nicht näher spezifiziert werden konnte. Für den Zelluntergang bei der Behandlung mit Histondeacetylaseinhibitoren und unter Proteasehemmung sind auch alternative apoptotische Mechanismen und Arten des Zelltodes beschrieben. Bei der fluoreszenzmikroskopischen Untersuchung sowohl bei der Behandlung mit Vorinostat als auch unter Vorbehandlung mit den Proteasehemmstoffen z-VAD-fmk und AEBSF zeigte sich, dass der Zelltod morphologisch den Kriterien der Apoptose entsprach und kein nekrotischer Zelltod auftrat. Über die Untersuchung des serinproteaseabhängen Zelltodes bei der Behandlung mit Vorinostat hinaus, wurden weitere Histondeacetylaseinhibitoren und Zytostatika auf protektive Effekte einer Vorbehandlung mit AEBSF analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Serinproteaseabhängigkeit durchaus wirkstoffabhängig ist. So konnte für Vorinostat und Trichostatin A aus der Gruppe der Hydroxamsäuren der Histondeacetylaseinhibitoren eine Serinproteaseabhängigkeit nachgeweisen werden. Ebenso war dies der Fall bei den Zytostatika Cisplatin (Platinderivat) und Etoposid (Podophyllotoxin). Hingegen kam es bei der Behandlung mit den Histondeacetylaseinhibitoren MS-275 (Benzamid) und Natriumbutyrat (kurzkettige Fettsäure) sowie mit Paclitaxel (Taxan) zu keiner Protektion und Reduktion des Zelltods durch die Vorbehandlung mit AEBSF. Besonders interessant ist es, dass es innerhalb der Histondeacetylaseinhibitoren große Unterschiede hinsichtlich der Serinproteaseabhängigkeit gibt. Offensichtlich existieren mechanistisch deutliche Unterschiede zwischen den Substanzen, welche diese Unterschiede bedingen. Andererseits spricht die Tatsache, dass diese Effekte stoffklassenübergreifend auch bei der Verwendung von Zytostatika unterschiedlicher Wirkstoffklassen beobachtet werden können dafür, dass Serinproteasen in der Tat eine wichtige Rolle im Proteasenetzwerk der Apoptose spielen und somit für das Verständnis der Wirkweise zytotoxischer Behandlungen von großem Interesse sind.
Die Prävalenz von Persönlichkeitsstörungen (PS) bei insgesamt 107 stationären psychiatrischen Patienten mit vorwiegend affektiven Störungen wurde untersucht. Anhand des Strukturierten Klinischen Interviews für DSM IV Achse II zeigte sich bei 90 der 107 (84,1%) Teilnehmer mindestens eine PS, nur 36 (33,6%) erhielten die klinische Diagnose einer PS. Durchschnittlich hatte jeder Patient 2,7 PS nach SKID-II, anhand der klinischen Diagnostik waren es nur 0,3 PS. Die nach SKID-II untersuchten Probanden mit und ohne PS unterschieden sich hinsichtlich Geschlechterverhältnis, Familiensituation und Beruf nicht voneinander. Weiterhin wurden die Studienteilnehmer durch die Symptom-Checkliste von Derogatis (SCL-90), den Beck Depressions Inventar (BDI), den Fragebogen zu Dissoziativen Symptomen (FDS), das Inventar zur Erfassung interpersonaler Probleme (IIP-D), den Sense-of-Coherence-Fragebogen (SOC-29) und die Toronto-Alexithymie-Skala (TAS-20) untersucht. Hier zeigten sich bei Menschen mit PS nach SKID-II in allen Untersuchungsintrumenten pathologischere Ergebnisse als in der Vergleichsstichprobe. Psychiatrische Erkrankungen und soziale Probleme treten bei Menschen mit PS signifikant öfter auf.
Das Peniskarzinom ist ein sehr seltener Tumor des älteren Mannes, mit geringer Studienlage. Hauptkriterium des Überlebens ist die Metastasierung. Untersuchungen zu Vorhersageparametern der Metastasierung gibt es, sind aber in der klinischen Anwendung sehr unsicher. Anhand von 30 invasiven Plattenepithelkarzinomen und 4 CIS (Carcinoma in situ) sind in der vorliegenden Arbeit die Metastasensuppressorgenprodukte (MSG) KAI1/ CD82, nm23-H1 sowie die Effektorcaspasen 3 und 6, hinsichtlich ihrer häufig beschriebenen Zusammenhänge sowohl mit dem Metastasenrisiko als auch dem Überleben untersucht worden. Zur Anwendung kamen die Immunhistochemie (Streptavidin-Biotin-Methode) zum Proteinnachweis sowie die TUNEL(Terminal deoxynucleotide transferase dUTP Nick End Labeling)-Methode zur Bestätigung des spezifischen Apoptosenachweises mit Caspaseantikörpern. Die Immunreaktion der untersuchten Proteine im Tumor wurde als negativ, mittel bzw. stark bewertet und Beziehungen zu klinikopathologischen Parametern mittels Fisher Exact Test, Chi-Quadrat Test und Kendall Tau Test untersucht. Überlebensanalysen wurden durch die Kaplan Meier Methode graphisch dargestellt und unter Verwendung des Log Rank Testes auf Signifikanz geprüft. Mit der multivariaten Analyse wurde der Einfluss verschiedener unabhängiger Parameter auf die Metastasierung und das Überleben untersucht. Eine verminderte oder fehlende KAI1/ CD82 sowie nm23-H1 Expression im Primärtumor zeigte einen hoch signifikanten Zusammenhang mit Lymphknotenmetastasen (p =<0,001). Darüber hinaus war eine starke Expression beider Proteine mit einem statistisch signifikanten längeren Überleben verbunden (p = 0,007 bzw. 0,0013). Die multivariaten Analysen betätigten einzig das Protein nm23-H1 als unabhängige Variable hinsichtlich Metastasierung und Überleben. Die untersuchten Caspasen wiesen keine Beziehungen zwischen Immunreaktivität, der Metastasierung und dem Überleben auf. Anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ist ein klinischer Einsatz der beiden MSG zur Charakterisierung des Metastasierungsverhaltens und als Prognosekriterium denkbar. Jedoch sind weiterführende Untersuchungen für die allgemeine Anwendbarkeit von entscheidender Bedeutung.
Im Laufe der letzten Jahre hat sich herausgestellt, dass Transportproteine einen entscheidenden Beitrag zur Absorption, Verteilung und Elimination zahlreicher Endo- und Xenobiotika leisten. Vor allem die hepatobiliäre Elimination nimmt eine Schlüsselrolle in systemischen Clearance-Prozessen ein. Vor dem Hintergrund, dass immer mehr hochmolekulare und metabolisch stabile Stoffe Eingang in die Arzneistoffentwicklung finden und diese vorwiegend hepatobiliär eliminiert werden, wurde es erforderlich, differenziertere Kompartimentmodelle zu entwickeln, um singuläre Substanzeffekte auf zellulärer Ebene zu untersuchen. Gerade Interaktionen zwischen simultan verabreichten Arzneistoffen können zu erheblichen Nebenwirkungen durch Veränderung pharmakokinetischer Eliminationsprozesse in Kombination mit erhöhter oder eingeschränkter Bioverfügbarkeit führen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, für die frühe Arzneistoffentwicklung ein In vitro-Modell auf Basis des pharmakokinetischen Standardtiermodells der Ratte zu konzipieren, welches eine einfache Analyse hepatobiliärer Elimination auf indirektem Weg über die Interaktion mit fluoreszierenden Modellsubstraten ermöglicht. Die Zielvorgabe wurde umgesetzt, indem auf Basis literaturbeschriebener Methoden ein In vitro-Rattenhepatozytenmodell etabliert wurde. Hierfür war es zunächst unerlässlich, geeignete Kultivierungsbedingungen zu identifizieren und zu optimieren. Es konnte gezeigt werden, dass primäre Hepatozyten nur befähigt wurden, sich in vitro zu repolarisieren und eine in vivo-ähnliche Morphologie anzunehmen, wenn sie eingebettet zwischen zwei extrazellulären Kollagenmatrices kultiviert wurden. Diese sogenannte Sandwichkultivierung der Zellen und die Supplementierung des Zellkulturmediums mit dem Glukokortikoid Dexamethason erwiesen sich hierfür als wesentliche Faktoren. Die Hepatozyten reformierten sich folglich innerhalb von 96 Stunden unter Ausbildung eines vollständigen und sehr einheitlichen Gallengangssystems, welches nahezu jeden Hepatozyten umschloss. Nach Etablierung der Zellkultur wurden die sandwichkultivierten Hepatozyten hinsichtlich der Proteinexpression, ausgewählte Transportproteine und Cytochrome umfassend, über einen Kultivierungszeitraum von 10 Tagen charakterisiert, um die Validität des Zellsystems zu gewährleisten. Unter Bei-behaltung der optimierten Kultivierungsbedingungen konnte mit zunehmendem Repolarisierungsstatus der Zellen ein Anstieg der apikalen Transportproteinexpression unter Begleitung einer Erhöhung der molekularen Masse der Transportproteine verzeichnet werden. Als Grund für die Molekulargewichtszunahme im Laufe des Redifferenzierungsprozesses der Zellen konnte die posttranslationale N-Glykosylierung am Beispiel der Transportproteine P-gp, Mrp2 und Bcrp identifiziert werden. Verifiziert wurden die Proteinexpressionsdaten, die apikalen Effluxtransporter P-gp, Mrp2, Bsep und Bcrp betreffend, über die Bestimmung der funktionellen Aktivität unter Verwendung fluoreszierender Modellsubstrate über einen Kultivierungszeitraum von 8 Tagen. Diese funktionelle Aktivität der Transportproteine wurde durch das Erscheinen fluoreszierender Moleküle in den Lumina der Gallenkanälchen ersichtlich und nahm mit voranschreitender Maturierung des Gallenkanalnetzwerkes sowie mit Verstärkung der Transportproteinexpression, gekoppelt mit dem Grad der N-Glykosylierung, zu. Die Selektivität der einzelnen Modellsubstrate wurde mittels in der Literatur beschriebener Substrate und Inhibitoren untersucht und bestätigt. Auf Basis der funktionellen Charakterisierung wurde im Anschluss eine indirekte In vitro-Methode entwickelt, welche die Voraussetzung schuf, Interaktionspotentiale von Arzneistoffen mit Effluxtransportproteinen zu evaluieren. Die Inhibition eines apikalen Transportproteins resultierte dabei prinzipiell in Abhängigkeit der eingesetzten Substanzkonzentration in einer Reduktion des eliminierten fluoreszierenden Modellsubstratanteils, was mit einer Zunahme der intrazellulären Fluoreszenz korrelierte. So konnte aufgezeigt werden, dass bekannte Inhibitoren und Substrate die Transport-proteinaktivität konzentrationsabhängig reduzierten, ohne dass der sichtbare Effekt auf toxische Effekte der eingesetzten Substanzen zurückzuführen war. Dies konnte mittels des Zelltoxizitätsmarkers Alamar blue nachgewiesen werden. Clonidin, welches nicht als ABC-Transportersubstrat beschrieben worden ist, interagierte erwartungsgemäß auch mit keinem der Transportprozesse. Der Einsatz eines derartigen In vitro-Systems in der frühen Arzneistoffentwicklung könnte helfen, geeignete Arzneistoffkandidaten auszuwählen, welche ein geringes Potential aufweisen, mit hepatobiliären Effluxsystemen zu interagieren, um die Gefahr schwerer Arzneimittelnebenwirkungen zu minimieren.
Die Versorgung vital bedrohter Patienten in Krankenhäusern muss an 24 Stunden des Tages sichergestellt sein. Für solche Notfallsituationen werden Ärzte und Schwestern vorgehalten, die als Herzalarm- und Reanimations- bzw. Notfallteams in plötzlichen kritischen Situationen alarmiert werden. Im Rahmen dieser Studie wurden die in Schleswig-Holstein und in Mecklenburg-Vorpommern gegenwärtig praktizierten Systeme zur Bewältigung innerklinischer Notfallsituationen hinsichtlich ihrer Organisation analysiert. Zur Erhebung wurden 2006 an 28 ausgewählte Krankenhäuser im Bundesland Mecklenburg-Vorpommern und im Jahr 2007 an 30 Krankenhäuser des Landes Schleswig-Holstein Fragebögen verschickt. Der Fragebogen beinhaltete unter anderem Fragen zu den Themen Notfallteam, Alarmierungsart, -kriterien, Notfallausrüstung, Aus- und Weiterbildung des Personals, Qualitätskontrolle, Dokumentation, Auswertung des Notfallereignisses sowie Selbsteinschätzung der Krankenhäuser. Die Fragebogenaktion erfolgte anonymisiert. Festgestellt werden konnte, dass ein Notfallteam in 80 % der KH in MV und in 96 % der KH in SH vorhanden ist und auch relativ schnell beim vital bedrohten Patienten eintrifft: durchschnittlich in 2 Minuten 47 Sekunden in MV und in 2 Minuten 30 Sekunden in SH. Klare Alarmierungskriterien für den Notfall, die dem medizinischen Personal das frühzeitige Erkennen der kritischen Situation erleichtern, sind in beiden Bundesländern in der Regel bislang nicht formuliert worden. Dies sollte umgehend geändert werden. Eine Notfallausrüstung ist überwiegend auf den Stationen vorhanden und wird zusätzlich vom Notfallteam mitgebracht. Die Forderung, dass ein Defibrillator/AED innerhalb von drei Minuten am Krankenbett verfügbar sein soll, wird nicht erfüllt. In lediglich einem KH in MV kommen AEDs zum Einsatz. Das Pflegepersonal wird in beiden Bundesländern regelmäßig mindestens einmal pro Jahr in BCLS geschult, ebenso im Umgang mit dem Notfallwagen/-koffer. Hierbei handelt es sich nahezu immer um Pflichtveranstaltungen. Alle Klinikärzte werden in MV nur in 15 von 20 KH in ACLS geschult, in SH lediglich in 9 von 25 KH. Dies sind keine Pflichtveranstaltungen; sie werden eher unregelmäßig und selten angeboten. Die Ausbildung der Ärzte in ACLS muss daher unbedingt verbessert werden. Dreiviertel der KH in MV schätzt ihr Notfallmanagement als gut bis sehr gut ein (insgesamt 15 KH von 20 KH), in SH sind es 9 KH (von insgesamt 25). Das Notfallereignis wird in 16 von 25 KH in SH, in MV in 19 von 20 KH nur im Krankenblatt dokumentiert. Selten kommen zusätzliche Dokumente wie zum Beispiel das DIVI-Protokoll zum Einsatz. Das Reanimationsregister der DGAI wird bisher kaum genutzt, Interesse daran ist aber vorhanden. Eine einheitliche, strukturierte Dokumentation der Notfallsituationen und deren statistische Auswertung sollten dringend durchgeführt werden; sie könnten dazu beitragen, Schwachstellen im innerklinischen Notfallmanagement aufzudecken.
Innovationskooperationen zwischen kleinen und mittelständischen Unternehmen (KMUs) in Sy-rien sind heutzutage nicht nur für den Erfolg der Firmen, sondern auch für die Verbesserung der ökonomischen Performance des jeweiligen Landes von großer Bedeutung. Die Kleinheit der Unternehmen kann jedoch ein Hindernis für die Kooperation mit anderen Firmen sein und be-deutet auch, dass sie besonders anfällig für Ressourcenbeschränkungen sind. Die Vernetzung mit anderen Firmen ist für den KMU-Bereich besonders wertvoll, weil viele Kleinfirmen nur weni-ge Jahre nach ihrer Gründung scheitern. Ein Mangel an Ressourcen ist häufig die Ursache. Ziel der vorliegenden Arbeit war, eine Lösung, d. h. eine Theorie und ein Verfahren zu finden, wo-durch syrische Führungskräfte ihre Kenntnisse und Erfahrungen zu ihrem Vorteil nutzen können. Dabei wurde in dieser Arbeit ein kausalanalytisches Modell entwickelt. Das entwickelte Modell untersucht den Einfluss der verschiedenen Dimensionen des Sozialkapitals auf die Beschaffung von strategischen Ressourcen der kleinen und mittelständischen Unternehmen in Syrien. Die Ergebnisse zeigten auf, dass die Netzwerkeffektivität mit den Dimensionen des Sozialkapitals verbunden ist.
Der vermutete Zusammenhang zwischen Kieferfehlstellung und Wirbelsäulenfehlstellung wird untersucht und Möglichkeiten der Wirbelsäulenkorrektur durch Bissänderungen dargestellt. 60 Patienten mit deutlicher Schmerzsymptomatik und einer messbaren Kiefergelenkabweichung in habitueller Okklusion und 20 Probanden einer Kontrollgruppe sind Untersuchungsgegenstand. Nach einer klinischen Funktionsanalyse erfolgt eine orthopädische Untersuchung und eine instrumentelle Funktionsanalyse mittels Condylograph der Firma Gamma. Die Vermessung der Wirbelsäule erfolgt mit dem formetric 3D®-Gerät der Firma Diers. Aus den Messdaten des 3D-Geräts werden die Werte der Lotabweichung und der Rotationsabweichung extrahiert. Die Lotabweichung misst den seitlichen Überhang der Wirbelsäulensenkrechten auf die Beckenhorizontale. Die Rotationsabweichung misst die Abweichung der Wirbelkörper in der Rotation gegeneinander. Die statistische Auswertung der Patienten zeigt in der Lotabweichung bei 73% und in der Rotation bei 72% eine deutlich verbesserte Wirbelsäulenstellung mit Bisskorrektur. Die simulierte Okklusionsstörung mittels einseitig eingebrachter Watterollen führt bei den Probanden bei der Lotabweichung zu einer Verschlechterung der Werte bei 70% und bei der Rotation zu einer Verschlechterung bei 85% der Probanden, Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Veränderungen der Bisslage einen gewissen Einfluss auf die Wirbelsäulenstatik bei Patienten mit CMD sowie gesunden Kontrollprobanden zu haben scheinen. Zur Sicherung dieses Zusammenhangs ist allerdings die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien notwendig.
Marine Organismen haben sich im Laufe der Evolution hervorragend an die besonderen Bedingungen unter Wasser angepasst. Diese Tatsache führte aufgrund von Adaptationsprozessen unter anderem zur Bildung neuer biologisch aktiver Naturstoffe, die sich in ihrer Struktur und Wirkung häufig von bekannten terrestrischen Naturstoffen unterscheiden. Während Makroorganismen marinen Ursprungs schon länger intensiv untersucht werden, nahm das Interesse an marinen Mikroorganismen erst in den letzten zehn Jahren stark zu. Pilze im marinen Habitat wurden sehr spät beschrieben. Die ersten Funde wurden 1869 bekannt, doch erst in den 40er Jahren des 20. Jahrhunderts wurde langsam klar, dass auch im marinen Lebensraum eine reichhaltige Pilzflora zu finden ist. Hierbei stellen besonders Mikroorganismen des marinen Habitats wichtige potentielle Quellen auf der Suche nach neuen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen dar, da ihre biotechnologische Fermentation in nahezu unbegrenzter Menge möglich ist, ohne dass eine Ausbeutung begrenzter natürlicher Ressourcen erfolgen muss. Im Vordergrund dieser Arbeit stand daher die Isolierung bioaktiver Naturstoffe aus marinen Pilzen. Die Pilze wurden unter verschiedenen Bedingungen kultiviert, mit geeigneten Lösungsmitteln extrahiert und die Extrakte chemisch analytisch sowie auf ihre antimikrobielle Aktivität hin untersucht. Biologisch aktive sowie analytisch aussichtsreich erscheinende Extrakte wurden zur Isolierung der in ihnen enthaltenen Sekundärstoffe ausgewählt. Die Naturstoffisolierung sowie die nachfolgende Strukturaufklärung erfolgten mithilfe verschiedener chromatographischer sowie spektroskopischer Methoden (HPLC, LC-MS, NMR, DC, verschiedene säulenchromatographische Techniken). Isolierte Reinsubstanzen wurden auf ihre biologische Aktivität gescreent. Aus dem Ethylacetat-Extrakt des taxonomisch bis jetzt nicht einordenbaren marinen Pilzes 222 konnten insgesamt elf verschiedene Verbindungen strukturell aufgeklärt werden. Dabei stellten sich 6-Deoxybostrycoidin (1), 5-Deoxyanhydrofusarubin (2) und Altechromone A (3) als bereits bekannte Verbindungen heraus. Die acht Verbindungen Balticol A-F (4, 5, 6, 7, 8, 9), Balticofuran (10) und Balticolid (11) stellten sich als neue Naturstoffe heraus. In Biotests zeigte 6- Deoxybostrycoidin antibakterielle Aktivität gegen humanpathogene Keime (Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) und fischpathogene Keime (Vibrio anguillarum, und Pseudomonas anguilliseptica). Die antimikrobielle Aktivität dieser Ver¬bin¬dun¬g gegen fischpathogene Erreger wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. Die neuen Verbindungen Balticol A-F (4-8) und Balticolid (11) zeigten starke antivirale Aktivität gegen Herpes Simplex-Virus Typ 1 und Influenza Virus Typ A. Am stärksten war die Wirkung von Balticol E (8) mit einem IC50-Wert von 0,01 µg/ml gegen HSV 1. Balticol D (7) zeigte auch antiinflammatorische Eigenschaften. Die neue Verbindung Balticofuran A (10) zeigte gute Radikalfängereigenschaften. Aus dem Pilz Lophiostoma sp. konnten drei Verbindungen isoliert und strukturell aufgeklärt werden. Dabei stellten sich Oxasetin (12) , Erogosterolperepoxid (13) und Cerebrosid C (14) als bereits bekannte Verbindungen heraus, die aber zum ersten Mal aus Lophpiostoma sp. isoliert wurden. Das antibakteriell aktive Oxasetin war vorher nur aus dem Pilz Vaginatispora aquatica beschrieben worden. Oxsetin erwies sich im Test als antiviral aktiv gegen Herpes Simplex-Virus Typ 1 und Influenza Virus Typ A . Die antimikrobielle Aktivität dieser Ver¬bin-dun¬g gegen fischpathogene Erreger und die antivirale Aktivität wurden in der Literatur bisher nicht beschrieben.