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- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (10)
- Institut für Biochemie (8)
- Institut für Pharmazie (8)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (6)
- Institut für Physik (6)
Publisher
- S. Karger AG (19)
- IOP Publishing (1)
LOX-1 ist ein membranständiger Rezeptor, der u.a. auf Endothelzellen exprimiert wird. Für Veränderungen in der Rezeptorexpression wurden verschiedene Faktoren identifiziert. Neben oxidiertem LDL und Angiotensin II stellen Zytokine wie beispielsweise TNF-α entscheidende Faktoren dar. LOX-1 stellt zudem ein Adhäsionsmolekül für Leukozyten und Bakterien dar. In dieser Arbeit wurde in einem tierexperimentellen Modell die Inhibition von LOX-1-Rezeptoren durch spezifische Antikörper bei experimenteller Endotoxinämie untersucht. Als Hypothese wurde angenommen, dass eine Blockierung von LOX-1-Rezeptoren mit einem spezifischen Antikörper eine Verbesserung der intestinalen Mikrozirkulation mit Abnahme der Leukozytenadhärenz bewirkt. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verabreichung von LOX-1-Antikörpern zu einer Reduktion der Leukozytenadhärenz führt. Auf m-RNA Ebene konnte eine signifikante Minderung der Expression von LOX-1 nach Applikation des LOX-1-Antikörpers nachgewiesen werden. Gegenwärtig ist die Bedeutung von LOX-1 in den pathophysiologischen Zusammenhängen der Sepsis noch nicht ausreichend verstanden. Weitere Arbeiten sind diesbezüglich erforderlich. Diese Arbeit bestätigt, dass die LOX-1-Inhibition ein attraktives Target in der Modulation der endotoxinvermittelten Leukozytenaktivierung in der Mikrozirkulation bei Sepsis darstellt.
Neben akut auftretenden Krankheiten können chronische Erkrankungen den Verlauf einer Schwangerschaft beeinflussen und gleichsam Effekte bis hin zur Geburt zeigen. Das Thema Schwangerschaft und Erkrankung ist somit sowohl für die mütterliche Gesundheit als auch für das kindliche Outcome von Bedeutung. Hinsichtlich dieser Thematik scheinen während der Schwangerschaft akut auftretende Erkrankungen insgesamt besser untersucht zu sein als chronische Krankheiten. Da sich sowohl bezüglich der Prävalenzen als auch im versorgungsmedizinischen Bereich unterschiedliche Literaturangaben finden, sollten insbesondere chronische Erkrankungen bei Schwangeren im Fokus dieser Arbeit stehen. Im Rahmen der SNiP-Studie wurden n=5330 Frauen hinsichtlich chronischer Erkrankungen und ihres Geburtsoutcomes untersucht. Bezogen auf die angegebenen Krankheiten und die pathologischen Befunde wurde eine Kodierung nach ICD-10 vorgenommen. Während der Schwangerschaft eingenommene Medikamente wurden nach dem ATC-Index sowie nach der Roten Liste kodiert. Beide Vergleichsgruppen (chronisch kranke vs. nicht chronisch kranke SNiP-Teilnehmerinnen) wurden nochmals nach Gravidität und Parität unterteilt. Die Vergleiche zwischen chronisch Kranken und nicht chronisch Kranken erfolgten mittels statistischen Signifikanztests. Populationsbasiert konnten n(k)=1141 Frauen als chronisch krank identifiziert werden (21,4%) und n(g)=4189 Frauen als nicht chronisch krank (78,6%). Am häufigsten traten in der SNiP-Studie Allergien (Prävalenz 11,3%), Asthma bronchiale (2,7%) und Schilddrüsenerkrankungen (2,3%) auf. Weiterhin zeigten Hauterkrankungen (2,2%), Hypertonien (1,1%) und Migräne (1,5%) hohe Prävalenzen. Chronisch kranke Frauen waren durchschnittlich zwei Tage länger stationär im Schwangerschaftsverlauf (p<0,01). Dagegen traten Infektionen und vaginale Blutungen während der Schwangerschaft signifikant häufiger in der gesunden Gruppe auf (p<0,05). Der Hauptgeburtsmodus war in beiden Gruppen die Spontangeburt, wobei chronisch kranke Frauen jedoch signifikant häufiger per Sectio entbunden wurden (p<0,01) und häufiger eine Lungenreifeinduktion (p<0,01) erhielten. Jede 10. Frau aus dieser Gruppe brachte ein frühgeborenes Kind (vor der vollendeten 37. SSW) zur Welt, wohingegen bei den gesunden Frauen nur jede 13. Frau betroffen war (p<0,05). Kinder chronisch kranker Frauen waren signifikant kleiner bezüglich Körperlänge und Kopfumfang und mussten häufiger stationär aufgenommen werden (p<0,01). Die vorliegende Analyse ist die erste populationsbasierte Studie, in der die Prävalenzen aller auftretenden chronischen Erkrankungen erfasst wurden. Jede fünfte schwangere Frau im Studiengebiet Ostvorpommern leidet demnach an mindestens einer chronischen Erkrankung. Eine herabgesetzte Fertilität chronisch kranker Frauen im gebärfähigen Alter konnte mit den Daten der SNiP-Studie nicht belegt werden. Ebenso konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen bezüglich Familienstand, ethnischer Herkunft, Schwangerschaftsplanung, akut in der Schwangerschaft auftretender Erkrankungen, Geburtsgewicht, 5-Minuten-Apgar, Base Excess, erweiterte Neugeborenenerstversorgungsmaßnahmen, Fruchtwasser- sowie Plazentaauffälligkeiten festgestellt werden. Allerdings scheint das perinatale Outcome dennoch schlechter für Kinder chronisch kranker Frauen aufgrund der Vielzahl genannter signifikanter Unterschiede zu sein. Die leitliniengerechte medikamentöse Behandlung während der Schwangerschaft fand bei den chronisch kranken Teilnehmerinnen der SNiP-Studie nur in einem unzureichenden Maße statt, was verschiedene Ursachen haben kann. Die Einnahme frei im Handel erhältlicher Präparate ist hingegen als relativ gut zu bewerten, ebenso wie die Compliance hinsichtlich anderer schwangerschaftsabhängiger Bereiche. Mit dieser Auswertung der SNiP-Studie konnten die Prävalenzen chronischer Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter populationsbasiert in der Region Ostvorpommern gut dargestellt werden. Für deren Validierung müsste ein Selektionsbias vermieden und objektive Aussagen mittels Standarddiagnostiken erhalten werden. Prinzipiell wären größere Stichprobenumfänge von Vorteil. Nur so werden derartige Studien zukünftig objektiv, valide und vergleichbar. Auch wenn der Fertilitätsindex ein gutes Maß zur Beschreibung der Fruchtbarkeit ist, bedarf es weiterer differenzierter Untersuchungen für einzelne chronische Erkrankungen. Er muss ergänzt werden durch andere Parameter, die die Grundlage für Fertilitätsberechnungen darstellen und sollte Einflussfaktoren wie den Nikotinkonsum berücksichtigen. In den vorliegenden Analysen ist der Einfluss chronischer Erkrankungen auf eine eingetretene Schwangerschaft und deren Ausgang insgesamt geringer als vermutet. Dieser Sachverhalt sollte für einzelne Erkrankungen überprüft und ggf. widerlegt werden. Zukünftig sind weitere intensivierte Forschungsarbeiten zum Thema chronische Erkrankung und Schwangerschaft notwendig, um ebenso gute Grundlagen wie im Bereich akuter Erkrankungen für Diagnostik und Therapie zu erhalten. Zunächst sollten die vorliegenden Ergebnisse anhand der SNiP-Studie jedoch versorgungsepidemiologische Beachtung finden. Demnach sind mehr Leitlinien für chronisch kranke Schwangere nötig und es bedarf der Kontrolle von leitliniengerechtem Handeln in den einzelnen Arztpraxen und Kliniken. Hinzu kommt der Abbau von Verunsicherungen bei Schwangeren in Bezug auf medikamentöse Therapien während der Schwangerschaft. Durch mehr integrierte interdisziplinäre Konferenzen können Probleme rechtzeitig erkannt und gemeinsam Lösungen gefunden werden. Hierbei sind Praxen der ländlichen Regionen eindeutig benachteiligt. Kostenübernahmen und Aufklärungskampagnen könnten zumindest für eine Steigerung des Konsums frei im Handel erhältlicher Präparate sorgen.
In dieser Arbeit wurden systematisch mehrdimensionale chromatographische Systeme unter Verwendung von Alkyl-, Calixaren- und Resorcinarenphasen untersucht. Deren Analyse bildet einen grundlegenden Schritt on-line gekoppelte Trennungen in der HPLC schneller und effektiver planen und optimieren zu können. Neue Ergebnisse über den Einfluss der Säulenschaltsysteme auf die Retention der Analyten wurden dargestellt. Sowohl Erkenntnisse über die Retentionsmechanismen während der Schaltung als auch mathematische Modelle zur Beschreibung der Retention auf der sekundären stationären Phase wurden ermittelt. Um eine umfassende Betrachtung zu gewährleisten, wurden 43 Analyten verschiedener Struktur (unpolare, polare, ionische Analyten chemischer Leitstruktur sowie pharmazeutisch genutzte Stoffe) verwendet. Mit diesen Analyten erfolgten zunächst eindimensionale Analysen, um anschließend den exakten Einfluss der Säulenschaltungen zu ermitteln. Die Ergebnisse wurden unter Berücksichtigung bestehender Retentionsmodelle interpretiert. Dabei zeigten sich Unterschiede zwischen konventionellen alkylgebundenen und neuartigen calixarengebundenen stationären Phasen. Erweiterungen und Präzisierungen der bestehenden Modelle wurden vorgeschlagen. Diese vertiefen das Verständnis der Retentionsmechanismen in der RPLC.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Erregerdirektnachweis von Chlamydophila pneumoniae als Erreger akuter respiratorischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Der Erregerdirektnachweis erfolgte über die Polymerasekettenreaktion (PCR). Chlamydophila pneumoniae ist ein obligat intrazelluläres Bakterium der Ordnung Chlamydiales. Der Erreger kann intrazellulär in der Rachenschleimhaut persistieren. Die Übertragung des Erregers erfolgt über einen Wirt und wird mittels Tröpfcheninfektion von einer infizierten Person zur nächsten übertragen, so dass es leicht zu kleineren Epidemien kommen kann. Über einen Zeitraum von 31 Monaten wurden bei hospitalisierten Kindern mit respiratorischen Erkrankungen Rachenabstriche entnommen und prospektiv auf eine Infektion mit Chlamydophila pneumoniae untersucht. Hierzu wurden mikrobiologische, klinische und meteorologische Verlaufsparameter erhoben. Bei den 983 untersuchten Kindern wurde bei 9,0% Chlamydophila pneumoniae mittels PCR im Rachenabstrich nachgewiesen. Eine Altersabhängigkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Die Zirkulation des Erregers fand bei den untersuchten Kindern mit respiratorischen Erkrankungen vor allem in der kalten Jahreszeit statt. Optimale Bedingungen, welche das Auftreten einer Chlamydophila pneumoniae Infektion erleichtern, liegen im Herbst bei einer Durchschnittstemperatur von 5,7°C, einer durchschnittlichen Luftfeuchtigkeit von 83,9% sowie einem mittleren Dampfdruckwert von 8,9 hPa vor. Schlussfolgern kann man aus den Ergebnissen, das die Ursache der Infektionshäufung in der kälteren Jahreszeit in der Schleimhautbarriere bzw. der reduzierten Abwehrlage / Immunsituation zu suchen ist. Dies zeigt, dass der Erreger bei reduzierter Abwehrlage seine volle Virulenz entfalten kann. Unsere Studie bestätigt, dass die Serologie als diagnostische Methode zum Nachweis einer akuten Chlamydophila pneumoniae Infektion nicht geeignet ist. Bei nur 18,2 % der PCR - pos. getesteten Kinder, konnte auch ein positives serologisches Ergebnis nachgewiesen werden Der direkte Chlamydophila pneumoniae Nachweis, z.B. mittels PCR, und der indirekte Infektionsnachweis mittels Serologie sollten zumindest im Kindesalter nicht gleichgesetzt, sondern differenziert verwendet werden. Das klinische Bild einer akuten Chlamydophila pneumoniae Infektion zeigt sich im Verlauf der Erkrankung relativ milde. Die häufigste Diagnose, welche mit dem Erreger zusammen auftritt ist die Pneumonie in einem milden Verlauf mit schwacher Signifikanz. Der fehlende Auskultationsbefund spricht nicht gegen eine Infektion. 32,2% der untersuchten Kinder hatten einen trockenen, unproduktiven Husten. Der trockene Reizhusten ohne Fieber ist häufig anzutreffen. Die Laborparameter sind mit erhöhter BSG und nur mäßig erhöhtem CRP eher unspezifisch. Bei Erkrankung der unteren Atemwege betrug die Prävalenz 54,5 %. Bezüglich des Rachens zeigt sich kein vermehrter pathologischer Befund. Dagegen zeigte sich in der Gruppe der PCR - pos. Kinder mit 36,8 % ein hoch signifikanter Anteil an Kindern mit pathologischem Tonsillenbefund. Empfehlen lässt sich, dass der Tonsillenabstrich prinzipiell besser zum Infektionsnachweis geeignet scheint, als der Rachenabstrich. Dies sollte man bei der Probenentnahme beachten.
Untersuchungen zur Expression der Nicotinamid N-Methyltransferase im klarzelligen Nierenzellkarzinom
(2011)
Mit einer steigenden Anzahl der Neuerkrankungen in den letzten 20 Jahren ist das Nierenzellkarzinom in Deutschland die dritthäufigste bösartige Erkrankung des Urogenitaltrakts. 75 % dieser malignen epithelialen Tumoren sind klarzellige Nierenzellkarzinome. Trotz des technischen Fortschritts in der Medizin ist die Diagnose Nierenzellkarzinom noch häufig ein sonografischer Zufallsbefund, denn klinische Symptome sind initial meist unspezifisch. Nach einer Tumornephrektomie erleiden 30 bis 40 % der Patienten ein Rezidiv, wobei zirka 2/3 in den ersten zwei Jahren nach Primärtherapie beobachtet werden. Spätmetastasen können beim Nierenzellkarzinom charakteristischerweise auch nach mehr als 15 Jahren auftreten. Diese Fakten legen nahe, dass eine frühzeitige Diagnosestellung den Erfolg einer entsprechenden Behandlungsstrategie mitbestimmt. Dieser Arbeit vorausgegangene Proteomanalysen zeigten eine differentielle Expression der Nicotinamid N-Methyltransferase im klarzelligen Nierenzellkarzinom. Auf der Grundlage der gefundenen tumorassoziierten Enzymalteration wurden im Rahmen dieser Arbeit Gewebeproben von 20 Patienten mit klarzelligem NZK molekularbiologisch untersucht um den Expressionsunterschied des Enzyms Nicotinamid N-Methyltransferase zu verifizieren. Pro Patient wurde die Expression der Nicotinamid N-Methyltransferase im Tumorgewebe sowie im makroskopisch unauffälligen Nierenrandgewebe analysiert. Der Nachweis der NNMT erfolgte anhand folgender Methoden: semiquantitative RT-PCR, quantitative real-time-PCR (SYBR® Green I- sowie TaqMan®-Assays), Western Blot, Immunhistochemie. Alle Untersuchungsmethoden bestätigten eine erhöhte Expression der NNMT im klarzelligen NZK im Vergleich zum Kontrollgewebe, wobei ein statistisch signifikanter Unterschied in der Western Blot-Analyse am deutlichsten war. Ein Zusammenhang zwischen der NNMT-Expression und Tumorstadium beziehungsweise Grading wurde weder auf Protein- noch auf RNA-Ebene gefunden. Mögliche Forschungsansätze könnten unter anderem die Untersuchung genetischer Polymorphismen, Mutationsanalysen, die Korrelation von NNMT-Genexpression und HNF-1beta-Genexpression im Nierenzellkarzinom sowie die Interaktion der NNMT in Angiogeneseprozesse bieten.
Tumornekrosefaktor-Alpha, sein Rezeptor und c-Met sowie die elektronenmikroskopische Morphologie der Nicht-Parenchymzellen während der östrogeninduzierten Hepatokarzinogenese der Ratte Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob die im Rahmen eines Models, einer intraportalen Transplantation von Ovargewebe in Rattenlebern beobachteten, morphologischen Veränderungen der Hepatozyten des Rezipientengewebes, die sich mit zunehmender Versuchsdauer als präneoplastische Herde bis zu Entwicklung von hepatozellulären Neoplasien erwiesen, von Alterationen der Nicht-Parenchymzellen begleitet werden. Die Untersuchung der Nicht-Parenchymzellen der Leber wurde mittels morphometrischer Methoden betrieben, indem die Volumenanteile der einzelnen Zellfraktionen und Zellzwischenräume der Versuchsgruppen untereinander verglichen wurden. Signifikanzen ergaben sich hierbei bei Betrachtung der Endothel- und Sternzellen, dem Dissé-Raum und dem Zellzwischenraum. Die Endothelzellen jüngerer Versuchstiere zeigten mehr Volumenanteile als diejenigen älterer Tiere. Ebenso fanden sich Endothelzellen in Kontroll- und ovarektomierten Gruppen mit weniger Volumen als diejenigen der transplantierten Tiergruppen bzw. Leberseiten. Das Volumen der Sternzellen zeigte sich vermindert in der HCC-Gruppe im Vergleich zu der gleichaltrigen Kontrollgruppe. Ebenso verhielt es sich bei der 6 Monate alten Kontrollgruppe und der ovarektomierten Tiergruppe. In der Beurteilung des Dissé-Raums fand sich lediglich eine Signifikanz, bei der in den ovarektomierten Tiergruppen das 6 Monate alte Versuchstier mehr Dissé-Raum-Volumen besitzt als das 24 Monate alt gewordene. Der Zellzwischenraum der HCC-Tiere nahm statistisch weniger Volumen ein als das der Hauptgruppe 3 Wochen post transplantationem. Zusätzlich wurden die Sternzellen hinsichtlich ihres Anteils der Fettvakuolen am Zytoplasmavolumen und der mittleren Größe der Fettvakuolen bestimmt. Letztere zeigten sich in keiner Gruppe statistisch signifikant verändert, während sich der Anteil der Fettvakuolen am Zytoplasmavolumen vor allem beim Vergleich älterer mit jüngeren Tieren vergrößert fand sowie sich transplantierte Tiergruppen mit kleineren Fettvakuolen als Kontrolltiere zeigten. Die immunhistochemische Diagnostik von TNF α zeigte sich korrespondierend zu den Literaturangaben in den Nichtparenchymzellen und den Hepatozyten. Hierbei ergaben sich keine Unterschiede beim Vergleich von unverändertem und verändertem Lebergewebe, während sich bei der Auswertung seines Rezeptors (TNF-R1) eine stärkere Farbreaktion in den präneoplastischen Hepatozyten ergab. Die Beobachtungen legen eine Bedeutung der Nicht-Parenchymzellen und der von ihnen während der östrogenvermittelten Hepatokarzinogenese gebildeten parakrinen Faktoren nahe.
Beta-Blocker und Parodontitis in der Bevölkerungsstudie „Study of Health in Pomerania“ (SHIP)
(2011)
Kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Parodontitis haben eine hohe Prävalenz in Deutschland. Zur Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind Beta-Blocker gern genutzte Präparate. Ziel der Studie war es, den Einfluss der Beta-Blocker auf die Parodontitis und deren systemische Alteration darzustellen. Grundlage sind die in Vorpommern durchgeführten Studien SHIP-0 und SHIP-1. Die Ergebnisse aus SHIP-0 zeigen keinen Zusammenhang zwischen Beta-Blockern und parodontalen Indizes. Ein erhöhter Attachmentverlust steht in Verbindung mit einer gesteigerten LDL- und Fibrinogenkonzentration sowie einer gesteigerten Leukozytenzahl. Diese systemische Alteration bestätigte sich unter der Beta-Blocker-Therapie nicht. Nach ca. 5 jähriger Medikamenteneinnahme waren Probanden mit Beta-Blocker-Einnahme mit signifikant mehr Attachmentverlust >=6mm assoziiert. Mit veränderten Attachmentverlusten >=6mm von SHIP-0 zu SHIP-1 hatten Probanden mit Beta-Blocker-Einnahme mehr Zähne als Probanden ohne Beta-Blocker-Einnahme.
The six extraocular muscles (EOMs) are arranged around the eyeball as agonist-antagonist pairs performing the eye movements. The EOMs comprise a distinct muscle group that is fundamentally different from other skeletal muscle, which is reflected on many levels, such as functionality, anatomy as well as in their molecular make-up. Physiologically EOMs are considered superfast, high endurance muscles that are continuously active. In addition, EOMs contain unusual slow-tonic fibers that share features with amphibian and avian slow-tonic fibers. EOMs also express slow/cardiac isoforms of proteins and genes along with the typical isoforms of fast muscle fibers. Another striking hallmark of EOM is their differential involvement in a number of diseases. For instance, EOMs are preferentially spared in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). DMD is the most common fatal, genetic disease in males clinically characterized by progressive muscle wasting. Mutations in the dystrophin gene result in a destabilization of the muscle membrane causing muscle fiber damage. While all other skeletal muscles deteriorate the EOMs remain morphologically and functionally healthy. In the pathogenesis of DMD elevated Ca2+ levels are believed to be an early event and it has been shown that EOMs are protected from pharmacologically induced Ca2+ damage. The goal of this study was to characterize the spared EOMs, in particular their Ca2+ homeostasis, in the context of DMD pathology to reveal new potential therapeutic targets for the disease. A combination of physiological, molecular and biochemical methods was used to investigate the Ca2+ homeostasis of EOMs to demonstrate clear differences compared with the fast limb muscle tibialis anterior (TA). Ca2+ handling of stimulated cultured EOM myotubes suggested more efficient Ca2+ removal from the cytoplasm after induced Ca2+ influx compared with cultured myoblasts from TA. Subsequent mRNA and protein expression analyses of myoblasts and adult muscle tissue revealed high expression levels of many key Ca2+ regulating and buffering proteins in rodent EOMs compared with TA. Among these Ca2+ proteins were slow/cardiac proteins, which normally are not found in fast muscles. For instance, the sarcoplasmic Ca2+ ATPase SERCA2 was elevated along with its regulator phospholamban (PLN). Further, PLN was preferentially endogenously phosphorylated at Thr17 suggesting continuous activation of SERCA2 and possibly the fast isoform SERCA1, the main Ca2+ pumps responsible for removing Ca2+ from the cytoplasm after muscle contraction. Furthermore, Ca2+ buffers, such as calsequestrin (CASQ2) and parvalbumin (PARV) were elevated. These results suggest that EOMs are endowed with a unique and superior Ca2+ homeostasis that facilitates efficient Ca2+ buffering and removal from the cytoplasm. This is in agreement with their continuous and fast activation cycles, as well as with a potential protective mechanism in prevention of Ca2+ overload in DMD. The extreme activity patterns of EOM suggested that a high activity of store-operated Ca2+ entry (SOCE) plays a critical part to replenish Ca2+ for rapid and continuous cycles of contractions. To extend the data on general Ca2+ homeostasis and because of possible implications of store-operated Ca2+ influx and other Ca2+ influx pathways in DMD, the expression patterns of group 1 transient receptor potential (TRP) channels and the proteins Orai1 and STIM1 were studied. The TRP channels, TRPC1, TRPC6 and TRPV4 channel proteins in addition to STIM1 showed higher expression in EOM compared with TA. High TRPC1, TRPV4 and STIM1 levels could play a significant role in the high fatigue resistance, muscle differentiation and SOCE in EOM. In addition, tissue from the mdx mouse model of DMD was investigated. The only channels differentially expressed in mdx EOM compared with normal EOM were TRPM4 and TRPM7 (decreased in mdx EOM) and TRPV4 (increased in mdx EOM). Although, these changes in mdx EOM were of small magnitude, they could point toward subtle compensatory changes related to the disease process. In general, EOMs seem to be unaffected by the disease and inherently protected. In conclusion, the results in this thesis have improved the understanding of the Ca2+ homeostasis in EOMs and suggest that EOM may be better able to prevent prolonged elevation of cytoplasmic Ca2+ levels. These data may help to design new therapeutic approaches targeting Ca2+ handling proteins to ameliorate muscular dystrophy.
Das 3084 Aminosäuren umfassende innere Tegumentprotein pUL36 des zu den Herpesviren zählenden Pseudorabies Virus (PrV) stellt ein multifunktionelles Protein dar, das für die sekundäre Umhüllung der Nukleokapside im Zytoplasma essentiell ist. Darüber hinaus spielt es eine wichtige Rolle bei der frühen Phase der Replikation, d.h. dem Transport der Nukleokapside zum Zellkern und der Andockung an die Kernpore als Voraussetzung für die Freisetzung der viralen DNA in den Zellkern. Um die Rolle von PrV pUL36 während des viralen Replikationszyklus weiter aufzuklären, wurden funktionelle Regionen identifiziert und bekannte Motive und Regionen mittels gezielter Deletion bzw. Mutagenese untersucht. Zunächst wurden eine konservierte Deubiquitinylierungs (DUB)-Domäne und potentielle Leucin-Zipper-Motive im N-Terminus des Proteins, sowie eine Alanin- und Prolin-reiche Region im C-Terminus mittels gezielter Deletionen untersucht. Zusätzlich wurden durch ungerichtete Transposon-vermittelte Mutagenese Insertionsmutanten hergestellt. Die Funktionalität dieser Mutanten wurde durch Komplementierung einer UL36-negativen PrV Mutante untersucht. Mutierte Proteine, in denen essentielle Regionen betroffen waren, konnten den Replikationsdefekt der Virusmutante nicht kompensieren, während für Mutanten, die den Defekt komplementieren konnten, stabile Virusrekombinanten isoliert wurden. Die phänotypische Charakterisierung der Mutanten erfolgte mittels Plaquegrößenvergleich, Ein-Schritt-Wachstumskinetik und Ultrastrukturanalyse. Zusätzlich wurden einige Mutanten hinsichtlich des Replikationsverhaltens in vivo in einem Mausmodell untersucht. Um die Funktion von PrV pUL36 aufzuklären, ist es notwendig die intrazelluläre Lokalisierung von pUL36 zu kennen. Dazu wurden Immunfluoreszenz- und Ultrastrukturanalysen mit vier gegen unterschiedliche Bereiche des pUL36 gerichteten Antiseren durchgeführt. Auch die potentiellen Kernlokalisierungssignale (NLS) wurden hinsichtlich ihrer Funktion untersucht und die N-terminalen NLS-Motive 1/2 deletiert. Trotz der Funktionalität der essentiellen N-terminalen NLS-Motive 1/2 (Abb. 11) wurde pUL36 während der Virusreplikation niemals im Zellkern nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die Tegumentierung ausschließlich im Zytoplasma abläuft. Die NLS vermitteln also bei der Infektion keinen Kerntransport des pUL36. Die Bedeutung der NLS könnte aber mit dem Transport der Kapside entlang der Mikrotubuli zum Zellkern und dem Andocken an die Kernporen zusammenhängen. Im Gegensatz dazu spielen die Leucin-Zipper (Abb. 11) offenbar bei der sekundären Umhüllung eine Rolle. Sie sind möglicherweise an der Verbindung des inneren und äußeren Teguments beteiligt. Im N-Terminus von pUL36 konnte zwischen der Interaktionsdomäne mit dem Komplexpartner pUL37 und den Leucin-Zippern eine weitere wichtige Region (Abb. 11) identifiziert werden. Diese Region ist auch in die sekundäre Umhüllung im Zytoplasma involviert und könnte für den Transport der teilweise tegumentierten Nukleokapside zum Trans-Golgi-Netzwerk verantwortlich sein, wobei pUL36, nicht aber die pUL36-pUL37-Interaktion hierbei eine Rolle spielt. Die gleichzeitige Deletion der DUB-Domäne und der Alanin- und Prolin-reichen Region (Abb. 11) führte zu einem Defekt bei der sekundären Umhüllung, wohingegen die Alanin- und Prolin-reiche Region allein für die Replikation von PrV kaum eine Rolle spielt. Allerdings konnte die Deletion nicht ohne Funktionsverlust weiter vergrößert werden, so dass die angrenzenden Bereiche für die Funktion von pUL36 essentiell sein könnten. Die zentrale Region von Aminosäure 1540 bis 1987 (Abb. 11) grenzt an diese Alanin- und Prolin-reiche Region an und ist für die Funktion von pUL36 essentiell, was durch den Funktionsverlust nach Insertionsmutagenese (mit einer Ausnahme) in diesem Bereich demonstriert wurde. Demnach könnte diese Region eine Rolle während der frühen Phase der Infektion, wie z.B. beim Transport der Kapside zum Zellkern und/oder beim Andocken der Kapside an die Kernpore und der Freilassung der DNA in den Zellkern spielen. Der essentielle C-Terminus von pUL36 (Abb. 11) kann wahrscheinlich auf die Aminosäuren 3022 bis 3066 eingegrenzt werden, so dass nicht nur die letzten 6, sondern womöglich die endständigen 18 Aminosäuren für die Funktion von pUL36 nicht gebraucht werden.
Massenspektrometrie hat sich zur Methode der Wahl für die globale relative und absolute Proteinquantifizierung entwickelt. Da das vorhandene Methodenspektrum in der Anzahl der zu analysierenden Proben limitiert ist und bei der Vermeidung von Vorfraktionierungstechniken keine globale Analyse erlaubt, war es das Ziel dieser Dissertation das Methodenspektrum anhand von anschaulichen Beispielen zur physiologischen Proteomanalyse Gram positiver Bakterien zu erweitern. Dazu erstreckt sich diese Arbeit von der Erweiterung der Anwendungsmöglichkeiten der Isotopen markierten relativen Quantifizierungsmethode, über die Entwicklung eines globalen markierungsfreien relativen Quantifizierungsansatzes bis zur globalen absoluten Quantifizierung und weiter im speziellen der Stöchiometrie-Aufklärung eines Proteinkomplexes. Die Kombination aus 14N/15N metabolischer Markierung mit der GeLC-MS Technik erlaubt eine robuste relative Quantifizierung auf globaler Ebene. Durch die Verwendung eines internen 15N-markierten Referenzextraktes wurde eine bisher nicht erreichte zeitliche Auflösung von zehn Zeitpunkten bei der Untersuchung eines Nährstoffwechsels zwischen den bevorzugten Kohlenstoffquellen, Glukose und Malat, des Gram positiven Modellorganismus Bacillus subtilis erreicht. Dieses Experiment zeigte klar, dass die Anpassung an Malat als zweite Kohlenstoffquelle sehr schnell passiert. Im Gegensatz dazu findet die Anpassung an Glukose als zusätzliche Kohlenstoffquelle mit einer zeitlichen Verschiebung von ca. 45 Min. statt. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die Anpassung an Malat hauptsächlich auf post-transkriptioneller Ebene geschieht und die Anpassung an Glukose auf transkriptioneller Ebene stattfindet. Die geringe Reproduzierbarkeit von Vorfraktionierungstechniken beschränkt ihre Anwendung während einer markierungsfreien Quantifizierung. Die eingeschränkte Kombinationsmöglichkeit mit Vorfraktionierungstechniken führt zu einer geringeren Anzahl an identifizierten und quantifizierten Proteinen, was durch den Einsatz von Ausschlusslisten mit optimierten Messparametern in wiederholten Messungen mit einer eindimensionalen Chromatographie ausgeglichen wurde. Im Vergleich zu einer einfachen Wiederholung der Messung konnte die Anzahl an identifizierten Peptiden um 32 % gesteigert werden. Der Ausschlusslistenansatz konnte anschließend erfolgreich für eine markierungsfreie globale Proteinquantifizierung der Stickstoffmonoxid (NO) Stressantwort des humanpathogenen Stapylococcus aureus eingesetzt werden. Die Ergebnisse wurden mittels paralleler Quantifizierung mit 14N/15N metabolischen Markierung verifiziert. Mit dem Ansatz wurden fast 50 % des gesamten Proteoms identifiziert und 70 % davon konnten mit einem zu dem Markierungsexperiment vergleichbaren Ergebnis quantifiziert werden. Die Proteomsignatur der NO-Stressantwort zeigte eine hohe Ähnlichkeit zu der von Antibiotika, die wie NO zu DNA-Strangbrüchen führen. Auch bei der absoluten Proteinquantifizierung kann nicht ohne Weiteres eine Vorfraktionierung eingesetzt werden. Durch die Verwendung einer „multiplexed LC-MS“ (LC-MSE) Methode wurde fast die Hälfte aller zytosolischen Proteine von B. subtilis mit einer hohen durchschnittlichen Sequenzabdeckung von 40 % identifiziert. Die Hi3-Methode ermögliche zusätzlich die absolute Quantifizierung fast aller identifizierten Proteine, die über fast vier Größenordnungen nachgewiesen werden konnten. Die Zuverlässigkeit des Ansatzes wurde für sechs Proteine mit der gut etablierten AQUA-Technik bestätigt. Mit der Hi3-Methode wurden zum einen absolute Proteomsignaturen für unterschiedliche Nährstoffsituationen erstellt, was auch Einblicke in die Regulation der Expression von Aminosäure-Biosynthese und –abbau-Enzyme ermöglichte. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass die intrazelluläre Konzentration von ribosomalen und weiteren Wachstumsraten-abhängig benötigten Proteinen sich bei niedrigen Wachstumsraten nicht unterscheidet und erst ab einer Wachstumsrate von 0,8 Std.-1 linear ansteigt. Die vergleichsweise hohe Standardabweichung der Hi3-Methode (~30 %) erschwert ihre Anwendung bei der Bestimmung von nicht gradzahligen Protein-Komplex-Stöchiometrien. Deswegen wurde zur Analyse des RNA-Polymerase-Komplexes von B. subtilis der AQUA-Ansatz gewählt, der sich durch eine sehr geringe Standardabweichung auszeichnet (< 10 %). Dazu wurde ein Protokoll entwickelt, welches auf einer mTRAQ-Markierung der Referenzpeptide und des verdauten Komplexes beruhte. Es war so möglich die bekannte Stöchiometrie des Kernkomplexes RpoA:RpoB:RpoC 2:1:1 zu bestätigen und zusätzlich die zwei ω-Unterheiten und die σ-Faktoren σA und σB absolut zu bestimmen. Die Menge an σB im Komplex nahm nach Glukose-Hunger und Ethanol-Stress auf bis zu 5 % zu und es konnte gezeigt werden, dass sich die Menge einer ω-Unterheit (YloH) sich im gleichen Maße im Komplex ändert, wie die Menge an σA.
Einfluss der Kochsalzaufnahme auf die renale Genexpression von Komponenten des Endothelinsystems
(2011)
In der vorliegenden Studie wurde das renale Endothelinsystem auf Genexpressions- und Peptidebene bei Variation der diätetischen Kochsalzaufnahme in physiologisch relevanten Größenordnungen bei der Sprague-Dawley-Ratte ubtersucht. Das Ziel war eine systematische Darstellung der Veränderungen der wichtigsten Komponenten des Endothelinsystems mit einer differenzierten Betrachtung von Nierenrinde und Nierenmark. Dazu wurde in einer ersten experimentellen Serie der Kochsalzgehalt der zugeführten Nahrung zwischen 0,15% und 1,80% variiert. Um den Einfluss des Renin-Angiotensin-Systems auf kochsalzinduzierte Veränderungen des renalen Endothelinsystems zu untersuchen, wurde ein Teil der Tiere mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan behandelt. Es wurden simultan Herzfrequenz, arterieller Blutdruck und die renale Na+-Bilanz bei den Tieren gemessen und am Ende des Experimentes die Nieren gewonnen. Anschließend erfolgten die Bestimmung der mRNA-Gehalte von Prä-pro-ET-1, des ETA- und ETB-Rezeptors sowie des renalen immunreaktiven ET-1-Gehaltes. Zur besseren Lokalisierung und Präzisierung der gefundenen Veränderungen schlossen wir eine zweite experimentelle Serie an, in der eine feinere Präparation des Nierenmarks in äußere und innere Medulla, eine weitere Verringerung des Kochsalzgehaltes der Niedrigsalzgruppe (0,05%) sowie eine Erweiterung der Genexpressionsuntersuchungen um das Endothelin-Converting-Enzym-1 (ECE-1) erfolgte. Die Ergebnisse der Studie lassen sich wie folgt zusammenfassen: Die Variation der Salzdiät beeinflusste weder den arteriellen Blutdruck noch die Herzfrequenz der Tiere. Hinsichtlich der Genexpression war eine Niedrigsalzdiät von 0,15% NaCl mit einem Anstieg der mRNA-Expression von Prä-pro-ET-1 (51%), des ETA- (81%) und ETB- Rezeptors (33%) sowie mit einem erhöhten immunreaktiven ET-1-Gehalt (110%) im gesamten Nierenmark assoziiert. In der weiterführenden Untersuchung unter 0.05% NaCl konnte dieser Effekt auf der Genexpressionsebene in der äußeren Medulla reproduziert werden, allerdings in milderer Ausprägung (Prä-pro- ET-1 37%, ETA 20%, ETB n. sign., ECE-1 16%). Diese Diäteffekte ließen sich durch eine selektive AT1-Rezeptorblockade mittels Losartan teilweise bzw. vollständig aufheben. Der renale Cortex blieb durch Variation der Kochsalzaufnahme sowohl hinsichtlich der mRNA-Expression der einzelnen Komponenten des Endothelinsystems als auch hinsichtlich des immunreaktiven ET-1-Gehaltes weitgehend unbeeinflusst. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass vorwiegend das medulläre Endothelinsystem sowohl auf Transkript- als auch auf Peptidebene auf moderate Veränderungen der nutritiven Kochsalzaufnahme reagiert. Die signifikanten Veränderungen auf Genexpressionsebene betreffen dabei Prä-pro-ET-1 und den ETA-Rezeptor insbesondere in der äußeren Medulla unter Niedrigsalzdiät. Diese Alterationen werden zumindest partiell durch AT1-Rezeptoren vermittelt.
Einleitung: In dieser Studie wurden die antidepressiv wirksamen Medikamente Amitriptylin, Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin auf ihre peripheren vasoaktiven Eigenschaften hin untersucht, da sie in der klinischen Anwendung häufig zu Blutdruckveränderungen führen. Material und Methoden: Es wurden in-vitro-Untersuchungen an endothelintakten und endothelfreien Rattenaorten durchgeführt. Wir ermittelten die Effekte der Antidepressiva in kumulativer Dosierung auf mittels KCl, Phenylephrin und Prostaglandin F2α präkontrahierte Aortenringe. Weiterhin wurden die zugrunde liegenden vasoaktiven Mechanismen im Hinblick auf die NO cGMP-Signaltransduktion, den second-messenger cAMP und die Beteiligung von K+ Kanälen sowie Adrenozeptoren näher untersucht. Ergebnisse: Alle vier Antidepressiva haben direkte Effekte auf die Rattenaorta in vitro. Sie dilatieren konzentrationsabhängig vorkontrahierte Aortenringe; pEC50 nach Vorkontraktion mit Phenylephrin (0,1 µM): Amitriptylin (6,98±0,13), Fluoxetin (6,11±0,05), Tranylcypromin (5,33±0,05), Venlafaxin (4,45±0,08) (n=8); mit KCl (20 mM): Amitriptylin (4,89±0,11), Fluoxetin (6,00±0,06), Tranylcypromin (4,99±0,30), Venlafaxin (5,02±0,07) (n=7). Hohe Konzentrationen an Tranylcypromin führen nach Vorkontraktion mit PGF2α zu einer weiteren Kontraktion endothelintakter Aorten. Gegenüber den Kontrollexperimenten führte die Hemmung des NO-cGMP-Signalweges, der cAMP-Produktion sowie die Blockade von K+-Kanälen und Adrenozeptoren zu Verschiebungen der Dosis-Antwort-Kurven der Antidepressiva. Amitriptylin, Fluoxetin und Venlafaxin hemmen die Kontraktionsantwort von Aortenringen auf adrenerge Einflüsse, Tranylcypromin verstärkt diese hingegen. Diskussion: Amitriptylin interagiert mit der pharmakomechanischen Kopplung im glatten Gefäßmuskel, indem es die Aortenringe durch eine antagonistische Wirkung an α1 Adrenozeptoren relaxiert. Auch Venlafaxin interagiert mit Adrenozeptoren. Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin wirken über die elektromechanische Kopplung durch eine K+-Kanal-Aktivierung vasodilatierend. Die Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur durch die antidepressiven Medikamente ist teilweise abhängig von der Integrität des Endothels, da insbesondere eine Aktivierung der endothelabhängigen Induktion der NO-cGMP-Signalkaskade durch die Antidepressiva stattfindet. Die zusätzlich vasokonstriktive Wirkung von Tranylcypromin lässt sich durch seine bekannte Interaktion mit dem Prostaglandin-Stoffwechsel erklären. Die Relaxation der Rattenaorta in vitro und das Auftreten hypotensiver Verläufe bei klinischer Anwendung der untersuchten Antidepressiva kann durch die in dieser Studie gezeigten direkten peripheren vaskulären Effekte dieser Medikamente mit erklärt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein repräsentatives Patientenkollektiv im Rahmen einer follow up Studie nach fünf bis zehnjähriger Prothesenstandzeit untersucht. Das Patientenkollektiv, welches in Geschlechterverhältnis, Altersverteilung und bestehenden Komorbiditäten äquivalent zu den umfangreichen in der Literatur beschriebenen Patientenkollektiven bei Knieendoprothesenersatz ist, wurde mit einer Totalendoprothese vom Oberflächenersatztyp versorgt. Es sind lediglich Patienten nach Gelenkersatz mit der LOGO Knieendoprothese der Firma Keramed/MATHYS in die Untersuchung eingeschlossen worden, so dass erstmalig eine umfassende wissenschaftliche Untersuchungsreihe mit diesem Endoprothesenmodell vorgelegt werden konnte. Es ist somit eine bislang bestehende Lücke in der orthopädischen Fachliteratur geschlossen worden und gleichzeitig sind valide Daten zur Qualität dieses Prothesenmodells erhoben worden. Die LOGO Knieendorothese ist eine stabile, komplikationsarm zu implantierende Oberflächenersatzprothese, welche sich insbesondere durch die weichteilschonende Implantationstechnik auszeichnet. Es konnten postoperativ langfristige und signifikante Verbesserungen in den wichtigsten orthopädischen Scoresystemen, welche zur Beurteilung von Gelenkfunktionen herangezogen werden können verzeichnet werden. Die klinischen Aspekte für Prothesenversagen, Lockerung oder periprothetische Infektionen sind in dem vorliegenden Patientenkollektiv als sehr gering einzustufen, so dass eine LOGO Endoprothese auch für Patienten geeignet scheint, die ein erhöhtes Risikopotential für das Auftreten postoperativer Komplikationen zeigen. Bei fast allen untersuchten Patienten konnte radiologisch eine Saumbildung nachgewiesen werden. In den meisten Fällen war diese jedoch kleiner als 2mm und ist ohne entsprechende Symptomatik nicht gleich potenetielles Zeichen einer Prothesenlockerung, sondern sollte durch eine regelmäßig radiologisch Bildgebung kontrolliert werden. Der in der Literatur häufig geforderte Retropatellarersatz ist anhand der vorliegenden Arbeit kritisch zu hinterfragen, denn bei allen hier im Studienkollektiv mit der LOGO Knieendoprothese versorgten Patienten wurde auf einen Retropatellarersatz verzichtet und sowohl ein deutlicher postoperativer Benefit in der Schmerzstärke als auch in der femoropatellaren Artikulation erreicht. Keine der derzeit existierenden Knieendoprothesen lässt eine physiologische Artikulation zu
Funktionelle Bildgebung zur Perzeption affektiver Gesichter bei Patienten mit Multipler Sklerose
(2011)
Multiple Sklerose, eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, führt neben physischen auch zu neuropsychologischen Defiziten. Dabei wurden in der vorliegenden Arbeit die beeinträchtigten Fähigkeiten hinsichtlich der Wahrnehmung emotionaler Gesichter dargestellt. MS-Patienten, die schon im Vorfeld als beeinträchtigt in der Verarbeitung emotionaler Gesichter eingestuft wurden, wiesen in einer fMRT-Untersuchung im Vergleich zu unbeeinträchtigten Patienten und gesunden Kontrollen eine signifikant niedrigere Aktivierung in verschiedenen Hirnarealen auf. Es zeigte sich, dass die Fähigkeit, negativ valente Expressionen zuzuordnen, mit einer Aktivierung im linken, ventrolateralen Präfrontalcortex korrelierte. Gleichzeitig wiesen die beeinträchtigten Patienten eine Läsion in der weißen Substanz am linken Temporalhorn des Seitenventrikels auf. Eine klinische Beeinträchtigung in der Perzeption von Gesichtsexpressionen kann somit mit einer gestörten Signalübertragung von primär wahrnehmenden zu höher verarbeitenden Arealen erklärt werden, die zu einer verminderten Aktivierung im linken ventrolateralen Präfrontalcortex führt. Diese Ergebnisse sind der Inhalt der Publikation „Prefrontal function associated with impaired emotion recognition in patients with multiple sclerosis“, erschienen 2009 in Behavioural brain research 205, 280-285, welche die Grundlage für die veröffentlichungsbasierte Dissertation darstellt.
In der vorliegenden Arbeit wurde die mikrobiozide Wirksamkeit von Medihoney® 1:8 verdünnt im quantitativen Suspensionstest und unverdünnt im Prüfkörpertest im Vergleich zur Silberwundauflage Actisorb® silver 220 untersucht. Letztere wurde direkt mit den Prüforganismen inkubiert. Als Prüforganismen wurden P. aeruginosa, S. aureus, MRSA, VRE und C. albicans eingesetzt. Als Einwirkzeiten wurden die Sofortwirkung sowie die Wirksamkeit nach 1 h, 3h, 24 h und 48 h gewählt. Bei Actisorb® silver 220 wurde außerdem nach 30 min Einwirkzeit der RF berechnet, bei Medihoney® wurden statt 30 min 5 und 10 min als zusätzliche Einwirkzeit gewählt. Durch Medihoney® unverdünnt wurde bei allen Testorganismen ohne und mit Belastung durch 10% Rinderalbumin ein RF ≥3 lg-Stufen schon nach 1 h erreicht. Damit erfüllt Medihoney®, dessen Anwendung sich üblicherweise auf 48 h erstreckt, die Anforderungen an ein Wundantiseptikum mit hoher Sicherheitsreserve. Die 1:8 Verdünnung erreichte gegen die Testbakterien innerhalb von 24 h mit Eiweißbelastung die für ein Antiseptikum geforderte Wirksamkeit nicht ganz, wohl aber innerhalb 48 h. Damit ist selbst bei Verdünnung von aufgetragenem purem Medihoney® durch Wundsekret von einer ausreichenden Wirksamkeit auf Wunden auszugehen. Gegenüber C. albicans erreichte die Wirksamkeit bei Belastung nur etwa 1 log. Da Medihoney unverdünnt jedoch auch gegen C. albicans sicher wirksam ist und dieser Erreger nicht in vergleichbar hoher Kolonisationsdichte wie Bakterien auf Wunden auftritt, ist auch gegenüber diesem Erreger von einer ausreichenden Wirksamkeit auf Wunden auszugehen. Actisorb® silver 220 erreichte nur bei P. aeruginosa nach 24 h und 48 h ohne Belastung den ausreichenden RF von ≥3log-Stufen. Mit Belastung wurde die mikrobiozide Wirksamkeit praktisch aufgehoben. Damit wurde gezeigt, dass Medihoney® der Silberwundauflage an mikrobiozider Effektivität deutlich überlegen ist.
Maligne Erkrankungen zeigen oft charakteristische genetische Veränderungen. Das Auffinden derartiger Veränderungen wurde in den letzten Jahren durch verfeinerte molekulare Techniken erleichtert. Viele genetische Ereignisse in den maligne transformierten Zellen sind jedoch noch ungeklärt. Die präzise Bestimmung der Bruchpunktregionen chromosomaler Veränderungen bei T-Zell akuten lymphatischen Leukämien ist Inhalt dieser Arbeit. Hierzu wurde die „Fine Tiling-Comparative Genomhybridisierung“ (FT-CGH) mit der „Ligation mediated-PCR“ (LM-PCR) kombiniert. Diese Methoden wurden zunächst an Zelllinien etabliert und anschließend in verschiedenen Leukämieproben eingesetzt. Chromosomale Aberrationen gehen häufig mit Verlust oder Gewinn von genetischem Material einher. Diese unbalancierten Anomalien lassen sich durch die Comparative Genomhybridisierung (CGH) ermitteln. Dieses Verfahren ermöglicht Differenzen der DNA-Menge einer zu untersuchenden Probe bezogen auf eine interne Kontrollprobe zu detektieren. Bei der Fine Tiling-CGH werden gezielt chromosomale Abschnitte hochauflösend auf eventuelle Abweichungen des DNA-Gehaltes analysiert. Anschließend werden die detektierten Bruchpunktregionen der DNA Schwankungen mittels der LM-PCR untersucht. Ein Abgleich mit einer internen Kontrollzelllinie HEK 293-T lässt atypische PCR-Fragmente bei der untersuchten Probe aufspüren. Der anschließende Sequenzabgleich unter der Verwendung des BLASTn Suchprogramms (National Center for Biotechnology Information) führte in den untersuchten Zelllinien, wie auch in den T-Zell akuten lymphatischen Leukämieproben zur Identifizierung verschiedener genomischer Veränderungen. Neben einfachen Deletionen wurden auch bisher ungeklärte komplexere chromosomale Translokationen nachgewiesen. So konnte unter anderem bei einer lymphoblastischen T-Zell-Leukämie die Translokation t(12;14)(q23;q11.2) auf genomischer Ebene geklärt werden. Hierbei fand im Abschnitt 14q11 innerhalb des TRA/D Locus eine Deletion von 89 Kilobasen statt. Die Bruchenden wurden mit der Sequenz des open reading frames C12orf42, welches im 12q23 Chromosomenabschnitt lokalisiert ist, zusammengelagert. Bei dieser chromosomalen Aberration wurde die C12orf42 Sequenz zerstört und 1,3 Kilobasen deletiert. Des Weiteren konnte bei einer akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie die Inversion inv(14)(q11q32) mit involvierten TRA/D und IGH Locus auf Sequenzebene geklärt werden. Der Bruch des 14q11 Bereiches fand zwischen dem Genabschnitt der konstanten Region (TRAC) des TRA/D Locus und dem DAD1 (defender against cell death 1) Gens statt, wobei im beteiligten genetischen Abschnitt keine Rekombinasesignalsequenz (RSS) zu finden ist. Dieses belegt, dass fehlerhafte Umlagerungen innerhalb des Genoms nicht ausschließlich auf die Rekombinase zurückzuführen sind. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Kombination aus FT-CGH und LM-PCR eine präzise Bruchpunktanalyse unbekannter chromosomaler Aberrationen, welche mit Imbalancen einhergehen, ermöglicht. Diese genaue Analyse dient der Identifizierung von Genen, welche direkt und indirekt durch diese genomischen Umlagerungen betroffen sind. Das Wissen über diese Veränderungen kann für das Verständnis der Pathogenese, für diagnostische Zwecke und zum Nachweis der minimalen Resterkrankung eingesetzt werden. Eine Klärung beteiligter Gene und Signalwege wird es erlauben, zielgerichtete und individualisierte Therapiestrategien zu entwickeln.
This thesis aims at bridging the gap of deficient understanding of effective buffer zone management. The overall research goal of the thesis is to evaluate buffer zone effectiveness and to identify factors influencing effective buffer zone management in forest biosphere reserves. To address the multi-facetted issue of buffer zone effectiveness an integrative research design was applied. To answer the raised research questions a combination of social science (quantitative and qualitative approaches) and natural science (remote sensing) was chosen. To gain global insights into buffer zone management (research question 1) the quantitative approach of social science research was chosen. As part of a global telephone survey of BR management conducted by the research project in which the thesis was embedded, BR managers were asked to evaluate different management aspects. Between July and December 2006, managers from 225 BRs in 79 countries were interviewed, which corresponds to an overall response rate of 42 %. Answers were statistically analyzed using SPSS 17.0. To obtain detailed information of factors influencing buffer zone management (research question 2) the qualitative social science research approach was applied. A case study was conducted in the Lore Lindu Biosphere Reserve, Sulawesi, Indonesia between March and May 2008. Following the snowball sampling approach 47 semi-structured interviews and seven group discussions were carried out representing the local, sub-national, and national level associated with the BR management. These interviews and discussions provide important insights into the institutional dimensions and their interaction within the context of BR management including e.g. implementation of rules and the distribution of responsibilities for buffer zone management. Interviews were conducted in the national language Bahasa Indonesia, fully recorded, and subsequently transcribed and translated into English. Analysis was carried out with ATLAS.ti to specify categories and to formulate theorems. To evaluate buffer zone effectiveness in terms of reducing deforestation in the core area of Lore Lindu Biosphere Reserve (research question 1), satellite image analysis was performed using a GIS. A time series of LANDSAT scenes from 1972, 1983, 1999, 2002, and 2007 was used to classify homogeneous areas of forest cover to ultimately detect deforestation. Deforestation rate was computed for the periods before and after management establishment in 1998. The combination of all three research methods provided important insights into buffer zone management of BRs. Thus, based on these findings, recommendations to improve buffer zone management (research question 3) could be drawn. Overall, the evaluation of buffer zones depicts their importance for BR management effectiveness. Analysis revealed buffer zone effectiveness as important success factor, while it explicitly depends on both the implementation of the BR concept at the national level and coordination of stakeholders on the local level. As more and more PAs create buffer zones to integrate the local people, they may face similar problems. The case study from Lore Lindu exhibited important preconditions for successful buffer zone management. From a methodological perspective the thesis calls for the need of integrated research approaches across disciplines to adequately assess both buffer zone and PA effectiveness. Generally, it is recommended to pay special attention to pre-Seville BRs in the future, since most of these BRs still lack the three zone scheme. Analysis of the case study area revealed particular weaknesses in implementing central elements for effective BR management, such as the four goals of the Seville Strategy, even 15 years after inauguration. Thus, the thesis shows that not only the quantity of PAs but also the quality of its management and thus effectiveness is an important indicator for global conservation targets. Finally, it can be summarized that the idea of establishing buffer zones within BRs and PAs in general, is the right way forward to enhance PA effectiveness and to achieve global reduction of biodiversity loss. Integrating the people living within and adjacent to PAs, must be given more attention in the future. Establishment of buffer zones, where this integration and cooperation is a necessity, should be the central conservation measure, not only within BRs but also within PAs in general.
Hintergrund International findet die Bedeutung psychischer Störungen seit vielen Jahren zunehmendpolitische und wissenschaftliche Aufmerksamkeit. Depressionen führen nicht nur zu einer Belastung des psychosozialen Befindens, sondern haben auch große Einschränkungen in der Lebensqualität und Arbeitsproduktivität zur Folge [7]. Eine Identifikation von Prädiktoren für die Remission depressiver Symptomatik erscheint aus diesem Grunde besonders wichtig. Material und Methoden Remittierte und Nicht-Remittierte Patienten wurden anhand des in der Literatur verwendeten Cut-off-Wertes 7 in der Hamilton-Depressionsskala in verschiedenen soziodemographischen, klinischen und weiteren Variablen gegenübergestellt. Insgesamt handelt es sich um eine Stichprobe mit 388 Patienten, von denen 205 an der Katamneseuntersuchung teilnahmen. Eingeschlossen wurden Patienten, die die Diagnose einer einzelnen oder rezidivierenden depressiven Episode (F32.x / F33.x / F38.x) oder einer Dysthymie (F34.1) nach ICD-10 erhalten haben. Ausgeschlossen wurden jene, die als komorbide Diagnosen eine Schizophrenie (F2x.x), eine organisch bedingte Störung (F0x.x) oder eine Intelligenzminderung (F7x.x) nach ICD-10 aufwiesen. Es wurden folgende Skalen verwendet: Beck-Depressions-Inventar (BDI), ein Fragebogen zur gesundheitlichen Lebensqualität(WHOQOL-BREF), die Hamilton-Depressionsskala (HAM-D), die globale Erfassung des Funktionsniveaus (GAF) sowie die Clinical Global Scale (CGI). Ein eigens kreierter Fragebogen fand zur Erfassung anamnestischer und weiterer Daten ebenfalls Anwendung. Ergebnisse und Diskussion Insgesamt remittierte die depressive Symptomatik bei 93 (= 45 %) Patienten. Die nicht-remittierte Gruppe war durchschnittlich 49.82 Jahre alt und damit jünger als die remittierten Patienten (55.17 Jahre alt). Fast doppelt so viel remittierte Patienten hatten einen Abschluss am Gymnasium. Dieses spiegelte sich auch in der derzeitigen beruflichen Situation wider: 75.5% der Arbeitslosen oder erwerbs- bzw. berufsunfähigen Patienten waren nicht-remittiert (p= .00, d= 2.578). Es erhielten signifikant (p≤ .0001) häufiger nicht-remittierte Patienten die Diagnose einer rezidivierenden Depression in Verbindung mit einer Komorbidität. Im Vergleich der Medikamentenverordnung wurden signifikant mehr trizyklische Antidepressiva in der nicht-remittierten Gruppe verschrieben. Dies deutet darauf hin, dass diese ältere Generation der Antidepressiva besonders bei einer therapieresistenten Depression als Mittel 2. Wahl zum Einsatz kommt. Hinsichtlich der Psychotherapie kam es zu einem überraschenden Ergebnis, da signifikant (p≤ .0001) häufiger die nicht-remittierten Patienten diese abgeschlossen hatten oder sich noch in einer laufenden Therapie befanden. Einerseits könnte es auf eine selektive Zuweisung in Psychotherapien hindeuten, wenn sich eine auf Medikamente nur unzulänglich ansprechende Symptomatik zeigt. Andererseits könnte man auch von einer Selbstselektion von Patienten ausgehen, welche sich subjektiv besser fühlten und deshalb eine Psychotherapie nicht beanspruchen wollten. Der hohe Stellenwert sozialer Beziehungen wurde anhand der Variablen Freizeitverhalten, sportliche Aktivitäten, Kontakt mit Freunden und Verwandten, Art der Kontakte sowie dem Vorhandensein eines Ansprechpartners bei Problemen deutlich. In der zusammenfassenden binären logistischen Regressionsanalyse wurden die bedeutsamsten Prädiktorvariablen extrahiert. Eine Nicht-Remission demzufolge erhöht die Chance auf die Zuführung in eine Psychotherapie um den Faktor 2.72, was vermuten lässt, dass gerade schwer behandelbare Patienten, wie es auch die Leitlinie [10] empfiehlt, neben der medikamentösen Therapie eine zusätzliche Psychotherapie benötigen. Des Weiteren erhöht eine Nicht-Remission die Chance auf eine höhere Anzahl an stationären Aufenthalten wegen einer Depression um den Faktor 1.34. Es konnten keine Studien gefunden werden, die die Anzahl an stationären Aufenthalten wegen einer Depression als negativen Prädiktor ansah. Es ist jedoch zu vermuten, dass Patienten zwar nicht schwerer erkrankt sind im Sinne der Symptomschwere, aber vielleicht spezifische Bewältigungsmuster zeigen, die immer wieder zu einer Dekompensation und anschließenden Rehospitalisierung führen. Eine stabile berufliche Situation geht mit einer erhöhten Chance auf eine Remission um 4.19 einher und beeinflusst die Remissionswahrscheinlichkeit positiv. Beides erbringt ein gesichertes Einkommen und damit wahrscheinlich auch eine bessere bzw. leichtere soziale Integration. Dass diese Integration eine wichtige Rolle spielt, zeichnete sich auch im Prädiktor „Vorhandensein eines Ansprechpartners bei Problemen“ ab. Die Chance zu remittieren erhöhte sich um 3.58, wenn man bei Problemen einen Ansprechpartner hatte.
Die erfolgreiche Behandlung der Sepsis ist bis heute eine Herausforderung in der Intensivmedizin. Antikoagulantien stellen eine neue Therapieoption dar, denn das Gerinnungs- und Immunsystem sind eng miteinander verknüpft sind. Thrombin scheint eines der wichtigsten verknüpfenden Enzyme zu sein, da es sowohl an der Gerinnungskaskade und auch an der Leukozytenrekrutierung und der darauffolgenden Störung der Mikrozirkulation beteiligt ist. In dieser Arbeit wurden die Effekte des direkten Thrombininhibitor Argatroban auf die intestinale Kapillarperfusion und die Endothel-Leukozyten-Interaktion von Ratten während experimentell induzierter Sepsis untersucht. 40 männliche Lewis Ratten wurden in 4 Gruppen eingeteilt (n=10): Schein-Operation (SHAM), experimentelle Sepsis (colon ascendens stent peritonitis – CASP), CASP-Gruppe mit Argatroban-Gabe (CASP+ARG) und SHAM-Gruppe mit Argatroban-Gabe (SHAM+ARG). 16 Stunden nach Einsetzen des Stents oder der SHAM-Operation erhielten die Tiere der CASP+ARG und SHAM+ARG Gruppen 2 mg/kg Argatroban (ARG) intravenös. Die Tiere der anderen Gruppen erhielten einen volumenäquivalenten Bolus an isotonischer 0,9 % Natriumchloridlösung. Anschließend erfolgte nach 60 Minuten die Intravitalmikroskopie. Die Gabe von Argatroban verbesserte statistisch signifikant im Vergleich zu unbehandelten Tieren bei CASP-Tieren die Kapillarperfusion, besonders der Mukosa und verringerte statistisch signifikant in Venolen mit einem Durchmesser von 50-80 µm die Anzahl von aktivierten Leukozyten in der intestinalen Submukosa. Die funktionelle Kapillardichte, als Marker der kapillaren Perfusion, wurde durch Argatroban in septischen Ratten verbessert und gleichzeitig wurden durch die verminderte Leukozytenadhärenz am Endothel antiinflammatorische Eigenschaften nachgewiesen. Die Therapie der Sepsis mit Argatroban könnte durch die verbesserte intestinale Kapillarperfusion vorteilhaft für das Outcome sein.
Mit zunehmend beobachtbaren Klimawandelauswirkungen steigt die Bedeutung, die Klimawandelanpassung als Ergänzung zu Vermeidung hat. Das gilt für Industrieländer wie für Entwicklungsländer, für ökologische wie soziale Systems und insbesondere für sozial-ökologische Systeme. Um wirksame Anpassungseffekte erzielen zu können, müssen Anpassungsmaßnahmen jedoch durchführbar sein. Welche Faktoren die Durchführbarkeit behindern oder steigern, wird am Beispiel dreier deutscher Biosphärenreservate (Mittelelbe, Schaalsee und Südost-Rügen) mittels Experteninterviews und eine qualitativen Meta-Analyse wissenschaftlicher Publikationen über Hindernisse und Erfolgsfaktoren für Anpassung untersucht. Die Ergebnisse zeigen verschiedene Schlüsselkategorien an Faktoren, beispielsweise Klimawandelwahrnehmung, verfügbare Wissens- sowie finanzielle und personelle Ressourcen, den politischen und den sozio-ökonomischen Kontext. Die insgesamt identifizierten Faktoren umfassen sowohl interne, als auch externe Faktoren: - intern: Klimawandelwahrnehmung und Klimawandelwissen/-information - extern: verfügbare Ressourcen und politische und ökonomische Rahmenbedingungen Daher müssen Ansätze, die die Durchführbarkeit von Klimawandelanpassungen steigern wollen, interne und externe Faktoren integrieren. Vor diesem Hintergrund wird ein theoriebegründetes Konzept zur Steigerung der Durchführbarkeit entwickelt. Es setzt sich aus fünf Bausteinen zusammen: 1) anpassungsunterstützende Klimawandelwahrnehmung stärken 2) bestehende Klimawandelwissen verbessern 3) No-regret und robust Anpassungsoptionen identifizieren 4) die politische Unterstützung für Anpassung steigern 5) ausreichende finanzielle und personelle Ressourcen sowie Infrastruktur bereitstellen Diese Bausteine in die Tat umzusetzen erfordert gemeinsame, disziplin- und sektorenübergreifende Anstrengungen von Wissenschaft, Politik und Gesellschaft. Aufgrund ihres Selbstvertändnisses sind Biosphärenreservate geeignete Instrumente und Lernlaboratorien, um solche Anstregungen zu unterstützen und Modellregionen zur Steigerung der Durchführbarkeit von Klimawandelanpassungen zu sein. Effectively applying these building blocks requires cross-sectoral, concerted efforts between science, policy and society. Due to their concept, biosphere reserves appear well suited to foster such efforts and to become model regions to enhance the feasibility of climate change adaptation.
Der effiziente intrazelluläre Transport viraler Nukleokapside ist eine grundlegende Voraussetzung für eine erfolgreiche Virusinfektion. Aufgrund seiner engen Verwandtschaft zum humanpathogenen Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) und seiner Eigenschaft zur einfachen gentechnischen Veränderung stellt das Pseudorabies Virus (PrV) ein geeignetes Modell zur Untersuchung molekularer Mechanismen der Replikation und des Neurotropismus von Herpesviren dar. Der intrazelluläre Transport herpesviraler Kapside erfolgt aktiv entlang von Mikrotubuli durch zelluläre Motorproteinkomplexe. Die hieran beteiligten viralen Proteine konnten bisher jedoch nicht eindeutig identifiziert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Funktionen viraler Proteine im intrazellulären Transport von PrV. In erster Linie wurde die Rolle von PrV pUL35 und pUL37 untersucht, die auf intrazytoplasmatischen Kapsiden an der Oberfläche liegen und der Interaktion mit zellulären Proteinen zugänglich sind. Neben der Charakterisierung der Virusreplikation nach Deletion der einzelnen Gene in vitro und in vivo wurde auch der intrazelluläre Transport von GFP-markierten Mutanten zum Zellkern untersucht. In einem weiteren Teil der Arbeit wurden Kapsid- und eng mit dem Kapsid assoziierte Proteine in yeast two-hybrid Studien analysiert, um virale und zelluläre Interaktionspartner zu identifizieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: (1) PrV pUL35 und pUL37 sind für die Virusreplikation in vitro nicht essentiell. Die Replikation von UL35- bzw. UL37-Mutanten war jedoch vermindert. In Abwesenheit von funktionellem pUL35 und pUL37 gleichzeitig trugen die beiden Mutationen unabhängig voneinander zu einem verstärkten Phänotyp bei. Beide Proteine scheinen demnach in unterschiedliche Prozesse der Virusreplikation involviert zu sein. (2) Die N-terminale EGFP-Fusion von pUL35 zum Zweck der Fluoreszenzmarkierung viraler Kapside resultierte im Funktionsverlust des Proteins. Die Inkorporation in Kapside wurde aber nicht beeinträchtigt. Für die Interaktion von PrV pUL35 mit dem Kapsid könnte der konservierte C-Terminus des Proteins relevant sein. (3) Auch in Abwesenheit eines funktionellen pUL35 werden PrV Kapside effizient transportiert. PrV pUL35 kommt somit keine entscheidende Rolle beim intrazellulären Transport viraler Nukleokapside zu. Die verzögerte Neuroinvasion von UL35-Mutanten in vivo lässt jedoch eine möglicherweise akzessorische Funktion von pUL35 vermuten. (4) PrV pUL37 ist für den intrazellulären Transport viraler Nukleokapside nicht essentiell, erhöht jedoch deutlich dessen Effizienz. Der positive Einfluss auf den retro- und anterograden Transport viraler Kapside lässt darauf schließen, dass pUL37 in Transportprozesse während des Viruseintritts und der Freisetung involviert ist. (5) Der N-Terminus von PrV pUL36 interagierte im yeast two-hybrid System mit den Untereinheiten Rp3, LC8 und Tctex1 des Dynein-Motorproteinkomplexes. PrV pUL36 könnte daher für den MT-abhängigen Transport viraler Nukleokapside relevant sein.
Forschungsinitiative Lebensqualität - Lebensqualität und Outcome nach Unfällen im (Vor-)Schulalter
(2011)
Unfälle sind in Deutschland die größte Gefahr für die Gesundheit von Kindern und Jugendlichen. Sie stellen die häufigste Todesursache bei Kindern ab dem ersten Lebensjahr und bei Jugendlichen dar. In Deutschland erleiden circa 2 Millionen Kinder unter 15 Jahren jährlich einen Unfall. Nahezu 10% müssen stationär behandelt werden. Dennoch führt der Unfall nur bei einem geringen Anteil der Kinder zu bleibenden Behinderungen (<1%). Häufigster Unfallort ist die Schule mit Kindergarten- und Wegeunfällen (55%). Präventionsmaßnahmen blieben bisher ohne langfristige und nachhaltige Wirkung und führten zu keiner gesicherten Senkung von Unfällen im Schulkindalter. Die vorliegende Untersuchung FILIUS (Forschungsinitiative Lebensqualität im Kindesalter, Unfallvermeidung und Sekundärprävention) ist eine Kohortenstudie, welche den Einfluss einer stattgehabten Verletzung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Kindern und Jungendlichen untersuchte. Exponierte wurden aus einer „secondary base“ gewonnen, hierbei handelt es sich um Kinder und Jugendliche, die zwischen 2004 und 2007 aufgrund eines Unfalls in der Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie des Unfallkrankenhauses Berlin ambulant oder stationär behandelt wurden und zum Befragungszeitpunkt zwischen 8 und 16 Jahre alt waren. Die nicht exponierte Vergleichsgruppe wurde an zwei Berliner Schulen generiert. Zur Lebensqualitätsmessung wurde der KINDLR-Fragebogen (Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen) eingesetzt, der verschiedene Aspekte (Körper, Psyche, Selbstwert, Freunde, Familie und Schule) erfasst. In der vorliegenden Untersuchung zeigte die Mehrheit ehemals verunfallter Kinder und Jugendlicher eine bessere Lebensqualität, als die nicht exponierte Berliner Vergleichskohorte. Die „Response Shift“ ist als ursächlich anzusehen, wobei angenommen wird, dass die reduzierte Lebensqualität in der Zeit nach dem Unfall zu einer höheren Einstufung der Lebensqualität nach Genesung führte. Bei der Analyse des Unfallherganges zeigte sich, dass über die Hälfte der Kinder und Jugendlichen beim Sport und Spiel (66,4%) und lediglich 8,2% im Straßenverkehr verunfallten. Bei der Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Bezug zum Unfallhergang zeigten Kinder nach Straßenverkehrsunfällen jedoch den niedrigsten Total Quality of life sum Score mit einem Wert von 67,8. Im Gegensatz dazu erreichten Kinder nach Unfällen beim Sport und Spiel einen Totalsummenscore von 75,6. Es ergibt sich die Frage, wie viel Prävention zur Vermeidung von Unfällen im (Vor-)Schulalter nötig ist - aus ökonomischer Sicht am ehesten dort, wo tödliche und schwere Verletzungen entstehen können. Dementsprechend ist Prävention insbesondere zur Senkung von Unfällen im Straßenverkehr nötig. Präventionsmaßnahmen sollten gezielt, gut strukturiert und wissenschaftlich begleitet werden.
Die Pflanze Mitragyna speciosa Korth. ist ein Rötegewächs, das vorwiegend in den Sumpfgebieten Thailands und Malaysias vorkommt. Die Pflanze wie auch die Zubereitungen aus den Blättern der Pflanze werden in Thailand als Kratom bezeichnet. Die Blätter dieses Baumes werden traditionell in der Naturheilkunde, aber auch als Rauschmittel verwendet. Die Wirkung der darin enthaltenen Alkaloide, die sich wie der Neurotransmitter Serotonin von der Aminosäure Tryptophan ableiten, werden als einerseits stimulierend und andererseits sedierend/analgesierend beschrieben, was in zahlreichen Studien auch belegt wurde. In der vorliegenden Arbeit werden Methoden zum Auszug von Alkaloiden aus Blattmaterial, zur Extraktion dieser Alkaloide aus diversen Lösungen und zu deren Detektion in einem HPLC/DAD- sowie einem GC/MS-System beschrieben. Weiterhin werden Möglichkeiten zur Identifizierung von Mitragyna-Alkaloiden ohne das Vorliegen von Vergleichssubstanzen gezeigt. Für die Indol-Alkaloide Mitragynin, Mitraciliatin, Speciogynin, Speciociliatin waren für die vier erstgenannten Substanzen Spektren in einer elektronischen Vergleichsbibliothek (NIST05) vorhanden. Das Paynanthein konnte aufgrund seines Fragmentierungsmusters identifiziert werden. Im Falle der übrigen ausgewählten Alkaloide konnten Vorschläge zur Grundstruktur erarbeitet werden. Für diese Substanzen waren keine Bibliotheksspektren als Vergleich verfügbar und auch die Literaturangaben erlaubten keine genaue Identifizierung. Wir schlagen aber aufgrund der Fragmentierungsmuster folgende Zuordnung vor: Speciofolin oder Isomer, Isorhynchophyllin oder Isomer, Mitragynin Oxindol A/B und (Iso-) Corynantheidin. Der Gehalt der identifizierten Alkaloide in 11 verschiedenen Kratomprodukten wurde ermittelt und der so erhaltene Alkaloid-Fingerprint zu den Herkunftsangaben dieser Produkte ins Verhältnis gesetzt. Zwei unbekannte Proben wurden mit diesen Daten verglichen. Als effektivstes Auszugsmittel erwies sich ein 80 %iges Methanol/Wasser-Gemisch, das zur Bestimmung der Alkaloidgehalte verwendet wurde. Die Mitragynin-Gehalte der untersuchten Kratomprodukte lagen zwischen 0,6 und 1,2 %; in einem als „10x-Extrakt“ angebotenen Produkt bei 3,9 %. Die benutzte Extraktionsmethode zeigt eine nahezu vollständige Wiederfindung der betrachteten Alkaloide und erlaubt eine Quantifizierung von Mitragynin in einer Konzentration, die weit unterhalb der von uns angestrebten Nachweisgrenze in Kratomprodukten (0,001 % des Blattmaterials) liegt. Es sollten jedoch auch prinzipiell für jedermann zugängliche Auszugsmethoden zur Anwendung gebracht werden, so dass darüber hinaus Teezubereitungen und Auszüge mit Trinkalkohol gefertigt und untersucht wurden. Der Auszug mit einem 80 %igen Ethanol/Wasser-Gemisch zeigte vergleichbare Ergebnisse zum methanolischen Auszug, wohingegen in den Teezubereitungen eine Ausbeuteverschlechterung und Verschiebung im Alkaloidmuster zu erkennen war. Die hier verwendete Standard-Methode wurde durch die ermittelten Parameter (Spektren, Retentionszeiten, Kalibration) so erweitert, dass eine Quantifizierung von Mitragynin im Routinebetrieb möglich ist. Eine Zuordnung der Produkte zu den angegebenen Herkunftsgebieten anhand des Alkaloid-Fingerprints erwies sich als nur begrenzt möglich. Eine GC/MS-SIM-Methode zur qualitativen Erfassung von Alkaloiden wurde erstellt und kann für weitere Untersuchungen (Quantifizierung) an Körperflüssigkeiten erweitert werden.
Der klinische Erfolg einer Arzneimitteltherapie wird maßgeblich durch pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneistoffes bestimmt. Dieser ist unter anderem vom Transport und der Verteilung des Arzneistoffes in die Zielkompartimente abhängig. Während der Einfluss intestinal exprimierter Transportproteine auf die Absorption eines Arzneistoffes nach oraler Gabe bereits umfassend untersucht wurde, ist die Beteiligung dieser Proteine bei der Verteilung von Xenobiotika in die jeweiligen Wirkkompartimente ist bisher weniger umfassend untersucht. Ein Beispiel ist die pulmonale Penetration eines oral verabreichten Arzneistoffes. Es gibt erste Hinweise, die auf eine Beteiligung von Transportproteinen an der Akkumulation von beispielsweise Makrolidantibiotika in der Lunge schließen lassen. Ziel dieser Arbeit war, die Expression von für den Arzneimitteltransport wichtigen Proteinen in unterschiedlichen Kompartimenten der Lunge und gleichzeitig den Einfluss dieser auf die Verteilung von Arzneistoffen in die pulmonale Epithelialflüssigkeit und die bronchoalveolären Lavagezellen zu untersuchen. Die klinisch indizierte Kombinationstherapie eines Makrolides mit Rifampicin zur Eradikation von Rhodococcus equi in Fohlen bietet eine geeignete Grundlage dafür. Zur Auswertung pharmakokinetischer Untersuchungen entwickelten und validierten wir eine Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methode. Diese ermöglichte die Quantifizierung von Clarithromycin, 14-Hydroxyclarithromycin, Rifampicin und dessen Hauptmetaboliten 25-O-Desacetylrifampicin sowohl in den Proben der tierexperimentellen Studien als auch in den Zelllysaten der in vitro-Untersuchungen. In zwei Interaktionsstudien an gesunden Fohlen sollte der Einfluss einer chronischen Komedikation von Rifampicin, einem Induktor der Genexpression von ABC-Transportern, auf die Verteilung der Makrolide Tulathromycin bzw. Clarithromycin in die pulmonalen Kompartimente untersucht werden. Hierbei stellten wir nach Rifampicingabe eine deutliche Abnahme der Akkumulation beider Makrolide in den pulmonalen Kompartimenten fest. Die mittels TaqMan®-Methoden durchgeführten Genexpressionsuntersuchungen ergaben den unerwarteten Befund einer fehlenden Induktion der mRNA von ABCB1 und ABCC2 durch Rifampicin. Für Clarithromycin ist bekannt, dass es ein Substrat von ABCB1 und ABCC2 ist. In in vitro-Transportstudien an überexprimierenden Zellmodellen sowie Vesikeln transfizierter Zellen zeigten wir, dass Tulathromycin keine Affinität zu den genannten Transportproteinen besitzt. Somit konnten die pulmonalen Auswärtstransporter nicht ursächlich sein für den Verlust an Makrolidkonzentration an ihrem Wirkort. Gleichzeitig sank die orale Bioverfügbarkeit von Clarithromycin signifikant um mehr als 90% wohingegen die Bioverfügbarkeit von Tulathromycin nur um 25% sank. Dieser drastische Verlust an Bioverfügbarkeit von Clarithromycin konnte weder allein mit einem gesteigerten intestinalen Efflux noch durch den gesteigerten hepatischen Metabolismus des CYP3A4-Substrates erklärt werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Beteiligung anderer intestinaler Aufnahmemechanismen hin. Die anschließend durchgeführte Studie zur Untersuchung der akuten Interaktion von Clarithromycin und Rifampicin erbrachte ähnliche Ergebnisse bezogen auf die pulmonalen Kompartimente. Die orale Absorption war jedoch um „nur“ 70% reduziert. Den Unterschied von etwa 20% in der Veränderung der oralen Absorption von Clarithromycin verglichen zur chronischen Therapie konnten wir mit der nach akuter Komedikation ausbleibenden Induktion von ABCB1, ABCC2 und dem Biotransformationsenzym CYP3A4 begründen. Auffallend waren die verdoppelten Verhältnisse der Konzentration von Clarithromycin in der Epithelialflüssigkeit verglichen zum Plasma sowohl nach chronischer als auch nach akuter Komedikation. Die weiteren Transportuntersuchungen an transfizierten Zellen zeigten einen inhibitorischen Einfluss von Clarithromycin auf alle Vertreter der organic anion transporting polypeptide (OATP-) Familie (OATP1B > OATP1B1 > OATP1A2 > OATP2B1). In den direkten Akkumulationsversuchen stellte sich Clarithromycin jedoch nicht als Substrat der genannten Transportproteine dar. Wir konnten somit verdeutlichen, dass die klinisch indizierte Kombinationstherapie aus Makroliden und Rifampicin zur Elimination des pathogenen R. equi mit einer drastischen Absorptionsminderung von Clarithromycin verbunden ist und die Akkumulation im pulmonalen Zielkompartiment deutlich beeinträchtigt ist. Dennoch werden in der pulmonalen Epithelialflüssigkeit und den bronchoalveolären Lavagezellen therapeutisch ausreichend hohe Konzentrationen erreicht. Wir konnten im Vergleich der akuten und der chronischen Interaktion der Antibiotika die Beteiligung von intestinalen Transportmechanismen, die durch Rifampicin modulierbar sind, nachweisen. Die detaillierte Aufklärung der beteiligten Transportproteine bietet Ansatzpunkte für zukünftige Forschungsarbeiten.
In Anbetracht der zunehmenden UV-Intensität und des Wissens um die Spätfolgen jedes einzelnen Sonnenbrandes besteht ein großes Interesse an UV-protektiven Wirkstoffen. Daher war es Ziel dieser Arbeit, neue Wirkstofflieferanten aus der Natur für diese Anwendung zu identifizieren. Ein breites Spektrum von verschiedenen Organismen wurde auf ihre protektiven oder regenerativen Effekte auf UVB-behandelte Keratinozyten hin gescreent und anschließend vielversprechende Naturstoffe ausgewählt und genauer untersucht. Zusätzlich war die Auffindung von vitalitätssteigernden sowie zytotoxisch wirkenden Extrakten und Reinstoffen von Interesse. Dazu wurden zunächst in vitro Testmodelle auf Basis der humanen Keratinozytenzelllinie HaCaT etabliert und die Wirkung von UVB-Strahlung auf diese Zellen charakterisiert. Genutzt wurden der MTT-Assay zur Bestimmung der Vitalität und Proliferation, der Neutralrot-Assay zur Bestimmung der Integrität der Zellmembran und Proliferation und der Lactatdehydrogenase-Assay zur Bestimmung der Integrität der Zellmembran. Mittels Durchflusszytometer wurden Zellzyklusanalysen durchgeführt, sowie zur Erfassung von DNA-Schäden die Einzelzellgelelektrophorese (Comet-Assay), außerdem wurde mit Hilfe des Interleukin-6-Assays die zelluläre Zytokinproduktion gemessen. Nach Bestrahlung der HaCaT-Zellen mit UVB ergaben sich zeit- und dosisabhängig folgende wesentliche Effekte: Ein leichter G2/M-Arrest bei geringeren UVB-Dosen (10mJ/cm2-30mJ/cm2), ein G0/G1-Arrest bei höheren UVB-Dosen (50mJ/cm2 und 100mJ/cm2), die dosisabhängige Zunahme des subG1-Peaks (Apoptoseinduktion), die Zunahme der LDH-Freisetzung mit steigender UVB-Dosis, die Stimulation der IL-6-Produktion mit steigender UVB-Dosis, sowie eine dosisabhängige Schädigung der DNA sowohl sofort nach UVB-Bestrahlung als auch nach 24 stündiger Inkubation. Nach Testung verschiedener UVB-Dosen und unterschiedlicher Inkubationszeiten wurde zur Untersuchung der Naturstoffe mit einer Dosis von 20mJ/cm2 UVB und einer Inkubationszeit von 24 Stunden gearbeitet. Die Testung auf UV-protektive Wirkungen der Extrakte gegenüber DNA-Schäden anhand des Comet Assays erfolgte direkt nach UVB-Bestrahlung. In dieser Arbeit wurden insgesamt 100 verschiedene Extrakte und 12 Reinsubstanzen allein oder in Kombination mit UVB-Strahlung untersucht. Die getesteten Naturstoffe stammten von Algen, Cyanobakterien, terrestrischen und marinen Pilzen, sowie von Pflanzen. Im Folgenden sind die wichtigsten Ergebnisse aufgelistet: Eine vitalitätssteigernde Wirkung auf HaCaT-Zellen zeigten 33 Extrakte und Reinsubstanzen. Durch die Inkubation mit 12 Naturstoffen konnte ein Serummangel-induzierter G0/G1-Zellzyklusphasenarrest bei den HaCaT-Zellen verhindert oder überwunden werden. Ein durch UVB-Strahlung induzierter G2/M-Zellzyklusarrest konnte durch Inkubation der Zellen mit 9 Naturstoffen verhindert oder überwunden werden. 11 Naturstoffe führten zu einer verminderten Lactatdehydrogenase-Freisetzung UVB-bestrahlter Zellen. 5 Naturstoffe hemmten die UVB-induzierte IL-6-Produktion der Zellen. 15 Naturstoffe führten auf unterschiedlichen Wegen zu einer Verminderung UVB-bedingter DNA-Schäden an HaCaT-Zellen. Eine zytotoxische Wirkung auf HaCaT-Zellen zeigten 58 Extrakte und Reinsubstanzen Anhand der Ergebnisse sind die drei terrestrischen Pilze Inonotus nodulosus, Piptoporus betulinus und Tricholoma equestre, sowie die beiden Pflanzen Annona muricata und Harpephyllum caffrum aussichtsreiche Kandidaten für eine zukünftige Anwendung als Hautschutz- oder Hautpflegemittel. Des Weiteren haben auch die Extrakte von Nannochloropsis spec., Ganoderma lucidum, Ganoderma pfeifferi, Hydnotrya michaelis, Tricholoma populinum und Tamarix aphylla auffällige Ergebnisse geliefert und verdienen weiteres Interesse. Die Ergebnisse zeigen die Eignung der etablierten Testmodelle zur Auffindung von Wirkstoffen mit UV-protektiven und weiteren Effekten auf Hautzellen. Gleichzeitig wird auch das große Potential von Organismen verschiedener Gruppen zur Bildung von Naturstoffen mit derartigen Eigenschaften deutlich.
Im Gegensatz zu den Hexapoda und Crustacea (Tetraconata) liegen nur wenige Daten zur Architektur des Nervensystems der Chilopoda vor. Ein besonderer Fokus in neuroanatomischen Studien der Arthropoda liegt auf der internen Organisation des Deutocerebrum. Das Deutocerebrum ist ein primärer Verschaltungsort antennaler Sinnesmodalitäten. Es wurde von Schachtner et al. (2005) gezeigt, dass bei Vertretern der Hexapoda und Crustacea spezifische Synapomorphien in Bezug auf die olfaktorischen Glomeruli festzustellen sind. Durch den Einsatz verschiedenster histologischer Techniken, immunhistochemischer sowie histochemischer Methoden, anterograder Backfill-Anfärbungen und der dreidimensionalen Rekonstruktion wurde das Deutocerebrum der Chilopoda in dieser Dissertation untersucht um zu verifizieren, ob das Deutocerebrum ähnlich zu dem der Tetraconata ausgeprägt und ob diese innerhalb der Mandibulata homologisierbar sind. Zudem wurden die gewonnen Daten mit neuroanatomischen Studien zu den Chelicerata verglichen. Das Deutocerebrum der Chilopoda ist durch mehrere Merkmale charakterisiert: (1) Innervierung durch antennale sensorische Neuriten, (2) ein anterior gelegener olfaktorischer Lobus, (3) der posterior gelegene Corpus lamellosum, (4) afferente Projektionen aus der Antenne die in das Unterschlundganglion projizieren sowie (5) Projektionstrakte zwischen dem Protocerebrum und dem olfaktorischen Lobus. Neuroanatomische Daten zeigen, dass ein Schwestergruppenverhältnis zwischen Myriapoda und Chelicerata höchst unwahrscheinlich ist, da das durch sensorische Anhänge innervierte Neuromer bei den Chelicerata nicht durch ein mechanosensorisches Neuropil charakterisiert ist. Basierend auf den Befunden der untersuchten Chilopoda ergibt sich als Apomorphie der Mandibulata, dass der sensorische Eingang durch die homologe deutocerebrale Antenne zwei distinkte Neuropilbereiche innerviert. Sensorische Informationen werden hauptsächlich von antennalen Sensillen wahrgenommen. Mit Ausnahme der Scutigeromorpha, lagen für alle höheren Taxa der Chilopoda Daten zur Struktur und Diversität antennaler Sensillen vor. In der vorliegenden Arbeit konnte diese Lücke geschlossen werden und ein Vergleich der antennalen Sensillen innerhalb der Chilopoda durchgeführt werden. Innerhalb der Chilopoda lassen sich für die Scutigeromorpha drei einzigartige antennale Strukturen feststellen: (1) der Besitz von langen Antennen mit Noden, die „sensory cones“ tragen, (2) der Besitz eines zweigliedrigen Schaftes, der das Schaftorgan trägt und (3) der Besitz des Beak-like Sensillums. Ein dritter Aspekt dieser Arbeit behandelt verhaltensbiologische Untersuchungen bei Vertretern der Chilopoda. Zusammenfassend zeigen die durchgeführten Experimente, dass die Chilopoda (im Speziellen Scutigera coleoptrata) Sinnesreize über die Antenne wahrnehmen kann, spezifische neuronale Strukturen für die Verarbeitung besitzen und auf olfaktorische Reize reagieren.
Innerhalb eines Jahres wurden 55 Frühgeborene der perinatologischen Abteilung des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Greifswald der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald hinsichtlich der Antikörperbildung auf hexavalente Impfstoffe untersucht. Die Einteilung erfolgte in drei Gruppen mit einer Zuordnung entsprechend dem Geburtsgewicht. Die Grundimmunisierung begann gemäß kalendarischem Alter nach vollendetem zweiten Lebensmonat und umfasste drei Impfstoffgaben des Priming. Es erfolgten Antikörper-Bestimmungen vor Beginn der ersten Impfung und vier Wochen nach der dritten hexavalenten Impfung. Nach Abschluss der ersten drei Impfungen im Rahmen der Grundimmunisierung mit einem hexavalenten Kombinationsimpfstoff erreichten mehr als 94 % der Frühgeborenen einen ausreichenden Impfschutz gegen Tetanus, Diphtherie, Hepatitis B, FHA und Poliomyelitis Typ 1, 2 und 3. Etwa ein Fünftel der Impflinge bildete keine ausreichenden PRP-Antikörper im Langzeitschutz und ein Zehntel keine ausreichenden PT-Antikörper. Frühgeborene sollten wie reife Neugeborene ab vollendetem zweiten Lebensmonat mit Kombinations-Impfstoffen geimpft werden. Für alle Frühgeborenen wäre eine zusätzliche hexavalente Impfung innerhalb des ersten Lebensjahres zu empfehlen, um einen ausreichenden Impfschutz gegen Hämophilus influenzae Typ b im Langzeitschutz, Pertussis und bei sehr kleinen Frühgeborenen mit einem sehr niedrigen Gestationsalter und Geburtsgewicht auch gegen Hepatitis B zu erreichen.
Suchtprävention in der Grundschule - Effekte der Programme Eigenständig werden und Klasse2000
(2011)
Fragestellung: Anhand des Lebenskompetenzprogramms Eigenständig werden sowie des Suchtpräventions- und Gesundheitsförderungsprogramms Klasse2000 sollen die Effekte von Grundschulprogrammen sowohl auf Vorläufer des Einstiegs in den (problematischen) Substanzkonsum als auch auf das erste Experimentieren mit psychotropen Substanzen wie Zigaretten und Alkohol untersucht werden. Zusätzlich soll überprüft werden, inwieweit Klasse2000 aufgrund der angestrebten Korrektur rauchbezogener Normen zu iatrogenen Effekten in Form von Bullying sowie zu erwünschten Effekten in Form der Erhöhung der Resistenz gegenüber sozialen Einflüssen führt. Methodik: Eigenständig werden sowie Klasse2000 begleiten die Kinder über die gesamte Grundschulzeit. Eigenständig werden umfasst 42 45- bis 90-minütige Einheiten (10 pro Schuljahr), die durch trainierte Lehrkräfte im Unterricht umgesetzt werden. Für Klasse2000 existieren Ausarbeitungen für 48 45- bis 90-minütige Einheiten (14 bis 15 pro Schuljahr), deren Durchführung sowohl durch Lehrkräfte als auch durch Klasse2000-Gesundheitsförderer im schulischen Alltag erfolgt. Zu Eigenständig werden wurde eine vierjährige quasiexperimentelle Kontrollgruppenstudie mit Messwiederholung in Sachsen durchgeführt. Daten zur Baseline und zu mindestens einem weiteren Befragungszeitpunkt lagen für 919 Schüler aus 50 Grundschulen vor. Aufgeteilt auf die Bedingungen „Teilnahme an Eigenständig werden“ und „Keine Teilnahme an Eigenständig werden“ wurden die Schüler anhand von Lehrkrafturteilen zu der Ausprägung ihrer Lebenskompetenzen sowie ihrer externalisierenden und internalisierenden Verhaltensauffälligkeiten, die als Vorläufer des späteren Substanzkonsums identifiziert werden konnten, mittels Mehr-Ebenen-Wachstumskurvenmodellen verglichen. Zur Überprüfung der Programmeffekte von Klasse2000 wurde eine vierjährige Kontrollgruppenstudie mit Messwiederholung in Hessen realisiert. Während in Klassen der Interventionsgruppe das Präventionsprogramm Klasse2000 kontinuierlich über den Verlauf der Grundschulzeit umgesetzt wurde, nahmen Klassen der Kontrollgruppe „lediglich“ am normalen Unterricht teil. Zur Beantwortung der Fragestellung, inwieweit sich Klasse2000 auf den Einstieg in den Substanzkonsum auswirkt, wurden die Ende der dritten Klasse als Nie-Raucher (N=1.027), Nie-Trinker (N=1.072) und gleichzeitig als Nie-Raucher und Nie-Trinker (N=979) identifizierten Schüler am Ende der vierten Klasse hinsichtlich der Inzidenz des Substanzkonsums verglichen. Hierzu wurden multiple hierarchische Poisson-Regressionen unter Kontrolle soziodemographischer Charakteristika sowie sozialer Einflussfaktoren berechnet. In die Analysen der Programmeffekte auf Bullying sowie die Resistenz gegenüber sozialen Einflüssen gingen alle 1.096 Schüler, von denen Ende der dritten und vierten Klasse Daten vorlagen, mit ein. Die Auswertung erfolgte mittels deskriptiver Methoden und Regressionsverfahren. Ergebnisse: Die Teilnahme an Eigenständig werden führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer stärkeren Abnahme sowohl externalisierender als auch internalisierender Verhaltensauffälligkeiten (p<0,01). Eine besonders starke Abnahme konnte unter Schülern mit höheren Ausgangswerten hinsichtlich externalisierender Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden (p<0,01). Keine Programmeffekte ergaben sich hinsichtlich der Entwicklung von Lebenskompetenzen (p=0,22). Die Untersuchungen zu Klasse2000 ergaben signifikante Effekte auf den Einstieg in den Zigaretten- als auch den generellen Substanzkonsum, d. h. den Konsum von Zigaretten, Alkohol oder beidem (p=0,031 bzw. p=0,010). Die Number needed to treat wies einen Wert von 28 für den Zigaretten-, und einen Wert von 19 für den generellen Substanzkonsum auf. Hinsichtlich der Rate des Einstiegs in den heimlichen Alkoholkonsum unterschieden sich die Interventions- und die Kontrollgruppe nicht (p=0,092). In den weiterführenden Analysen bezüglich der möglichen Auswirkungen der angestrebten Korrektur rauchbezogener Normen konnte kein Unterschied zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe hinsichtlich der Auftretenshäufigkeit von Bullying gegenüber rauchenden Mitschülern (p>=0,118), jedoch hinsichtlich der Stärke des Einflusses rauchender Freunde gefunden werden, d. h. in der Interventionsgruppe fiel der Einfluss rauchender Freunde auf den Rauchbeginn der Schüler bedeutsam geringer aus (p<=0,001). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studien deuten auf die Effektivität der untersuchten Grundschulprogramme Eigenständig werden und Klasse2000 hin, Vorläufer des späteren (problematischen) Substanzkonsums bedeutsam reduzieren bzw. den Einstieg in den Substanzkonsum zumindest zeitlich verzögern zu können. Zumindest für Klasse2000 bestehen zudem Hinweise, dass das Programm trotz der angestrebten Normenkorrektur hinsichtlich des Rauchens nicht zu einer Zunahme an Bullying führt, jedoch zu einer Erhöhung der Resistenz gegenüber sozialen Einflüssen beitragen kann.
1. Hintergrund und Ziele Ziel der Befragung war die Darstellung der Zusammenhänge zwischen der Belastung durch die häusliche Pflege schwerpflegebedürftiger neurologischer Patienten und den Auswir-kungen auf die Gesundheit der Pflegepersonen. 2. Methode Als Pilotstudie konzipiert wurde in Zusammenarbeit mit dem Neurologischen Rehabilitations-zentrum in Greifswald an die pflegenden Angehörigen ein Anschreiben mit Fragebogen ver-schickt. Aufgrund der Ein- und Ausschlusskriterien sowie der geringen Rücklaufquote gingen in die Datenauswertung nur 44 Fragebögen ein. Entsprechend den vier Untersuchungsfragen dienten als Untersuchungsinstrumente: der SF-12 zur Messung der allgemeinen gesundheits-bezogenen Lebensqualität, die Beschwerdeliste zur Messung der subjektiven Beeinträchti-gungen durch körperliche und Allgemeinbeschwerden, der Fragebogen zur Messung der Inan-spruchnahme medizinischer Hilfe, der F-SozU-K14 zur Messung der wahrgenommenen bzw. erhaltenen Sozialen Unterstützung und die soziodemografischen Daten der Befragten aus dem F-SozU. Im Rahmen der Querschnittsstudie mit einem orientierenden beschreibenden Charakter diente als statistisches Verfahren die Beschreibung der Häufigkeitsverteilung. Die Ergebnisse wurden mit Daten aus einer Literaturrecherche verglichen und diskutiert. 3. Ergebnisse Aus der Untersuchung ergaben sich kaum signifikante Ergebnisse, aber es ließen sich tendenzielle Zusammenhänge nachweisen. Im Vergleich zur Normbevölkerung liegt die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität der pflegenden Angehörigen deutlich niedriger, dennoch erreicht die Mehrzahl der Untersuchungsgruppe Werte, die für eine hohe psychische Gesundheit sprechen. Die Gesamtbeeinträchtigung durch körperliche und All-gemeinbeschwerden liegt für die pflegenden Angehörigen im niedrigeren bis eher mittleren Bereich. Als Leitbeschwerden geben die Befragten vor allem Schmerzen und Körperfühl-störungen an. Ein größerer Beschwerdedruck steht mit einer niedrigeren allgemeinen gesund-heitsbezogenen Lebensqualität im Zusammenhang. Mit durchschnittlich neun Arztkontakten pro Jahr liegt die Inanspruchnahmerate im Vergleich zur Normstichprobe niedriger. Mit steigendem Beschwerdedruck zeigt sich aber ein Anstieg der Kontaktanzahl zum Hausarzt. Das Maß an wahrgenommener sozialer Unterstützung entspricht dem Maß der Norm-population, nimmt aber kaum Einfluss auf die Lebensqualität der Pflegepersonen. Des Weiteren fiel auf, dass mit steigender Anzahl der Hausarztkontakte auch das Maß an erlebter sozialer Unterstützung steigt. 4. Diskussion/Schlussfolgerung Der Vergleich der Untersuchungsergebnisse mit den Ergebnissen zu Befragungen von pflegenden Angehörigen aus der Literaturrecherche erwies sich als schwierig. Trotz ähnlicher Untersuchungsziele erfassen die Untersuchungen weit Unterschiedliches. Die Gesamtheit aller Aspekte zur Pflegesituation erweist sich als zu großen Umfang für eine Befragung.
Große epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) besitzen. In einem in der Arbeitsgruppe von F. Dombrowski entwickelten Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft erhöhte Insulin- und Glukosekonzentration nach niedrig-dosierter portal-embolischer Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten einen karzinogenen Effekt auf die Hepatozyten ausübt. Da der Signalweg über die Proteinkinase AKT und seine Effektormoleküle wie mTOR (mammalian target of Rapamycin) einerseits in der humanen Hepatokarzinogenese aktiviert ist, andererseits aber auch einen typischen intrazellulären Mediatorweg des Insulinsignals darstellt, war das Ziel dieser Arbeit, die funktionelle Bedeutung einer AKT/mTOR-Aktivierung in diesem Tiermodell mittels Western Blot und Immunhistochemie zu charakterisieren. AKT und seine Effektormoleküle (mTOR, NFkB, Bcl-2) sind dabei bereits in den frühesten Präneoplasien verstärkt exprimiert, durch AKT in ihrer Funktion negativ-regulierte Effektormoleküle (FOXO1, 4EBP1 und BAD) werden hingegen inhibiert. Diese Effekte nehmen im Verlauf der Karzinogenese vom Stadium der Präneoplasien zu den HCC deutlich zu. Daher lässt sich schlussfolgern, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg als intrazellulärer Mediator des Insulinsignals von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Präneoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozelluläre Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben dürfte. Die AKT/mTOR Aktivierung ist ferner für die Induktion des lipogenen Phänotyps und die Heraufregulation der lipogenen Enzyme FASN, ACAC, ACLY, ähnlich wie beim HCC des Menschen und im Mausmodell, verantwortlich. Zum einen bietet dieses Modell somit auf molekularer Ebene Erklärungsansätze für die epidemiologisch gesicherte aber bisher pathogenetisch nicht verstandene Entstehung des HCC beim Menschen mit hyperinsulinämischen Diabetes mellitus. Zum anderen bleibt darüber hinaus abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs Ansätze für die Therapie des HCC bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben könnten.
Ein in Zahnarztpraxen präsentes Problem ist die mikrobielle Kontamination des Wassers durch Biofilmbildung in den wasserführenden Leitungen der ZE. Die Studie basiert auf dem Aspekt, dass die derzeitigen Dekontaminationsanlagen mit Zudosierung von Oxygenal keine sichere Wirkung in Bezug auf die Einhaltung der Trinkwasser Verordnung garantieren können. Deshalb wurde ein neues Verfahren auf der Basis von anodischer Oxidation unter Praxisbedingungen geprüft. Der Einfluss einer regelmäßigen permanenten Desinfektion mit zusätzlicher sog. Stoßdesinfektion wurde bei mehreren kontaminierten ZE (Behandlung 1, 2 und 3) und dem Auslass im Patienten-WC mit dem neuen Produkt POTOCLEAN® über 7 Monate geprüft. Regelmäßig wurden die mikrobielle Kontamination, Chlor- und Redoxwerte gemessen. An ZE 1 und 2 (ca. 13 Jahre alt) ergab sich Folgendes: Durch die mehrstündigen Stoßdesinfektionen (3 Termine) ließ sich die GKZ für eine kurze Zeitperiode (<7 d) senken; diese Wirkung persistierte lediglich bis zur folgenden Messung nach einer Woche. Daraufhin stiegen die Werte trotz permanenter Niedrigdosierung (1 mg/l) von POTOCLEAN® wieder an. Durch die starke Chlorzehrung bei vergleichsweise geringen zugeführten Chlormengen wurden niedrige Gesamtchlor-Werte bei den Routinemessungen erfasst. Das Redoxpotential zeigt ähnliche Tendenz, da auch der elektrochemische Wert durch die nur geringe Natriumhypochloritwirksamkeit niedrig gehalten wurde. Während bzw. kurz nach den Stoßdesinfektionen fand insgesamt ein Anstieg der Werte statt, der durch die höhere Menge POTOCLEAN® bedingt ist. Sobald sich aber die Mikroorganismen bei den folgenden geringen POTOCLEAN® Mengen regenerieren, sinken die Gesamtchlor- und Redoxwerte wieder, da die Chlorzehrung steigt. ZE 3 stellt durch ihren vorteilhaften Bau (Vermeidung von Wasserstagnation etc.) und die allgemein geringere (auch altersbedingte) mikrobielle Kontamination ein durch Desinfektionsmittel wesentlich einfacher zu behandelndes Objekt dar. Spätestens nach der ersten Stoßdesinfektion lagen alle mikrobiellen Werte nachhaltig bei 0. Wichtige Einflussfaktoren waren das Alter und die damit in Zusammenhang stehende Konstruktion von zwei der drei ZE (Behandlung 1 und 2) bzw. von dem Wasserhahn des Patienten-WC und die damit verbundene Biofilmausprägung zu Beginn des Projekts.
Die zunehmende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas ist mit einer Reihe von Begleiterkrankungen und sozioökonomischen Problemen verbunden. Daher besteht die Notwendigkeit die Folgen und Interaktionen dieser Entwicklung zu erforschen. Neben einer Reihe von Wechselwirkungen zwischen Adipositas und entzündlichen Erkrankungen, konnten aktuelle Studien auch Zusammenhänge mit Parodontalerkrankungen nachweisen. Grundlage dieser Arbeit ist die epidemiologische Longitudinalstudie Study of Health in Pomerania. Die Analyse und der Vergleich der Daten von SHIP 0 und SHIP 1 konnten Wechselwirkung zwischen Adipositas und Parodontitis nachweisen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Tendenzen und Entwicklungen der Interaktionen zwischen den zentralen Parametern zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass ansteigende BMI- und WHR-Werte mit hohen Leukozyten, Fibrinogen und hs-CRP-Konzentrationen verbunden sind. Zu dem konnten mit steigender Konzentration der Akute-Phase-Proteine (hs-CRP, Fibrinogen) eine verstärkte Progression des Attachmentverlustes registriert werden. Es wurde keine deutliche Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Progression parodontaler Erkrankungen (dargestellt durch Attachmentverlust, Plaque- und Blutungswerte) und erhöhtem BMI bzw. WHR festgestellt. Lediglich bei Probanden mit sehr starker Ausprägung der Parodontitis wiesen erhöhte BMI-Werte einen negativen Einfluss auf das Attachment auf. Zusätzlich ist der Einfluss sehr hoher BMI- bzw. WHR-Werte auf chronische Parodontalerkrankungen deutlich stärker als der Einfluss von leicht erhöhten Werten. Darüber hinaus zeigte sich, dass mit zunehmendem BMI das Zahnverlustrisiko signifikant steigt. Die Entzündungsmediatoren modifizieren dabei die Adipositas-Parodontitis-Beziehung. Hohe Konzentrationen von hs-CRP, Fibrinogen und Leukozyten scheinen ein wichtiges Bindeglied in den Wechselwirkungen von Fettleibigkeit und chronischen Zahnbetterkrankungen zu sein. Zusammenfassend konnte kein Beweis für Adipositas als unabhängigen Risikofaktor für Parodontitis erbracht werden. Die Ergebnisse zeigen jedoch deutlich, dass Interaktionen zwischen den Parametern bestehen, und diese durch proinflammatorische Entzündungsmediatoren modifiziert werden.
Bisher wird die Wirksamkeit von Wundantiseptika und antiseptischen Wundauflagen zunächst im quantitativen Suspensionstest ermittelt und bei in vitro nachgewiesener Wirksamkeit die klinische Prüfung unter der Voraussetzung der Zulassung durch eine Ethikkommission durchgeführt. Da jedoch der Suspensionstest den Anwendungsbedingungen eines Wundantiseptikums nicht gerecht wird, sollte untersucht werden, ob sich ein praxisnaher Objektträgertest als zweite Prüfstufe zur Prüfung der mikrobioziden Wirksamkeit von Wundantiseptika eignet. Als Keimträger wurden kreisförmige Metallplättchen mit einem Durchmesser von 2 cm und einer Stärke von 1,5 mm aus nichtrostendem Stahl mit der Suspension des Testorganismus kontaminiert, für 30 min angetrocknet, die zu testenden Wundauflagen für die Dauer der Einwirkungszeit aufgelegt und danach die Anzahl der rückgewinnbaren überlebenden Testorganismen bestimmt. Aus der Differenz der Ausgangskontamination und der Anzahl rückgewinnbarer kultivierter Testorganismen wird der logarithmische Reduktionsfaktor berechnet. Mit dem Keimträgertest ist es möglich, die Wirksamkeit praxisnäher und mit höheren Anforderungen an die Wirkungsentfaltung als im Suspensionstest zu ermitteln, weil der Kontakt zwischen Wundauflage und aufgetragener Suspension der Testorganismen weniger intensiv ist als bei Durchmischung einer Prüflösung mit Testorganismen im Suspensionstest . Zeitabhängig erwies sich der getestete silberhaltige Wundschaumverband Biatain Ag als mikrobiozid effektiv. Nach 24 h wurde gegenüber S. aureus und P. aeruginosa ein Reduktionsfaktor von 2 log, gegenüber einem MRSA Stamm von 3 log erreicht. Dagegen war die silberfreie Wundauflage nicht nur wirkungslos, sondern innerhalb von 24 h war eine deutliche Vermehrung der Testbakterien auf dem Keimträger feststellbar, die z. T. fast 2 log erreicht.
Ziel der Studie war es, den Einfluss der Gebissanomalie des Schmalkiefers auf die morphologische Ausprägung des Sinus maxillaris zu untersuchen. Weiterhin sollten ausgewählte Schädelmaße in die Untersuchungen mit einbezogen werden. Anhand einer Modellanalyse wurden aus dem Patientenkollektiv der Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 34 Patienten als Schmalkieferfälle und 16 Patienten als Referenzgruppenfälle klassifiziert. Die weitere Untersuchung dieser Patienten erfolgte an digitalisierten Fernröntgenseitenbildern. Nach Bestimmung von Flächen-, Längen- und Winkelmaßen des Schädels wurden diese auf Unterschiede zwischen den zwei Patientengruppen untersucht. Ebenfalls erfolgte eine Korrelations- und lineare Regressionsanalyse um Zusammenhänge der erhobenen Messdaten aufzuklären. Zusätzlich wurden die beobachteten Zusammenhänge auf Unterschiede zwischen der Schmalkiefer- und Referenzgruppe untersucht. Abschließend wurde eine Datenreduktion mittels Faktorenanalyse durchgeführt, um gruppen- und geschlechtsspezifische Merkmale zu erarbeiten. Es stellte sich heraus, dass der Sinus maxillaris bei den Schmalkieferpatienten signifikant kleiner ausgeprägt war als bei der Referenzgruppe. Die enge anatomische Nachbarschaft der Strukturen des oberen Zahnbogens mit dem Sinus maxillaris begünstigt unserer Ansicht nach den Einfluss der Zahnbogenbreite auf den Sinus maxillaris. Andere von uns erhobenen Flächen-, Längen und Winkelmaße zeigten sich von der Anomalie des Schmalkiefers in der Median-Sagittal-Ebene unverändert. Wir gehen davon aus, dass der Einfluss dieser Dysgnathie auf den Gesichtsschädel gering ist. Korrelationen zwischen den einzelnen Messdaten ließen sich bei der Nasenhöhle, der Schädelbasislänge, der Gesichtsschädellänge und den Winkelmaßen, Schädelbasiswinkel und Gesichtskyphosenwinkel, beobachten. Diese Zusammenhänge waren von der Dysgnathie des Schmalkiefers weitgehend unbeeinflusst. Die Nasenhöhlengröße war größtenteils beeinflusst von der Gesamtgröße des Gesichtsschädels. Weiterhin konnten wir eine altersabhängige Vergrößerung der Gaumenhöhe und der Gesichtsschädelfläche nachweisen. Zusätzlich zeigten unsere Untersuchungen, dass die Anteriore obere Gesichtshöhe, ihr Wachstum schon etwas früher beendete als die Mittlere Gesichtshöhe. Hauptmerkmale zur Charakterisierung der Patienten ließen sich im Rahmen einer Faktorenanalyse zwischen den weiblichen und männlichen Patienten herausarbeiten. Ausschlaggebende Merkmale beider Geschlechter waren die Nasenhöhle, Gesichtsschädelfläche und Anteriore obere Gesichtshöhe. Weibliche Patienten waren zusätzlich durch die Mittlere Gesichtshöhe und Gesichtsschädellänge zu beschreiben. Bei männlichen Patienten spielte die Fläche des Sinus maxillaris und die Schädelbasislänge eine größere Rolle als bei weiblichen Patienten. Zusätzlich konnte bei den männlichen Patienten noch ein zweiter Hauptmerkmalskomplex erarbeitet werden. Dieser beinhaltete die Winkelmaße, die Kieferbreitensumme und die Gesichtsschädellänge. Die Ergebnisse regen weiterführende longitudinale Studien an, die den Entstehungsmechanismus eines schmalen Oberkiefers begründen. Dabei sollte auf möglichst dreidimensionale Bildgebung Wert gelegt werden.
Zielsetzung dieser Arbeit war die Herausarbeitung der morphologischen Besonderheiten und wirksamer Faktoren bei der Entwicklung des Sinus maxillaris von Spaltträgern beiderlei Geschlechts im Vergleich zu einer Referenzgruppe von Nichtspaltträgern. Dafür wurde retrospektiv ein heterogenes Spaltkollektiv von 22 Fällen kombinierter Lippen-Kiefer-Gaumen-Defekte, einer Lippen-Kiefer-Spalte und einer isolierten Gaumenspalte untersucht. Durch Altersanpassung wurde das Durchschnittsalter der Spaltgruppe von 9,27 auf 12 Jahre angehoben und so an das der Referenzgruppe (14,44 Jahre) angeglichen. Es wurden 23 Variablen der Schädelbasis und des Gesichtsschädels an eingescannten Fernröntgenseitenbildern und dreidimensionalen Rekonstruktionen von Oberkiefergipsmodellen digital vermessen. Der Mittelwertwertbestimmung, Korrelations- und Regressionsanalyse vorausgehend wurde durch eine Faktorenanalyse auf Basis der Interkorrelationen eine Gruppierung in die topographischen Areale Gaumen und Epipharynx – Sinus maxillaris – Schädelbasisknickung und posteriorer Gesichtschädel erreicht, die unter Hinzunahme weiterer Variablen zu den jeweiligen Faktoren maximale Varianz aufklären konnte. Die signifikant niedrigen Mittelwerte nahezu aller Gaumenmaße am Gipsmodell und FRS geben dabei das Bild eines in anterioposteriorer Richtung verkürzten Schmalkiefers, der durch einen möglicherweise weiter posterioren Einbau den posterior angrenzenden, signifikant verkleinerten Epipharynx einengt. Die signifikant verkürzte Obergesichtshöhe macht das vertikale Entwicklungsdefizit der Spaltmaxilla erkennbar. Zahlreiche korrelative Beziehungen zu Schädelmaßen bei ähnlichem linearen Wachstumsmuster wie in der Referenzgruppe markieren die starke Einbindung des Spaltgaumens in den übrigen Schädel. Die gemessenen Flächen des Sinus maxillaris scheinen sich beim Spaltträger nur hinsichtlich der signifikant geringeren Größe, nicht aber in Bezug auf die Integration in den Schädel zu unterscheiden. Diese ist in beiden Gruppen auf den korrelativen Bezug zur verkleinerten vorderen Schädelbasislänge beschränkt. Auch in der linearen Regressionsanalyse ähnelt das Wachstumsmuster dem der Referenzgruppe. Die gesamte und vordere Schädelbasislänge der Spaltgruppe zeigte sich signifikant, die hintere Schädelbasislänge (Klivuslänge) nichtsignifikant kürzer als die der Referenzgruppe. Es lässt sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Abknickung der Schädelbasis Spalt- und Nichtspaltträgern bestätigen. Die im signifikant größeren Basionwinkel ausgedrückte clockwise rotation der Gaumenebene zur Klivusebene als Maß für eine verkürzte hintere Obergesichtshöhe ist möglicherweise bedeutsam für die Ausdehnung und das Wachstum des Sinus maxillaris. Insgesamt erscheint die Schädelbasis sagittal verkürzt, aber ohne Wachstumsdefizite. Die Relationen zu übrigen Schädelstrukturen wie dem Obergesicht, dem Sinus maxillaris und dem Gaumen sind grundsätzlich gegeben. Die mit der Faktorenanalyse gebildeten topographischen Domänen des Gesamtdatensatzes reduzierten sich im Gruppenvergleich auf den nasomaxillären Komplex und damit auf das primär von der Spaltbildung beeinflusste Gebiet. Im Ergebnis der abschließenden Diskriminanzanalyse stellten sich nach Altersanpassung die Schlüsselvariablen Gaumenlänge, Fläche des Sinus maxillaris und des Epipharynx am FRS sowie die zweidimensionale Gaumenbreite auf Höhe des 1. Prämolaren am Gipsmodell als so bedeutend für die Zuordnung Spaltträger/Nichtspaltträger dar, dass sich über sie anhand der Diskriminanzfunktion ein unbekannter Fall eindeutig zuordnen ließe. Zur Überprüfung der in den Falldaten enthaltenen Informationsqualität wurde die vorhergesagte mit der tatsächlichen Gruppenzugehörigkeit verglichen und dabei in der Spaltgruppe keine Abweichung sichtbar. Um zukünftig Aussagen über den Einfluss der einzelnen Spaltformen, Geschlechtsspezifitäten und verschiedener Behandlungskonzepte auf die Ausprägung und Morphologie des Sinus maxillaris in allen Dimensionen sowie den Einfluss der Körpergröße auf die beschriebenen Maße der Schädelbasis und des nasomaxillären Komplexes beim Spaltträger treffen zu können, sollten in longitudinalen Studien unter Verwendung dreidimensionaler bildgebender Verfahren möglichst große Spaltkollektive mit einer altersangepassten Referenzgruppe untersucht werden.
Bei 420 Patientinnen mit Mammakarzinom wurden die Sensitivität, die Spezifität, der positive Vorhersagewert, der negative Vorhersagwert und die Effizienz des präoperativen axillären Ultraschallbefundes untersucht. Der endgültige histologische Befund wurde als Referenz verwendet und die Ergebnisse mit dem derzeitigen Stand der Literatur verglichen. Um jede Patientin der für sie optimalen chirurgischen Therapie zuzuführen ist es von großer Bedeutung, den axillären Lymphknotenstatus präoperativ so genau wie möglich zu beurteilen. Der axilläre Ultraschall ist eine elegante und gut etablierte Methode, um bei Patientinnen mit Mammakarzinom den Nodalstatus festzustellen. Sofern bei der präoperativen Ultraschalldiagnostik Lymphknoten als von Metastasen befallen klassifiziert werden, wird eine ALNE durchgeführt. Dies führt bei einer niedrigen Spezifität des präoperativen Ultraschalls dazu, dass bei einer gewissen Anzahl von Patientinnen unnötigerweise der größere Eingriff der ALNE durchgeführt wird. Ist die Sensitivität der präoperativen Untersuchung niedrig, so wird einer Anzahl von Patientinnen unnötigerweise eine zweizeitige Operation ( SLNB und ALNE) zugemutet. In der vorliegenden Studie ergab sich eine Sensitivität des präoperativen Ultraschalls von 53,6% und eine Spezifität von 75,5%. Es wurden ein positiver Vorhersagewert von 77,3%, ein negativer Vorhersagewert von 51,3% und eine Effizienz der Methode von 68,5% berechnet. Dabei zeigte sich zu Beginn des Untersuchungszeitraumes im Jahre 2004 eine sehr hohe Sensitivität von 92% bei einer geringen Spezifität von 23%. Im Jahr 2007 hatte sich diese Werte umgekehrt, die Sensitivität lag bei 19% die Speziftät war auf 96% angestiegen. Auch zwischen den einzelnen Untersuchern ergaben sich deutliche Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität, wobei die Werte der Untersucher mit höheren Untersuchungszahlen und größerer Erfahrung deutlich näher an den in der Literatur angegebenen Werten lagen. Um die Sensitivität und Spezifität zu steigern und die Rate an falsch klassifizierten Patientinnen so gering wie möglich zu halten, werden in der Literatur mehrere Alternativen zur alleinigen Sonographie beschrieben. Für die MRT Untersuchung wird im der Literatur [27, 28, 86] im Durchschnitt eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 95% beschrieben. Für das FDG-PET liegen die Werte für die Sensitivität im Durchschnitt bei 80,8% und für die Spezifität bei 91,7% [29, 30, 87]. Jedoch sind diese Untersuchungen zeit- und kostenintensiv und nicht an jedem Ort verfügbar. Weitere Methode um die Sensitivität zu steigern sind die Feinnadel – Aspirations – Zytologie,sowie die ultraschallgestüzte Stanzbiopsie. Für die FNAZ werden in der Literatur durchschnittlich Werte für die Sensitivtät von 83,4% und für die Spezifität von 100% angegeben [37-39, 45, 92, 93]. Für die Stanzbiopsie wird eine durchschnittliche Sensitivität von 76,4% und eine Spezifität von 100% angegeben [35, 47, 67, 94]. Beide Methoden stellen eine minimal invasive, nicht sehr zeit- und kostenintensive Methode zur Beurteilung des axillären Lymphknotenstatus dar. Auf Grund der vorliegenden Arbeit wurde daher die Feinnadel – Aspirations – Zytologie sowie die Stanzbiopsie in die präoperative Diagnostik von Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom aufgenommen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden BVDV-Mutanten mit Deletionen, Insertionen oder Substitutionen in der E(rns)-kodierenden Genomregion ausgehend von den infektiösen cDNA-Klonen pA/BVDV und pA/BVDV/Ins- (Meyers et al., 1996) generiert. Die meisten Veränderungen verhinderten die Entstehung infektiöser Virionen, so dass nichtessentielle Regionen im E(rns)-Protein nicht identifiziert werden konnten. Eine Ausnahme stellen die Aminosäuren 105-108 dar, deren Substitution im Zusammenhang mit adaptiven Mutationen toleriert wurde. Mit Hilfe von Zelllinien, die die BVDV-Strukturproteine konstitutiv exprimieren, konnte eine Mutante mit einer kompletten E(rns)-Deletion und einer internen EMCV-IRES im Genom effizient trans-komplementiert und sogenannte DISC-Viren erhalten werden. Außerdem wurden Plasmide für die Expression der BVDV-Strukturproteine (C, E(rns), E1, E2) hergestellt, mit deren Hilfe erstmals ein nicht-prozessiertes E(rns)-E1-Protein mit 60-65 kDa identifiziert werden konnte, das für mindestens 3 h relativ stabil in transfizierten Zellen vorlag. Durch Mutation der P3-Position eines SPP-Motivs gelang es, sowohl in pCITE-2a(+)-Expressionsplasmiden als auch in BVDV-Vollängen-Mutanten die Spaltung dieses E(rns)-E1-Proteins zu verhindern. Dadurch konnte gezeigt werden, dass die E(rns)-E1-Spaltung essentiell für die Bildung infektiöser Viren ist. Bicistronische Mutanten wurden genutzt, um zu zeigen, dass das E(rns)-E1-Protein selbst jedoch nicht notwendig, aber förderlich für Entstehung infektiöser Virionen ist. Weiterhin konnte mittels eines im Rahmen dieser Arbeit generierten polyklonalen Bungowannah Virus-E(rns)-spezifischen Kaninchenserums, das E(rns)-Protein des atypischen Pestivirus Bungowannah Virus in Western Blot-Analysen mit etwa 38 kDa detektiert werden. Da jedoch kein Bungowannah Virus-E(rns)-E1-Protein nachgewiesen werden konnte, spielt E(rns)-E1 möglicherweise keine oder eine untergeordnete Rolle im Bungowannah Virus-Replikationszyklus. BVDV-E(rns)-Deletionen im CP7-Hintergrund konnten erfolgreich mit Bungowannah Virus-E(rns) komplementiert werden, wenn Bungowannah Virus-E(rns) und BVDV-E1 unabhängig von einer E(rns)-E1-Spaltung exprimiert wurden. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war es schließlich, eine effiziente Methode zur Konzentrierung und Reinigung infektiöser BVDV aus infizierten Zellen zu etablieren. Zum ersten Mal wurden BVDV-Mutanten mit FLAG-markierten E(rns)- und E2-Proteinen generiert, so dass erstmalig BVDV mittels Affinitätschromatografie gereinigt und elektronenmikroskopisch untersucht werden konnten. Mittels Negativkontrast-Elektronenmikroskopie wurden sphärische Partikel mit Durchmessern von 43-58 nm dargestellt. Sowohl durch affinitätschromatografische Virusreinigung als auch durch immunelektronenmikroskopische Untersuchungen konnte eine Assoziation von E(rns)- und E2-Proteinen mit der BVD-Virushülle demonstriert werden. Die in dieser Arbeit vorgestellte Methode kann als Basis für weiterführende Untersuchungen zur Morphogenese von Pestiviren genutzt werden.
Die zunehmende Lebenserwartung der Bevölkerung sowie die Verschiebung der Alterspyramide hin zum älteren Menschen werden zu einem exponentiellen Ansteigen der Häufigkeit von Schenkelhalsfrakturen führen. Eine wichtige Rolle für das Ergebnis der operativen Therapie haben die bestehenden Nebenerkrankungen zum Zeitpunkt der Schenkelhalsfraktur. Das perioperative Management dieser Nebenerkrankungen ist ein integraler Bestandteil der Therapie der Schenkelhalsfraktur. Wir untersuchten Risikofaktoren, die die perioperative Morbidität und Mortalität beeinflussen.
Es gibt Notfallsituationen, in denen es unmöglich ist, den Patienten mittels einer Beatmungsmaske, Larynxmaske oder einem endotrachealen Tubus im herkömmlichen Weg zu beatmen. Oft handelt es sich um mechanische Behinderungen der oberen Atemwege oder Verletzungen, die es unmöglich machen an die Gesichtsregion, und insbesondere den Mund heranzukommen.Da eine Cricothyreotomie nicht zum angewandten Standardverfahren der meisten Mediziner gehört, wird die perkutane Punktionstracheotomie vielerorts favorisiert. Durch eine transtracheale Jet Ventilation ist zwar eine „aktive“ verstärkte Inspiration möglich, jedoch erlaubt die Standard-Ausrüstung lediglich eine „passive“ Exspiration über die evtl. noch minimal offenen oberen Atemwege des Patienten oder die sehr enge transtracheale Kanüle. Folge kann ein Barotrauma bei komplettem Verschluss der oberen Atemwege sein. Anhand dieser Studie soll gezeigt werden, dass mittels eines einfach zu handhabenden Beatmungsventils , welches als Venturi-Ventil funktioniert, sowohl eine adäquate „aktive“ Inspiration, als auch eine ausreichende „aktive“ Exspiration möglich ist um einen Patienten sicher zu beatmen und die Notfallsituation zu überbrücken. Methoden: Zunächst wurde das neu gestaltete Beatmungsventil an der mechanischen Lunge getestet mit jeweils variabel einstellbaren und wechselnden Gas-Flows, Widerständen und System-Compliances die Zeit gemessen, die sowohl mit als auch ohne Ventil notwendig war, um die mechanische Lunge mit 1 Liter zu befüllen („aktive“ Inspiration ) beziehungsweise hiernach wieder zu entlüften („aktive“ bzw. ohne Ventil als „passive Exspiration). Jede unterschiedliche Kombination betreffend Gas-Flow, Widerstand und System-Compliance wurde dreimal identisch wiederholt. Ebenso wurden alle Experimente sowohl mit einer 12-Gauge als auch mit einer 16-Gauge Kanüle durchgeführt. Ein druckkompensiertes Flow-Messgerät war ebenso angeschlossen. In einer weiteren Versuchsreihe wurden 5 Schweine mit unterschiedlichen Inspiration-/Exspirationszeit-Verhältnissen beatmet. Bezüglich dem Gas-Flow, dem Widerstand und der System-Compliance wurden sowohl unvorteilhafte als auch optimalere Grundvoraussetzungen als Ausgangssituation gestellt. Die primären Messgrößen dieser Versuche waren die arteriellen Blutgaskonzentrationen von PaCO2 und PaO2. Ergebnisse: Anhand der Versuche mit der mechanischen Lunge zeigte sich, dass ein höheres Minutenvolumen durch das Venturi-Gerät durch die beschleunigte Exspiration möglich ist als bei spontaner, „passiver“ Exspiration. Die durchgeführten Versuche mit narkotisierten Schweinen zeigten zunächst, dass die arteriellen Blutgaskonzentrationen von PaCO2 und PaO2 zu Beginn der Beatmung stets anstiegen, um dann für über eine Stunde konstant zu bleiben (PaO2 470 ± 86,8 mmHg; PaCO2 63,0 ± 7,2 mmHg). Alle Schweine konnten über die Dauer von 60 Minuten mittels des Venturi-Ventil-Systems adäquat beatmet werden. Der maximale Trachealdruck blieb unter 10 cm Wassersäule. Ebenso zeigte sich, dass der mittlere arterielle Blutdruck sowie die Auswurffraktion des Herzens von den verschiedenen Beatmungs-Manövern unbeeinflusst blieben. Diskussion: Bei Durchführung der Versuche mit der mechanischen Lunge sowie mit den ausgewachsenen Schweinen konnte beobachtet werden, dass durch eine transtracheale 16-Gauge-Kanüle für eine längere Zeit in Kombination mit dem Venturi-Ventil eine ausreichende Lungen-Beatmung erreicht werden kann. Über alle Versuche hat sich gezeigt, dass eine „aktive“ Exspiration die Beatmung über einen längeren Zeitraum erlaubt und somit die Gefahr einer Lungenüberblähung und eines Barotraumas optimal verhindert.
Influenza-A-Viren sind wichtige Pathogene von Mensch und Tier. Als Erreger der klassischen Geflügelpest führen hoch-pathogene aviäre Influenzaviren (HPAIV) weltweit zu hohen Verlusten in der Geflügelindustrie. Des Weiteren stellen der zoonotische Charakter und das pandemische Potential, vor allem von Stämmen des Subtyps H5N1, eine ernste gesundheitliche Bedrohung für die Bevölkerung dar. Zur Risikobewertung dieser Viren ist es daher notwendig, genetische Marker zu ermitteln, welche die Virulenz und das Wirtsspektrum beeinflussen. Für die Identifizierung dieser Virulenzdeterminanten sind Pathogenese-Studien in verschiedenen Tiermodellen wie Hühnern und Mäusen essenziell. Bisher wurde gezeigt, dass HPAIV aus niedrig-virulenten Vorläufern durch den Erwerb eines polybasischen Spaltmotives im Hämagglutinin (HA) im Zuge der Adaptation an terrestrisches Geflügel hervorgehen. Im ersten Teil dieser Arbeit sollte daher die Fähigkeit eines niedrig-pathogenen aviären Influenzavirus (LPAIV) vom Subtyp H5N1 zur Ausbildung eines HPAIV-Phänotyps untersucht werden. Dazu wurde das revers-genetische System für das Isolat A/Teal/Germany/Wv632/05 (H5N1) etabliert und das Virus TG05 generiert. In-vitro konnte die Trypsin-Abhängigkeit als Merkmal von LPAIV bestätigt werden. Im Huhn verhielt sich dieses Virus avirulent. Durch zielgerichtete Mutagenese wurde die HA-Spaltstelle in ein polybasisches Motiv mutiert und das Virus TG05poly generiert. Das Virus war wie ein HPAIV zur in-vitro-Replikation ohne Trypsin-Zusatz fähig, löste aber nach der Infektion von Hühnern nur eine zeitlich begrenzte Erkrankung aus. Des Weiteren wurde die HA-Reassortante TG05-HAR65 generiert, deren Genom aus dem HA-Gen des HPAIV-Isolates A/Swan/Germany/R65/06 (H5N1) (R65) und den anderen sieben Gensegmenten von TG05 besteht. Dieses Virus konnte in-vitro ebenfalls Trypsin-unabhängig replizieren, führte aber zu einer Letalität von 30%. Eine weitere Reassortante, R65-HATG05poly, enthielt die umgekehrte Genkonstellation: das mutierte TG05-HA und die anderen Gensegmente des R65. An der Infektion verstarben acht von zehn Hühnern, was der Letalität von „natürlichen“ HPAIV entspricht. Der Erwerb einer polybasischen HA-Spaltstelle ist daher ein notwendiger, aber nicht hinreichender Schritt in der Evolution von LPAIV zu HPAIV. So kann nicht jeder H5- oder H7-LPAIV-Stamm als unmittelbarer HPAIV-Vorläufer dienen. Zusätzlich zur HA-Spaltstelle sind weitere Virulenz-Determinanten im HA selbst, aber auch in den anderen viralen Proteinen, vorhanden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde daher auch der Einfluss der Aminosäuren der unmittelbaren Spaltstellen-Umgebung untersucht. Dazu wurden verschiedene Virus-Mutanten des R65 mit Aminosäure-Substitutionen in der HA-Spaltstelle selbst (Motive ETR und ER) und in ihrer direkten Umgebung (HA-S346V) generiert und hinsichtlich der in-vitro-Replikation und der Virulenz im Huhn untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass HA-346S einen Vorteil für die Replikation von LPAIV und HPAIV vermittelt. T an Position 2 der Spaltstelle unterstützt die Replikation von LPAIV. Bei Erwerb der polybasischen Spaltstelle während der Evolution von LPAIV zu HPAIV müssen also auch die benachbarten Regionen im HA angepasst werden. Die H5N1 HPAIV der Clade 2.2 verbreiteten sich über infizierte Vögel von Südostasien nach Europa, infizierten aber auch eine Vielzahl von Säugerspezies. Normalerweise weisen aviäre Influenzaviren PB2-627E auf; im Gegensatz dazu besitzen die Clade 2.2-Viren PB2-627K, was sonst in humanen Stämmen zu finden ist. Um im dritten Teil dieser Arbeit den Einfluss dieser Mutation auf das breite Wirtspektrum der Clade 2.2-Viren zu untersuchen, wurde im HPAIV-Isolat R65 PB2-627K durch E ersetzt und die Virusmutante R65-PB2K627E generiert. Im Vergleich zu R65 war die Replikation von R65-PB2K627E in Säugerzellen drastisch reduziert, in Vogelzellen replizierten beide Viren jedoch gleich. Des Weiteren führte die Substitution zu einer extrem verringerten Polymerase-Aktivität auf 5% in Säugerzellen, aber nur zu einer vergleichsweise wenig verringerten Aktivität in Vogelzellen. Während die Virulenz im Huhn durch die Mutation nicht verändert wurde, konnte bei der Bestimmung der LD50 in der Maus eine drastische Attenuierung gezeigt werden. Interessanterweise revertierte bereits nach einer Mauspassage PB2-K627E zurück zu K, im Huhn erfolgte diese Reversion aber nicht. Um zu untersuchen, ob andere virale Proteine für diese Reversion notwendig sind, wurden Reassortanten generiert, welche R65-PB2-K627E und ein oder mehrere Gensegmente des R65 im Hintergrund des HPAIV A/Hong Kong/156/97 (H5N1) tragen, welches natürlicherweise PB2-627E besitzt. Mittels Zellkultur-Passagen dieser Reassortanten konnte gezeigt werden, dass die Reversion zu PB2-627K nur in Säugerzellen auftritt, und dass dazu das Nukleoprotein des R65 notwendig ist. Die schnelle Reversion zu PB2-627K in Säugerzellen und in Mäusen zeigt, dass die H5N1 HPAIV der Clade 2.2 in ihrer Evolution möglicherweise mehrere Wirte gehabt haben, zu denen wahrscheinlich auch Säuger gehörten.
Zahlreiche Studien liefern Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen reaktiven Sauerstoffspezies und der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie der Hypertonie. Besonders NADPH-Oxidase-abhängige Sauerstoffradikale wurden als wichtige krankheitserzeugende Faktoren in der Entwicklung und Aufrechterhaltung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie der arteriellen Hypertonie identifiziert und Substanzen erforscht, die zu experimentellen und therapeutischen Zwecken die NADPH-Oxidase-Aktivität hemmen. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, durch frühzeitige Behandlung spontan hypertensiver Ratten mit einer Substanz, die NADPH-Oxidase-hemmende Eigenschaften hat, eine langfristige Blutdrucksenkung und eine Verbesserung der endothelvermittelten Vasodilatation zu erreichen. Dazu wurde eine Gruppe von 8 SHR über das Trinkwasser mit dem NADPH-Oxidase-Hemmer Apocynin behandelt und mit Hilfe der Radiotelemetrie der systolische, diastolische Blutdruck sowie die Herzfrequenz registriert. Die Apocynin-behandelten SHR wurden mit einer Gruppe von 6 unbehandelten SHR-Kontrolltieren verglichen. Neben diesen Experimenten wurden Untersuchungen zur Endothelfunktion Apocynin-behandelter SHR an isolierten renalen Interlobar- und Koronararterien und zur vasodilatierenden Wirkung von Apocynin an Interlobar- und Koronararterien von F344 Ratten mit einem Small-Vessel-Myographen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit konnten zeigen, dass die Behandlung der SHR mit Apocynin bis zur 8. Lebenswoche keine langfristige Blutdrucksenkung zur Folge hatte. Der Vergleich beider Gruppen hinsichtlich der Blutdrücke ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die Untersuchungen zur endothelvermittelten Vasodilatation mit Acetylcholin an isolierten renalen Interlobar- und Koronararterien Apocynin-behandelter und unbehandelter SHR zeigten, dass durch die Behandlung der SHR mit Apocynin keine Verbesserung der renalen und koronaren Endothelfunktion im Vergleich zu den Kontrollen resultierte. Die Experimente zur Klärung der Mechanismen, die die vasodilatierende Wirkung von Apocynin vermitteln ergaben, dass durch die Hemmung der NADPH-Oxidase-abhängigen Sauerstoffradikale, durch die Abwesenheit von extrazellulärem Kalzium, durch Kalium und durch die Inhibition der Proteinkinase A und G die Apocynin-induzierte Vasodilatation nicht signifikant gehemmt wurde. Durch die Inkubation der Arteriensegmente mit dem Rho-Kinase-Hemmer Y-27632 wurde die Vasopressin-induzierte Vasokonstriktion signifikant abgeschwächt und die kumulative Zugabe von Apocynin zeigte keine zusätzliche Wirkung auf die Wandspannung. Diese Ergebnisse belegen, dass die renalen Interlobar- und Koronararterien von SHR und F344 Ratten auf Apocynin mit einem ausgeprägten Dilatationsverhalten reagierten, die Vasodilatation jedoch nicht über eine Hemmung der NADPH-Oxidase, vermutlich aber über eine Hemmung der Rho-Kinase vermittelt wird.
HINTERGRUND: Der Konsum von Tabak ist weltweit die größte, vermeidbare Todesursache. Aktuell rauchen 1,3 Milliarden Menschen auf der Welt. Ohne aktive Prävention wird die Anzahl der Raucher auf 1,9 Milliarden Menschen ansteigen. Schätzungen zufolge werden im Jahr 2030 ungefähr 8,3 Millionen Menschen an Folgen des Tabakkonsums sterben. Aktuelle Interventionsmaßnahmen unterstützen überwiegend Raucher, welche aus eigenem Antrieb mit dem Rauchen aufhören wollen. Somit wird nur ein geringer Teil der Raucher erreicht. Vor diesem Hintergrund werden derzeit proaktive Konzepte auf der Basis des transtheoretischen Modells diskutiert, welche in primär-medizinischen Einrichtungen ihre Anwendung finden sollen. In der vorliegenden Arbeit werden die Möglichkeiten der Implementierung eines computergestützten Interventionsmodells zur Raucherberatung in zahnärztlichen Praxen untersucht, für welches bisher aussichtsreiche Erfahrungen im Setting der hausärztlichen Versorgung gemacht wurden. ZIEL: Es wird geprüft, in welchem Umfang rauchende Zahnarzt- im Vergleich zu Hausarztpatienten durch proaktive, computergestützte Kurzinterventionen erreichbar sind. Weiterhin werden mögliche Unterschiede in der Charakteristik der erreichbaren Interventionsteilnehmer beider Settings exploriert. Abschließend folgt die Beschreibung der gegenwärtigen Praxis und Barrieren der Beratung von Rauchern aus der Sicht von Zahnärzten. METHODE: Für die vorliegende Arbeit wurde auf bereits vorhandene Daten einer Erhebung in der hausärztlichen Versorgung zurückgegriffen und eine ergänzende Erhebung in zahnärztlichen Praxen mit angeglichener Methodik durchgeführt. Dazu wurde eine Zufallsauswahl von jeweils 10 zahnärztlichen und 10 hausärztlichen Praxen in Greifswald einbezogen (Teilnahmeraten 77% bzw. 87%). In beiden Settings wurde jeder konsekutive Patient über einen Zeitraum von 2 (Zahnarztpraxen) bzw. 3 Wochen (Hausarztpraxen) registriert und zum Rauchstatus und Alter befragt. Tabak rauchenden Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren wurde die Teilnahme an einer Raucherberatung angeboten. Unter den teilnehmenden Patienten wurden über einen standardisierten Fragebogen soziodemografische Merkmale, Variablen des Rauchverhaltens und weitere psychologische Faktoren, die mit der Veränderung des Rauchverhaltens im Zusammenhang stehen, erfasst. Weiterhin wurden alle niedergelassenen Zahnärzte Greifswalds befragt. ERGEBNISSE: In den hausärztlichen Praxen wurden, verglichen mit den zahnärztlichen, signifikant mehr Konsultationen und Patienten pro Erhebungswoche registriert. Insgesamt konnten von 98,2% (2799/2850) der hausärztlichen und von 95,2% (1387/1457) der zahnärztlichen Patienten Informationen zum Rauchstatus und Alter erhoben werden. Für den erfassten Altersbereich ergeben sich unter den Probanden der Hausarztpraxis mit einer Prävalenz des derzeitigen Tabakrauchens von 33,2% und unter den zahnärztlichen Probanden mit einer Prävalenz von 27,9% keine statistisch signifikanten Unterschiede. Bei statistischer Kontrolle von Alter und Geschlecht zeigen sich jedoch insgesamt und für die jüngeren Patienten signifikant höhere Raucherraten unter den hausärztlichen Patienten. Bezüglich der Teilnahmerate unter den eingeschlossenen Probanden zeigte sich mit jeweils 78% kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Stichproben. Der multivariate Vergleich der Charakteristik der Interventionsteilnehmer zeigte signifikante Unterschiede zwischen den Settings in Bezug auf die Variablen Alter, Schulbildung sowie Schwere der Nikotinabhängigkeit und eine daraus resultierende günstigere Prognose für die Erreichung der Tabakabstinenz bei den zahnärztlichen Patienten. Insgesamt finden sich nur geringe Unterschiede in Bezug auf tabakabstinenzbezogene motivationale Faktoren. In beiden Settings befanden sich mehr als zwei Drittel der Interventionsteilnehmer in Bezug auf eine Beendigung des Tabakrauchens im Stadium der Absichtslosigkeit. Als einziger statistisch signifikanter Unterschied, der möglicherweise auf einen günstigeren motivationalen Einfluss des hausärztlichen Settings hindeutet, zeigte sich eine höhere Gewichtung der Nachteile des Nichtrauchens bei zahnärztlichen Patienten. Die Befragung der Zahnärzte ergab eine noch unzureichende systematische Integration von Raucherinterventionen in der Routineversorgung. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Ergebnisse legen nahe, dass die positiven Befunde zur Bevölkerungswirksamkeit von computergestützten Raucherinterventionen aus der hausärztlichen Versorgung auf die zahnärztliche Versorgung übertragbar sind. Für die praktische Umsetzung von Konzepten der Prävention tabakassoziierter Erkrankungen in der zahnärztlichen Versorgung zeigt sich jedoch ein enormer Bedarf an Aufklärung in der zahnärztlichen Aus- und Fortbildung sowie an praxisgerechten Implementationsmodellen.
Es wurden Effekte einer Langzeit-Wachstumshormonsubstitution bei Erwachsenen mit einem Wachstumshormonmangel, die in der deutschen KIMS Datenbank (Pfizer International Metabolic Database) erfasst wurden, untersucht. Von 440 Patienten mit einem Wachstumshormonmangel wurden die Daten zu IGF I (insulin-like growth factor I), Nüchternblutglukose, Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol (LDL-C), BMI (body mass index), Taillen- (WC) und Hüftumfang (HC) bei Studieneinschluss und im Verlauf ausgewertet. Außerdem wurde die Lebensqualität mit Hilfe des QoL-AGHDA erfasst. Die hier dargestellten Auswertungen zeigen, dass eine langjährige Wachstumshormonsubstitution bei Erwachsenen zu einer anhaltenden Verbesserung der Lebensqualität führt. Die zuvor in randomisiert kontrollierten Studien oder in kürzeren Anwendungsbeobachtungsstudien beobachteten Effekte auf die Verbesserung der Körperzusammensetzung bzw. den Glukose- oder Lipidstoffwechsel konnten im Langzeitverlauf nicht bestätigt werden.
Hintergrund: In der Zeit des Nationalsozialismus kam es zu großen Veränderungen in der Dermatologie. Die große Zahl jüdischer Dermatologen, die auf verschiedene Arten von ihrem Beruf ausgeschlossen wurden, und die politischen Umbesetzungen der dermatologischen Lehrstühle führten zu einem Niedergang der Dermatologie in der NS-Zeit. Untersuchung: Die Arbeit gibt einen Überblick über die Entwicklungen und Veränderungen in der Greifswalder Universitäts-Hautklinik (UHK) in der Zeit von 1933–1945. Anhand von knapp 3000 Krankenakten geschlechtskranker Patienten sowie Archiv- und Literaturarbeit konnten sowohl medizinische als auch historische Aspekte der Dermatologie in dieser besonderen politischen Zeit nachvollzogen werden. Ergebnisse: An der UHK ließen sich politisch motivierte Umbesetzungen, nationalsozialistisch geprägte Forschung mit dem Giftgas Lost und die Umsetzung spezifischer NS-Gesetze nachweisen. Die Zahl zwangseingewiesener Patienten nahm während des Krieges um das 16-Fache zu, ebenso die Zahl der geschlechtskranken Patienten an sich. Die Zunahme an sterilisierten Patienten mit einem Gipfel um das Jahr 1936 konnte anhand der Patientenakten gezeigt werden, wobei die UHK selbst in 6 Fällen in die Sterilisationspolitik involviert war.
Self-similar sets are a class of fractals which can be rigorously defined and treated by mathematical methods. Their theory has been developed in n-dimensional space, but we have just a few good examples of self-similar sets in three-dimensional space. This thesis has two different aims. First, to extend fractal constructions from two-dimensional space to three-dimensional space. Second, to study some of the properties of these fractals such as finite type, disk-likeness, ball-likeness, and the Hausdorff dimension of boundaries. We will use the neighbor graph tool for creating new fractals, and studying their properties.
Gegenstand: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die experimentelle Untersuchung eines mit verschiedenen Zusätzen modifizierten Calciumphosphatzementes an Minischweinen. Als Alternative zu autogenen Knochentransplantaten gewinnen Knochenersatzmaterialien zunehmend an Bedeutung. Der mit Chondroitinsulfat modifizierte Calciumphosphatzement soll für die Sanierung von Knochendefekten genutzt werden. Diese Arbeit untersucht die osteogene Potenz kleiner funktioneller Gruppen der extrazellulären Matrix wie Chondroitinsulfat. Material und Methode: Insgesamt wurden 40 Defekte an zehn adulten LEWE-Minischweinen im Unterkieferbereich gesetzt (4 Defekte pro Minischwein) und mit Knochenersatzmaterial gefüllt. Ein mit Eigenblut und autologer Spongiosa gefüllter Defekt wurde als Referenz genutzt. Die drei anderen Defekte wurden entweder mit Biozement D, mit Biozement D/Kollagen-I-Gemisch oder Biozement D/Kollagen-I/Chondoitinsulfat-Gemisch gefüllt. Alle drei Knochenersatzmaterialien basierten auf einem pastösen Hydroxylapatit-Zement-Gemisch. Die Versuchsauswertung erfolgte mittels histologischer Imageanalyse am unentkalkten Trenn-Dünnschliffpräparat. Alle zehn Tiere konnten nach komplikationsloser Einheilung nach drei Monaten einer histomorphometrischen Bewertung zugeführt werden. Der intraoperationem aushärtende Hydroxylapatit-Kollagen-I-Chondroitinsulfat-Zement zeigte osteokonduktive Materialeigenschaften. Die vom Defektrand ausgehende Resorption und knöcherne Substitution gestaltete sich außerordentlich rasch. Nach 3-monatiger Einheilzeit konnte bei Zweidrittel der Defektfläche ein knöchernes Remodeling nachgewiesen werden. Schlussfolgerungen: Der neu entwickelte Hydroxylapatit-Kollagen-I-Chondroitinsulfat-Zement eignet sich als Knochenersatzmaterial am Tiermodell. Diese Schlussfolgerung basiert sowohl auf seiner guten knöchernen Integration und Resorption als auch durch seine gute Applizierbarkeit intra operationem. Der Zusatz von Chondroitinsulfat und Kollagen Typ I zu Calciumphosphatzementen führt zu einer statistisch signifikanten Steigerung des Knochenumbaus und der Knochenneubildung. Die vorliegenden Versuche belegen, dass durch Zugabe von Komponenten der extrazellulären Matrix wie Chondroitinsulfat die osteogene Potenz von Knochenersatzstoffen weiter gesteigert werden kann.
Entwicklung eines freien Perforator- Fett- Faszienlappens der Arteria epigastrica inferior (DIEAPA) mit geringem Entnahmedefekt zur mikrochirurgischen Rekonstruktion eines Volumendefektes bei querer Gesichtsspalte Einleitung: In der Gesichtschirurgie stellt die Rekonstruktion von reinem Fettgewebe in einer Menge, welche die Möglichkeiten der freien autologen Fettgewebstransplantation mittels Mikrokanülen nach Coleman übersteigt eine besondere Herausforderung dar. In der folgenden Dissertation soll die Entwicklung eines Perforatorgefäß gestielten freien Fett- bzw. Fett- Fascienlappens der Arteria epigastrica inferior und seine erfolgreiche klinische Anwendung zur Volumenrekonstruktion bei einer seltenen Form der queren Gesichtsspalte beschrieben werden. Materieal und Methodik: In anatomischen Studien wurden an 5 formalinfixierten Leichen, davon 2 männliche und 3 weibliche pro Seite jeweils ein periumbilicaler Fett- Fascienlappen gestielt an einem Perforatorgefäß von ca. 2mm präpariert und gehoben. Ein freier Fettlappen der A. epigastrica inferior (DIEA: deep inferior epigastric atery) wurde endoskopisch assistiert gewonnen. In klinischen Studien wurden an 20 Patienten, die sich zur Durchführung von Bauchdeckenreduktionsplastiken in unserer Klinik einfanden, kontinuierliche intra- und postoperative Messungen der interzellulären Sauerstoffkonzentrationen und Gewebetemperaturen mittels Licox Sonden durchgeführt, um den Einfluß der Perforatorgefäße der A. epigastica inferior auf den periumbilikalen Fettpannus zu quantifizieren. Eine Messung erfolgte bei einer Bauchdeckenplastik mit geringer Hautresektion, die endoskopisch assistiert und unter Schonung der lateralen Perforatorgefäße durchgeführt wurde. Bei einer 19 jährigen Patientin mit eine seltenen Form der queren Gesichtsspalte, führten wir eine Volumenrekonstruktion der rechten Gesichtsseite mittels freien Perforatorgefäß gestielten Fett- Fascienlappens der A. epigastica inferior durch. Die Volumenstabilität des mikrochirurgisch anastastomosierten Fettlappens wurde über 2 Jahre mittels Ultraschalluntersuchungen, postoperativen MRTs sowie fotodokumentatorisch nachuntersucht. Ergebnisse: In einem Radius von ca. 8cm um den Bauchnabel herum fanden sich unsymmetrisch 2 bis 5 die Faszie des Muskulus obliquus externus perforierende Gefäße, die nach Präperation in den Muskulus rectus abdominis mikrochirurgisch relevante Gefäßkaliber von mehr als 2 mm aufwiesen. Die intra- und postoperativen interzellulären Sauerstoffkonzentrationen im periumbilikalen Fettpannus zeigten einen massiven Abfall nach Absetzung der Perforatorgefäße der A. epigastrica inferior bei den Bauchdeckenreduktionsplastiken. Ein Perforator gestielter Fett- Fascienlappen der A. epigastrica inferior (DIEAPA) konnte endoskopisch assistiert mit minimalem Entnahmedefekt gehoben und zur Augmentation der Wange bei einer Patientin mit queren Gesichtsspalte eingesetzt werden. Das Transplantat wurde zwei Jahre nachkontrolliert und eine Volumenabnahme von ca. 30% festgestellt werden. Diskussion: Die Entwicklung des perforatorgestielten Fett- Fascienlappens aus der vorderen Bauchregion, sowie seine klinische Anwendung sind nach unserem Wissen in der Literatur noch nicht beschrieben worden und stellen in der rekonstruktiven Chirurgie eine Möglichkeit der autologen Weichgewebeaugmentation mit kaum sichtbaren Entnahmedefekt dar.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Score aus klinischen und laborchemischen Routine-Parametern entwickelt, der frühzeitig eine Late-onset-Sepsis bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht diagnostiziert. Er besteht aus 9 Parametern in 5 Kategorien und wird bei mindestens 2 pathologischen Kategorien als positiv angenommen. In der Berechnungskohorte erreichte er eine Sensitivität von 89,3% und eine Spezifität von 100%. In einer unabhängigen Validierungskohorte zeigte er mit einer Sensitivität von 84,0% und einer Spezifität von 91,7% ebenfalls eine gute Aussagekraft. Der Score kann als Entscheidungshilfe am Diagnosetag dienen.
In der vorliegenden prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie sollte der NMDA-Rezeptor-Antagonist Dextromethorphan hinsichtlich der pr¨a;emptiv analgetischen Wirkung bei herzchirurgischen Patienten, die sich einer aortokoronaren Bypassoperation oder einem operativen Aortenklappenersatz mit medianer Sternotomie unterzogen, untersucht werden. Die demografischen Daten zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die Verumgruppe (n = 68) erhielt am Abend vor der Operation und am Operationstag zus¨a;tzlich zur ¨u;blichen Pr¨a;medikation jeweils 60 mg Dextromethorphan. Die Kontrollgruppe (n = 66) erhielt stattdessen ein Placebopr¨a;parat. Die Operation wurde in totaler intraven¨o;ser Allgemeinan¨a;sthesie und Herz-Lungen-Maschinen-Technik durchgef¨u;hrt. Die Narkose wurde nach Applikation von 0,5 mg/kg KG Morphin und 1 g Metamizol unmittelbar nach der Operation beendet. Zu definierten Messzeitpunkten (6, 18, 30, 42, 54 und 66 Stunden postoperativ) wurden der Schmerzmittelbedarf anhand einer PCA-Pumpe, die Schmerzintensit¨a;t mittels visueller Analogskala in Ruhe und bei Bewegung, der Sedierungsgrad und die Zufriedenheit protokolliert. Sowohl die Anzahl der angeforderten wie auch die Anzahl der applizierten Morphinboli zeigten in beiden Gruppen ein Minimum im ersten Messintervall. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant. Der maximale Morphinbedarf zeigte sich im zweiten Messintervall (6 bis 18 h postoperativ). Hier gab es ebenfalls keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Die Zufriedenheit der Patienten war im letzten Messintervall (54 bis 66 h postoperativ) am gr¨o;ßten. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen. Hinsichtlich des Geschlechts ließ sich in dieser Untersuchung kein signifikanter Unterschied beim Schmerzmittelbedarf nachweisen. Der erhoffte Morphineinspareffekt als Folge einer pr¨a;emptiven Analgesie vermittelt durch Dextromethorphan konnte nicht nachvollzogen werden.