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- Frontiers Media S.A. (8)
- IOP Publishing (4)
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Because of its antimicrobial properties, nonthermal plasma could serve as an alternative to chemical antisepsis in wound treatment. Therefore, this study investigated the inactivation of biofilm-embedded Pseudomonas aeruginosa SG81 by a surface barrier-discharged (SBD) plasma for 30, 60, 150 and 300 s. In order to optimize the efficacy of the plasma, different carrier gases (argon, argon admixed with 1% oxygen, and argon with increased humidity up to approx. 80%) were tested and compared against 0.1% chlorhexidine digluconate (CHG) exposure for 600 s. The antimicrobial efficacy was determined by calculating the difference between the numbers of colony-forming units (CFU) of treated and untreated biofilms. Living bacteria were distinguished from dead by fluorescent staining and confocal laser scanning microscopy. Both SBD plasmas and CHG showed significant antimicrobial effects compared to the untreated control. However, plasma treatment led to a higher antimicrobial reduction (argon plasma 4.9 log<sub>10</sub> CFU/cm<sup>2</sup>, argon with admixed oxygen 3 log<sub>10</sub> CFU/cm<sup>2</sup>, and with increased gas humidity 2.7 log<sub>10</sub> CFU/cm<sup>2</sup> after 300 s) compared to CHG. In conclusion, SBD plasma is suitable as an alternative to CHG for inactivation of Pseudomonas aeruginosa embedded in biofilm. Further development of SBD plasma sources and research on the role of carrier gases and humidity may allow their clinical application for wound management in the future.
SummaryBackground: According to the literature, ductoscopy is gaining increasing importance in the diagnosis of intraductal anomalies in cases of pathologic nipple discharge. In a multicenter study, the impact of this method was assessed in comparison with that of standard diagnostics. Patients and Methods: Between 09/2006 and 05/2009, a total of 214 patients from 7 German breast centers were included. All patients underwent elective ductoscopy and subsequent ductal excision because of pathologic nipple discharge. Ductoscopy was compared with the following standard diagnostics: breast sonography, mammography, magnetic resonance imaging (MRI), galactography, cytologic nipple swab, and ductal lavage cytology. The histological and imaging results were compared and contrasted to the results obtained from the nipple swab and cytologic assessment. Results: Sonography had the highest (82.9%) sensitivity, followed by MRI (82.5%), galactography (81.3%), ductoscopy (71.2%), lavage cytology (57.8%), mammography (57.1%), and nipple swab (22.8%). Nipple swabs had the highest (85.5%) specificity, followed by lavage cytology (85.2%), ductoscopy (49.4%), galactography (44.4%), mammography (33.3%), sonography (17.9%), and MRI (11.8%). Conclusion: Currently, ductoscopy provides a direct intraoperative visualization of intraductal lesions. Sensitivity and specificity are similar to those of standard diagnostics. The technique supports selective duct excision, in contrast to the unselective technique according to Urban. Therefore, ductoscopy extends the interventional/diagnostic armamentarium.
Purines of exogenous and endogenous sources are degraded to uric acid in human beings. Concentrations >6.8 mg uric acid/dl serum cause hyperuricemia and its symptoms. Pharmaceuticals and the reduction of the intake of purine-rich food are used to control uric acid levels. A novel approach to the latter proposition is the enzymatic reduction of the purine content of food by purine-degrading enzymes. Here we describe the production of recombinant guanine deaminase by the yeast Arxula adeninivorans LS3 and its application in food. In media supplemented with nitrogen sources hypoxanthine or adenine, guanine deaminase (AGDA) gene expression is induced and intracellular accumulation of guanine deaminase (Agdap) protein occurs. The characteristics of the guanine deaminase isolated from wild-type strain LS3 and a transgenic strain expressing the AGDA gene under control of the strong constitutive TEF1 promoter were determined and compared. Both enzymes were dimeric and had temperature optima of 55°C with high substrate specificity for guanine and localisation in both the cytoplasm and vacuole of yeast. The enzyme was demonstrated to reduce levels of guanine in food. A mixture of guanine deaminase and other purine degradation enzymes will allow the reduction of purines in purine-rich foods.
Congenital hyperinsulinism (CHI) causes hypoglycemia due to irregular insulin secretion. In infants, a rapid diagnosis and appropriate management to avoid severe hypoglycemia is mandatory. CHI is a heterogeneous condition at the clinical and genetic level, and disease-causing genes have been identified in about half of the patients. The majority of mutations have been identified in the ABCC8 and KCNJ11 genes encoding subunits of the K<sub>ATP</sub> channel responsible for two distinct histological forms. The diffuse form is caused by autosomal recessive or dominant inherited mutations, whereas the focal form is caused by a paternally transmitted recessive mutation and a second somatic event. We report on an unselected cohort of 136 unrelated patients from the German CHI registry. Mutations in either the ABCC8 or KCNJ11 gene were identified in 61 of these patients (45%). In total, 64 different mutations including 38 novel ones were detected in this cohort. We observed biparental (recessive) inheritance in 34% of mutation-positive patients, dominant inheritance in 11% and paternal transmission of a mutation associated with a focal CHI type in 38%. In addition, we observed inheritance patterns that do not exactly follow the classical recessive or dominant mode, further adding to the genetic complexity of this disease.
Background: Alcohol dependence is among the most severely stigmatized mental disorders. We examine whether negative stereotypes and illness beliefs related to alcohol dependence have changed between 1990 and 2011. Methods: We used data from two population surveys with identical methodology that were conducted among German citizens aged ≥18 years, living in the ‘old' German states. They were conducted in 1990 and 2011, respectively. In random subsamples (1990: n = 1,022, and 2011: n = 1,167), identical questions elicited agreement with statements regarding alcohol dependence, particularly with regard to the illness definition of alcohol dependence and blame. Results: Overall, agreement with negative stereotypes did not change in the course of 2 decades. About 55% of the respondents agreed that alcohol dependence is an illness like any other, >40% stated that it was a weakness of character and 30% endorsed that those affected are themselves to blame for their problems. Conclusions: It is apparent that promoting an illness concept of alcohol dependence has not been an easy solution to the problem of stigma. We discuss how the normative functions of alcohol dependence stigma might have prevented a reduction of negative stereotypes.
Background: Animal studies and data from a single-center study suggest that tobacco smoke exposure may be a risk factor for precapillary pulmonary hypertension (PH). Objective: We aimed to survey tobacco smoke exposure in a large PH collective and to compare it with epidemiological data from healthy subjects. Methods: This is an international, multicenter, case-control study including patients with pulmonary arterial and chronic thromboembolic PH. All patients were asked specific questions about tobacco smoke exposure. Healthy controls were retrieved from the Swiss Health Survey (n = 18,747). Results: Overall (n = 472), 49% of PH patients were smokers and there was a clear sex difference (women 37%, men 71%). Significantly more PH men were smokers compared with healthy controls, whereas less PH women were ever active smokers. However, 50% of the non-smoking PH women were exposed to secondhand smoke, leading to a significantly higher number of tobacco smoke-exposed individuals compared to healthy controls. PH smokers were significantly younger compared to those not exposed. Conclusion: Active and environmental tobacco smoke exposure is common in PH. The higher prevalence of male PH smokers, the higher exposure to environmental tobacco smoke in PH women compared to healthy controls and the lower age at PH diagnosis in smokers may indicate a pathogenic role of tobacco smoke exposure in PH.
In der modernen Augenheilkunde werden Injektionen und Implantate in periokulare Regionen oder direkt in den Glaskörper injiziert. Bei der Entwicklung neuer ophthalmologischer Implantate und Injektionen ist die In vitro-Testung der Wirkstofffreigabe und -verteilung von großer Bedeutung. Dabei stellen viele Testmethoden die In vivo-Situation nicht ausreichend dar. Einerseits bilden die Gewebe des Auges wie beispielsweise die Konjunktiva oder die Sklera Barrieren für den Transport des Arzneistoffes zum Wirkort. Andererseits ist der Einfluss der Gefäßsysteme von Konjunktiva und Choroidea auf die Verteilung und Elimination des Arzneistoffes zu berücksichtigen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Gewebe des Auges hinsichtlich ihrer Permeabilitätseigenschaften untersucht. Als Ergebnis wurden die Permeabilitätskoeffizienten von Ciprofloxacin, Lidocain, Timolol und Dexamethason für die Sklera, Konjunktiva, Kornea, den Retina-Choroidea-Komplex sowie für Kombinationen der aufgezählten Gewebe des Schweineauges erhalten. Als weitere Tiermodelle finden Gewebe von Rinder- und vor allem Kaninchenaugen in der ophthalmologischen Forschung Anwendung. Aus diesem Grund wurden die Permeabilitätsstudien um die Membranen dieser zwei Spezies erweitert. Der Interspezies-Vergleich zeigte sehr große Unterschiede in den Permeabilitäten der Wirkstoffe durch die Gewebe auf, sodass die direkte Übertragbarkeit von Ergebnissen zwischen den Tieren und auf den Menschen nicht gewährleistet ist. Um die Barriere-Eigenschaften der Augengewebe in ein In vitro-Modell zu integrieren wurden synthetische Membranen, die mit den Permeabilitätseigenschaften der Gewebe des Schweineauges übereinstimmen, identifiziert. Diese Membranen wurden zur Simulation der natürlichen Gewebe des Auges in den Mittelteil der neu entwickelten Zwei-Kanal-Durchflusszelle eingespannt. Die Zwei-Kanal-Durchflusszelle besteht aus drei Teilen, wobei die zwei äußeren Akzeptor-Kompartimente je einen Flusskanal, der mit Ringer-Puffer perfundiert wird, enthalten. Durch Etablierung physiologischer Flussraten entlang der korrespondierenden Membranen wurde der konjunktivale und choroidale Blutfluss und somit die Permeabilitäten der Gewebe als auch der Einfluss der Blutgefäße zusammen in einem In vitro-Modell berücksichtigt. Um den Einfluss der Strömungsgeschwindigkeit in den Flusskanälen und des osmotischen Verhältnis zwischen Probe und Perfusionsmedium auf die Wirkstoffverteilung im System zu untersuchen, wurde eines der zwei Akzeptor-Kompartimente durch eine für Puffer und Wirkstoff undurchlässige Scheibe dicht verschlossen, sodass der Stofftransport nur in eine Richtung sattfinden konnte. Die Ergebnisse zeigten einen bedeutenden Einfluss dieser beiden Parameter auf die Wirkstoffverteilung. Bei Zuschaltung des zweiten perfundierten Akzeptor-Kompartiments der Zwei-Kanal-Durchflusszelle treten zwischen den Kompartimenten vermutlich Kräfte wie zum Beispiel Querströmungen und hydrostatische Druckgefälle auf. Basierend auf den erhaltenen Verteilungskurven der Wirkstoffe in der Zwei-Kanal-Durchflusszelle kann reine konzentrationsgesteuerte Diffusion durch die Membranen als alleiniger Transportmechanismus ausgeschlossen werden. Die beschriebenen Effekte müssen vor der Etablierung der Zwei-Kanal-Durchflusszelle als biorelevante In vitro-Methode für die Charakterisierung von periokularen Injektionen und Implantaten in weiteren Arbeiten durch Änderungen des Modelldesigns behoben werden. Neben den peripheren Geweben des Auges dient der Glaskörper als Applikationsort für Injektionen makromolekularer Arzneistoffe und Implantate, die den inkorporierten Arzneistoff über einen längeren Zeitraum freigeben. Die intravitreale Freisetzung und Verteilung des Wirkstoffes ist für den therapeutischen Effekt von entscheidender Bedeutung. Um diese Prozesse in vitro zu charakterisieren wurde das Glaskörper-Modell entwickelt. Die Form und das Volumen des kugelförmigen Glaskorpus sind an die Geometrie des menschlichen Glaskörpers angepasst. Als Substitut für den natürlichen Glaskörper wurde ein Polyacrylamid-Gel modifiziert, sodass dieses in ausgewählten physiko-chemischen Eigenschaften dem natürlichen Glaskörper entspricht. Nach der Applikation des Wirkstoffes direkt in den Glaskörper muss dieser durch passive oder aktive Transportprozesse an den Wirkort im hinteren Augenabschnitt gelangen. Dabei wird die Wirkstoffverteilung im Glaskörper durch die Augenbewegung maßgeblich beeinflusst. Die Simulation verschiedener Augenbewegungen wurde mit der Entwicklung des Eye Movement Systems in ein In vitro-Modell umgesetzt. Das System ist in der Lage Geschwindigkeiten und Amplituden von langsamen bis schnellen Folgebewegungen, Sakkaden und Mikrosakkaden des Auges nachzuahmen. In die zentrale Halterung des Eye Movement Systems kann das Glaskörper-Modell integriert werden. Die Kombination aus Eye Movement System und Glaskörper-Modell bietet die Möglichkeit den Einfluss der verschiedenen Augenbewegungen auf das Freisetzungs- und Verteilungsverhalten von intravitrealen Injektionen und Implantaten zu untersuchen. Nach erfolgreicher Inbetriebnahme der beiden Systeme wurden Verteilungsstudien mit Modellarzneistoffen verschiedener Molekularmassen durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien zeigten, dass das Molekulargewicht im vollständig mit Gel gefüllten Glaskörper-Modell Einfluss auf die Geschwindigkeit der vermuteten Umverteilungsprozesse im Glaskörper-Substitut hat. Mit zunehmendem Anteil der flüssigen Phase im Glaskörper-Modell unterschieden sich die erhaltenen Verteilungen zwischen den Versuchen mit und ohne Bewegung deutlich. Bei der Simulation der hinteren Glaskörperablösung besitzt die Bewegung des Modells einen essentiellen Effekt auf die Konvektions- und Umverteilungsprozesse im Glaskörper-Modell. Durch das Ersetzen prozentualer Anteile des Gels durch Ringer-Puffer konnten Bedingungen der hinteren Glaskörperablösung simuliert werden. Die Simulation des Alterungsprozesses bewirkte eine Zunahme der Konvektion im Glaskörper-Modell. Als Folge resultierte eine deutlich schnellere Umverteilung der injizierten Modellarzneistoffe. Die hintere Glaskörperablösung besitzt demzufolge einen großen Einfluss auf die Verteilung und darf in In vivo- und In vitro-Studien nicht vernachlässigt werden. Mit der Zwei-Kanal-Durchflusszelle und der Kombination aus Eye Movement System und Glaskörper-Modell sind Konzepte für die Charakterisierung von periokularen und intravitrealen Arzneiformen entwickelt worden. In den Modellen wurde besonderer Wert auf die Anlehnung an die In vivo-Situation gelegt. Durch die Berücksichtigung der okularen Blutflüsse, die Simulation der Permeabilitätseigenschaften bestimmter Gewebe des Auges durch entsprechende synthetische Membranen, die Etablierung verschiedener Arten der Augenbewegung und der Simulation des Glaskörpers durch das Polyacrylamid-Gel wurden biorelevante Voraussetzungen geschaffen, die bisher in keinen anderen In vitro- Modellen zu finden sind. Vor der Etablierung der Zwei-Kammer-Durchflusszelle sind weitere Maßnahmen zur Unterbindung der physikalischen Störfaktoren nötig. Der theoretische Ansatz der Zwei-Kammer-Durchflusszelle konnte noch nicht in die Praxis umgesetzt werden. Unter Verwendung des Eye Movement Systems und des Glaskörper-Modells wird eine kostengünstige, einfache und schnelle Charakterisierung neuartiger intravitrealer Injektionen und Implantate unter In vitro- Bedingungen möglich. Die methodische Etablierung des Eye Movement Systems ist erfolgt. Durch weitere Modifikationen kann das System in Zukunft noch näher an die In vivo-Situation herangeführt werden.
Many ethicists consider the rule of nonmaleficence – Do no harm! – to be the most fundamental ethical rule and key to ethics. This rule is taken as the foundation of the present work. I argue that any entity, that can be harmed, ought to be morally considered. Only those entities can be harmed that are inherently goal-directed or striving – in other words, that possess a telos. The reason is that by constantly acting in ways to preserve their being and to prevent their own not-being, goal-directed entities express that they value their own good. To harm such a goal-directed entity therefore means to act against the values and the good of it. The argument so far supports ethical biocentrism, that is, the view that all living, goal-directed beings are harmable, possess interests, and are, thus, morally considerable, while non-living beings are not. Yet, I digress from classical biocentrism since I conclude, based on analysis of evolutionary and biological findings, that the locus of goal-directedness and potential harm is also, if not foremost, situated in genes. Within many species, individual organisms sacrifice themselves for the betterment of their descendants like in praying mantises where males sacrifice themselves and are eaten by the female during copulation. This shows that it is not necessarily the organism as an individual which follows its own interests and goals. Individual organisms are – to a high degree – “directed” by their genes. Even in highly developed animals, genes play a significant role in the goal-directedness of the individuals. An adult human organism, for example, consists of trillions of individual cells. However, all these cells are derived from a single cell – the fertilized egg. Each of our lives begins with a single cell that contains almost all information to finally form our functioning body. Where do all the instructions, the goal-directedness come from to finally form an adult organism if not from the genes contained in this first cell, the zygote? It is the genes of each zygote that contain a set of information for making the appropriate adult. Organisms are largely programmed to do everything necessary to stay in existence, to survive, and finally to pass on their genes successfully – either by reproducing or by helping close relatives that carry a similar set of genes. The main interests of genes lie in their continued existence. This necessitates reproduction since the gene-carrying organisms will inevitably die. Single genes, though, are difficult to morally consider directly since they perform entirely in and through individual organisms. Without the individual organisms, genes cannot survive. The good news for ethics is that the interests of genes and organism usually converge: individual organisms try to survive – as do their genes. In practice, it thus makes much more sense to give moral attention to entire organisms instead of single genes. An advantage of the gene-centric ethical theory proposed here is that the moral relevance of future generations and species can be “directly” justified: Since genes have an interest in their continued existence (in the form of identical copies), they would be harmed if future generations were doomed to inexistence. Within a species with many individuals, each gene is likely to be represented in many organisms. The smaller the gene pool of a species gets, the less likely is the existence of the same gene and, therefore, the less likely is the fulfillment of its fundamental interests. Hence, saving one of the last individuals of an endangered species would be ethically preferable to saving an individual of a populous species. Unfortunately, moral conflicts are abundant – not only concerning biodiversity conservation. We often have to choose between harming either entity A or entity B – for example in the daily questions of food and eating. In such cases, a strictly egalitarian theory (especially an egalitarian biocentric one) would be no real help and without any guiding power. Therefore, on a second level of morality, we have to include additional criteria that help to minimize the overall harm. For these criteria to be objective, universalizable, and thus moral ones, I apply a number of widely accepted ethical principles like the principle of proportionality, impartiality, self-defense, and universalizability. By recurring to these principles, I identify a set of morally relevant criteria for a fair resolution of moral conflict situations which help to minimize the overall harm done. The identified criteria are: (phylogenetic) nearness, endangerment, r- or K-selected species, evolutionary distinctiveness, ability to regrow and to regenerate, pain-susceptibility, and ecosystematic role. In sum, my gene-centric environmental ethical theory provides numerous reasons and arguments for biodiversity conservation – for protecting genes, organisms, species, and ecosystems alike – without neglecting the needs of humans.
Hintergrund: Bisher wurde kaum untersucht, welche Faktoren im Zusammenhang mit guter bzw. schlechter Interdentalhygiene stehen. Vorhandene Studien zeigen, dass das Transtheoretische Modell der Verhaltensänderung (TTM) für das Interdentalhygieneverhalten anwendbar ist. Die bisherigen epidemiologischen Studienergebnisse zum TTM weisen je nach Erhebungsort und Studienmethodik große Schwankungen auf, wobei es für den deutschsprachigen Raum kaum aussagekräftige Daten gibt. Ziel: Im Rahmen dieser Studie sollen Prävalenzschätzungen zur Interdentalhygiene bei zahnärztlichen Patienten erfolgen sowie Einflussfaktoren, die mit dieser in Zusammenhang stehen, identifiziert werden. Weiterhin sollen entsprechend dem TTM die Stadien der Verhaltensänderung sowie weitere motivationale Faktoren beschrieben und geprüft werden, wie Patienten einer proaktiven Thematisierung der Interdentalhygiene gegenüber stehen. Methode: Über einen Zeitraum von zwei Wochen wurde jeder konsekutive Patient in 10 zufällig ausgewählten Greifswalder Zahnarztpraxen (Teilnahmerate 83,3%) registriert. Von den 1087 eligiblen Patienten im Alter von 18-70 Jahren wurden 906 mittels standardisiertem Fragebogen untersucht. Zum Vergleich der Prävalenzdaten mit der Allgemeinbevölkerung im Erhebungsgebiet wurden Daten der Study of Health in Pomerania (SHIP) aufbereitet. Die Assoziationsanalysen erfolgten mittels multinomialer logistischer Regressionsmodelle. Ergebnisse: Täglich reinigen 30,3% der Befragten ihre Zahnzwischenräume, etwa 43,6% gelegentlich, die übrigen 26% nutzen gar keine Zahnseide bzw. Zahnzwischenraumbürsten. Positiv mit der Interdentalhygiene assoziiert sind das weibliche Geschlecht, steigendes Lebensalter, das Leben in einer festen Partnerschaft, höhere Schulbildung, eine in der Vergangenheit vom Zahnarzt festgestellte Zahnfleischentzündung, die Inanspruchnahme professioneller Zahnreinigungen sowie die zahnärztliche Empfehlung und Einweisung in den Gebrauch von Zahnseide oder Zahnzwischenraumbürsten. Hohe Schulbildung war positiv mit gelegentlicher, aber negativ mit täglicher Interdentalhygiene assoziiert. Auf die Stadien der Verhaltensänderung teilen sich die Probanden folgendermaßen auf: Absichtslosigkeit 13,2%, Absichtsbildung 26,4%, Vorbereitung 12,7%, Handlung 13,9%, Aufrechterhaltung 33,9%. Die Selbstwirksamkeitserwartung und die Entscheidungsbalance steigen mit dem Stadium der Verhaltensänderung signifikant an. Mit 83% erwartet die Mehrheit der Befragten mindestens gelegentlich vom Zahnarzt auf die Reinigung der Zahnzwischenräume angesprochen zu werden. Nur 2% lehnen dies gänzlich ab. Schlussfolgerung: Verglichen mit bisherigen Untersuchungen zeigen die Ergebnisse bei zahnärztlichen Patienten einen höheren Anteil, welcher zumindest gelegentlich die Zahnzwischenräume reinigt. Die leitliniengerechte tägliche Interdentalhygiene praktiziert jedoch nur die Minderheit der Patienten. Aufgrund des erhöhten Risikos für junge Männer aus geringeren Bildungsschichten für unzureichende Interdentalhygiene sollten diese gezielt in Interventionsprogramme einbezogen werden. Personen höherer Bildungsschichten sollten besonders auf die Notwendigkeit der Interdentalraumreinigung im Rahmen der täglichen Mundpflege hingewiesen werden. Die zahnärztliche Empfehlung und Einweisung in die Nutzung von Zahnseide und Zahnzwischenraumbürsten spielen bei der Motivation zur täglichen Interdentalhygiene eine entscheidende Rolle. Außerdem erwarten Patienten eine proaktive Ansprache dieses Themas vom Zahnarzt, wobei eine stadiengerechte Interdentalhygieneaufklärung sinnvoll erscheint.
Device-assoziierte Infektionen machen einen erheblichen Anteil der nosokomialen Infektionen aus. Die Inzidenz von Infektionen durch periphere venöse Gefäßkatheter wurde in dieser prospektiven Beobachtungsstudie an 89 peripheren Venenkatheter auf einer allgemein-chirurgischen Station mithilfe eines Infektionserfassungsbogen, erarbeitet vom Institut für Hygiene und Umweltmedizin Greifswald, angelehnt an die Infektionskriterien der CDC, ermittelt. 16 von 20 Infektionen fielen in einen Zeitraum von vier Wochen, in dem Studenten des I. Tertials ihre Pflichtassistenz auf der Allgemeinen Chirurgie erfüllten. Unzureichende Kenntnis in den Bereichen der durchzuführenden Hygienemaßnahmen sowie des aseptischen Arbeitens vor und bei der Insertion eines peripheren venösen Gefäßkatheters sind als Einflussfaktoren anzunehmen. Um zu gewährleisten dass ein einheitlicher Hygienestandard bei der Durchführung der auszuführenden Tätigkeiten vorausgesetzt werden kann, müssen Studenten im Praktischen Jahr vor Beginn ihrer Pflichtassistenzen nicht nur an theoretischen, sondern auch an praktischen Schulungen teilnehmen.
Streptococcus pneumoniae (the pneumococcus) is a harmless resident of the human nasopharyngeal cavity, and, in general, every individual is likely to be colonized asymptomatically at least once during life. However, under certain conditions, the bacterium can spread to other tissues and organs causing local, non-invasive infections but also lifethreatening, invasive diseases. Pneumococcal carriage and infection is a highly regulated interplay between pathogen- and host-specific factors and the intimate contact of S. pneumoniae with the surface of the nasopharynx is the crucial step in pneumococcal pathogenesis. Pneumococcal adherence to the respiratory epithelium is mediated by surface-exposed adhesins. These adhesins engage host cell receptors either directly or indirectly by recognizing glycoproteins of the extracellular matrix (ECM) including structural components, such as collagens, laminins, and fibronectins, as well as plasma-derived ECM modulators, like vitronectin and Factor H. Pneumococcal surface protein C (PspC) is a surface-exposed protein and important virulence factor of S. pneumoniae. The multifunctional PspC protein promotes pneumococcal adherence to host cells by interacting with the secretory component of the human polymeric Immunoglobulin receptor of respiratory cells. In addition, PspC facilitates pneumococcal immune evasion by recruiting the complement inhibitor proteins C4b-binding protein (C4BP) and Factor H. Moreover, Factor H bound to the pneumococcal surface promotes bacterial adhesion to human epithelial and endothelial cells. S. pneumoniae also interacts with the human glycoprotein vitronectin. In plasma, monomeric vitronectin regulates thrombosis, fibrinolysis and the terminal complement cascade, while it additionally mediates cell-matrix interactions, cell adhesion and migration in the ECM. It was shown that multimeric, ECM-associated vitronectin facilitates pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells. In addition, the interaction of pneumococci with vitronectin promotes their uptake by mucosal epithelial cells via the engagement of the integrin αvβ3 receptor and activation of intracellular signaling pathways culminating in cytoskeletal rearrangements. This study aims to identify and characterize the surface-exposed protein(s) that mediate binding of pneumococci to vitronectin and to elucidate the impact of vitronectin on pneumococcal pathogenesis beyond its function as molecular bridge between pneumococcus and host. Flow cytometric, immunosorbent and surface plasmon resonance experiments revealed that PspC is a vitronectin-binding protein of S. pneumoniae. The specificity of the interaction with vitronectin was confirmed using recombinant PspC proteins and Lactococcus lactis heterologously expressing PspC on their surface. Factor H did not hinder vitronectinbinding to PspC indicating that vitronectin recognizes the central part of PspC. Secretory IgA inhibited but not completely prevented vitronectin-binding to PspC, strongly suggesting that vitronectin binds near, but not directly to, the SC-binding region within the R domain(s) of PspC. In addition, PspC proteins comprising two R domains bound with higher affinity to vitronectin than PspC containing only one R domain, indicating that two interconnected R domains are required for efficient vitronectin-binding. Despite the sequential and structural differences to classical PspC, the PspC-like protein Hic specifically interacted with vitronectin with similar affinity than PspC containing two linked R domains. Binding studies confirmed that Factor H interacts with the very N-terminal region of Hic showing high sequence homology to classical PspC proteins, while vitronectin recognizes an adjacent region in the N-terminal region of Hic. The studied PspC proteins bound to both soluble and immobilized vitronectin, and the C-terminal heparin-binding domain (HBD3) was identified as PspC-binding motif in soluble vitronectin. However, in its immobilized form, vitronectin likely exposes additional binding sites for PspC since a region N-terminally to the identified HBD3 conferred binding of PspC. Vitronectin inhibits the terminal complement pathway, thereby preventing proinflammatory immune reactions and tissue damage. In general, pneumococci are protected from opsonization and MAC-dependent lysis by their capsule. However, pneumococci in close contact to human cells can become susceptible to complement attack due to reduced amounts of capsule. In addition, they can be severely affected by TCC-induced inflammatory responses. Vitronectin bound to PspC significantly inhibited the formation of terminal complement complexes. Thus, the interaction of PspC with vitronectin might aid in immune evasion of S. pneumoniae by inhibiting complement-mediated lysis and/or suppressing proinflammatory events. In conclusion, the results revealed the multifunctional PspC and Hic as vitronectin-binding proteins and proposed a novel role for the specific interaction of S. pneumoniae with vitronectin in regulating the complement cascade, beside its function as molecular bridge to the respiratory epithelium.
Transcriptional repression of regulated structural genes in eukaryotes often depends on pleiotropic corepressor complexes. A well-known corepressor conserved from yeast to mammalian systems is Sin3. In addition to Sin3, yeast Cyc8/Tup1 corepressor complex also regulates a diverse set of genes. Both corepressors can be recruited to target genes via interaction with specific DNA-binding proteins, leading to down-regulation of a large number of unrelated structural genes by associated histone deacetylases (HDACs). In vitro interaction studies performed in this work by GST pull-down assays showed that various repressor proteins (such as Whi5, Stb1, Gal80, Rfx1, Ure2, Rdr1, Xbp1, Yhp1, Rox1, Yox1, Dal80 and Mot3) are indeed able to bind pleiotropic corepressors Sin3 and/or Cyc8/Tup1. All repressors interacting with Sin3 contact its paired amphipathic helix domains PAH1 and/or PAH2. Mapping experiments allowed the characterization of minimum repressor domains and to derive a sequence pattern which may be important for repressor interaction with Cyc8 or Sin3. Interactions for some pathway-specific repressors such as Cti6 and Fkh1 have been studied comprehensively; minimal domains of Cti6 and Fkh1 required for interaction with Sin3 have been mapped and subsequently investigated by mutational analysis. In vitro interaction studies could show that amino acids 350-506 of Cti6 bind PAH2 of Sin3. To analyze this Cti6-Sin3 interaction domain (CSID) in more detail, selected amino acids within CSID were replaced by alanine. It turned out that hydrophobic amino acids V467, L481 and L491 L492 L493 are important for Cti6-Sin3 binding. The results of this work also suggest that repression is not executed entirely via Sin3, but rather CSID is also important for contacting pleiotropic corepressor Cyc8. In addition to PAH2 of Sin3, CSID also binds to tetratricopeptide repeats (TPR) of Cyc8. Furthermore, in vitro mapping studies revealed that Fkh1 also binds PAH2 of corepressor Sin3 via its N-terminal domain (aa 51-125). Binding studies with mutagenized Fkh1-Sin3 interaction domain (FSID) showed that Fkh151-125 variants L74A and I78A were unable to bind PAH2 of Sin3. Confirming in vitro studies, Cti6350-506 and Fkh151-125 also displayed in vivo interaction with PAH2 of Sin3 by using the “yeast two -hybrid” system. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses have demonstrated Cti6 recruitment to promoters of genes such as RNR3 and SMF3 containing iron responsive elements (IRE). Importantly, Sin3 was also recruited to these promoters but only in the presence of functional Cti6. Similarly, recruitment of Fkh1 and Sin3 to promoters of cell-cycle regulated genes CLB2 and SWI5 was shown. Recruitment of Sin3 was completely Fkh1-dependent. Additional findings of this work shed light on the fact that not only repressor proteins may contact Sin3 but also activator proteins not yet considered for interaction, e. g. specific activators such as Pho4 and Ino2. These findings indicate that Sin3 may fulfill functions beyond acting as a corepressor. In vitro studies on Sin3-Pho4 interaction showed that aa 156-208 of Pho4 are able to bind both PAH1 and PAH2 of Sin3, while an internal region of Ino2 comprising amino acids 119-212 binds to both Sin3 and Cyc8.
Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Machbarkeitsprüfung und Dosisfestlegung für eine gewichtsadaptierte Kontrastmittelapplikation bei der CTA der kraniozervikalen Gefäße. Material und Methodik: Ein positives Ethikvotum (Registriernummer BB65/09) der fakultätseigenen Ethikkommission lag vor. Das Patientenkollektiv umfasste insgesamt 120 Patienten. 60 Patienten wurden prospektiv in drei Gruppen von je 20 Patienten mit gewichtsadaptierter Kontrastmittelgabe von 1,5 ml/kg, 1,0 ml/kg oder 0,5 ml/kg Körpergewicht des Kontrastmittels Visipaque 270® untersucht. Im retrospektiven Teil der Studie wurden 60 CT-Angiographien der Kopf-Hals-Gefäße ausgewertet, welche nach dem Standard-Protokoll mit 80 ml Kontrastmittel Visipaque 270® durchgeführt wurden. Die Patienten wurden hierfür nach Alter und Geschlecht passend zu den prospektiven Patienten ausgewählt („gematcht“). An definierten anatomischen Zielpositionen im kraniozervikalen Gefäßsystem erfolgte für alle CTAs eine ROI-Analyse mit Bestimmung der maximal erreichten Hounsfield-Einheiten. Hieraus wurden SNR- und CNR-Werte berechnet. Eine Subgruppenanalyse betrachtete die Unterschiede zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Patienten. Die subjektive Bildqualität wurde von zwei erfahrenen, verblindeten Neuroradiologen beurteilt. Ergebnisse: Zwischen Körpergewicht bzw. BMI und dem intravasalen Enhancement konnte bei Verabreichung einer Standarddosis eine negative Korrelation festgestellt werden, die bei gewichtsadaptierter Kontrastmittelgabe geringer war. Die gewichtsadaptierten Protokolle mit 1,5 ml/kg und 1,0 ml/kg waren dem Standardprotokoll teilweise überlegen, teilweise auch gleichwertig im erreichten Enhancement, während eine Dosierung von 0,5 ml/kg eine schlechtere Kontrastierung und Bildqualität ergab. Zwischen den beiden Protokollen mit 1,5 ml/kg und 1,0 ml/kg war dabei kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Bei übergewichtigen Patienten wurde mit einer gewichtsadaptierten Dosierung von 1,5 ml/kg oder 1,0 ml/kg im Vergleich zur Standarddosis eine Verbesserung von Kontrastmittelenhancement und Bildqualität erreicht, wobei beide im Vergleich miteinander keinen signifikanten Unterschied zeigten. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 80 kg wurde durch die gewichtsadaptierte Gabe von 1,0 ml/kg die applizierte Gesamtiodmenge gegenüber der Standarddosis von 80 ml Kontrastmittel reduziert bei gleichbleibendem arteriellen Enhancement und hoher subjektiver Bildqualität. Schlussfolgerung: Hieraus ergibt sich schlussfolgernd, dass für die CTA der kraniozervikalen Gefäße eine gewichtsadaptierte Kontrastmittelapplikation mit einer Dosierung von 1,0 ml/kg Körpergewicht bei einer Iodkonzentration von 270 mg Iod/ml Kontrastmittel empfohlen werden kann.
During the past decade, various physical properties of the Yukawa ball, like structure and energy states, were unraveled using experiments. However, the dynamical features served further attention. Therefore, the main aim of my thesis was to investigate and understand how a finite system-represented by Yukawa clusters-evolves from a solid, crystalline structure to a liquid-like system, how it behaves in this phase and in what manner the reordering back into the solid state can be described. As a method of choice to reach this goal, laser heating has been proven successful. Moreover, the special importance of wakefields for dust clusters confined at low neutral gas pressure was addressed. Melting of finite dust clouds can be induced in two ways, either by altering the properties of the ambient plasma or by laser heating. The latter was shown to be a generic melting scenario, allowing to estimate a critical coupling parameter at the melting point. Moreover, the melting transition of finite 3D dust systems was found to be a two-step process where angular order is lost before the radial order starts to diminish at higher energies. Next, the mode dynamics of finite 3D dust ensembles in the solid and the liquid phase was studied. Crystal and fluid modes revealed the main spectral properties of the system. The normal modes are mainly suited to describe crystalline states. Fluid modes were excited naturally and via laser heating, with excitation frequencies almost independent of the coupling parameter in the solid and the liquid-like regime. Tuning the plasma parameters can be used to vary the particle-particle interaction via the ion focus. Both methods, even though assuming equilibrium situations, allowed to hint at these wakefields. The corresponding peaks in the fluid and normal mode spectra were no eigenmodes, confirming the nonequilibrium character of the ion focusing effect. First steps to extend the normal mode theory to achieve the dynamics of wake-affected nonequilibrium dust clusters were presented. Statistical quantities were obtained evaluating long-run experiments and transport coeffcients for finite dust systems were calculated via the instantaneous normal mode technique. Diffusion was found considerably higher for 3D than for 2D dust clusters. Using the configurational entropy, we have shown that in 2D and 3D disorder increases with increasing size of the system, in agreement with simulations. The temperature dependence of the configurational entropy differs for 2D and 3D dust clouds, with a threshold behavior found for finite 2D ensembles only. Finally, using instantaneous normal modes to reveal the total fraction of unstable modes, the predictive connection of Keyes (Phys Rev E 62, p7905, 2000), between transport and disorder was tested and verified for 2D, but not for 3D clusters. The reason for this has to be left open. Finally, laser-mediated recrystallization processes of finite 3D dust clouds were investigated. First, the temporal evolution of the Coulomb coupling parameter was traced during heating and recrystallization. A cooling rate has been determined from the initial phase of recrystallization. This cooling rate is lower than damping by the neutral gas, in agreement with simulations. We have observed a large fraction of metastable states for the final cluster configurations. Further, we have revealed that the time scale for the correlation buildup in the finite 3D ensemble was on even slower scales than cooling. Thus, different time scales can be attributed to the fast emergence of the shells and to the slower individual ordering within the shells.
Mit dieser Arbeit soll das Verfahren der logischen Rekonstruktion reflektiert und insbesondere für das Feld der gebrauchssprachlichen Argumentationen im Detail entwickelt und methodisch abgesichert werden. Dazu werden zunächst die vorausgesetzten sprachphilosophischen und argumentationstheoretischen Grundlagen der Rekonstruktionslehre in geeigneter Weiterentwicklung resp. Modifikation präsentiert. Anschließend wird das Rekonstruieren, insbesondere von Argumentationen, in systematischer Hinsicht verortet, zuerst als hermeneutisches Verfahren, sodann in seiner Funktion als Hilfsmittel für Logik und Argumentationstheorie. Die logische Rekonstruktion wird als eine spezielle Form der exegetischen Interpretation durch Paraphrase dargestellt, die (adaptierten) hermeneutischen Maximen und Präsumtionsregeln untersteht, die die exegetische Interpretation im Allgemeinen anleiten. Im Unterschied zur Interpretation durch gebrauchssprachliche Paraphrasen führt die logische Rekonstruktion jedoch zu voraussetzungsexpliziten Interpretantia, die mit logischen Instrumenten und metatheoretischen Begrifflichkeiten untersucht werden können, die auf gebrauchssprachliche Texte nicht direkt anwendbar sind. Damit ist die logische Rekonstruktion insbesondere auch geeignet, um Verständnisse "sperriger" Texte in expliziter Weise zu dokumentieren und zu untersuchen und so zur Klärung (und ggf. sogar Auflösung) von Interpretationskontroversen beizutragen. Die Arbeit versucht, geeignete Mittel zur systematischen Anleitung und Bewertung von Rekonstruktionen argumentativer Texte und Textbestände bereitzustellen, indem hermeneutische Maximen und Präsumtionsregeln für die Rekonstruktion gebrauchssprachlicher Argumentationen präzisiert und in Ansätzen operationalisiert werden. Als genuin interpretatives Unterfangen wird die logische Rekonstruktion von dem nicht unmittelbar interpretativen Formalisieren und von der Einrichtung von Theorien der logischen Form, welche einen Rahmen für das Rekonstruieren wie das Formalisieren abgeben, abgegrenzt. Die logische Rekonstruktion kann dabei als hermeneutisches Verfahren den Anwendungsbereich von Logik und formaler Argumentationstheorie insofern erweitern, als auch Rekonstruktionen nicht unmittelbar formalisierbarer Texte sich hinsichtlich ihrer hermeneutischen Güte beurteilen lassen und solche Texte damit einer non-arbiträren, wenn auch mittelbaren Anwendung formaler Mittel zugänglich werden. Im letzten Teil der Arbeit wird ein Rekonstruktionsmanual für die Rekonstruktion gebrauchssprachlicher Argumentationen entwickelt, welches schrittweise anhand einer exemplarischen Rekonstruktion vorgeführt wird.
Das Material Titan wird Aufgrund seiner biokompatiblen Eigenschaften für orthopädische und dentale Implantate eingesetzt. Neben der erfolgreichen Implantation kommt es jedoch in manchen Fällen zu Komplikationen. Ein Grund für die Komplikationen können Kohlenwasserstoff-Kontaminationen auf der Titanoxid-Oberfläche sein. Diese aus der Luft stammenden Kontaminationen wurden im Rahmen dieser Arbeit analysiert und deren Einfluss auf die Adsorption von Aminosäuren studiert. Als Modellsystem wurden Alkohole gewählt, da deren Konzentration in der Krankenhausluft stark erhöht ist. Zur Analyse der Adsorption auf Titanoxid wurden Isothermen im Druckbereich von 10^-6 bis 10^4 Pa mit Alkoholen und Wasser gemessen. Hierbei konnte beobachtet werden, dass die Adsorption der Alkohole bei geringerem Druck (10^-6 Pa) beginnt als die des Wassers (10^-4 Pa). Eine weitere wichtige Erkenntnis ist, dass sowohl das Wasser als auch die Alkohole schon bei Drücken adsorbieren, die unterhalb der Partialdrücke der jeweiligen Substanz in der Atmosphäre liegen. Zur Ermittlung der zugehörigen Adsorptionsenergien wurden die Daten an die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Brunauer-Emmet-Teller-Freundlich-Isotherme (BFI) angepasst. Die BFI unterscheidet sich von der klassischen Freundlichisotherme in der Beschreibung der lokalen Isothermen der heterogenen Oberfläche. So ist die klassische Freundlich-Isotherme durch eine Summe von Langmuir-Isothermen gegeben, wobei die BFI durch die Summation von lokalen BET-Isothermen entsteht. Aus der Anpassung der Rohdaten folgt, dass die Adsorptionsenergie der ersten Monolage für die Alkohole 95 kJ/mol ist und die Adsorptionsenergie des Wassers im Intervall zwischen 70 und 95 kJ/mol liegt. Sowohl der geringe Druck, bei dem Adsorption statt findet, als auch die Adsorptionsenergien zeigen, dass die Adsorption von Alkoholen aus der Luft an Titanoxid-Oberflächen thermodynamisch günstig ist. Zur Analyse der Haftstärke wurden die Alkohole des Modellsystems von der feuchten Titanoxid-Oberfläche desorbiert. Hierzu wurde die Technik der Thermischen Desorptions Spektrometrie (TDS) angewendet. Dabei wird die TiO2- Oberfläch konstant erhitzt und zu jeder Temperatur ein Massenspektrum der Desorbatgasphase gemessen. Damit im Spektrum zwischen der Oberflächenfeuchtigkeit und den Hydroxylfunktionen aus dem Alkohol unterschieden werden konnte, wurde zuerst D-Wasser und danach der Analyt-Alkohol an die Oberfläche adsorbiert. Aus den Daten der TDS wurden dann die Hauptreaktionen ermittelt und festgestellt, dass die kleinen Moleküle D2O, Methanol und Ethanol signifikant molekular desorbieren wohingegen Propanol und Butanol verstärkt zur Fragment-Desorption neigen. Beim Vergleich der Desorption der Alkohole mit Wasser wurde ermittelt, dass die Oberflächenfeuchtigkeit bei geringerer Temperatur beginnt zu desorbieren als die Alkohole. Bei erhöhter Temperatur über 600 K wurden die Desorptionsreaktionen durch den Zerfall der Desorbate überlagert. Um diese Ergebnisse quantifizieren zu können, wurden die Daten mit dem neu entwickelten RED1-Modell (Desroption mit überlagerter Reaktion) angepasst. Die Ergebnisse der Anpassung sind die Desorptionsenergien für die Alkohole (~162 kJ/mol) und für die Oberflächenfeuchtigkeit (~138 kJ/mol). Aus den Desorptionsenergien geht klar hervor, dass der Alkohol stärker an der TiO2-Oberfläche haftet als das Wasser und somit die Desorption unter physiologischen Bedingungen nicht zu erwarten ist. Außer den Desorptions-Energien wurden die Arrhenius-Parameter der Zerfallsreaktion ermittel. Diese liegen für die Alkohole und das Wasser in der gleichen Größenordnung (k0,rkt=0.07-7.22 s-1 und Erkt=26.91-43.33 kJ/mol). Zum Ende der Arbeit wurde der Einfluss der Kohlenwasserstoffschicht auf die Adsorption von Aminosäuren untersucht. Hierzu wurden die Oberflächen mit verschiedenen Methoden gereinigt, so dass die Adsorption auf der mit Kohlenwasserstoffen kontaminierten Oberfläche mit der Adsorption auf Oberflächen mit reduziertem Kohlenwasserstoffanteil verglichen werden konnte. Die Messungen zeigen, dass die Änderungen der Bedeckungen bei Adsorption auf kontaminierten Oberflächen kleiner sind als auf Oberflächen mit reduziertem Kohlenwasserstoff-Anteil. Dieser Effekt scheint in der Seitenkette der Aminosäure begründet zu sein. Die Kontamination scheint somit die Adsorption von Biomolekülen zu behindern. Unabhängig von dieser Arbeit konnten G. Müller et. al. zeigen51, dass mehr Zellen des Modellstamms für humane Osteoblasten MG63 auf der Oberfläche einer Titanlegierung gebunden werden, wenn der Kohlenwasserstoff-Anteil auf der Oberfläche reduziert ist. Da beide Arbeiten unabhängig und mit unterschiedlichen Methoden ein vergleichbares Ergebnis liefern, kann davon ausgegangen werden, dass die Luft im Operationssaal einen entscheidenden Einfluss auf den Erfolg der Implantation hat.
Die Synthese und der Abbau von mikrobieller Biomasse sind fundamentale biologische Prozesse auf unserer Erde. Im Gegensatz zu zellulären Syntheseleistungen wurde der Eliminierung von mikrobieller Biomasse allerdings bisher weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Die Auflösung von Bakterienzellen wird als Bakteriolyse bezeichnet. Innerhalb von natürlichen Bakteriengemeinschaften wird die Bakteriolyse eingeleitet durch verschiedene mikrobielle Prozesse und wird schließlich durch die Degradation komplexer bakterieller Zellwandbausteine bedingt. Sie ist ein fundamentaler Vorgang zur Energie- und Nährstoffversorgung, sowohl im Rahmen der Saprotrophie, also dem Abbau von toten Bakterienzellen, als auch der Bakterivorie, der Prädation an lebenden Bakterien. Der Prozess der Bakteriolyse ist bei beiden Ernährungstypen abhängig von extrazellulären Enzymen und bioaktiven Metaboliten, die den enzymatischen Angriff ermöglichen oder verstärken und letztlich zur Zerstörung des Zellmaterials beitragen. Bakteriolytische Substanzen und Metaboliten besitzen eine hohe Anwendungsrelevanz, beispielsweise für die Zurückdrängung von Bakterien in vielen verschiedenen Bereichen des Lebens und werden in Anbetracht der weltweit steigenden Verbreitung von Krankheits- und Schaderregern sowie von Antibiotikaresistenzen dringend benötigt. Um Zugang zu neuen antimikrobiellen Substanzklassen zu erhalten, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit 35 stark bakteriolytische Bakterienisolate aus Brackwasser gewonnen und charakterisiert, darunter 31 von verschiedenen Probenahmeorten der Ostsee und 4 aus dem brackwasserhaltigen Bereich des Balchaschsees in Kasachstan. Alle bakteriolytischen Isolate wurden morphologisch und physiologisch charakterisiert. Eine Auswahl bakteriolytischer Stämme wurde zusätzlich taxonomisch identifiziert. Von den bakteriolytischen Umweltisolaten aus der Ostsee konnten zehn Stämme eindeutig den vier Bacillus-Arten B. pumilus, B. subtilis, B. megaterium und B. licheniformis zugeordnet werden (Brack et al. 2013). Unter den Isolaten aus dem Balchaschsee wurden drei Stämme als Pseudomonas veronii und ein Stamm als Paenibacillus apiarius identifiziert. Die Isolate aus dem Balchaschsee zeichneten sich durch eine starke Lyseaktivität gegenüber lebenden Zellen von Pseudomonas putida, Escherichia coli, Micrococcus luteus und Arthrobacter citreus aus und waren zum Teil in der Lage, auch autoklavierte Zellen dieser Arten zu degradieren. Für das Isolat Paenibacillus apiarius SBUG 1947 wurde nach Analyse von Wachstumskurven und elektronenmikroskopischen Aufnahmen eine besonders deutliche Lyseaktivität gegenüber lebenden Zellen von A. citreus in Flüssigkultur nachgewiesen (Brack et al. 2014c). In einem umfangreichen systematischen Screening über die bakteriellen Isolate aus der Ostsee zeigten ausgewählte Bacillus-Stämme aller vier identifizierten Arten lytische Aktivitäten gegenüber lebenden Zellen von grampositiven und gramnegativen Bakterien der Arten Arthrobacter citreus, Micrococcus luteus und Pseudomonas putida sowie zum Teil gegenüber Hefen wie Trichosporon mucoides. Diese und weitere Mikroorganismen wie Aeromonas sp., Bacillus subtilis, Chromobacterium violaceum, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens wurden in Form von autoklavierten und pasteurisierten Zellen ebenfalls durch die Bacillus-Stämme lysiert (Brack et al. 2013). Das stark bakteriolytische Isolat B. pumilus SBUG 1800 zeigte zudem in Flüssigkultur eine deutliche Bakteriolyseaktivität gegen pasteurisierte und lebende Zellen von A. citreus, wobei selbst ein geringes Inokulum von B. pumilus zu einer raschen Abtötung sowie Auflösung der Wirtszellen führte, wie in Wachstumsversuchen und mit Hilfe von elektronenmikroskopischen Aufnahmen gezeigt werden konnte. Die stärkste Lyseaktivität gegenüber lebensfähigen A. citreus-Zellen konnte nach 3,5 bis 4,5 Stunden der Inkubation in Co-Kultur mit verdünnter Nährbouillon beobachtet werden. Um den Bakteriolyseprozess genauer zu charakterisieren, wurden im Folgenden Veränderungen im extrazellulären Metabolom und Proteom unter verschiedenen Kulturbedingungen untersucht. So wiesen die zellfreien Kulturüberstände von B. pumilus SBUG 1800, coinkubiert mit pasteurisierten Zellen von A. citreus, nachweislich eine starke bakteriolytische Aktivität auf, was auf die Anwesenheit von extrazellulären Lysefaktoren hindeutete. Diese lytischen Faktoren sollten mit Hilfe von analytischen Messmethoden nachgewiesen und biochemisch charakterisiert werden. Mittels gekoppelter Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) und Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) wurden im Kulturüberstand von B. pumilus SBUG 1800, inkubiert in Gegenwart von pasteurisierten Zellen von A. citreus, verschiedene 2,5 Diketopiperazine detektiert. Hierdurch gelang der erste wissenschaftliche Nachweis der Sekretion der Diketopiperazine Cyclo(-Ala-Pro), Cyclo(-Gly-Pro), Cyclo(-Val-Pro), Cyclo( Ile-Pro), Cyclo(-Leu-Pro), Cyclo(-Pro-Pro), Cyclo (-HyP-Pro), Cyclo (-Pro-Met) und Cyclo(-Phe-Pro) durch das Umweltisolat B. pumilus SBUG 1800 aus der Ostsee sowie auch durch den Laborstamm B. pumilus SBUG 1921 (auch B. pumilus Jo2). Beide Stämme reagierten nach 4 h der Inkubation in einem Mineralsalzmedium mit einer erhöhten Produktion der Diketopiperazine Cyclo(-Gly-Pro), Cyclo(-Ala-Pro) und Cyclo(-Val-Pro) auf das Vorhandensein pasteurisierter A. citreus-Zellen. Auch in zehnfach verdünnter Nährbouillon wurden diese Diketopiperazine produziert. Die detektierten antimikrobiellen Diketopiperazine wiesen gegenüber verschiedenen Teststämmen eine Hemmwirkung auf, die bereits bei sehr geringen Konzentrationen von 1 µg ml-1 einsetzte. Für die Diketopiperazine konnte jedoch keine bakteriolytische Funktion nachgewiesen werden, weder gegenüber lebenden noch gegenüber abgetöteten Bakterienzellen (Brack et al. 2014a). Sie wirken daher als Stoffwechsel inaktivierende Vorstufe für einen nachfolgend einsetzenden bakteriolytischen Prozess. Um den unbekannten Lysefaktor aus dem zellfreien Überstand von B. pumilus SBUG 1800 zu identifizieren, wurde unter anderem die Lipopeptid-Fraktion der Zellen gewonnen und mittels LC-MS analysiert. Dabei wurden neun verschiedene Pumilacidine, darunter zwei bislang unbeschriebene Lipopeptide mit den Molekülmassen 1007 und 1021, detektiert. Da die Lipopeptidextrakte lebende Wirtzellen lysierten, können die Pumilacidine als eine erste Gruppe von wirksamen Lysefaktoren im untersuchten Prädator-Wirt-System angesehen werden. Die Konzentration der Pumilacidine ist ähnlich der Diketopiperazin-Konzentration nach vier Stunden der Inkubation in verdünnter Nährbouillon höher in Anwesenheit von pasteurisierten oder lebenden Zellen von A. citreus als im Kontrollmedium ohne Wirtszellen. Neben den antimikrobiellen Diketopiperazinen und den bakteriolytischen Pumilacidinen konnte mittels Gelelektrophorese die bakteriolytische Wirksamkeit einer großen Bandbreite von extrazellulären Enzymen aus B. pumilus SBUG 1800 nachgewiesen werden. Zwei der bakteriolytisch wirksamen Enzyme konnten mit Hilfe massenspektrometrischer Methoden als die Zellwandhydrolasen N-Acetylmuramoyl-L-Alaninamidase und β N Acetylglukosaminidase identifiziert werden (Brack et al. 2014b). Im Kontext der aktuellen Fachliteratur deuten die hier vorgestellten Ergebnisse darauf hin, dass Bacillus-Arten sich als Intragilden-Prädatoren in das marine mikrobielle Nahrungsnetz einordnen lassen. Bei Nahrungsmangel, vergleichbar mit dem Wachstum in der vielfach verwendeten, zehnfach verdünnten Nährbouillon, greift B. pumilus benachbarte Mikroorganismen an, um diese als Nährstoff- und Energiequellen für das eigene Überleben zu nutzen durch die damit verbundene Lyse von Nahrungskonkurrenten den Prozess der eigenen Sporulation zu retardieren. Der Vorgang der Bakteriolyse im untersuchten Prädator-Wirt-System läuft dabei nach dem dargelegten Kenntnisstand folgendermaßen ab. In der Co-Kultur wird das Wachstum der Wirtsbakterienart A. citreus durch neun verschiedene Diketopiperazine mit antibakterieller Wirksamkeit inhibiert. Die Gesamtkonzentration der Diketopiperazine liegt bei über 80 µg ml-1. Gleichzeitig verursachen die ausgeschiedenen Pumilacidine A bis I als Hauptfaktoren der Bakteriolyse die initiale Zellpermeabilisierung, und den Zelltod der Wirtsbakterien, wahrscheinlich bedingt durch eine Desintegration von Membranstrukturen, woraufhin der austretende Zellinhalt im Medium verfügbar wird. Für die Degradation der freiwerdenden makromolekularen Nährstoffe sekretiert B. pumilus ein breites Spektrum von verschiedenen hydrolytischen extrazellulären Enzymen, welche die komplexen Zellbestandteile zu metabolisierbaren Oligomeren und Monomeren zersetzen (Brack et al. 2014b). Auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse über den Hergang der Bakteriolyse im ausgewählten Prädator-Wirt-System können neue, anwendungsrelevante Ansätze für die Zurückdrängung von schädlichen Mikroorganismen abgeleitet werden. Neben der detailliert untersuchten Art Bacillus pumilus stehen weitere lytische Bakterien zur Verfügung, deren Wirkstoffe und lytische Enzyme, ein großes Potential zur Zerstörung von mikrobiellen Zellen und
Zur Charakterisierung der funktionellen Morphologie der Fossa pterygopalatina der Hominoidea erfolgte im Rahmen der vorliegenden Studie die Untersuchung von 47 adulten Hominoidenschädeln beiderlei Geschlechts mit Hilfe kraniometrischer Techniken auf Grundlage der digitale Volumentomographie. Dazu wurden neben der Erhebung von Höhen-, Breiten- und Längenmaßen auch Volumenmessungen der Fossa pterygopalatina und des Schädels durchgeführt. Desweiteren wurden Indizes berechnet, um die Größenverhältnisse der Fossa pterygopalatina zu ermitteln. Um mögliche Zusammenhänge zwischen der Fossa und den Dimensionen des Schädels zu untersuchen, führten wir eine Korrelationsanalyse und eine einfache lineare Regressionsanalyse durch. Wegen der geringen Fallzahl wurden Geschlechtsunterschiede nicht berücksichtigt. Die Form der Fossa pterygopalatina wies trotz einiger Übereinstimmungen Unterschiede zwischen den Hominoiden auf. Die 64,3 mm³ große Fossa pterygopalatina der Hylobatiden war ein zylindrischer Raum, wobei das Verhältnis zwischen Höhe und Breite zugunsten der Breite verschoben war. Die Transversalachse der Fossa richtete sich zur Mediansagittalachse in einem Winkel von 103,4° aus. Die Longitudinalachse bildete mit der Nasenhöhlenboden-Ebene einen Winkel von 100,6°. Für die 331,2 mm³ große Fossa pterygopalatina der Orang-Utans ergab sich ebenfalls eine zylindrische Form. Ihr Größenverhältnis zwischen Höhen und Breite verschob sich zugunsten der Höhe. Die Transversalachse bildete mit der Mediansagittalachse einen Winkel von 80,5°, die Longitudinalachse mit der Nasenhöhlenboden-Ebene einen Winkel von 99,7°. Bei den Gorillas lag eine ähnliche zylindrische Grundform vor. Das Volumen der Fossa pterygopalatina der Gorillas betrug 562,5 mm³. Mit der Mediansagittalachse bildete die Transversalachse der Fossa einen Winkel von 68,1°. Die Longitudinalachse war in einem Winkel von 104° zur Nasenhöhlenboden-Ebene ausgerichtet. Die 510,7 mm³ große Fossa pterygopalatina der Schimpansen wies eine trichterförmige Morphologie auf, wobei das Verhältnis zwischen Höhe und Breite ebenfalls zugunsten der Höhe verschoben war. Zwischen der Transversalachse der Fossa pterygopalatina der Schimpansen und der Mediansagittalachse bestand ein Winkel von 92,1°. Der Winkel zwischen ihrer Longitudinalachse und der Nasenhöhlenboden-Ebene lag bei 105,6°. Für die menschliche Fossa pterygopalatina ergab sich ebenfalls eine trichterartige Form mit einem Volumen von 450,1 mm³. Die größte Ausdehnung wurde für die Höhe der Fossa pterygopalatina bestimmt. Die Transversalachse der Fossa pterygopalatina des Menschen war in einem Winkel von 79,8° zur Mediansagittalachse ausgerichtet. Die Longitudinalachse bildete mit der Nasenhöhlenboden-Ebene einen Winkel von 95,9°. Die Studie zeigte, dass sich die Dimensionen der Fossa pterygopalatina der Hominoiden z.T. signifikant unterscheiden. Ein Vergleich zwischen den Hylobatiden und Hominiden ergab für die Hylobatiden ein signifikant kleineres absolutes Volumen der Fossa pterygopalatina. Innerhalb der Hominiden bestanden für die absoluten Volumina keine statistisch signifikanten Unterschiede, wohl aber für die relativen, auf die Größe des Gesichtsschädels bezogenen Volumina. Im Verhältnis zur Größe des Gesichtsschädels hatten Schimpansen und Menschen eine signifikant größere Fossa als Orang-Utans und Gorillas. Mit der Korrelations- und einfachen linearen Regressionsanalyse konnten statistische signifikante Zusammenhänge zwischen den Dimensionen der Fossa pterygopalatina und der Gesichtsschädellänge, der Schädelbasislänge, den Gaumendimensionen und den Gesichtsschädelhöhen nachgewiesen werden. Der Einfluss des Schädelbasisknickungswinkels auf die Maße der Fossa war für die untersuchten Schädel hingegen schwach und meist nicht statistisch signifikant. Im Gegensatz zum Menschen waren bei den nicht-menschlichen Primaten viele Beziehungen zwischen der Fossa pterygopalatina und des Schädels von der Größe des Gesichtsschädels abhängig. Mit der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die funktionelle Morphologie der Fossa pterygopalatina der Hominoidea mit Hilfe der digitalen Volumentomographie untersucht. Im Rahmen der vergleichenden Betrachtungen wurden funktionelle Aspekte des Primatenschädels, wie die Ausprägung des Kauapparates, berücksichtigt. In welchem Maße solche funktionellen Faktoren die Morphologie der Fossa pterygopalatina der jeweiligen Primatenspezies bspw. geschlechtsspezifisch und während des Schädelwachstums beeinflussen, sollte in weiterführenden Studien geprüft werden.
The dentate gyrus (DG) of the hippocampus is one of the stem cell housing niches in the adult mammalian brain. Canonical Wingless-type (Wnt) signals provided by the microenvironment are one of the major niche factors that regulate the differentiation of adult neural stem cells (aNSCs) towards the neuronal lineage. Wnts are part of a complex and diverse set of signaling pathways with a wide range of possible interactions. It remains unknown whether different canonical and non-canonical Wnt signals act in a stage-specific manner to regulate distinctive steps of adult hippocampal neurogenesis. Using in vitro assays on adult hippocampal NSCs, we identified an attenuation of canonical Wnt/ß-Catenin signaling responsiveness in the course of neuronal differentiation, while non-canonical Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) signaling events progressively increased. Single-cell genetic manipulations were performed by using retroviral vectors to target dividing progenitor cells in the murine hippocampus. Retrovirus-mediated knockdown of ATP6AP2, a recently discovered core protein involved in both Wnt signaling pathways, revealed that the dual role of this adaptor protein is dependent on the signaling context that is present. We were able to confirm its dual role in neurogenic Wnt signaling in cultured adult hippocampal progenitors (AHPs) for both canonical Wnt signaling in proliferating AHPs and non-canonical Wnt signaling in differentiating AHPs. Specific knockdown of ATP6AP2 in neural progenitor cells in vivo resulted in a decreased induction of neuronal cell fate and severe morphological defects of newborn neurons, likely via altering both canonical and non-canonical Wnt signaling. Furthermore, in vivo knockdown of PCP core proteins CELSR1-3 and FZD3 mimicked the maturational defects of ATP6AP2-deficient neuroblasts but did not affect granule cell fate. In summary, the data presented here characterize a transition of Wnt signaling responsiveness from Wnt/ß-Catenin signaling to non-canonical Wnt/PCP signaling in the course of granule cell fate that was confirmed in a human pluripotent stem cell (hPSC)-based model of dentate granule neurogenesis. Our findings suggest that these pathways show stage-dependent activities and regulate distinct steps of adult dentate granule cell neurogenesis. Conclusively, we provide evidence for a stage-specific regulation of fate determination through the Wnt/ß-Catenin pathway and granule cell morphogenesis through the Wnt/PCP signaling pathway, including the FZD3-CELSR1-3 system. Additionally, the Wnt adaptor protein ATP6AP2 is involved in earlier and later stages of adult neurogenesis and its knockdown in vivo resembles all phenotypic features of both canonical and Wnt/PCP signaling mutants.
Bei der Bekämpfung chlamydialer Infektionen spielen CD8+ T-Zellen eine wichtige Rolle. Für diese ist die Aktivierung durch MHCI-präsentierte Peptidantigene auf der Oberfläche Chlamydien-infizierter DCs von entscheidender Bedeutung. Die intrazellulären Mechanismen, die zu einer effektiven MHCI-Präsentation führen sind jedoch weitestgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Antigenprozessierung und -präsentation chlamydialer Peptidantigene anhand von in vitro-Infektionsstudien und funktionaler Antigenpräsentations-Assays untersucht. Dafür wurde die immortalisierte murine DC-Zelllinie JAWSII und CD8+ T-Zellen aus der Milz Chlamydien-infizierter C57BL/6-Mäuse verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass Chlamydien nach der PDI-abhängigen Aufnahme durch Clathrin- beziehungsweise Caveolin-vermittelte Endozytose eine PV ausbilden, die durch ein Gerüst aus Vimentin stabilisiert wird. Durch die Infektion kommt es zur Reifung der DCs einhergehend mit einer erhöhten Oberflächenexpression von MHCI-Molekülen. Für die Neusynthese dieser ist die TLR-2-abhängige Aktivierung des NF-kB-Signalweges verantwortlich. Für die erhöhte Oberflächenexpression scheint jedoch der p38- und ERK1/2- abhängige Transport vorgefertigter MHCI-Moleküle vom GA zur Plasmamembran der zeitbestimmende Schritt zu sein. Neben dem Oberflächentransport sind p38 und ERK1/2 auch entscheidend für die Aktivierung der cPLA2. Diese produziert nach Hspb-1- vermittelter Translokation an das Vimentin-Gerüst der PV, Arachidonsäure, die sich in die Membran der PV einlagert und somit zur Destabilisierung derselben führt. Dadurch gelangen akkumulierte CPAF-Moleküle ins Zytosol der DCs, wo sie beginnen das Vimentin- Gerüst abzubauen. Dies wiederum führt zur Freisetzung der Chlamydien ins Zytosol. Mit Hilfe verschiedener mikroskopischer Bildgebungsverfahren konnte gezeigt werden, dass die freigesetzten zytosolischen Chlamydien zunächst ubiquitiniert und durch den Adaptorkomplex p62/SQSTM-1 erkannt werden. Dieser führt die Chlamydien anschließend LC-3- positiven Autophagosomen zu, in denen die chlamydialen Antigene durch Cathepsine prozessiert werden. Dabei werden ausschließlich chlamydiale Proteine prozessiert, die im bakteriellen Zytoplasma oder der Membran lokalisiert sind. Die prozessierten Peptidantigene werden im Zytosol weiterprozessiert und gelangen entweder über den klassischen MHCI-Präsentationsweg oder den vakuolaren Kreuzpräsentations-Weg auf die Zelloberfläche. Da Epithelzellen die primären Zielzellen einer Chlamydien-Infektion sind, ist die Erkennung und Eliminierung dieser durch CD8+ T-Zellen essentiell für die anti-chlamydiale Immunantwort. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Chlamydien-infizierte Epithelzellen in der Lage sind Peptidantigene auf MHCI-Molekülen zu präsentieren und dass die postulierte CPAF-vermittelte Reduzierung der MHCI-Oberflächenexpression nicht stattfindet. Zudem konnte gezeigt werden, dass IFN-gamma-stimulierte Epithelzellen einen DC-Infektionsphänotyp, charakterisiert durch erhöhte cPLA2-Aktivität und Lokalisation der Chlamydien in Autophagosomen, zeigen. Dies deutet daraufhin, dass Epithelzellen, die durch IFN-gamma von aktivierten Effektor-T-Zellen stimuliert wurden, in der Lage sind, chlamydiale Antigene autophagosomal zu prozessieren und zu präsentieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit erlauben erstmals ein erweitertes Verständnis der MHCI- vermittelten Antigenpräsentation in Chlamydien-infizierten DCs und liefern entscheidende Hinweise für zukünftige immunologische Therapieansätze und Impfstrategien.
Die auf der Kola-Halbinsel gelegene Oblast‘ Murmansk war weltweit die erste Territorialeinheit mit polarem Klima, die ab den 1920-er Jahren im Rahmen der sowjetischen Industrialisierung mit Strukturen zur Rohstoffgewinnung ausgestattet wurde. Aufgrund der hohen Bedeutung der hier gefundenen Elemente (Apatit, Buntmetalle, Eisen, Glimmer, Seltene Erden) wurden zahlreiche Städte und Siedlungen in dieser klimatisch sehr schwierigen Region errichtet und bis zum Ende der Sowjetunion weiter ausgebaut. Die Einwohnerzahl wuchs in dieser Zeit um das 50-fache auf rd. 1,2 Mio. an. Zu den Förderindustrien kommen die Funktionen als Verkehrsknotenpunkt für den russischen Außenhandel und die Versorgung nordsibirischer Rohstoffstandorte sowie als Standort der russischen Nordmeerflotte. Obwohl Wirtschaftsprofil und Bedeutung für das Mutterland nach dem Zusammenbruch der Sowjetunion erhalten werden konnten, bestehen schwerwiegende sozioökonomische Probleme, deren deutlichster Ausdruck ein im russischen Vergleich weit überdurchschnittlicher Einwohnerverlust ist. Mit dem Ziel einer Bewertung von Zukunftschancen und -risiken schildert das vorliegende Buch die gegenwärtigen Strukturmerkmale der Region, ihre sozioökonomische Verflechtung sowie ihre Einordnung in administrative, fiskalische und ökonomische Hierarchien Russlands. Die dargelegten Strukturen, Prozesse und darauf fußende Schlussfolgerungen sind beispielhaft für beinahe alle anderen Regionen des russischen „Hohen Nordens“.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Heparin das Überleben von Karzinompatienten unabhängig von seiner antikoagulatorischen Wirkung verlängern konnte. Aufgrund seiner Eigenschaften wie die stark negative Ladung ist eine Interaktion mit vielen Molekülen möglich. Zytokine, zumeist positiv geladen, spielen eine wichtige Rolle im Tumormikromilieu. Sie können die Proliferation, die Invasion sowie das Überleben von Tumorzellen fördern. Die Tumorprogression wird bspw. durch die Zytokine IL-8, RANTES, MCP-1 und HGF verstärkt. Für diese Moleküle ist eine Bindung bzw. Interaktion mit Heparin beschrieben. Ebenfalls werden IL-8, RANTES und MCP-1 vermehrt von endometrialen Adenokarzinomzellen sezerniert, wohingegen HGF vorwiegend von Stromazellen freigesetzt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Heparin auf die Spontanproliferation, Zytokinsekretion und Invasion von humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien untersucht. Die fünf unterschiedlich differenzierten humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien AN3 CA, ECC-1, HEC-1-A, KLE sowie RL95-2 wurden mit verschiedenen Dosen unfraktioniertem Heparin inkubiert. Es erfolgte die Bestimmung der relativen Zellzahl mit Hilfe des Vitalitätsassays CellTiterBlue®, der Zytokinsekretion mittels ELISA sowie der Zytokinexpression mithilfe der real-time RT-PCR. Ebenfalls wurde der Einfluss von verschiedenen niedermolekularen Heparinen und Fondaparinux auf die Zytokinsekretion mittels ELISA untersucht. Des Weiteren wurde das Invasionsverhalten der Zelllinien gegenüber Heparin und Zytokinen im Invasionsassay ermittelt. Der Einfluss von TNF alpha, IL-6 und Heparin auf die HGF-mRNA in endometrialen Stromazellen wurde mittels real time RT- PCR bestimmt. Die Experimente wurden meist sowohl unter Normoxie (21 % Sauerstoff) als auch unter Hypoxie (1 % Sauerstoff) durchgeführt. Heparin hat einen geringen Einfluss auf die Spontanproliferation, der abhängig von der Zelllinie, Heparinkonzentration sowie Dauer der Inkubationszeit war. Ebenfalls beeinflusste es die Zytokinsekretion auf Protein- und Genebene zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei RL95-2, HEC-1-A und AN3 CA kam es zu einer dosisabhängigen Hochregulation der RANTES Sekretion, wohingegen bei KLE eine Abnahme der MCP-1 und IL-8-Sekretion schon bei der geringsten Dosis nachweisbar war. Diese Effekte waren sowohl unter Normoxie als auch Hypoxie gleichermaßen nachweisbar. Die niedermolekularen Heparine sowie Fondaparinux beeinflussten ebenfalls die Zytokinsekretion. In Abhängigkeit von der jeweiligen Zelllinie, der verwendeten Dosis und der Sauerstoffkonzentration zeigte sich eine Hoch-, eine Herunterregulation oder gar keine Beeinflussung des entsprechenden Zytokins. HGF erhöhte die Invasivität von KLE sowie unter Hypoxie von HEC-1-A. Die Kombination von HGF und Heparin erhöhte die Anzahl der invadierten Zellen bei HEC-1-A und RL95-2 im Vergleich zu unbehandelten Zellen. TNF alpha und IL-6 konnten die HGF-Sekretion in endometrialen Stromazellen teilweise erhöhen, wohingegen Heparin alleine keinen Einfluss hatte. Dahingegen konnte Heparin den durch TNF alpha und IL-6 erhöhten HGF mRNA-Gehalt in endometrialen Stromazellen auf das Ausgangsniveau wieder absenken. Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion und die Invasivität endometrialer Adenokarzinomzelllinien zelllinienspezifisch modulieren. Ebenfalls konnte es den mRNA-Gehalt endometrialer Stromazellen regulieren. Dadurch kann Heparin das Tumormikromilieu beeinflussen und so in wichtige Prozesse der Karzinogenese wie Wachstum sowie Metastasierung eingreifen. Da dem umliegende Gewebe wie karzinomassoziierte Fibroblasten und Makrophagen eine wesentliche Rolle in der Tumorprogression zukommt, müssen weitere Untersuchungen in Kokulturexperimenten erfolgen, um die Bedeutung von Heparin auf das Tumormikromilieu besser zu verstehen. Diese Beobachtung zeigt die Fähigkeit Heparins neben seiner Rolle als Antikoagulanz in wichtige Prozesse der Tumorinitiation und –progression einzugreifen und macht somit seine Anwendung in weiteren Gebieten neben der Antikoagulation vorstellbar.
RVV werden nach der diabetischen Retinopathie als die zweithäufigste vaskuläre retinale Krankheit genannt. Weltweit leiden insgesamt 16,4 Millionen Menschen unter RVV. Bei den retinalen Gefäßverschlüssen kommt es zu einer bedeutenden Erhöhung des VEGF-Spiegels, der Permeabilität der Gefäße mit anschließender Entstehung des Makulaödems, was die Hauptursache für eine Visusminderung darstellt. VEGF-Hemmer werden in der Ophthalmologie weltweit verwendet. Mehrere retrospektive, prospektive und randomisierte Studien befassen sich mit diesem Therapieansatz. Hinsichtlich der verschiedenen Einflüsse auf den Endvisus nach intravitrealer Anti-VEGF-Therapie bestehen in der Literatur relativ wenige Angaben. Daten von 35 Patienten an retinalen Venenverschlüssen erkrankt, welche eine intravitreale Injektion mit VEGF-Hemmern erhielten, wurden retrospektiv ausgewertet. Der Behandlungszeitraum war zwischen Januar 2008 und 2011. Das Patientenalter betrug zwischen 42 und 87 Jahren. Hiervon waren 11 männlichen und 24 weiblichen Geschlechts. Alle untersuchten Patienten waren zur Abklärung der Risikofaktoren der Verschlusskrankheit für 10 Tage stationär aufgenommen worden. Während dieses Aufenthaltes wurde eine Hämodilution zur Verbesserung der Mikrozirkulation im retinalen Gefäßnetz und anschließend bei bestehendem Makulaödem eine Injektion mit Anti-VEGF durchgeführt. Bei der Aufnahme wurde eine ausführliche Anamnese über Beschwerdesymptomatik, Verschlussdauer, Risikofaktoren, allgemeine Krankheiten, Koexistenz von anderen okulären Krankheiten oder erfolgten Operationen, sowie aktuelle systemische und lokale medikamentöse Therapie erfasst. Vor und nach der Injektion von VEGF-Hemmern führten wir eine Netzhautuntersuchung mittels OCT zur Makuladickenmessung durch. Falls es begründet war, führten wir im ambulanten Verlauf zur Abschätzung der Ischämiebereiche eine angiographische Untersuchung und eventuell nachfolgend eine Laserbehandlung durch. Der am häufigsten auftretende Risikofaktor bei unseren Patienten war der Hypertonus. Hypertonie kann die retinalen Strukturen durch reduzierte retinale Durchblutung und verringerte perifoveale kapilläre Strömungsgeschwindigkeit schädigen. Die Frage ob der schlecht regulierte Blutdruck für den Endvisus prognostisch ungünstig sein kann, konnten wir in unserer Auswertung bestätigen. Die Patienten mit ungenügend reguliertem Hypertonus erreichten trotz der Hämodilution und intravitrealer Therapie signifikant schlechtere Visusergebnisse als die Patienten mit besser regulierten Blutdruckwerten oder ohne Hypertonie. Der Bluthochdruck muss obligatorisch optimiert werden, um der Entwicklung der Erkrankung am zweiten Auge vorzubeugen sowie die Rate kardiovaskulärer Ereignisse zu verringern.
Etablierung neuer Modelle der Expressionsminderung zur funktionellen Analyse des (Pro)Reninrezeptors
(2014)
Im Rahmen der Promotionsarbeit wurden Modelle der Expressionsminderung für In-vitro-Studien zur Wirkung des (Pro)Renin-Rezeptors ((P)RR) etabliert und Analysen hinsichtlich möglicher Effekte auf pH-Werte in Organellen im Vergleich zu den Effekten des spezifischen V-ATPase-Blockers Bafilomycin A durchgeführt. Einerseits erfolgte ein induzierter Knock-out mittels Cre/loxP-System bei embryonalen Fibroblasten der Maus (MEF), andererseits wurde als mildere Alternative eines konsequenten Knock-out eine transiente Downregulation mittels siRNA smart Pool bei Renin sezernierenden As4.1-Zellen durchgeführt. Anhand beider Modelle konnte nachgewiesen werden, dass sich eine Expressionsminderung des (P)RR sowie ein V-ATPase-Block mittels Bafilomycin A1 negativ auf das Zellüberleben und auf die Proliferation der Zellen auswirkte. Bei den (P)RR-Knock-out-MEF kam es zu keinen pH-Wert-Veränderungen, während unter der Behandlung mit Bafilomycin A1 als Ursache für das Zellsterben eine eindeutige pH-Wert-Erhöhung in späten Endosomen und Lysosomen ausgemacht werden konnte. Sekretionsanalysen zur basalen Renin- und Proreninfreisetzung und Analysen zum jeweiligen Proteingehalt der As4.1-Zellen zeigten in den (P)RR-Knock-down-Zellen keine Veränderungen. Nur der spezifische Block der V-ATPasen mittels Bafilomycin A führte zu einer gesteigerten Rate der basalen Reninfreisetzung. Untersuchungen saurer Organellen der As4.1-Zellen ergaben hingegen interessante Ergebnisse: Während ein V-ATPase-Block erwartungsgemäß zu einer geringen Fluoreszenzintensität der pH-sensitiven Farbstoffe Lysosensor und Lysotracker führte, nahm die Intensität in (P)RR-Knock-down-Zellen überraschenderweise zu. Aus diesem gegensinnigen Effekt ließe sich die Hypothese ableiten, der (P)RR sei ein natürlicher Inhibitor der V-ATPase. Die direkte Interaktion beider Proteine und die Hemmung der V-ATPase-Aktivität durch den (P)RR/ATP6ap2 bleiben jedoch durch funktionelle Analysen zu überprüfen. Die Arbeit trägt mit der Etablierung neuer Modelle der (P)RR-Depletion sowie mit den Daten zu pH-Werten in Organellen zur Aufklärung der Wirkungen des (Pro)Renin-Rezeptors bei.
Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) handelt es sich um eine multifaktorielle, polygene Autoimmunerkrankung, in deren Pathogenese T-Zellen eine wichtige Rolle spielen. Das cytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) als Oberflächenmolekül auf aktivierten T-Zellen hat negativ-regulatorische Wirkung und supprimiert eine überschießende Immunantwort. Assoziationen verschiedener Single Nucleotid Polymorphisms (SNPs) im Gen des CTLA-4 zu unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen sind vorbeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss zweier ausgewählter Polymorphismen des CTLA-4 Gens (-318 Promotor C/T und +49 Exon 1 A/G) auf die Ausprägung der JIA und ihrer Unterformen zu untersuchen. 844 DNA-Proben von JIA-Patienten, sowie insgesamt 662 Kontrollen wurden genotypisiert. Die Kontrollgruppe setzte sich aus 500 lokalen Individuen der Region Vorpommern und 162 Personen aus ganz Deutschland zusammen. Die Genotypisierung erfolgte mittels Allelspezifischer Duplex-PCR und anschließender Gelelektrophorese. Beim Vergleich der JIA-Patienten mit der Kontrollgruppe konnte für die Psoriasisarthritis eine Assoziation für den -318 C/T SNP nachgewiesen werden. Für den +49 A/G SNP war keine Assoziation zu finden. Die Allelverteilung der JIA-Patienten zeigte eine nicht signifikante Häufung des A+49-Allels bei Psoriasisarthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis sowie einen signifikanten Zusammenhang des T-318-Allels bei Psoriasisarthritis. Bei Betrachtung der Allel- und Genotypverteilung der untersuchten SNPs in verschiedenen Regionen, Ländern und Ethnien in Daten der Literatur fiel eine große Variabilität, vor allem des +49-Exonpolymorphismuses auf. Weiterhin konnte ein vorbeschriebenes Linkage Disequilibrium, im Sinne einer genetische Kopplung, für die beiden untersuchten Polymorphismen bestätigt werden. Zur funktionellen und klinischen Bedeutung der von uns gefundenen Assoziation zwischen dem -318 C/T SNP und Psoriarisarthritis sind noch weitere Untersuchungen mit größeren Fallzahlen notwendig. Wichtig ist aufgrund der breiten Variabilität der Genotypverteilung in verschiedenen Ethnien, Ländern und Regionen adäquat passende Patienten- und Kontrollgruppen zu wählen. Aufgrund des Linkage Disequilibriums der beiden untersuchten Genorte empfehlen sich für weitere Studien Haplotypanalysen.
Kernziel der Studie war die Überprüfung konventionell im teiljustierbaren Artikulator hergestellter Arbeiten mit Hilfe der FGP(Functinally generated Path) - Methode nach Anton Griesbeck. Es wurden 29 Fälle aus dem klinischen Studentenkurs der Zahnmedizinischen Fakultät der Universität Greifswald untersucht. In 26 von 29 Fällen gelang mit dem FGP – Verfahren die Überprüfung und Korrektur vertikaler Interferenzen von Zahnersatz aus dem teiljustierbaren Artikulator, so dass dieser interferenzfrei eingegliedert werden konnte. Der Präzisionsvertikulator bietet mit Metallanschlag und Feinmessuhr eine gute Alternative zum teiljustierbaren Artikulator. Die untergeordnete Untersuchung von Materialwahl/Interferenzstärke und Geschlecht/Interferenzstärke zeigte keinen signifikanten Zusammenhang. Die Vermutung, dass sich im teiljustierbaren Artikulator vor allem distal Suprakontakte lokalisieren konnte nicht bestätigt werden. Die Ausrichtung der Suprakontakte zeigte sich in Ober- und Unterkiefer entlang der tragenden Höcker.
Wie Menschen ihre Mundgesundheit wahrnehmen ist für die zahnärztliche Versorgung von großer Bedeutung. Besonders die Selbsteinschätzung der Mundgesundheit bestimmt darüber, ob Individuen zahnmedizinische Probleme erkennen und Präventionsmöglichkeiten und Therapien in Anspruch nehmen. Um ein umfassendes Bild zur Selbsteinschätzung der Mundgesundheit in Deutschland zu ermitteln, wurden die Deutschen Mundgesundheitsstudien aus den Jahren 1997 (DMS III) und 2005 (DMS IV) herangezogen und die beiden Altersgruppen der 35-44-jährigen Erwachsenen und der 65-74-jährigen Senioren untersucht. Die Selbsteinschätzung wurde mit der Frage “Wenn sie an ihre Zähne denken, wie ist der Zustand ihrer Zähne?” erfasst. Die Ergebnisse wurden mit den folgenden klinisch ermittelten Variablen assoziiert: die Anzahl kariöser, fehlender und gefüllter Zähne, der Anteil der Flächen mit Blutung, der mittlere Attachmentverlust (AV) und die mittlere Sondierungstiefe (ST), der Anteil der Flächen mit AV und ST ≥4mm sowie das Vorhandensein und Fehlen von festsitzendem und herausnehmbarem Zahnersatz. Ein Großteil der klinischen Variablen war signifikant mit der Selbsteinschätzung der Mundgesundheit assoziiert. Die Variable Anzahl fehlender Zähne zeigte den stärksten Einfluss auf die Selbsteinschätzung. Dies ließ die Schlussfolgerung zu, dass Individuen durchaus in der Lage sind, ihre Mundgesundheit wahrzunehmen. Insgesamt lag jedoch auch eine sehr positive Selbsteinschätzung der Mundgesundheit vor. Besonders hervorzuheben ist, dass mehr als die Hälfte der Probanden ihren Mundgesundheitszustand besser einschätzte als dies ihr tatsächlicher klinischer Zustand aufwies. Die Ergebnisse zeigen, dass die Motivation zur Prävention oraler Erkrankungen weiter gefördert und das Wissen um diese Erkrankungen weiter ausgebaut werden sollten. Aspekte der subjektiven Einschätzung der Mundgesundheit und individuell wahrgenommene Bedürfnisse sollten dabei berücksichtigt werden.
Schifffahrt und Schiffbau im Übergang zur Frühen Neuzeit im Ostseeraum - Tradition versus Innovation
(2014)
Der Übergang ins 16. Jahrhundert markiert einen der größten Weltenwandel und eröffnete kosmopolitische Perspektiven. Als eine erfahrbare, durchfahrbare Erlebniswelt präsentiert sich nun die Terra incognita des Mittelalters. Der mehr auf Küstenschifffahrt – der sogenannten Trade – beruhende mittelalterliche Seehandel in Nordeuropa, durchgeführt mit kleineren, zumeist koggenartigen Schiffen, wurde im 15. Jahrhundert zum Teil abgelöst durch Fernhandel mit mehrmastigen Schiffen, die nun mit kraweeler Beplankung und zum Teil schon in Skelettbauweise konstruiert sowie nach den Sternen navigiert wurden. Wieweit und ab wann der Ostseeraum in diesen Prozess mit einbezogen wurde und welche Bedeutung die auf seegehende Transaktionen setzende globale Weltwirtschaft auch auf diesen einwirkte, ist eine der wesentlichen Teilkomplexe die in dieser Arbeit untersucht werden sollen. Eine ganze Fülle von Bezeichnungen der Wasserfahrzeuge des 16. Jahrhunderts, wie Karacke, Karavelle, Kraweel, Cocha, Nao oder Nef, Galleone, Galeasse, Pinke, aber auch eher regionale Bezeichnungen, wie Bardse, Barke, Bojert, Fyrblase, Lodka, (Lodje), Kotch oder Struse, präsentieren sich uns beim archivalischen Forschen; sie wollen typologisch belegt sein. Die bis dato vorliegenden Interpretationen von Schiffsfunden genügen nur teilweise dieser Absicht, auch ikonographisches Material und Archivalien sind auslegbar. Da man sich bislang in der Forschung auf keine generellen Rahmenbedingungen festlegen wollte, ab wann man von einem Schiffstyp sprechen kann und was ihn klassifiziert, gar die Diskussionen nun zum Teil sogar polemische Züge tragen , erschwert sich uns bei der Fülle von Bezeichnungen eine Einteilung für das 16. Jahrhundert besonders, da die Interpretationen aller Quellengattungen diesen Versuch m.E. derzeit noch en gros scheitern lassen. Die Arbeit soll deshalb in einem theoretischen Teil zur Philosophie des Schiffbaus auf einige Probleme hinweisen, den man auf der Suche nach „Schiffstypen“ begegnen kann und Lösungsansätze aufzeigen. Seit dem Mittelalter nachweisbar, verbindet das Schiff als sozio-ökonomisches Bindeglied in einem weit verzweigten Transportsystem die Kulturen des Ostseeraumes mit denen in West-Europa. Als einzigartige Sachkultur stehen damit Schiffsreste - neben den Hinterlassenschaften in Wort und Bild - mit ihrer Komplexität und temporären Geschlossenheit mehr als andere Quellengruppen für die Interaktion von Mensch und Meer. So repräsentieren sie darüber hinaus in einer Mikro-Makrokosmos-Relation ihrer Zeit eine Maritime Kulturlandschaft, die sie als Teil eines Kulturraumes definieren, auch wenn Schiffsreste oft ganz entfernt dieses Kulturraumes – quasi vor fremder Küste, somit als „fremde Sachkultur“ nachweisbar werden. Deshalb erklärt die typologische Ansprache von Wrackresten, die über Dekaden das Forschungsgeschehen in der Maritimen Archäologie bestimmte, von jeher nur eine Facette dieser Komplexität und kommt dann über ergologische Merkmalsanalysen nicht hinaus, wenn sie nur bei der Analyse der Technologie des Schiffskörpers verweilt und nicht erklärt, wie er gebraucht, in Fahrt gebracht und gehalten wurde. Technik ist nur in Koevolution mit Gesellschaft denkbar. Gerade dieser Aspekt postuliert die Einbeziehung der Geschichtswissenschaften und indirekt auch die des modernen Schiffbauingenieurwesen, mithin die Möglichkeiten der experimentellen Archäologie, aber auch die der maritimen Volkskunde in einem fachübergreifenden Diskurs nachhaltig. Darüber hinaus erscheint es mir, bei den hier vorgestellten Schwierigkeiten, sich der Schifffahrt und dem Schiffbau technologisch zu nähern, ein genereller gesellschaftlicher Bezug in einer holistischen Perspektive unternommen, sinnvoll, um zu hinterfragen welche gesellschaftlichen Bedingungsfaktoren Schifffahrt und Schiffbau im Ostseeraum in der Zeit dieses großen gesellschaftlichen Weltenwandels in der Renaissance beeinflussten. Generelle Konzepte, die die Entwicklung von Gesellschaften darstellen, wie sie bspw. von Protagonisten wie Marx, Weber und Durkheim verfolgt und dargestellt worden sind, erscheinen daher auch für die Herangehensweise an dieses Thema relevant, weshalb der Duktus dieser Arbeit in politische, wirtschaftliche, technologische, militärische, soziokulturelle, rechtliche Aspekte und die der Kulturraumkonnexion gegliedert ist.
Thrombozyten sind von zentraler Bedeutung sowohl für die Blutstillung als auch für die Regulation von Entzündungsprozessen. Nach der Aktivierung setzen sie proinflammatorische Mediatoren wie Sphingosin-1-Phosphat (S1P) frei. Die spezifischen Mechanismen der S1P-Freisetzung aus Thrombozyten sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In der vorliegenden Arbeit konnte anhand eines vesikulären Transportassays bestätigt werden, dass ein ATP-abhängiges Transportsystem für S1P in Thrombozytenmembranen vorliegt. Der ATP-abhängige Transport von fluoreszenzmarkiertem S1P (F-S1P) in inside-out-Membranvesikel von humanen Thrombozyten wurde durch das organische Anion MK571, einen Inhibitor von ABC-Transportern der Multidrug Resistance Protein (MRP)-Subfamilie, gesenkt. Anhand von Transportversuchen mit inside-out-Membranvesikeln von MRP4 (ABCC4)-überexprimierenden Sf9-Insektenzellen und MRP5 (ABCC5)-überexprimierenden V79-Fibroblasten konnten MRP4 und MRP5 als S1P-Transporter identifiziert werden. Die Untersuchung von MRP4-defizienten Mäusen ergab signifikante Abnahmen der S1P-Spiegel im plättchenreichen Plasma dieser Tiere. Die S1P-Spiegel der MRP5-defizienten Männchen glichen dem WT, während die Weibchen nahezu eine Verdopplung des S1P-Gehalts im plättchenarmen Plasma im Vergleich zum Wildtyp zeigten. Die Ergebnisse bei den genetisch veränderten Mäusen lassen vermuten, dass der Transporter MRP4 auch physiologisch an der S1P-Speicherung und -Freisetzung aus Thrombozyten beteiligt ist, während MRP5 die S1P-Plasmaspiegel eher unabhängig von den Thrombozyten zu beeinflussen scheint. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der MRP4-vermittelte Transport von F-S1P durch Fluvastatin mit einer IC50 von 52 µM und Rosuvastatin mit einer IC50 von 32 µM gehemmt wird. Darauf aufbauend konnte mittels Massenspektrometrie (LC-MS/MS) nachgewiesen werden, dass die Vorinkubation mit Fluvastatin bzw. Rosuvastatin die endogene stimulierte S1P-Freisetzung aus humanen Thrombozyten ex vivo senkt. Diese inhibitorische Wirkung der Statine auf den Transport des proinflammatorischen S1P stellt einen neuen möglichen Mechanismus dar, mit dem die Statine pleiotrope entzündungshemmende Effekte ausüben können. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass MRP4 als S1P-Transporter identifiziert wurde und Statine den MRP4-vermittelten Transport beeinträchtigen.
Wachstumshormonmangel wurde viele Jahrzehnte nur bei Kindern therapiert. Diese litten unter anderem an einem reduzierten Längenwachstum. Die Optimierung der Körpergröße stellte demnach ein entscheidendes Therapieziel dar. Nach Einführung des gentechnisch synthetisierten Wachstumshormons 1995 wurde die Substitutionstherapie auch für Patienten zugänglich, die erst im Erwachsenenalters erkrankten. Die charakteristischen klinischen Symptome unterliegen, im Gegensatz zur Erstmanifestation im Kindesalter, einer hohen Varianz und erschweren die Diagnosestellung. Sie leiden zum Beispiel unter Frakturen infolge des gestörten Knochenstoffwechsels, sind oft übergewichtig und haben eine reduzierte Lebenserwartung durch das vermehrte Auftreten von Herzkreislauferkrankungen. Die vielleicht größte Einschränkung im Alltag eines Patienten mit adultem Wachstumshormonmangel ist jedoch die stark reduzierte Lebensqualität. Die zentrale Fragestellung dieser Studie lautet daher: hat das Patientenalter Einfluss auf den Therapieerfolg? In dieser Langzeitbeobachtungsstudie mit 734 Teilnehmern konnten wir belegen, dass junge und ältere GHD-Patienten von einer GH-Substitutionstherapie gleichermaßen hinsichtlich der Verbesserung der reduzierten Lebensqualität profitieren. Dies konnte zuvor lediglich in Metaanalysen oder randomisierten Kontrollstudien mit sehr begrenzter Patientenzahl gezeigt werden. Wir postulieren, dass eine GH-Therapie, besonders für die Verbesserung der krankheitsbedingten Reduktion in der Lebensqualität, keiner Alterslimitation unterliegt und demnach eine Beschränkung auf junge und Patienten mittleren Alters nicht gerechtfertigt ist. Ziel einer medizinischen Therapie sollte nicht nur die Verlängerung eines Lebens, sondern, besonders vor dem Hintergrund der demographischen Entwicklung, auch die Qualität des Alterns sein. Der Langzeiteffekt der GH-Substitution auf kardiometabolische Parameter älterer Patienten bedarf weiterführender randomisierter Therapiestudien und könnte neue Wege der individualisierten medikamentösen Therapie eröffnen.
Die Hauptaufgabe dieser Untersuchung bestand in der Beantwortung der Frage, ob langzeitinhaftierte Sexualstraftäter in Europa den Haftalltag belastender erleben als das Gewaltstraftäterpendant. Dabei lag ein Hauptaugenmerk auf dem etwaigen Vorhandensein hierarchischer Strukturen innerhalb einer Haftanstalt, unter deren Annahme Sexualstraftäter einen diesbezüglich niedrigeren sozialen Stand im Vergleich zu mitgefangenen Gewaltstraftätern haben. Zur Untersuchung wurden die Kenngrößen Traumatisierung, Gewalterfahrung, Haftatmosphäre, Sicherheitsempfinden, Fälle von Übergriffen und Suizide, sowie soziale Kontakte extrahiert. Aus der Grundgesamtheit von N = 1055 europäischen Langzeitstrafgefangenen wurden n = 670 Gewaltstraftäter und n = 147 Sexualstraftäter ermittelt. Als ein Hauptergebnis dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass europäische langzeitinhaftierte Sexual- und Gewaltstraftäter eine, bezüglich Traumatisierung, hoch belastete Population darstellen. Im Konkreten ergab sich ein Verhältnis, das bei neun von zehn Betroffenen lag. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Art der (früh-) kindlichen Traumatisierung einen signifikanten Einfluss auf die im späteren Leben verurteilte Straftat hat. Es ergab sich, dass Sexualstraftäter signifikant häufiger Opfer sexuell-motivierter Übergriffe waren, wohingegen Gewaltstraftäter signifikant häufiger Opfer physischer Gewalt geworden waren. Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen ergaben sich für die Kenngröße Suizide, Bedrohungserleben und hierarchische Position. Teilweise Bestätigung erfuhren die Kennwerte Unsicherheitserleben, Übergriffe und soziale Kontakte. Es konnte hier eine partiell signifikante Unterscheidung in der Form gefunden wurde, als dass die Subgruppe der Sexualstraftäter im Vergleich mit Gewaltstraftätern, benachteiligt ist.
Ein Netzwerk aus Rezeptoren und Signalkaskaden reguliert Wachstum, Differenzierung und Überleben von Zellen. Wird dieses Netzwerk aus dem Gleichgewicht gebracht, können die Zellen zu Tumorzellen transformieren. Der epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) stellt eine treibende Kraft in diesem Netzwerk dar und ist ein Ziel zahlreicher Tumortherapeutika. Aufgrund weitläufiger Resistenzbildung ist die Identifizierung verantwortlicher Strukturen von großer Bedeutung um die entarteten Signalkaskaden synergistisch einzudämmen. Nach Aktivierung des EGFR wird eine signalspezifische Antwort durch Rekrutierung von Adapterproteinen an die intrazelluläre Domäne initiiert. Die veränderte Zusammensetzung der Signalproteine könnte Angriffspunkte für neue Therapieansätze enthüllen. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln, wurden mehrere Proteom-Untersuchungen auf Zelllysate angewendet. Ungeachtet der Sensitivität moderner Geräte stellt die Identifizierung niedrig-abundanter Proteine im Proteom einer Zelle jedoch eine Herausforderung dar. Die Identifizierung differentieller Proteinmuster des EGFR-Interaktom in Abhängigkeit von Resistenz und Rezeptor variante war das Ziel dieser Arbeit. Der EGFR samt seiner Interaktionspartner wurde aus Zelllysaten präzipitiert. Anschließend wurden die Proteine in einer SDS-PAGE aufgetrennt und nach in-Gel-Verdau mit LC-MS/MS analysiert. Aus Lysaten von A431-Zellen wurden 183 Proteine in vier Bioreplikaten detektiert. Darunter 15 direkte Interaktionspartner, wie GRB2, SHC1, SOS1/2, STAT1/3, AP2 sowie P85B. Die Berechnung des normalized spectral abundance factor (NSAF) anhand der Anzahl gemessener Spektren und der Molekularmasse eines Proteins ermöglichte eine relative Quantifizierung der Proteinmenge. Die Menge der copräzipitierten Proteine war nach EGFR-Aktivierung durch EGF für 14 Proteine mehr als zweifach erhöht. Davon waren Untereinheiten des AP2 Komplexes am stärksten an aktivierten EGFR assoziiert. Abschließend wurde die Interaktion mit AP2 und die neu aufgedeckte Interaktion mit CIP2A durch Immunfluoreszenz und Western Blot-Analyse bestätigt. Nachdem die Funktionalität der Methode gezeigt werden konnte, wurde die Anwendung um das Modell einer akuten Afatinib-Resistenz erweitert. Im A431-Zellmodell wurde durch die Inkubation in Fibroblasten-konditioniertem Medium eine Resistenz gegen Afatinib beobachtet. Im Rahmen dieser Arbeit sollte ermittelt werden, ob sich der Einfluss der temporären Resistenz am Interaktionsmuster des EGFR widerspiegelt. Die MS-Analyse identifizierte 145 Proteine deren Assoziation an EGFR durch Afatinib mindestens zweifach verringert wurde, darunter GRB2, SOS1, SHC1, STAT2/3 sowie PK3CB und P85B. Aus dieser Analyse wurde ein Pool aus 137 Proteinen ermittelt, die potentiell Teil des induzierten Resistenzmechanismus sein könnten. 32 Proteine, darunter TNAP2, AHNK, SPTCS und der Tumorsuppressor DIDO, weisen funktionelle Ähnlichkeit zu Lungenkrebs auf. Daraufhin wurde die Methode auf das Modell einer chronisch erworbenen Resistenz der Lungenkarzinom-Zelllinie HCC4006 gegen Erlotinib angewendet. Die Analyse sollte zunächst differentielle Proteinmuster des Grundzustandes in Abhängigkeit zur erworbenen Resistenz identifizieren. Die Morphologie der Erlotinib-resistenten HCC4006-Zellen weist Merkmale einer EMT auf, die als Resistenzmechanismus für verschiedene Tumore beschrieben ist. Im Einklang mit dieser Beobachtung wurden Hinweise auf rege Veränderungen des Zytoskeletts in der vorliegenden MS-Analyse der resistenten HCC4006-Zellen gefunden. In unbehandelten Zellen wurden abhängig vom Resistenz-Status der Zellen 178 Proteine mit mindestens zweifach veränderter Assoziation an EGFR detektiert. Darunter fanden sich die Proteine der Zytoskelettreorganisation Plectin, Spectrin und ZO1, welche in resistenten Zellen bis zu 70 fach erhöht waren. Das Angiogenese-Protein Nostrin ist hingegen nach Resistenzentwicklung stark vermindert. Nach Behandlung mit Erlotinib und EGF war die Assoziation von 148 Proteinen durch Erlotinib Resistenz verändert. Darunter befanden sich HEAT1, EF1A1, UBS3B und AP3B1 die in sensitiven Zellen durch Erlotinib stärker dissoziierten als in den resistenten Zellen. Abschließend wurde die differentielle Analyse auf zwei EGFR VarianteIII (vIII) transfizierte Glioblastomzelllinien übertragen. In den P3-Zellen sind 95 Proteine in Abhängigkeit der Rezeptorvariante zweifach verändert an EGFR assoziiert. Darunter waren JAK1, GRB2, PRKDC und SNX-3, 17 und 27 vermehrt an vIII assoziiert, wohingegen PHB2 bevorzugt an Wildtyp-EGFR assoziiert. In den NCH421k Glioblastomzellen ist die Affinität für vIII bei 245 Proteinen zweifach verändert. Darunter die Phosphokinasen P85A und P85B mit stark erhöhter vIII-Affinität. Für vIII ist eine bevorzugte Initiierung des PI3K/AKT Signalweges, sowie eine konstitutive Aktivität bereits beschrieben. Mit dem Abschluss dieser Arbeit liegt ein Protokoll zur differentiellen Analyse der EGFR Interaktionsmuster vor
Glutaredoxine (Grxs) gehören zur Enzymgruppe der Oxidoreduktasen und sind Teil der Thioredoxin-Familie. Grxs katalysieren die reversible (De-)Glutathionylierung von Proteinen und die Reduktion von Protein-Disulfiden. Diese Aktivitäten sind entscheidend für diverse redoxvermittelte Signaltransduktionsprozesse in den verschiedenen Kompartimenten der Zelle. Zudem werden sie im Zusammenhang mit der neuronalen Entwicklung, neurodegenerativen Erkrankungen und der Krebsentstehung und -progression gesehen. Säugetiergenome kodieren vier Grxs (Grx1, Grx2, Grx3 und Grx5) mit zytosolischer, nukleärer oder mitochondrieller Lokalisation. Von humanem Grx2 wurden bisher drei Isoformen charakterisiert. Das mitochondrielle Grx2a wird ubiquitär exprimiert, während die nukleären und zytosolischen Isoformen Grx2b und Grx2c ein Vorkommen in Testes und Krebszellen aufweisen. Grx2c ist an der Aussprossung von Axonen beteiligt und daher entscheidend für die Hirnentwicklung. Die Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen führt zu einem elongierten Phänotyp mit filopodienartigen Ausläufern, der in vorangegangenen Studien gut beschrieben wurde. Als potentielles Ziel der Grx2c-Wirkung wurde das Collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) identifiziert. In der Tat konnte ein Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 ermittelt werden. Grx2c wurde als spezifische Reduktase identifiziert, während MICALs (molecule(s) interacting with CasL) als potentielle Oxidasen dieses Schalters vermutet werden. Basierend auf diesen vorangegangenen Ergebnissen erarbeiteten wir die Hypothese, dass der Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 die Interaktion des Proteins mit Regulatoren der Aktinpolymerisation und -verzweigung (das heißt Sra1/Cyfip1 und wave regulatory complex) kontrolliert und dadurch die Dynamik des Zytoskeletts beeinflusst. Hauptsächliches Ziel der Arbeit war die Überprüfung dieser Hypothese. Besonders die Protein-Protein-Interaktionen und deren Abhängigkeit vom CRMP2-Redoxstatus sollten untersucht werden. Unter Verwendung von HeLa-Zellen und Grx2c-exprimierenden HeLa-Zellen (HeLa-Grx2c-Zellen) konnte mittels Immunopräzipitation und unter Verwendung quervernetzender Substanzen keine direkte Interaktion zwischen Sra1/Cyfip1 und CRMP2 festgestellt werden. Es zeigte sich jedoch eine Co-Immunopräzipitation von Sra1/Cyfip1 und MICAL2, was für eine direkte Interaktion der beiden Proteine spricht. Des Weiteren fanden sich bei Betrachtung von Bandenmustern nach in vivo Quervernetzung Anhaltspunkte für eine indirekte Interaktion von CRMP2 und MICAL2. Die Auswertung von Western Blots ergab teils deutliche kompensatorische Änderungen im Expressionsmuster der untersuchten Proteine bei Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen. So kam es zur Erhöhung der Sra1- und Beta-Aktin-Menge, während sich die MICAL2-Menge in der Zelle verringerte. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse wurde ein neues Modell erstellt, welches auf einer indirekten Interaktion von CRMP2, MICAL2 und Sra1/Cyfip1 via Plexin A (Teil des Semaphorin3A-Rezeptors) beruht. In diesem Modell wirken MICAL2 über Oxidation und Grx2c über Reduktion von CRMP2, was zu konformationellen Änderungen des CRMP2s führt. Die oxidierte, geschlossene Konformation inhibiert Sra1 über Bindung an MICAL2, während die reduzierte, offenere Konformation zu einer Freigabe und Aktivierung von Sra1 führt und letztendlich in der Aktinpolymerisation und -verzweigung mündet. Dieser Mechanismus hat eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese verschiedenster Krebserkrankungen und neurodegenerativer Erkrankungen. Die weitere Beleuchtung der Rolle des Redoxschalters in CRMP2 und die genaue Kenntnis dessen Involvierung in spezifische Signalwege wie der Sema3A-Signalkaskade, basierend auf dem neu erstellten Modell, könnten zukünftig bei der Verwirklichung gezielter pharmakologischer Therapien gegen Krebserkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt werden.
In this thesis several methods of protein engineering were applied to explore and increase enantioselectivity and thermostability of certain carboxylesterases and to better understand the relationship between sequence, structure and function. For example, we were able to confirm the observed conservation of motifs like GX/GGGX and GXSXG, which was reported earlier. Yet, even more details were revealed and some were designated in numbers. However, the numbers may vary when even more sequences will be available, but the trend should remain the same. The power of the ABHDB lies in the information available throughout the very diverse and quite large superfamily. Structural equal positions can be easily compared and analysed regarding mutations, correlated mutations, prevalence etc., and visualization is simplified through direct output with YASARA software. The ABHDB was the first structural alignment of such a large number of known enzymes of the alpha/beta-hydrolase fold superfamily. With methods of rational protein engineering we were able to show that there is little flexibility of the GGG(A)X motif for the eukaryotic enzyme PLE 1 and the natural motif appears to be a good solution for high activity and enantioselectivity of PLE 1 in the conversion of tertiary alcohol esters. In a focused directed evolution approach, we were able to identify variants of BsteE with moderate, but significantly increased enantioselectivity in the kinetic resolution of tetrahydrofuran-3-yl acetate, and hence, were able to proof that the concept of ‘small but smart’ libraries is an efficient way to find improved mutants, while the screening effort was reduced. Moreover, we were able to show that the domain exchange enhanced the thermostability of BsubE, while expression level and activity were maintained or increased, respectively. Despite the great achievements and possibilities at present, we are not yet in the position to directly modify the gene to alter the structure in a complete predictable fashion to improve functional properties as imagined by Ulmer (1983). Nevertheless, substantial changes can be targeted and as demonstrated in this work, several broadly applicable methods are at hand. Furthermore, bioinformatics tools play an essential role in planning of experiments, analysis and interpretation.
Nanna Conti wurde 1881 in Uelzen geboren. Ihr Vater war der Etruskologe Carl Eugen Pauli aus Barth. Contis Kindheit und Jugend war geprägt durch finanzielle Sorgen. Der von ihr verehrte Vater beeinflusste sie durch seine Neigung zu Esoterik, Antisemitismus und Nationalismus. Sie bewegte sich im Umfeld des Alldeutschen Verbands und radikalisierte sich politisch ab 1918 gemeinsam mit ihren Söhnen Silvio, Landrat in Prenzlau 1933-1938, und Leonardo, Reichsärzte- und -gesundheitsführer ab 1939. Nanna Conti absolvierte in Magdeburg einen mehrmonatigen Hebammenkurs und ließ sich 1905 in Berlin nieder. Dort und in Mellensee lebte sie bis zur Flucht in den Kreis Segeberg 1945. Ab 1918 engagierte sie sich hebammenpolitisch. Mit der Regierungsübernahme der NSDAP wurde Nanna Conti zur Leiterin der „Reichsfachschaft Deutscher Hebammen“ - später „Reichshebammenschaft“ - ernannt. Als sie 1951 starb, setzte innerhalb der westdeutschen Hebammenschaft eine bemerkenswerte Verklärung dieser einstigen nationalsozialistischen Funktionärin ein. In Nachrufen und späteren Texten wurde ihr politisches Tun reduziert auf den größten politischen Erfolg seit Gründung der deutschen Hebammenvereine Ende des 19. Jahrhunderts: Die Verabschiedung des „Reichshebammengesetzes“ 1938, das den deutschen und österreichischen Hebammen das Monopol auf die komplikationslose Entbindung bis heute sichert. Dabei wird übersehen, dass die Vorarbeiten für dieses Gesetz bereits 1885 begonnen hatten. Ebenfalls bleibt außen vor, dass mit diesem Gesetz jüdische Hebammen von der Berufsausübung ausgeschlossen wurden und durch die mangelnde institutionelle und finanzielle Absicherung der niedergelassenen Hebammen deren Stellung im Gesundheitswesen so sehr geschwächt wurde, dass der Beruf der Hausgeburtshebamme fast verschwand. Auch gerieten die Verdrängung oppositioneller Hebammen, die Beteiligung der deutschen und österreichischen Hebammen an der Eroberung Osteuropas, der Shoah, der Ausbeutung von Zwangsarbeiterinnen und der Sterilisation und Ermordung kranker und behinderter Menschen sowie die ideologische Beeinflussung einer ganzen Berufsgruppe durch die Reichshebammenschaft für lange Zeit aus dem Blickfeld. Für all dies trug Nanna Conti als „Reichshebammenführerin“ die politische Verantwortung. Sie wurde jedoch nie dafür belangt. Selbst der internationale Hebammenverband ICM, der sich 1949 von den ehemaligen nationalsozialistischen Kolleginnen distanzierte, erinnerte sich bereits in den 1950er Jahren wieder ehrend seiner ersten Präsidentin Nanna Conti. Ihr Name wurde 1963 unkommentiert in ein Glied der Amtskette der ICM-Präsidentin eingraviert. Währenddessen verdrängte der westdeutsche Berufsverband erfolgreich die Erinnerung an das materielle Erbe Nanna Contis und sicherte sich so den Zugriff auf „kontaminiertes“ Vermögen, das die Reichshebammenschaft dank der guten Kontakte ihrer Führerin zur NSDAP erworben hatte. Die Herkunft dieses Geldes ist durch den Deutschen Hebammenverband bis heute nicht hinterfragt worden. Was immer Nanna Conti 1933-1945 leistete, stand unter dem Zeichen des Hakenkreuzes. Ihre Biographie kann nur als die einer nationalsozialistischen Funktionärin gelesen werden.
Governance and Management of Tourism in two Biosphere Reserves in Ecuador: Galapagos and Sumaco
(2014)
Tourism is multi-faceted phenomenon and various stakeholders, levels of government, and sectors are closely interlinked. Governmental and non-governmental institutions, local communities, diverse professionals, and different sectors and tourists do show various perspectives about the management of tourism. In this dissertation, a comprehensive analysis on the current situation of tourism in two biosphere reserves (Galapagos and Sumaco) in Ecuador is presented. Tourism is considered as one of the key strategies to promote environmental conservation and socio-economic development of local communities living in these places. UNESCO biosphere reserves are protected areas of extraordinary natural and cultural value, conceived as places for reconciliation between conservation and development. The concept of sustainable tourism can be seen as an umbrella that unites various forms of tourism in these protected areas (e.g. ecotourism, community-based tourism). The primary objective was to evaluate the main factors of success and failure in the management of tourism and its contribution to biodiversity conservation. Thus, a detailed review of the legal, political, and institutional framework of the country and a description of the two biosphere reserves (physical, biogeographic, demographic, socio-economic, institutional and legal elements) was given. Data collection for the case studies (Galapagos and Sumaco) was performed by the combination of qualitative and quantitative methods. As for qualitative tools, in-depth semi-structured interviews with the main stakeholders in both biosphere reserves were applied. Experts and specialists in the management of protected areas, as well as representatives of different sectors directly and indirectly associated with tourism were interviewed. Moreover, surveys were applied to two different target groups. Tourists were surveyed in order to establish their socio-demographic profile, travel preferences, and degree of knowledge about sustainable tourism, as well as their perception of the sustainability of tourism in the destinations visited. Furthermore, residents in both reserves were surveyed in order to find out about their socio-demographic characteristics, their main economic activities for supporting themselves and their attitude towards tourism, their level of knowledge about biosphere reserves, and their perception about advantages or disadvantages of living in a biosphere reserve. In general, although tourism is a concept that could be developed in accordance with the environment in these natural areas, in the case of Galapagos it is one of the main risk factors for the conservation of biodiversity in the archipelago due to the increasing number of tourists. In contrast, in Sumaco tourism could be an important sustainable alternative to mining, oil extraction and hydroelectric projects, which are the current threats to the conservation of the area. From the environmental point of view, there are serious problems in both reserves, mainly linked to the contamination of water resources. Such pollution imposes risks to the health to both, residents and tourists. The lack of freshwater is particularly critical in Galapagos, given its insular habitat. The invasion of exotic species in Galapagos is one of the most serious threats to the conservation, while deforestation in combination with illegal logging and mining activities is the greatest danger in Sumaco. In terms of sociocultural factors, migration processes undoubtedly shape the attitudes and values of the current population in both reserves. In Galapagos most residents are immigrants, whereas in Sumaco a significant portion are Kichwa people who belong to the area’s native population. In general, the inhabitants in both areas have not yet developed a true environmental awareness. The distribution of human population groups is also associated with the different types of tourism. In both reserves, tourist services offered by local communities have low quality standards and are targeted on a market segment consisting of tourists with a low budget. Thus, the community revenues obtained from tourism are generally only a small percentage of the total tourism market. This situation is much more noticeable in Galapagos where large companies that operate luxury cruises and hotels gain most of their revenues from tourism. Many of them have their headquarters in the main cities of Ecuador and abroad, which means that they pay their taxes in those cities and not in the places where they operate. Inequality in the distribution of the economic benefits of tourism leads to a situation of frustration and discontentment among the residents of the regions involved. Despite this situation, tourism is still a profitable business and residents try to make the most of it, no matter the cost impacts. Temporary and illegal tourism activities is often the normal state of the things: unregistered houses that offer rooms for tourists, taxi drivers who offer tours without being in possession of permits, tourist boat owners, tour guides and even large tourist companies that operate without legal licenses. This situation inevitably leads to a decrease of the quality of services, an uncontrolled increase of business, a consequent dumping of prices and the overall decline of the destination. Ultimately, this means fewer tourists, more environmental degradation and less economic benefits for residents. In this context, there is a serious conflict between the local community and large foreign companies. Governance and management of tourism are essential elements to ensure its development in a sustainable way. The country has a large number of laws, rules, regulations, and plans that regulate the development of sustainable tourism legally and institutionally, especially in protected areas. However, monitoring and law enforcement are major constraints for achieving proper management of tourism. This problem is particularly noticeable in small communities such as Galapagos and Sumaco where interpersonal relationships of kinship and friendship are close, which complicates control and regulation. There are some serious limitations regarding the technical and logistical capacity of the institutions responsible for controlling and managing the tourist activity; they consist mainly in the lack of staff and funding. Galapagos, given its special status, has increased the number of funding managers and staff members for controlling and management, but in many cases, these people are not fully qualified for their positions. Sumaco has only few tourism experts who can help to develop the tourism. The coordination and planning among all stakeholders involved in tourism is still a work in progress to ensure proper management of the tourist destinations. In any case, local communities are developing important initiatives in both biosphere reserves. After all, sometimes planning, coordination and local activities do not necessarily coincide with the national agenda. In general, in both biosphere reserves it is necessary to ensure higher standards of education, both formal and informal. Also it is urgent that the government as a regulating entity ensures the equitable participation of local communities in tourism benefits, control, monitoring, and law enforcement. Moreover, there is the need to encourage and ensure integrated planning of tourism in the different levels of government: local, regional, and national. Sustainable tourism means that the protection of cultural heritage and natural resources is granted at least the same level of importance as the involved economic interests. The unique nature that currently attracts tourists to Galapagos and Sumaco should be preserved not only for ensuring the continuity of the tourism activity itself, but also in order to safeguard biodiversity and natural resources for the coming generations. Responsible tourism practices which care about their social and environmental impacts are not necessarily opposed to economic interests. On the contrary, they need each other for a long-term development.
Obwohl es einen hohen Bedarf an der quantitativen Evaluation von Daten aus der Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) in der klinischen Forschung gibt, ist die methodische Anwendung Gegenstand beständiger Diskussion. Neben der fraktionalen Anisotropie (FA) findet der quantitative Vergleich zwischen den Hemisphären des menschlichen Gehirnes mit Hilfe der durch die Diffusionstensor-Traktographie (DTT) rekonstruierten Fasertrakte häufige Verwendung. Jedoch werden die für die Traktographie benötigten Parameter FA, die minimale Fasertraktlänge (LÄNGE) und der Winkel zwischen zwei aufeinanderfolgenden Traktographieschritten (WINKEL) inkonsistent verwendet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 18 Kombinationen dieser Parameterschwellenwerte dahingehend getestet, inwiefern die jeweiligen Schwellenwerte das Traktographieergebnis beeinflussen. Hierzu wurde die Zahl der rekonstruierten Fasertrakte im hinteren Knie der Capsula Interna in beiden Hemisphären für die entsprechende Kombination ermittelt, um möglicherweise empfehlenswerte Schwellenwerte zu finden. In 14 Patienten im chronischen Zustand nach Schlaganfall mit unilateralen Läsionen im Pyramidaltrakt auf Höhe der Capsula Interna und wesentlichen motorischen Defiziten zeigte eine repeated-measures ANOVA eine signifikante Interaktion zwischen den Effekten von FA und WINKEL im Bezug auf den Lateralisationsindex LI der rekonstruierten Fasertrakte, F (2,9; 37,67) = 3,01, p = 0,044. Post-hoc t-Statistiken zeigten, dass diese Interaktion nahezu ausschließlich durch die FA angetrieben wurde und dass mit ansteigendem FA-Schwellenwert die Signifikanzen der enthaltenen Haupteffekte anstiegen. In 22 rechts-händigen, gesunden Probanden konnte keine signifikanten Interaktionen oder Haupteffekte gefunden werden. Die Kombinationen aus den Parameterschwellenwerten mit dem höchsten FA-Wert zeigten die höchste statistische Signifikanz. WINKEL und LÄNGE beeinflussten das Ergebnis nur bei einer sehr liberalen Einstellung, mit ausgesprochen kurzer Länge und großem Winkel. Zusammenfassend sollte die Diffusionstensor-Traktographie mit entsprechender Umsicht eingesetzt werden, da die Ergebnisse sehr stark von den eingestellten Parametern abhängig sind.
Wir verglichen das Therapie-Outcome von jeweils 21 Patienten, die entweder mit PEEK-Cage oder PMMA nach zervikaler Diskektomie bei degenerativen Veränderungen der HWS fusioniert wurden, nach mindestens 2 Jahren. Wir untersuchten retrospektiv die neurologische Verbesserung, Schmerzreduktion, das subjektive funktionelle Outcome gemäß ODI und SF-36 sowie den Fusionsstatus und die Anschlussdegeneration in der Computertomografie. Der Anteil der präoperativen myelopathischen Symptome war in der PMMA-gruppe diskret höher (14,3 vs. 23,8%). Das Follow-Up-Intervall war in der PMMA-gruppe signifikant länger (27,9 vs. 42,6 Monate). Das Durchschnittsalter zum OP-Zeitpunkt betrug 48,65 Jahre und 59,5% der Patienten waren männlich. In beiden Gruppen erreichten wir akzeptable Erfolge und eine gute Patientenzufriedenheit (81% Cage vs. 76,2% PMMA). Unsere Ergebnisse zeigen ähnlich der bisherigen Literatur eine Tendenz zu einem besseren Outcome in der Cagegruppe. Die Verbesserung der sensiblen bzw. motorischen Defizite war in der Cagegruppe nicht signifikant höher als in der PMMA-gruppe (sensibel: Cage 71,4% vs. PMMA 63,2% bzw. motorisch: Cage 72,8% vs. PMMA 53,3%). Allerdings traten auch bei 4 Cage- und 3 Palacos®patienten neue motorische Defizite, vor allem mit Ursprung in den Nachbarsegmenten, auf. Die Cagegruppe hatte zum Follow-Up einen unsignifikant höheren Anteil an Schmerzpatienten (76,2% vs. 57,1%), jedoch hatten sie präoperativ signifikant mehr Schmerzpatienten (90,5% vs. 61,9%). Der durchschnittliche VAS-Score konnte von 6,1 in der Cage- und 5,0 in der PMMA-gruppe auf 3,3 in der Cage- und 2,6 in der PMMA-gruppe gesenkt werden. 72,2% der Cage- und 57,1% der PMMA-patienten konnten ihre VAS-Scores um mindestens 2 Punkte reduzieren. Der Oswestry Disability Index (Cage 19,9%; PMMA 19,1%) war in beiden Gruppen nahezu identisch. Das Gros der Patienten (Cage 65%, PMMA 73,7%) hatte zum Follow-Up eine minimale Beeinträchtigung. Die Ergebnisse des SF-36 (Cage: PCS 37,5/ MCS 51,1; PMMA: PCS 38,4/ MCS 47,6) sind in beiden Gruppen sehr ähnlich. Unsere Ergebnisse bestätigen die bekannte Tendenz zur mangelnden Fusion mit PMMA im Vergleich zum Cage (Non-Fusion bei Cage 4,8%, PMMA 23,8%). Außerdem zeigen unsere Daten, dass eine sichere knöcherne Fusion signifikant mit mehr Anschlussinstabilität assoziiert ist (72,7 vs. 20%). Der Anteil der Patienten mit mindestens 3 Degenerationszeichen im Anschlusssegment stieg signifikant: in der Cagegruppe von 19,1% präoperativ auf 52,4% beim Follow-Up und in der Palacos®gruppe von 9,5% auf 28,6%. 9,5% der PMMA-patienten mussten wegen symptomatischer Anschlussdegeneration erneut operiert werden. Es konnte kein signifikanter Einfluss des Fusionsstatus und der Anschlussdegeneration auf das Therapieoutcome festgestellt werden. Patienten mit verstärkter Anschlussdegeneration hatten in allen Outcome-Parametern ein tendenziell schlechteres Outcome. Patienten mit Fusion hatten tendenziell weniger Schmerzen und waren signifikant älter als nicht-fusionierte. Zusammenfassend ist eine leichte Tendenz zu einem besseren funktionellen und subjektiven Outcome sowie einer höheren Fusionsrate in der PEEK-Cagegruppe zu erkennen. Nachteilig ist jedoch die erhöhte Rate der Anschlussdegeneration mit PEEK-Cage, welche durch die knöcherne Fusion verstärkt zu sein scheint. Aufgrund des signifikanten Zusammenhangs von Anschlussdegeneration und Fusionsstatus ist die Untersuchung des Langzeit-Therapie-Outcomes mit künstlichen Bandscheibenprothesen durchaus vielversprechend. Um mehr signifikante Unterschiede zwischen der Fusion mit Cage und der mit PMMA erkennen und daraus eine Schlussfolgerung für die operative Therapie ziehen zu können, sind prospektive Studien mit größeren Patientenkollektiven nötig.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Kristallstrukturanalysen der ersten bakteriellen Chalconisomerase (CHI) bilden die Grundlage für das strukturelle Verständnis der Flavonoiddegradation von Eubacterium ramulus. Das Enzym zeigt eine offene und eine geschlossene Lid-Konformation, die das aktive Zentrum vollständig vom Solvens abgrenzt. Durch SAXS-Messungen konnte gezeigt werden, dass sich diese beiden Konformationen im Solvens in einem dynamischen Gleichgewicht befinden und nur eine geringe Energiebarriere zur Schließung überwunden werden muss. Die Lokalisation des aktiven Zentrums konnte durch Cokristallisation mit dem Substrat (2S)-Naringenin bewiesen werden. Der Reaktionsmechanismus konnte durch Mutagenese-Studien und spezifischen 1H/2H-Austausch durch NMR bewiesen werden. Trotz jeglicher fehlender funktionaler Verwandtschaft zeigt die Tertiärstruktur der bakteriellen CHI große Ähnlichkeiten zu der ferredoxin-like Faltung der Chloritdismutase aus Dechloromonas aromatica und dem mit Stress verbundenen Protein SP1 aus Populus tremula. Ein Vergleich der bakteriellen CHI mit der pflanzlichen CHI von Medicago sativa zeigt, dass deren 3D-Struktur in keinem verwandtschaftlichen Verhältnis steht. Dies suggeriert eine konvergente Evolution der beiden Chalconisomerasen ausgehend von unterschiedlichen Vorläuferproteinen. Anhand von Strukturaufklärungen der (R)-selektiven Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus konnten erste Informationen über die strukturellen Voraussetzungen zur (R)-Selektivität dieser neuen Enzymklasse gewonnen werden. Die in silico Experimente zeigen, dass ähnlich zu den BCATs und D-ATAs das aktive Zentrum der (R)-ATA in eine große und eine kleine Bindetasche unterteilt ist. Dies konnte strukturell über den Inhibitorkomplex verifiziert werden. Die De-/Protonierung des Substrates durch das katalytische aktive Lys179 kann ausschließlich von der si-Seite erfolgen, sodass es zur Bildung des (R)-Enantiomers kommt. Der Mechanismus zur Bindung polarer Substrate (dual substrate recognition) wurde durch einen kovalenten Inhibitorkomplex und Mutagenese-Studien belegt und ist auf ein konserviertes Arginin im active site loop zurückzuführen.
Beckenfrakturen machen 3-8% aller Frakturen aus und sind nach Schädel-Hirn-Traumata und Thoraxverletzungen die dritthäufigste Verletzung bei tödlich verlaufenden Verkehrsunfällen. Während Typ A-Verletzungen im Allgemeinen konservativ problemlos behandelt werden können, sind es die instabilen Verletzungen vom Typ B und C, die einer osteosynthetischen Versorgung bedürfen. Auf Grund der schwierigen dreidimensionalen Oberflächenstruktur der Beckenknochen sind Beckenfrakturen mit herkömmlichen Plattenosteosynthesen schwierig zu versorgen. Hierzu müssen die Implantate sorgfältig vorgebogen werden, um diese an die Knochenstruktur anzupassen. Weiterhin diktieren die Plattenlöcher den Ort und die Richtung der Schraubenlage. Um dieses Problem zu umgehen, wurde ein Fixateur interne aus Titan-Aluminium (Ti6Al4V) in Zusammenarbeit mit der Firma Biedermann-Motech entwickelt, der es dem Operateur erlaubt, die Schrauben an jeder gewünschten Stelle und in jeder gewünschten Richtung einzubringen. Die Verbindungen zwischen den Schrauben und dem Stab sind polyaxial ausgelegt. Es ist somit möglich, das Implantat leicht auf die jeweiligen Beckenverhältnisse anzupassen. Der theoretische Vorteil dieses Systems ist daher nicht nur die leichtere Montage, sondern auch die optimalere Platzierung der Schrauben, um eine größtmögliche Stabilität zu erzielen. Der Chirurg kann somit das Implantat der Anatomie des Patienten anpassen. Dieser innere Spanner wurde gegen eine herkömmliche Doppelplattenosteosynthese mittels Beckenrekonstruktionsplatten getestet. Der Zweck dieser Untersuchung war es, einen ersten Vergleich zwischen diesen beiden Stabilisierungsverfahren zu gewinnen, zumal die Vielseitigkeit des Fixateur interne vor allem bei komplexen Beckenfrakturen deutliche Vorteile bringen könnte. In menschlichen Beckenmodellen aus Polyurethan-Schaum der Firma Sawbones® wurde ein 5 mm dicker Polyurethan-Schaum von geringer Dichte zwischen die beiden knöchernen Enden der Symphyse platziert. Durch Zufallsprinzip wurden 3 Becken zuerst mit der Plattenosteosynthese und 3 andere zuerst mit dem Fixateur interne stabilisiert. Zum besseren Vergleich wurden sowohl die Doppelplattenosteosynthese als auch der Fixateur von cranial und von ventral eingebracht. Vor dem endgültigen Festziehen der Schrauben wurde ein Transducer, Tekscan #6900, in der Symphyse platziert, um während der einzelnen Messzyklen die jeweiligen Druckkräfte aufzunehmen. Diese Konstruktion wurde dann zunächst sinusförmig mit 0,5 Hz kraftgesteuert auf der rechten Beckenseite mit einer senkrecht nach unten gerichteten Krafteinwirkung wiederholt belastet bis eine Verschiebung von 2 mm erreicht war. Hierzu wurde das MTS Model 858 MiniBionix II verwendet. Das MTS System wurde so programmiert, dass es automatisch nach einer Dislokation der rechten Beckenhälfte von 2 mm stoppte. Anschließend wurde das Becken um 90° gedreht und in die rechte Beckenhälfte nun von ventral nach dorsal belastet. Im anterior-posterioren Untersuchungsgang war der selbstentwickelte Fixateur interne in nahezu allen Messungen der Plattenosteosynthese signifikant überlegen als Ausdruck der größeren Stabilität. Obgleich in der cranio-caudalen Untersuchungsrichtung nur eine Messung eine signifikantere Stabilität des Fixateur interne aufwies, so zeigten die anderen Untersuchungen deutlich höhere Werte als die der Plattenosteosynthese. Die Doppelplattenosteosynthese war in keiner Messung dem Fixator interne überlegen.
Die Atemwege sind mögliche Eintrittspforten für Staphylococcus aureus in den menschlichen Organismus. Inhalierte Bakterien oder Bakteriencluster kommen initial vermutlich nicht direkt mit den Epithelzellen der Atemwege in Kontakt, sondern nur mit der aufgelagerten Mukusschicht. Die Mikroorganismen nehmen in dieser Situation möglicherweise über sekretorische lösliche Virulenzfaktoren auf die Funktion der Epithelzellen Einfluss und können dadurch das Infektionsgeschehen für sich günstig beeinflussen. Die Behandlung einer Infektion ist oft schwierig, da viele S. aureus-Stämme resistent gegenüber Antibiotika sind. Es ist daher von großem Interesse, mehr über die vielfältigen Interaktionen dieser Bakterien mit ihren eukaryotischen Wirtszellen in Erfahrung zu bringen. Bisher ist nur wenig über die Reaktionen humaner Atemwegsepithelzellen auf Kontakt mit S. aureus-Sekretionsprodukten bekannt, deswegen wurden in dieser Arbeit die Effekte der löslichen Virulenzfaktoren, Hämolysin A und B, auf die Zellmorphologie, Zytokinsezernierung und Ca2+-Signaltransduktion in verschiedenen humanen Atemwegsepithelzellen (16HBE14o-, S9, A549) genauer charakterisiert. Unter rHla-Einwirkung konnte in konfluenten Zellrasen die Bildung parazellulärer Lücken beobachtet werden, wobei die Stärke der Reaktion zelltypspezifisch war. Für die in vivo-Situation könnte der Verlust des stabilen Zellverbands bedeuten, dass das Bakterium dadurch die Möglichkeit erhielte, in den Wirtsorganismus einzudringen. Die Untersuchungen an primären Nasenepithelzellen unterstützen diese Schlussfolgerung. Hingegen zeigten Hämolysin B und die bakteriellen Zellwandbestandteile Lipoteichonsäure und Peptidoglykan kaum Effekte auf die Morphologie der Zellen. Durch fluorometrische Messung mit Indo1-beladenen Zellen wurde deutlich, dass die rHla-Behandlung und der daraus resultierende Einbau von Hla-Poren in die Membran der Atemwegsepithelzellen zu einem Ca2+-Einstrom in die Zellen führen. Wurden die A549-Zellen mit höheren Hla-Konzentrationen behandelt, war der Ca2+-Einstrom sehr stark und konnte nicht durch den zelleigenen Ca2+-Auswärtstransport kompensiert werden, so dass die intrazelluläre Ca2+-Konzentration [Ca2+]i stetig anstieg. Diese Ca2+-Überladung könnte zur Schädigung der Zellen oder gar zum Absterben einiger Zellen beigetragen haben, was in den Experimenten mit dem Time lapse-Mikroskop beobachtet wurde. Auch die Behandlung der A549-Zellen mit rHlb, durch dessen Sphingomyelinase-Aktivität Spaltprodukte entstehen können, die selbst als Signalmoleküle fungieren, führte zu einer leicht veränderten [Ca2+]i in den A549-Zellen. Ob dieses durch Sphingosin-1-Phosphat erfolgt, das in A549-Zellen tatsächlich ein deutliches Ca2+-Signal erzeugt, oder durch andere Hlb-bedingte Effekte auf die Zellen, wurde nicht abschließend geklärt. Auch der direkte Einfluss der beiden Hämolysine auf die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zyto- und Chemokinen aus den Atemwegsepithelzellen unter rHla und rHlb wurde quantitativ bestimmt. Mit Hilfe von FlowCytomix-Kits konnte ebenfalls gezeigt werden, dass beide Hämolysine die Sekretion von IL-6 und IL-8 aus den Zellen bewirken. Um die physiologischen Vorgänge im respiratorischen Gewebe nach Kontakt mit S. aureus bzw. dessen Virulenzfaktoren zu ergründen, wurden in dieser Arbeit verschiedene endogene Proteinkinasen und Signalmoleküle der Atemwegsepithelzellen pharmakologisch inhibiert und untersucht, wie sich die selektive Hemmung der Signaltransduktion auf die Lückenbildung im Zellrasen unter der Stimulation mit rHla auswirkt. Da die intrazelluläre Konzentration von Ca2+-Ionen für die Steuerung der Salz- und Wassersekretion im respiratorischen Gewebe und somit für die Abwehr potentieller Pathogene wichtig ist, wurden für diese Arbeit einige Schlüsselelemente dieses Systems analysiert. Die Resultate weisen auf eine komplexe Verbindung der Signalwege hin, wobei die Zellantworten häufig Zelltyp-spezifisch waren. Es konnte durch Time lapse-Beobachtungen gezeigt werden, dass Calmodulin, c-Src, Calpaine, die Proteinkinasen A, G, B und C sowie NF-κB den Zellen tendenziell helfen, ihre Zellform unter rHla-Einwirkung zu bewahren. Für Calmodulin, die Ca2+/CaM abhängige Kinase II, ERK1/2, p38 und NF-κB wurde eine Beteiligung an der Erhöhung der Sekretionsraten von IL-8 und IL-6 durch rHla sowie rHlb festgestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die untersuchten Signalwege, je nach Intensität der Einwirkung der bakteriellen Faktoren auf die Atemwegsepithelzellen, sowohl zellprotektive als auch Epithel-beeinträchtigende Prozesse beeinflussen, jedenfalls aber in die Produktion von Signalen (Freisetzung von Zyto- und Chemokinen) eingebunden sind, die solcherart Epithelzellen in vivo an das Immunsystem eines Wirts senden.
Zusammenfassung: Heparin ist ein häufig verwendetes Medikament, das zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eingesetzt wird. Eine unerwünschte Nebenwirkung des Heparins ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), die paradoxerweise mit potentiell lebensbedrohlichen arteriellen und venösen Gefäßverschlüssen assoziiert ist. Die Erkrankung wird durch die Bil-dung von Thrombozyten-aktivierenden Antikörpern der Klasse Immunglobulin G (IgG) aus-gelöst. Diese sind gegen Komplexe aus dem Thrombozytenprotein Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin gerichtet. Die zugrunde liegende B-Zell-vermittelte Immunität entspricht nicht der klassischen Immunantwort und führt zu einer frühzeitigen und transienten Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern der Klassen IgM und IgG. In der vorliegenden Arbeit wurden die B-Zellen, die an der Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern beteiligt sind, identifiziert. Hierfür wurden die Mäuse systemisch mit PF4/Heparin-Komplexen immunisiert. Das Vorliegen einer Immunantwort wurde durch den Nachweis der Antikörperproduktion mittels eines neu entwickelten Fluid-Phase ELISA nach-gewiesen. Der Einsatz von rekombinanten Maus-PF4/Heparin-Komplexen zeigte, dass die beim Menschen für die HIT charakteristisch frühe und transiente Antikörperproduktion auch im Mausmodell auftritt. Diese Immunantwort war spezifisch für PF4/Heparin-Komplexe und konnte nicht durch andere unspezifische Reize wie ein Gewebetrauma oder dem Modellanti-gen Ovalbumin ausgelöst werden. Der Nachweis der anti-PF4/Heparin-Antikörper-sezernierenden B-Zellpopulation(en) wurde durch die Etablierung des Zell-spezifischen Enzym-gekoppelten Immun-Spot Tests (ELISPOT) auf der Fluid-Phase Basis – Detektion der PF4/Heparin-Antikörper-Komplexe in der löslichen Phase – ermöglicht. Unterschiedliche Gewebe/Kompartimente (Milz, Knochen-mark, Peritonealhöhle) von naiven, nicht-immunisierten und PF4/Heparin-immunisierten Mäusen wurden mit diesem Assay auf das Vorliegen von PF4/Heparin-spezifischen B-Zellen untersucht. Während in nicht-immunisierten Mäusen ausschließlich B-Zellen nachgewiesen werden konnten, die anti-PF4/Heparin-Antikörper der Klasse IgM produzierten, wurden in immunisierten Mäusen sowohl kurzlebige PF4/Heparin-spezifische IgM (7%)- als auch IgG (25%)-sezernierende B-Zellen detektiert. Die spezifischen Zellen befanden sich in beiden Fällen in der Milz. Dieses Gewebe dient als Nische für follikuläre, Marginalzonen (Mz)- und B1-B-Zellen, wobei sie im Fall der Mz-B-Zellen die einzige Überlebensnische darstellt. Den Hauptanteil der Antikörper-produzierenden Milzzellen bilden die follikulären B-Zellen, deren Antikörperproduktion T-Zell-abhängig ist. Als Hauptquelle der anti-PF4/Heparin-Antikörper konnte diese Zellpopulation ausgeschlossen werden, da T-Zell-defiziente Mäuse nach der Behandlung mit PF4/Heparin weiterhin spezifische Antikörper produzierten. Normale Mäuse, denen vor der PF4/Heparin-Behandlung die Milz und somit die Mz-B-Zellen operativ entfernt wurden, konnten hingegen keine anti-PF4/Heparin-Antikörper mehr bilden. Dies zeigt, dass B1-Zellen allein nicht ausreichend sind, um die anti-PF4/Heparin-Antikörperproduktion zu induzieren, und dass Mz-B-Zellen für die Immunantwort notwendig sind. Der Mechanismus, der die Aktivierung der PF4/Heparin-spezifischen Mz-B-Zellen auslöst, ist bisher nicht im Detail bekannt. Jedoch konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die in vitro Stimulation von B-Zellen mit Mitogenen wie CpG und SAC antigenunabhängig zur Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern führt. Dies lässt vermuten, dass neben dem Kontakt mit dem Antigen auch andere immunstimulatorische Faktoren in die Induktion der Immunantwort gegen Maus-PF4/Heparin-Komplexe involviert sind.
Carbamoylasen und Hydantoinasen werden im „Hydantoinase-Prozess“ großindustriell zur Synthese enantiomerenreiner Aminosäuren eingesetzt. Durch Verwendung einer Hydantoin-Racemase kann eine Ausbeute von theoretisch 100 % erreicht werden. In dieser Arbeit wurde untersucht, wie die beteiligten Enzyme mittels Protein-Design, an neue Substrate angepasst werden können. Dabei wurde die Carbamoylase aus A. aurescens einem gene-shuffling mit den eng verwandten beta-Ureidopropionasen aus S. kluyveri und A. tumefaciens unterzogen. Weiterhin wurde ein durch Dockingexperimente gestütztes rationales Design durchgeführt und auf dieser Basis gezielte Mutationen im aktiven Zentrum der Carbamoylase eingebracht, sowie fokussierte Bibliotheken des aktiven Zentrums erzeugt. Es konnte die Akzeptanz von β-Aminosäurederivaten als Substrat in dieser Carbamoylase erreicht werden. Das aktive Zentrum einer Hydantoinase aus Ochrobactrum spec. wurde ebenfalls mittels rationalem Design vergrößert um eine Akzeptanz von 5,5-disubstituierten Hydantoinen zu ermöglichen. Die Aktivitätsmessung gegenüber den neuen Substraten wurde in einem mehrstufigen Assaysystem durchgeführt. Dieses System basierte auf einem auf Ammoniummangel beruhenden Wachstumsassay, einem NADH Assay mit Glutamat-Dehydrogenase als Kopplungsenzym, sowie auf direktem HPLC Nachweis.
Von Edmund Husserl liegt keine selbstständige Arbeit zur philosophischen Ästhetik vor, aber in seinen Schriften verstreut gibt es zahlreiche Betrachtungen, die das Gebiet der Ästhetik betreffen. Die vorliegende Dissertation ordnet Husserls ästhetische Auffassungen im Rahmen seiner Phänomenologie bewusstseinsmäßigen Erlebens ein. Husserls ästhetische Auffassungen werden in ihrem inneren Zusammenhang systematisch dargestellt. Hierbei zeichnen sich als Schwerpunkte Husserls Überlegungen zum Bildbewusstsein, zu reproduktiven und perzeptiven Phantasien sowie insbesondere zur Dimension des Wertens ab. Zum Abschluss wird im Ausgang von Husserls Betrachtungen zur Fremderfahrung sowie zur Normalität und Anomalität eine weiterführende Konzeption ästhetischen Erlebens im Kontext der Lebenswelt dargelegt.
Nasenseptumperforationen stellen ein seltenes Krankheitsbild dar, welches jedoch mit erheblichen physischen und psychischen Beeinträchtigungen einhergehen kann. Eine mögliche Therapieform ist der chirurgische Verschluss. Dieser stellt hinsichtlich der OP-Methode und ihrer Erfolgschancen eine große Herausforderung dar. Ziel dieser Studie war es, anhand standardisierter Fragebögen und objektiver Messungen postoperative Langzeitergebnisse zu gewinnen, um das Abwägen für und wider eine Operation zu erleichtern. Hierfür wurden 57 Patienten aus der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie der Universitätsmedizin Greifswald befragt, die zwischen 1993 und 2009 mittels Brückenlappentechnik nach Schultz-Coulon operiert worden waren. Es handelte sich um 24 weibliche und 33 männliche Patienten mit einem Durchschnittsalter von 48 Jahren. Das Patientengut wurde in erfolgreich verschlossene (n= 35) und reperforierte Fälle (n= 22) geteilt. Es wurde die Lebensqualität beider Gruppen eruiert und bewertet. Dabei konnten Erkenntnisse durch Ermitteln aus Patientenakten, Befragung mittels standardisierter Fragebögen (SNOT 20-D, Lund McKay, NOSE-D, SF-36) und objektiver Messmethoden (Sniffin‘ Sticks, Akustische Rhinometrie, Rhinomanometrie, Rhinoresistometrie) gewonnen werden. Zur klinischen Nachuntersuchung erschienen 25 der Patienten. Die Auswertung der Fragebögen SNOT 20-D, Lund McKay und NOSE-D lieferte keine signifikanten Ergebnisse bezüglich der spezifischen rhinologischen Lebensqualität. Im SF-36 konnte hingegen eine signifikant verbesserte allgemeine Lebensqualität der Patienten mit erfolgreich verschlossenem Septum nachgewiesen werden. Sowohl die psychischen als auch physischen Skalenwerte waren höher als bei Patienten mit Reperforationen. Diese Spätrezidive traten bis zu 16 Jahre postoperativ auf. Spezifische Riechtests zeigten ein besseres Riechvermögen bei erfolgreicher Operation. Die Akustische Rhinometrie ergab keine signifikanten Unterschiede im Gruppenvergleich. Rhinoresistometrie und Rhinomanometrie deuteten eine leichtgradige Obstruktion der Nase nach erfolgreichem Septumverschluss an. Daraus wird eine Beziehung zwischen der anatomischen Beschaffenheit der Nase und einer Nasenatmungsbehinderung vermutet. Es bestand ein Zusammenhang zwischen objektiver Messung und subjektiver Einschätzung. So korrelierte die objektive Funktionsdiagnostik der Nase signifikant mit der Erhebung der allgemeinen Lebensqualität (Ergebnis des SF-36). Bei älteren Patienten war die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Operation geringer. Es konnte gezeigt werden, dass eine Septumperforation eine relevante Erkrankung ist, die mit dem Leidensdruck von Patienten mit schwerwiegenden chronischen Erkrankungen (Diabetes mellitus, atrophische Rhinitis) gleichzusetzen ist. Nach einem erfolgreichen Verschluss einer Septumperforation konnte eine physische und psychische Verfassung ähnlich der eines Gesunden hergestellt werden. Die postoperative Zufriedenheit war bei 77% der Patienten so groß, dass diese sich einer erneuten Operation unterziehen würden. Zusammenfassend ist es innerhalb der vorliegenden Arbeit gelungen, neue Erkenntnisse über die psychische und physische Verfassung von Septumperforationspatienten vor und nach einer Verschlussoperation zu ermitteln. Diese sollen empfehlend in der klinischen Praxis Anwendung finden. Wünschenswert wäre es, in zukünftigen multizentrischen Studien verschiedene Operationstechniken eines größeren Patientenkollektivs zu vergleichen. Nach unseren Erkenntnissen stellt der SF-36 hierfür einen validen Test dar. Eine Befragung der Patienten könnte sowohl kurz vor und nach der Operation erfolgen, um vergleichbare Daten zu erhalten. Zur Verbesserung der postoperativen Betreuung wäre ferner ein Recallsystem zu entwickeln.