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Multiple sclerosis (MS) and stroke share a number of mechanisms of neuronal damage. In both cases the balance between neurodestruction and neuroprotection appears modulated by the function of the adaptive immune system. MS is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS), leading to permanent disability. It seems certain that an autoimmune response directed against the CNS is central to the pathogenesis of the disease. While these CNS-specific T cells are activated in MS patients, they are inactive and naive in healthy. Therefore it is believed that an activation of autoreactive T cells by cross-reactivity with pathogens occurs outside of the CNS. In consequence T cells express adhesion molecules and proteinases which enable them to cross the blood-brain barrier. In stroke, however, the blood-brain barrier is disturbed in its integrity caused by the decreased blood flow. Cells can freely migrate from the periphery into the brain. CNS autoreactive cells from the periphery can be activated within the CNS and thus contribute to further tissue damage. While the local autoimmune response remains temporary in stroked brains, it is chronically destroyed in MS. The differences between the underlying mechanisms are not understood. This thesis investigated T cell responses in Multiple Sclerosis in response to the therapeutics Mitoxantrone and IFN-b. The induction of a TH1 to TH2 cytokine response appears to be a shared mechanism of action between both therapeutic agents. Primarily the post stroke immune response was investigated. Patients developed a stroke induced immune suppression characterized by monocytic dysfunction and lymphocytopenia explaining the high frequency of post stroke infections. Moreover early post stroke predictors of subsequent infections, like the CD4+ T cell count, were identified. The T cell response of stroke patients appeared primed to proinflammation and unsuppressed after mitogen stimulation. A detailed understanding of post stroke immune alterations may offer new avenues of intervention to improve the clinical fate of stroke victims. In addition, such knowledge could also further our understanding of Multiple Sclerosis, because, while increasing the infection risk, the dampening of the immune system could have an important protective function, if it limits autoimmune brain damage triggered by the massive release of brain antigens during stroke. If these two pathways could be modulated separately it would create the opportunity to develop distinct therapeutic approaches that inhibit autoimmunity and strengthen antibacterial defenses. To further delineate these mechanisms it is crucial to investigate the role of the innate immune system as compared to the adaptive immune system in stroke induced immune suppression.
Funktionelle Bildgebung zur Perzeption affektiver Gesichter bei Patienten mit Multipler Sklerose
(2011)
Multiple Sklerose, eine der hĂ€ufigsten neurologischen Erkrankungen, fĂŒhrt neben physischen auch zu neuropsychologischen Defiziten. Dabei wurden in der vorliegenden Arbeit die beeintrĂ€chtigten FĂ€higkeiten hinsichtlich der Wahrnehmung emotionaler Gesichter dargestellt. MS-Patienten, die schon im Vorfeld als beeintrĂ€chtigt in der Verarbeitung emotionaler Gesichter eingestuft wurden, wiesen in einer fMRT-Untersuchung im Vergleich zu unbeeintrĂ€chtigten Patienten und gesunden Kontrollen eine signifikant niedrigere Aktivierung in verschiedenen Hirnarealen auf. Es zeigte sich, dass die FĂ€higkeit, negativ valente Expressionen zuzuordnen, mit einer Aktivierung im linken, ventrolateralen PrĂ€frontalcortex korrelierte. Gleichzeitig wiesen die beeintrĂ€chtigten Patienten eine LĂ€sion in der weiĂen Substanz am linken Temporalhorn des Seitenventrikels auf. Eine klinische BeeintrĂ€chtigung in der Perzeption von Gesichtsexpressionen kann somit mit einer gestörten SignalĂŒbertragung von primĂ€r wahrnehmenden zu höher verarbeitenden Arealen erklĂ€rt werden, die zu einer verminderten Aktivierung im linken ventrolateralen PrĂ€frontalcortex fĂŒhrt. Diese Ergebnisse sind der Inhalt der Publikation âPrefrontal function associated with impaired emotion recognition in patients with multiple sclerosisâ, erschienen 2009 in Behavioural brain research 205, 280-285, welche die Grundlage fĂŒr die veröffentlichungsbasierte Dissertation darstellt.
Zusammenfassung Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzĂŒndliche Erkrankung des Zentralnervensystems mit unterschiedlicher AusprĂ€gung von Demyelinisierung und axonalem Schaden. Eine disseminierte Verteilung der Entmarkungsherde im zentralen Nervensystem fĂŒhrt zu einer Vielzahl von Symptomen. Die HĂ€ufigkeit der Blasenfunktionsstörungen bei MS-Patienten wird mit einer PrĂ€valenz von 33 bis 97% beschrieben. Ziel dieser Arbeit war, eine Empfehlung fĂŒr ein neurourologisches Management fĂŒr MS-Patienten mit Blasenfunktionsstörungen zu erarbeiten. DafĂŒr wurden prĂ€- und posttherapeutisch die urologischen Symptome und die Ergebnisse der Videourodynamik von 182 MS-Patienten (Gruppe I) unserer Klinik retrospektiv ausgewertet. Aus der Gruppe I konnten die Daten von 65 Patienten (Gruppe II) ĂŒber einen Zeitraum von 5 bis 17 Jahren hinsichtlich der Ănderung der urodynamischen Klassifikation und der primĂ€ren Therapie prospektiv analysiert werden. Die hĂ€ufigsten Leitsymptome waren bei unseren Patienten nach anamnestischen Angaben Nykturie mit 80%, Pollakisurie mit 74% und Harninkontinenz mit 46 %. Die deutliche Mehrheit der Befragten (73%) klagte ĂŒber Symptome der Speicherstörung. Eine Blasenentleerungsstörung wurde bei 12 % der Patienten registriert. Etwas hĂ€ufiger war eine, sonst selten beschrieben, kombinierte Störung (15%). Die anamnestischen Angaben ĂŒber die urologischen Symptome waren deutlich different zu den objektiven Befunden. Von unseren 182 Patienten klagten 7 ĂŒber eine erschwerte Miktion mit RestharngefĂŒhl. Die sonographische Kontrolle dagegen ergab bei 65 Patienten einen Restharn. UnabhĂ€ngig von den klinischen Symptomen sollte bei MS-Patienten immer eine Restharnkontrolle erfolgen. Weitere Differenzen ergaben sich zwischen den anamnestischen Angaben und urodynamischen Befunden. Symptome einer Blasenentleerungsstörung und eine kombinierte Symptomatik benannten 27 % der Patienten. Urodynamisch dagegen fanden wir bei 57% einen mit einer Entleerungsstörung assoziierten Befund. Bei der Analyse der Speicherfunktion ist das AusmaĂ der Störung (DruckschĂ€digung des unteren Harntraktes, Höhe des intravesikalen Druckes, GefĂ€hrdung der Nierenfunktion) ohne Videourodynamik nicht zu erkennen. Allein nach der Anamnese ergeben sich ohne urodynamische Untersuchung falsche therapeutische Schlussfolgerungen. Unsere Ergebnisse der Urodynamik bei MS-Patienten ergaben folgende isolierte Funktionsstörungen des Detrusors und des Blasenauslasses: DetrusorĂŒberaktivitĂ€t, DetrusorhypoaktivitĂ€t, ĂŒberaktive Harnblase ohne DetrusorĂŒberaktivitĂ€t, Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie, Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie. Im Gegensatz zu bisherigen Erkenntnissen stellten wir fest, dass sowohl eine DetrusorĂŒberaktivitĂ€t als auch eine DetrusorhypoaktivitĂ€t hĂ€ufiger im Rahmen kombinierter Störungen als isoliert vorkommen. ZusĂ€tzlich zu den bekannten fanden wir 5 bisher nicht beschriebene Befundkombinationen: DetrusorĂŒberaktivitĂ€t / Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie, DetrusorĂŒberaktivitĂ€t / Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie /DetrusorhypoaktivitĂ€t, DetrusorĂŒberaktivitĂ€t / Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie / DetrusorhypoaktivitĂ€t, DetrusorhypoaktivitĂ€t / Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie, DetrusorhypoaktivitĂ€t / ĂŒberaktive Harnblase ohne DetrusorĂŒberaktivitĂ€t. Trotz geringer HĂ€ufigkeit dieser Befunde sind diese Ergebnisse fĂŒr die individuelle Therapieentscheidung unverzichtbar. Insgesamt konnten 10 Befundkonstellationen der urodynamischen Klassifikation nachgewiesen werden. Einen Wechsel der Klassifikation der Harnblasenfunktionsstörung bei MS-Patienten stellten wir bei 8% (5 Patienten der Gruppe II) fest. In unseren Untersuchungen dominierten dagegen quantitative VerĂ€nderungen der Symptomatik und der urodynamischen Parameter, die eine Ănderung bzw. Anpassung der Therapie bei 47 von 65 Patienten (72%) erforderlich machten. Durch regelmĂ€Ăige klinische und urodynamische Kontrolle und auf diesen basierende Therapieanpassungen konnten bei unseren Patienten die MS-bedingten urologischen Symptome und die urodynamischen Parameter nachweislich verbessert und die GefĂ€hrdung der Patienten durch sekundĂ€re NierenschĂ€den gesenkt werden. Aus diesen Erkenntnissen entstand ein Algorithmus fĂŒr die neurourologische Betreuung von MS-Patienten mit Blasenfunktionsstörungen.
IFN-ÎČ1b hat eine Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem, die wir noch nicht ganz verstehen und deren Auswirkung auf die Behandlung von MS wir nicht transferieren können. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des IFN-ÎČ1b auf die Zytokinsekretion abhĂ€ngig vom Krankheits- und Zelltyp ist. Dazu wurde ein in-vitro System entwickelt, in dem die Effekte von IFN-ÎČ1b auf die Proliferation und die Zytokinsekretion proinflammatorischer Zytokine (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-17) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-10) von mononukleĂ€ren Zellen (PBMC) und T-Lymphozyten (CD4+ und CD8+ T-Zellen) von Gesunden und Patienten mit schubförmiger (RRMS) und primĂ€r progredienter Multiplen Sklerose (PPMS)untersucht werden. In den Ergebnissen zeigte sich eine deutlich gröĂere IFN-ÎČ1b- PrĂ€valenz in der RRMS-Gruppe, welches konform zu den bisherigen klinischen Beobachtungen in der MS-Therapie ist und einen möglichen ErklĂ€rungsansatz bietet, warum IFN-ÎČ1b in der RRMS-Behandlung etabliert ist, nicht jedoch in der PPMS. Zusammen mit den Beobachtungen der Mitoxantronstudie unterstĂŒtzen diese Ergebnisse die Hypothese, dass der SchlĂŒssel fĂŒr die Therapie in der Multiplen Sklerose auf der immunmodulatorischen Ebene zu finden ist. Um auch Fortschritte in der Entwicklung wirksamer Langzeittherapien fĂŒr PPMS-Patienten zu machen, ist es wichtig, die Pathogenese der PPMS besser zu verstehen. Erst das genaue VerstĂ€ndnis der pathologischen Mechanismen kann es ermöglichen, neue Angriffspunkte fĂŒr Medikamente zu entdecken. Die Schwierigkeit fĂŒr die neuroimmunologische Forschung besteht zusĂ€tzlich darin, dass die VerĂ€nderungen bei der PPMS, im Gegensatz zur RRMS, nicht sprunghaft, sondern schleichend verlaufen und damit klinische Effekte schwerer zu beurteilen sind.
Hintergrund: Multifokale Demyelinisierung und axonale Degeneration gelten als die wichtigsten Pathomechanismen der Multiplen Sklerose (MS). Letzteres resultiert in einer globalen zerebralen Atrophie, wobei die mittels MRT gemessene Weite des III. Ventrikels als MaĂ der zerebralen Atrophie mit dem Grad der klinischen Behinderung korreliert. Unter Studienbedingungen besteht eine gute Korrelation fĂŒr die Messung des Durchmessers des III. Ventrikels zwischen den Verfahren MRT und transkranieller B-Bild Sonographie (TCS). Fragestellung: In dieser Arbeit wurde bei MS-Patienten einer neuroimmunologischen Ambulanz im Rahmen der klinischen Routine untersucht, wie gut die Messungen der Weite des III. Ventrikels mittels TCS und MRT ĂŒbereinstimmen. AuĂerdem wurde die Assoziation zwischen der Weite des III. Ventrikels und dem Grad der Behinderung (bestimmt durch den EDSS-Wert und dem MFSC-Wert), der Symptomdauer und dem Alter der Patienten untersucht. Methoden: In die vorliegende Beobachtungsstudie wurden 29 Patienten mit der Diagnose einer MS eingeschlossen. MRT- und TCS-Untersuchung erfolgten im Rahmen der klinischen Routinediagnostik. AuĂerdem wurde an 15 Freiwilligen die Intra-Untersucher-ReliabilitĂ€t, Intra-Auswerter-ReliabilitĂ€t, Inter-Auswerter-ReliabilitĂ€t der Messung des III. Ventrikels mittels TCS sowie die ReliabilitĂ€t der Untersuchung mit zwei verschiedenen Ultraschall-GerĂ€ten anhand von Variationskoeffizienten und Intraklassen-Korrelationskoeffizienten bestimmt. Zum Vergleich der Messung des III. Ventrikels mittels MRT und TCS wurden Pearson Korrelationskoeffizienten berechnet und das MaĂ der Ăbereinstimmung in Bland-Altman-Diagrammen dargestellt. Die Korrelation von III. Ventrikel mit EDSS- und MSFC-Werten wurde mit dem Spearman-Rang-Korrelationstest bestimmt. Ergebnisse: Aufgrund nicht ausreichender BildqualitĂ€t konnte der dritte Ventrikel nur bei 27 von 29 untersuchten Patienten zweifelsfrei dargestellt werden (93,1%). Die Intraklassen- Korrelationskoeffizienten betrugen fĂŒr die Intra-Untersucher-ReliabilitĂ€t 99.4%, fĂŒr die Intra-Auswerter-ReliabilitĂ€t 97,8% und fĂŒr die Inter-Auswerter-ReliabilitĂ€t 98,9%. Auch wenn Ultraschall-Untersuchungen in der klinischen Routine durchgefĂŒhrt wurden, bestand insgesamt eine gute Korrelation der beiden Messmethoden (Pearson-Korrelationskoeffizient 0,7). Allerdings lagen die obere und untere 95%-Schranke der Ăbereinstimmung im Bland-Altman-Diagramm bei 2,93mm (95%-Konfidenzintervall: 2.08 bis 3.78mm) und -2,23mm (95%-Konfidenzintervall: -3.08 bis â1.38mm). Die mittels TCS gemessene Weite des III. Ventrikels war durchschnittlich 0,35 mm gröĂer als die im MRT-Bild gemessene Ventrikelweite (95%-Konfidenzintervall: -0.17 bis 0.87mm). Die Ăbereinstimmung der Messungen von TCS und MRT war umso gröĂer, je gröĂer die Ventrikelweite war. Schlussfolgerungen: Unselektierte Patienten aus einer MS-Sprechstunde sind ĂŒberwiegend Patienten mit einem niedrigen Behinderungsgrad ohne wesentliche Hirnparenchymatrophie. Bei diesen Patienten ist die Korrelation zwischen TCS und MRT zwar gut, aber die Schranken im Bland-Altman Plot sind relativ weit, so dass die Messungen von TCS und MRT bis zu 2-3mm voneinander abweichen. Insofern erscheint eine Messung der Hirnatrophie durch Weite des III. Ventrikels an diesen unselektierten Patienten im Rahmen der Routine mittels TCS als nicht gut geeignet, um in diesem Setting frĂŒhe Stadien der Atrophie zu untersuchen und den Axonverlust frĂŒher Krankheitsstadien nachzuweisen.
Im Rahmen der klinischen Phase III Zulassungsstudie bewirkte Cladribin einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS). Bis heute bleibt der verantwortliche Wirkmechanismus im Detail ungeklĂ€rt. Neben den bekannten zytotoxischen Effekten könnten zusĂ€tzliche immunmodulatorische Effekte einen Teil des Wirkmechanismus darstellen. Ziel dieser Arbeit war es mögliche immunmodulatorische Effekte von Cladribin auĂerhalb des zytotoxischen Wirkungsbereichs des Medikaments zu untersuchen. Dazu wurde zunĂ€chst der direkte Effekt einer Behandlung mit klinisch relevanten Cladribinkonzentrationen auf das Apoptoseverhalten von peripheren mononukleĂ€ren Zellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen in vitro untersucht. AnschlieĂend wurde ein experimentelles Model entwickelt mit dem die Auswirkungen einer initialen Cladribinbehandlung auf das langfristige Proliferationsverhalten und die Zytokinsekretion ĂŒberlebender PBMCs in Abwesenheit von Cladribin getestet werden konnten. Die initiale Behandlung mit Cladribin wirkte akut zytotoxisch, ĂŒbte aber keine langfristigen zytotoxischen Effekte auf das Proliferationsverhalten ĂŒberlebender PBMCs aus. In diesen Zellen wurde allerdings bei Restimulation mit anti-CD3/anti-CD28-Antikörpern eine Verschiebung des Zytokinprofils zugunsten antiinflammatorischer Zytokine beobachtet. Dies zeigte sich in einer signifikant erhöhten AusschĂŒttung von IL-4 (Tag 9, 44 und 58, p < 0,01) und IL-5 (Tag 9, p < 0,01), einem erhöhten IL-4/IFN-gamma Quotienten (Tag 9, p < 0,05; Tag 44 und 58, p < 0,01) und einem Trend zur vermehrten IL-10 Sekretion. Es wurden keine signifikanten VerĂ€nderungen von IFN-gamma, TNF-alpha, IL-8 und IL-6 beobachtet. Somit fĂŒhrte eine initiale Behandlung von PBMCs mit klinisch relevanten Cladribin-konzentrationen in vitro zu einer langanhaltenden Verschiebung des Zytokinprofils zugunsten antiinflammatorischer Zytokine. Diese immunmodulatorischen Cladribineffekte könnten mitverantwortlich fĂŒr die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufes in RRMS Patienten sein. DarĂŒber hinaus ermöglicht der im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Versuchsaufbau eine in vitro Untersuchung immunmodulatorischer Effekte primĂ€r immunsuppressiv wirkender Medikamente auĂerhalb der zytotoxischen Wirkungsbereiche. Dieser Versuchsaufbau könnte daher in Zukunft auch zur Untersuchung möglicher immunmodulatorischer Wirkmechanismen anderer MS Therapeutika genutzt werden.
Multiple Sklerose ist eine chronisch verlaufende neurodegenerative Erkran-
kung, welche sich durch herdförmige LÀsionen des ZNS manifestiert und zur
progredienten Behinderung fĂŒhrt. Die kraniale MR-Bildgebung und die
Bestimmung der LĂ€sionslast in T2-gewichteten Sequenzen ist das wichtigste
paraklinische Verfahren zur Diagnostik und Verlaufskontrolle der MS. Diese
wird in der klinischen Praxis durch visuellen Vergleich zweizeitiger MR-
Untersuchungen ermittelt und ist zeitaufwendig und fehleranfÀllig, weshalb
eine automatisierte Erkennung erstrebenswert ist.
In dieser Arbeit wurde ein auf Subtraktionsbildern basierter Algorithmus zur
semi-automatischen Erfassung von VerÀnderungen der LÀsionslast in T2w,
sowie von kontrastverstÀrkten T1w DatensÀtzen von Patienten mit einer
chronisch demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS mit der ĂŒblichen
visuellen Befundung verglichen.
Die hier prÀsentierte Methode erreicht im T2w Bild die ZuverlÀssigkeit der
ĂŒblichen visuellen Befundung. Dahingegen ist sie bei kontrastverstĂ€rkten
T1w DatensÀtzen unterlegen. Des Weiteren findet der prÀsentierte
Algorithmus nicht nur neue, subtile LĂ€sionen und geringe
VolumenÀnderungen, sondern auch Signalalterationen ohne
Volumenzunahme in vorbestehenden LĂ€sionen, die bisher nicht Bestandteil
der Diagnose- und Monitoringsysteme sind und bezĂŒglich dessen einer
Evaluation bedĂŒrften.
In Hinblick auf T2w DatensÀtze könnte die prÀsentierte Methode die radio-
logische Befundung unterstĂŒtzen und eine schnellere und sicherere Befun-
dung ermöglichen und so die Verlaufsbeobachtung der Krankheit
erleichtern.
In Zukunft könnten verbesserte Algorithmen, höhere FeldstÀrken und selbst-
lernende Programme eine schnelle und verlÀssliche Alternative zur zeit-
aufwendigen und fehlerbehafteten radiologischen Befundung darstellen und
so Diagnose und Verlaufsbeobachtung bei Patienten mit Multipler Sklerose
verbessern.