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Simple Summary
This multicenter study investigated the extent of patient’s decision regret (PatR) in patients with prostate cancer comparing different surgical modalities. Robot-assisted radical prostatectomy has replaced open radical prostatectomy as the surgical standard of care in many countries worldwide. However, a broad scientific basis evaluating the difference in patient-relevant outcomes between both approaches is still lacking. In this context, PatR is increasingly moving into the scientific focus. Our study shows a critical PatR in slightly more than one third of patients about 15 months after surgery. Patients who underwent robot-assisted surgery, and also patients without postoperative urinary stress incontinence, report significantly lower PatR. Likewise, this difference was also demonstrated for patients who decided together with their treating physician on the specific surgical procedure (consensual decision making). Our study helps to further establish PatR as an important endpoint in the setting of radical prostatectomy and identifies criteria which may be addressed to reduce PatR.
Abstract
Patient’s regret (PatR) concerning the choice of therapy represents a crucial endpoint for treatment evaluation after radical prostatectomy (RP) for prostate cancer (PCA). This study aims to compare PatR following robot-assisted (RARP) and open surgical approach (ORP). A survey comprising perioperative-functional criteria was sent to 1000 patients in 20 German centers at a median of 15 months after RP. Surgery-related items were collected from participating centers. To calculate PatR differences between approaches, a multivariate regressive base model (MVBM) was established incorporating surgical approach and demographic, center-specific, and tumor-specific criteria not primarily affected by surgical approach. An extended model (MVEM) was further adjusted by variables potentially affected by surgical approach. PatR was based on five validated questions ranging 0–100 (cutoff >15 defined as critical PatR). The response rate was 75.0%. After exclusion of patients with laparoscopic RP or stage M1b/c, the study cohort comprised 277/365 ORP/RARP patients. ORP/RARP patients had a median PatR of 15/10 (p < 0.001) and 46.2%/28.1% had a PatR >15, respectively (p < 0.001). Based on the MVBM, RARP patients showed PatR >15 relative 46.8% less frequently (p < 0.001). Consensual decision making regarding surgical approach independently reduced PatR. With the MVEM, the independent impact of both surgical approach and of consensual decision making was confirmed. This study involving centers of different care levels showed significantly lower PatR following RARP.
Bei individueller Tumorprogression und Kastrationsresistenz des Prostatakarzinoms (PCa) sind der Wachstumsfaktor „Transforming growth factor-beta“ (TGF-beta), die TGF-beta-Rezeptoruntereinheiten 1 & 2 (TGF-betaR1 & TGF-betaR2) und die Homologe der Proteine SMA und MAD (Smad-Proteine) wesentliche molekulare Schalter. Ihrem Wirken werden sowohl pro- als auch antionkogene Eigenschaften zugeschrieben. Leitliniengerecht kommen beim kastrationsresistenten PCa u.a. das antiandrogene Therapeutikum Abirateron sowie die Zytostatika Cabazitaxel und Docetaxel zum Einsatz. Ein Versagen der Wirkstoffe in diesem Stadium reduziert die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten drastisch. Einen möglichen Anhaltspunkt für ein Versagen der Chemotherapie liefert die vorliegende Arbeit.Untersucht wurde, inwiefern eine Inkubation mit o.g. Wirkstoffen Einfluss auf TGF-beta und Smad-Signalkaskade, und somit auf Proliferation und Progression beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom einnimmt.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Die zytostatische Behandlung mit Docetaxel ist die leitliniengerechte Therapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (PCa). Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Docetaxel bedeutet auf Grund fehlender Therapiealternativen häufig eine deutlich verschlechterte Prognose für den Patienten. In dieser Arbeit wurde das Hitzeschockprotein 27 (HSP27) als bedeutsamer Faktor für erhöhte Docetaxelresistenz in PCa-Zellen identifiziert. Eine hohe Expression von HSP27 korrelierte während der Docetaxelbehandlung mit einer geringeren Docetaxel-Sensitivität der Tumorzellen. Für die Vermittlung dieser Zytoprotektion war die dephosphorylierte Form des Proteins verantwortlich, während die Expression von phosphomimetischem HSP27 eine deutliche Reduktion des Zellwachstums zur Folge hatte. Die Inkubation mit Docetaxel resultierte in einer verstärkten Expression von HSP27 und einer raschen Phosphorylierung des Proteins. Auf die erhöhte HSP27-Phosphorylierung folgte anschließend eine stete Abnahme des phosphorylierten HSP27-Anteils an der weiterhin steigenden HSP27-Gesamtproteinmenge. HSP27 wird stimulusabhängig hauptsächlich von zwei Kinasen an drei für die Funktion ausschlaggebenden Serin-Resten phosphoryliert. Die Modulation der HSP27-Phosphorylierung durch Inhibition und Aktivierung weder von Proteinkinase D1 (PKD1), noch von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) p38 allein führte zu signifikant verändertem Tumorzellwachstum. Die simultane Aktivierung beider Kinasen jedoch resultierte in einer erheblich verringerten Zellzahl. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass als Antwort auf Docetaxel-Exposition vermehrt HSP27 exprimiert wird, welches in seiner dephosphorylierten Form die Resistenz gegenüber der zytostatischen Wirkung von Docetaxel erhöht. Somit könnte die Aktivierung der für die HSP27-Phosphorylierung verantwortlichen Kinasen möglicherweise zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber dem Zytostatikum Docetaxel führen. Dies würde eine zusätzliche Therapieoption für die Behandlung des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten PCa eröffnen.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Tumorbiologie und molekulare Mechanismen der Progression des Prostatakarzinoms (PCa) sind komplex und bisher nur unzureichend verstanden. Trotz einiger medikamentöser Ansätze zur Therapie des PCa mit teilweise neuartigen Wirkstoffen spielen primäre und sekundäre Therapie-Resistenzen bei der Behandlung eine große Rolle. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des apoptotischen Faktors Hitzeschockprotein HSP60 in PCa-Zellen, um potentielle Signalkaskaden und Effektormoleküle einer HSP60-abhängigen PCa-Progression aufzudecken. Durch massenspektrometrische Analysen von potentiellen HSP60-Bindungspartnern wurden mit den Proteinen Peroxiredoxin-1 (Prx-1), Peroxiredoxin-2 (Prx-2), Hitzeschockprotein HSP70, Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP) sowie Prohibitin (PHB) Kandidaten identifiziert, die bei Chemoresistenz wie auch bei proliferativen und apoptotischen Prozessen eine Rolle spielen können. Jedoch konnten durch Western Blot Analysen der Bindungs-Experimente nur Prx-1 und PHB als HSP60-Bindungspartner bestätigt werden. Die Modulation der HSP60-Expression mittels klonierter Überexpressions- und Knock-Down-Vektoren schlug aufgrund einer mutmaßlichen starken und sehr raschen zellulären Gegenregulation fehl. Dies kann als Hinweis darauf gedeutet werden, dass es sich bei HSP60 um einen essentiellen zellulären Faktor mit einer sehr stringenten Expressions-Kontrolle handeln könnte. Analysen der HSP60-Expression nach Modulation der Syntheseraten von miR-1 zeigten eine deutliche Induktion des Hitzeschockproteins durch die MikroRNA. Die Frage, ob HSP60 in PCa-Zellen pro- oder anti-apoptotisch wirkt, konnte mangels effizienter Modulation der HSP60-Expression nicht ausführlicher untersucht werden. Da der positive HSP60-Regulatior miR-1 jedoch als Tumorsuppressor beschrieben wird und eine Protein-Protein-Interaktion von HSP60 mit den pro-apoptotischen Proteinen Prx-1 und PHB nachgewiesen werden konnte, kann man die begründete Annahme formulieren, dass HSP60 in PCa-Zellen pro-apoptotische Funktionen ausführt.