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Bereits Hippokrates war sich der Gefahr der Sepsis bewusst. Damals noch ein Todesurteil, fordern die Sepsis-Patienten noch heute das medizinische Personal der Krankenhäuser. Hohe Sterblichkeiten, Fallzahlen und Kosten stellen immense Herausforderungen dar. Umso wichtiger sind gute Forschungsergebnisse, um die Sterblichkeit zu senken und die Krankheitsverläufe nachhaltig zu beeinflussen. 2007 konnte erstmalig eine hohe Prävalenz der schweren Sepsis und des septischen Schockes in Deutschland gezeigt werden. Da die Inzidenz nur geschätzt wurde, startete das Kompetenznetz Sepsis im Jahr 2013 die INSEP-Studie.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit Daten aus Mecklenburg-Vorpommern. Am 4. November 2013 litten 20,1 % der beobachteten Patienten an einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock. Diese Daten reihen sich im Vergleich zu internationalen Daten im Mittelfeld ein und zeigen einen Anstieg gegenüber den deutschen Daten von 2007. Die Inzidenz während der Studiendauer betrug zwischen 268 und 288 / 100 000 Einwohner, liegt damit über vergleichbaren prospektiven Daten und entspricht etwa retrospektiven Daten. Eine Studie deutscher Abrechnungsdaten zeigte, dass nur 50,7 % der Patienten mit schwerer Sepsis und 74,3 % der Patienten mit septischem Schock auf Intensivstationen behandelt wurden, sodass die wahre Inzidenz bei etwa 500 \ 100 000 Einwohner liegen müsste. Während ihres Krankenhausaufenthalts verstarben 37,6 % der beobachteten Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock, 42 % im Zeitraum von 90 Tagen. Die entspricht etwa 1800 Patienten pro Jahr. Basierend auf diesen Daten müssten die schwere Sepsis und der septische Schock als die Haupttodesursache in Mecklenburg-Vorpommern angesehen werden.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Berechnungen offenbaren einige Probleme in Bezug auf Repräsentativität und Übertragbarkeit. Dennoch erlauben sie die Grundannahme, dass die schwere Sepsis sowohl in der Inzidenz als auch in der absoluten Sterblichkeit in offiziellen Statistiken deutlich unterschätzt wird und verdeutlichen damit die Dringlichkeit weiterer Analysen.
Trotz der Fortschritte der modernen Medizin beschränkt sich die kausale Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf die Fokussanierung und die kalkulierte antiinfektive Therapie. Eine Antibiotikagabe sollte hierbei sofort nach Sepsisdiagnose und Gewinnung von Blutkulturen erfolgen. Weiterhin kann die Dosierung und Applikationsdauer der Antibiotika bei diesem Patientengut ein Problem darstellen.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Untersuchung des Einflusses einer frühen und adäquaten Antibiotikatherapie auf die Sterblichkeit und die Liegedauer der Patienten. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Untersuchung 950 Patienten zwischen 2006 und 2013 erfasst und untersucht. Zudem wurden 301 dieser Patienten, welche initial Meropenem erhielten, hinsichtlich verschiedener Dosierungs- und Infusionsregime gesondert betrachtet. Weitere Untersuchungsschwerpunkte waren die verabreichten Antiinfektiva, die nachgewiesenen Erreger und der Sepsisfokus.
Als Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können festgehalten werden:
1. Der Fokus hat Einfluss auf das Überleben der Patienten. Patienten mit urogenitalem Fokus wiesen in Subgruppenanalysen die niedrigste Sterblichkeit auf. 2. Carbapeneme waren die mit Abstand am häufigsten eingesetzten Antibiotika (33,6%), mit 65,4% machten die Betalaktamantibiotika die größte Substanzklasse aus. 3. Von den Patienten erhielten 50,7% eine Kombinationstherapie und bei 18,5% der Patienten erfolgte in den ersten 24 h eine Umstellung der Therapie. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sterblichkeit und Liegedauer. 4. Insgesamt 122 (12,8%) Patienten wurden kalkuliert antimykotisch behandelt. Es erfolgte jedoch nur bei 27 (2,8%) Patienten in den Blutkulturen ein Pilznachweis, von diesen wurden initial 13 Patienten kalkuliert antimykotisch behandelt. Die Krankenhausliegedauer und die Sterblichkeit dieser Patienten lag signifikant höher als bei Patienten ohne Pilznachweis bzw. ohne Antimykotikagabe. 5. Von den 950 Patienten wurden 767 (80,7%) entweder nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquat behandelt. Bezüglich der 90-Tage-Sterblichkeit zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeit in der Gruppe von Patienten, welche eine nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquate Therapie erhielten. 6. In der untersuchten Population betrug die mediane Dauer bis zur ersten kalkulierten Antibiotikagabe 40 min und die durchschnittliche Dauer 98,28 min. Die 90-Tage-Sterblichkeit und die Intensivliegedauer war in einigen Subgruppen niedriger, wenn die erste Antibiotikadosis innerhalb von 180 min nach Sepsisdiagnose verabreicht wurde.
7. In der bivariaten Betrachtung zeigt sich der Zusammenhang zwischen der Adäquatheit sowie dem Zeitpunkt des Beginns der antimikrobiellen Therapie deutlicher. In der Gruppe von Patienten ohne adäquate Therapie nahm die 28-Tage-Sterblichkeit alle 180 min um 4-5% zu. Die 90-Tage-Sterblichkeit nahm in diesem Zeitraum um 6,4-7,5% zu. 8. In der Subgruppenanalyse von Patienten welche mit Meropenem behandelt wurden, zeigten sich Vorteile hinsichtlich einer prolongierten Infusion (4 h) von insgesamt 6 g/d. In dieser Gruppe lag die Sterblichkeit signifikant niedriger.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind ein intensivmedizinischer Notfall. Es lässt sich in Zusammenschau der Ergebnisse festhalten, dass im Sinne des „hit hard and early“- Prinzips eine frühe und adäquate, kalkulierte antiinfektive Therapie hinsichtlich des Überlebens und der Liegedauer von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu bevorzugen ist. Weiterhin sollten der Pharmakokinetik und -dynamik der Betalaktamantibiotika, wie z. B. Meropenem, nach initialer Bolusgabe mit einer prolongierten bzw. kontinuierlichen Infusion Rechnung getragen werden. In Kombination mit einem TDM können zudem Fehldosierungen vermieden werden.
Die Diagnostik der schweren Sepsis und des septischen Schocks stellt eine Herausforderung dar, denn noch heute kann nur ein Zusammenspiel aus vielen Einzelparametern einen Anhalt für eine septische Erkrankung geben. Die Abnahme von Blutkulturen gilt dabei als Goldstandard der Diagnostik einer Sepsis und des septischen Schocks und stellt ein wichtiges Hilfsmittel dar, um Erreger nachweisen zu können. Diese Suche der verursachenden Erreger im Blut dient der adäquaten Therapieeinleitung. Die gezielte Antibiotikawahl kann bei Sepsispatienten das Outcome verbessern, die Krankenhausliegezeit verkürzen sowie einer Resistenzentwicklung entgegenwirken.
Mit der vorliegenden Arbeit sollten Zusammenhänge zwischen der Anzahl abgenommener Blutkultursets und der Positivitätswahrscheinlichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischen Schock unter den heutigen Bedingungen einer Leitlinien-orientierten Diagnostik und Therapie untersucht werden. Damit sollten Empfehlungen bezüglich der Anzahl zu entnehmender Blutkultursets aufgezeigt werden. In einer retrospektiven Datenanalyse wurden die Daten von 590 Patienten der Universitätsmedizin Greifswald mit schwerer Sepsis und septischen Schock und damit 4464 Blutkultursetergebnisse analysiert. Es wurden unterschiedliche Gesichtspunkte aus zwei Gruppen untersucht und miteinander verglichen. Der erste untersuchte Schwerpunkt umfasste alle Blutkulturpaare, die während der beiden definierten Zeiträume entnommen wurden. Letztendlich konnte gezeigt werden, dass für beide Zeitgruppen mit der Entnahme von drei Blutkultursets Positivitätswahrscheinlichkeiten über 98% erreicht werden konnten.
Es wurden ebenfalls die Positivitätsraten für verschiedene Keimspezies untersucht. Es konnte bei der überwiegenden Anzahl der detektierten Keimspezies die Entnahme von drei Blutkultursets empfohlen werden. Bei einigen Problemkeimen wie z.B. P. aeruginosa sollte im Vorfeld eine Abwägung für die Wahrscheinlichkeit des Keims als ursächlich für die Sepsis erfolgen. Ist die Wahrscheinlichkeit hoch, sollten als praktische Konsequenz vier Blutkulturpaare entnommen werden.
Weiterhin wurden die Positivitätswahrscheinlichkeiten der verschiedenen Primärfokusse verglichen. Hier reichte es in der 2-Stunden-Gruppe aus, zwei Blutkultursets zu entnehmen, um eine über 95%ige Nachweisrate von Erregern zu erzielen. Im Vergleich dazu zeigte sich für die 24-Stunden-Gruppe, dass dafür drei Blutkulturpaare notwendig waren. Da der Respirationstrakt und der abdominelle Fokus
fast Dreiviertel aller Fokusse in unserer Studie darstellten, sollte bei diesen Primärfokussen die Positivitätsrate möglichst hoch angestrebt werden. Daher zogen wir das praktische Fazit, dass auch hier unabhängig der Zeitgruppe drei Blutkulturen entnommen werden sollten. Somit sollten drei Blutkultursets bei Sepsisverdacht aus einer Punktionsstelle vor dem Beginn einer Antibiotikatherapie entnommen werden. Neben einer deutlichen Zeitersparnis konnten für die meisten Mikroorganismen sowie Primärfokusse damit maximale Positivitätswahrscheinlichkeiten erzielt werden. Von einer Entnahme von nur einem Set sollte abgesehen werden. Die Differenzierung bei einem Hautkeimnachweis in einer entnommenen Blutkultur zwischen einer möglichen Kontamination oder einer echten Bakteriämie ist dabei nur bedingt zu interpretieren. Für noch konkretere Aussagen und zur stetigen Verbesserung unserer Medizin sind weitere Studien mit dieser Thematik entsprechend unabdinglich.
Invasive Candida Infektionen bei Sepsispatienten sind aufgrund der mit ihnen verbundenen hohen Mortalität und Kosten von Bedeutung in der Intensivmedizin. Das rechtzeitige Erkennen und Therapieren könnte ein optimales Management mit einem ausgeglichenen Risiko-Nutzen-Verhältnis ermöglichen. Als Bestandteil eines verbesserten Managements invasiver Candida Infektionen bei Intensivpatienten sind Prädiktionsscores denkbare Lösungsvorschläge.
Daraus ergab sich die Frage nach einer Überprüfung vorhandener Entscheidungshilfen und der Entwicklung eines neuen (Prädiktions-)Models. Der verlängerte Aufenthalt auf der Intensivstation sowie die optimierungsfähige antimykotische Behandlung bestätigen, dass es notwendig ist, nicht neutropene chirurgische Sepsispatienten mit Risiko für invasive Candida Infektionen besser zu identifizieren.
Ziel ist, in der Zukunft das individuelle Risiko für invasive Candida Infektionen dieses speziellen Patientenklientels besser einschätzen zu können. Abgeleitet aus einem präzisen Risikoscreening könnte über die Notwendigkeit einer antimykotischen Therapie entschieden werden. Bislang existiert kein Scoring System, welches zur Abschätzung des Risikos dieser besonderen Patientengruppe eingesetzt wird. Daher erscheint es sinnvoll, einen speziell für diese Patienten geeigneten Risikoscore zu etablieren.
Neben der Überprüfung der prognostischen Leistungsfähigkeit des Candida Scores und der klinischen Entscheidungsregel konnte ein mögliches Prädiktionsmodell für invasive Pilzinfektionen bei chirurgischen Patienten zur Anwendung beim Sepsisdiagnosezeitpunkt erstellt werden. Keine der existierenden Prognosestrategien ist ausreichend gut, um bei diesen Patienten evidenzbasiert über die Einleitung oder Ablehnung einer empirischen antimykotischen Therapie zu entscheiden.
Eine verbesserte Identifikation der Hochrisikopatienten könnte durch eine Überprüfung und anschließender Anwendung des vorgeschlagenen neuen Modells erreicht werden. Es sollte eine Überprüfung des Modells an einer unabhängigen Testgruppe durchgeführt werden. Um eine mögliche Übertragbarkeit des Modells auf den klinischen Alltag zur Anwendung bei der Indikationsstellung einer empirischen antimykotischen Therapie zu kontrollieren, ist eine Studie im prospektiven multizentrischen Design indiziert.