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Institute
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (8)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (8)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (8)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (7)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (7)
- Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde (6)
- Institut für Mathematik und Informatik (5)
- Institut für Pharmazie (5)
- Institut für Chemie und Biochemie (4)
- Institut für Diagnostische Radiologie (4)
Es wurde ein Versuchsaufbau für die Behandlung von Titanproben mittels der Plasma-Immersions-Ionen-Implantation konzipiert, konstruiert und aufgebaut. Im Unterschied zu üblichen PIII-Anlagen wurde hier eine kapazitiv gekoppelte RF-Entladung als Hintergrundentladung mit zwei koplanaren Elektroden direkt über den zu behandelnden Titanproben benutzt. Auf diese Weise war es möglich unter Verwendung von Kupfer für die Elektroden und den Probenhalter, die Titanproben mit Kupfer zu dotieren und parallel, durch die Wahl geeigneter Prozessgase, zu oxidieren. Zusätzlich waren neben Prozessgaskontrollern auch Flüssigkeitskontroller vorhanden, so dass mit diesem Versuchsaufbau Gase, verdampfte Flüssigkeiten und erodierte Metalle in verschiedensten Kombinationen gleichzeitig als Prozessgas für die PIII zur Verfügung gestellt werden konnte. Wie bei PIII-Prozessen erforderlich, waren die Hochspannungshöhe und -dauer einstellbar. Der Strom wurde so gemessen, dass er die Ionendosis wider gibt und für die Temperaturmessung der Substratoberfläche wurde ein in-situ Pyrometer verwendet. Die relevanten elektrischen Parameter wurden mittels eines Oszilloskops bestimmt. Es stellte sich heraus, dass ein Gesamtionenstrom von bis zu 48mA implantiert werden konnte. Dies entspricht bis zu 3.5 x 1015 Ionen cm-2 s-1 und dementsprechend einem Energiestrom von bis zu 5 J cm-2 s-1. Die daraus resultierenden Temperaturen der Substratoberfläche betrugen bis zu 600 °C. Diese Parameter bewegen sich durchaus im Parameterfeld herkömmlicher Anlagen. Der erste inhaltliche Arbeitsgegenstand dieser Arbeit bestand darin, die Oberfläche der Titanproben unter Verwendung von Sauerstoff als Prozessgas mit einem ausreichend dicken und idealerweise kristallinen Titandioxid zu modifizieren. Auf diese Weise wurde die undefinierte natürliche Oxidschicht durch ein definiertes Oxid ausgetauscht. Röntgen-Diffraktometrie Messungen der modifizierten Proben ergaben neben alpha-Titan auch Rutil als primäre Kristallstruktur in der Oberfläche. Durch Variation der Prozessparameter, speziell des Duty-Cycle und damit des Ionenstroms bzw. der Temperatur der Titanproben, konnte die Konzentration an Rutil direkt gesteuert werden. Der zweite inhaltliche Arbeitsgegenstand bestand in der Modifikation des Prozesses und des Versuchsaufbaus zur Dotierung des Titans mit einem antimikrobiell wirksamen Metall, wobei Kupfer aufgrund seiner biologischen Eigenschaften favorisiert wurde. Um die positiven physikochemischen Eigenschaften der Titandioxidoberfläche bestmöglich zu nutzen, wurde parallel zur Dotierung mit Kupfer eine definierte Titandioxid-Schicht erzeugt. Als Prozessgas wurden dafür sauerstoffhaltige Gase, speziell Sauerstoff und Wasserdampf verwendet. Es zeigte sich, dass mit Sauerstoff aufgrund des hohen atomaren O Anteils CuO und TiO2 erzeugt, während mit Wasserdampf, aufgrund der reduzierenden Wirkung des Wasserstoffs, bis zu 30% metallisches Kupfer in die TiO2 Matrix eingebracht werden konnte. Zusätzlich konnte ein Übergang von alpha-Titan für kleine Ionendosen zu Rutil für Dosen oberhalb von 4 x 1018 Ionen cm-2 und 450 °C festgestellt werden. Weiterhin zeigten die Diffraktogramme Ti3O als Übergangsmodifikation, jedoch keine Kupfer- oder Kupferoxidkristalle. Durch geeignete Prozessparameterwahl ist es daher selbst bei geringen Implantationsspannungen von 10 kV möglich, einen bis zu 200nm dicken Verbund aus kristallinem TiO2 (Rutil) angereichert mit metallischem Kupfer zu erzeugen. Ein zusätzlicher Arbeitsgegenstand bestand in exemplarischen Zelltests mit Staphylococcus aureus (MRSA) und MG-63 Zellen als Vertreter für problematische Krankenhauskeime bzw. als Modellorganismus für Knochenzellen. Parallel zu diesen Versuchen wurde das Kupfer-Release der mit Kupfer dotierten Titanoberfläche bestimmt. Mit höheren Ionendosen während der Ionenimplantation konnten die Proben dahingehend modifiziert werden, dass eine höhere Kupferkonzentration aus dem Verbund ausgelöst wurde. Dieser Verlauf spiegelte sich auch in den Zelltests wieder. Während die Vitalität der MG-63 Zellen mit steigender Dosis abnahm, stieg die antibakterielle Wirkung an. So konnten über 95% der Bakterien getötet werden, wobei die Zellvitalität mit 80% im Vergleich zur Zelle auf dem Deckgläschen immer noch sehr hoch war. Weiterhin wurde eine brauchbare numerische Simulation erstellt, die ein besseres Verständnis der physikalischen Prozesse auf und unter der Oberfläche der zu modifizierenden Proben ermöglichte. Zusätzlich kann, basierend auf dieser Simulation, eine Prozessabstimmung geschehen. In die Simulation gingen die mit der Software TRIM simulierten Tiefenprofile, Sputterraten der einzelnen Oberflächenelemente, Elementanteile der Oberfläche sowie der einfliegenden Ionen und deren Energie mit ein. Dabei zeigte sich, dass die experimentell erhaltenen Tiefenprofile mit diesem Modell bis zu einem gewissen Genauigkeitsgrad qualitativ und quantitativ erklärt werden können.
Numerische Lösung von Optimalsteuerungsaufgaben unter Nebenbedingungen mit biologischen Anwendungen
(2010)
In dieser Dissertation wird ein Verfahren zur Lösung von Optimalsteuerungsaufgaben mit Steuer-Zustandsbeschränkungen vorgestellt. Dazu werden die notwendigen Bedingungen an eine optimale Lösung benutzt, die ein System aus algebraischen Gleichungen, Ungleichungen und Differentialgleichungen erzeugen. Dieses System wird mit einem Newton-ähnlichen Ansatz gelöst. Außerdem wird die Erweiterung auf Problemen mit reinen Zustandsbeschränkungen vorgeführt. Eine deutliche Verbesserung der Konvergenzergebnisse kann durch die Anwendung der Fisher-Burmeister-Funktion auf die Komplementaritätsbedingungen erzielt werden. Die Iterationsverfahren werden auf eine Reihe von restringierten Optimalsteuerungsaufgaben (Aufgaben mit reinen Steuerbeschränkungen, gemischten Steuer-Zustandbeschränkungen und reinen Zustandsbeschränkungen für einzelne Zeitpunkte und für das gesamte Optimierungsintervall) angewendet, um ihr Verhalten bei verschiedenen Startwerten sowie unterschiedlichen Schrittweitenansätzen zu untersuchen. Dazu werden zum einen zwei aus der Literatur bekannte Aufgaben (das Rayleigh-Problem und das Minimum-Ernergy-Problem) gelöst und zum anderen werden zwei Probleme mit biologischem Hintergrund untersucht. So wird eine Optimalsteuerungsaufgabe aus der Fischerei um geeignete Einnahmenbedingungen erweitert, die absichern sollen, dass die Fischer keine längeren Phasen ohne Kapitalzuwachs haben. Dazu wird zwischen einer globalen Bedingung und einer Bedingung für endlich viele Zeitpunkte unterschieden. Desweiteren wird ein Modell einer HIV-Erkrankung untersucht, bei dem die numerischen Verfahren, die die notwendigen Bedingungen an eine optimale Lösung benutzen, nur für geringe Behandlungszeiten (bis zu 50 Tage) das Problem lösen. Es zeigt sich, dass die Stabilität dieser Verfahren deutlich verbessert werden kann, wenn das Modell um eine Obergrenze für die T-Zellen erweitert wird. Den Abschluss der Dissertation bildet ein Kapitel zur Konvergenzuntersuchung, in dem sich zeigt, dass die verwendeten Iterationsverfahren teilweise von sehr schlechter Konvergenzordnung sind, da die Bedingung für eine lineare Konvergenz nicht erfüllt wird.
Im Bereich der Orthopädie und Traumatologie fordern die zunehmende Zahl an Non-Union- und Delayed-Union-Frakturen sowie auch aus volkswirtschaftlicher Sicht die zunehmend alternde Gesellschaft mit entsprechend medizinischen Komplikationen neue Ansätze im Bereich des Tissue Engineerings. Bisherige Fortschritte diesbezüglich lassen sich hauptsächlich im Bereich des viralen Gentransfers mit Knocheninduktion durch Bone morphogenic Proteins (BMPs) sowie durch die Verwendung von Matrixgerüsten mit entsprechenden Plasmiden erkennen. Rückschläge im Bereich des viralen Gentransfers sowie die große Aufwendigkeit in der Herstellung der Matrixgerüste fordern jedoch andere Methoden. Hierbei ist Calcium-Phosphat als non-viraler Vektor eine Möglichkeit. Sfeir et al. entwickelten Nanopartikel aus Calcium-Phosphat (NanoCaPs), die die gewünschte Plasmid-DNA schützend umschließen und in die Zelle transportieren. Da die Transfektion durch viele Faktoren beeinflusst wird, erfolgte die Optimierung dieser für HeLa-Zellen in vitro. Als Markerplasmid fand das gWIZ™ (Green Fluorescent Protein) Verwendung. Die untersuchten und variierten Parameter waren die Inkubationszeit der Transfektionslösung auf den Zellen, Mediumzusätze wie Serum und Antibiotikum sowie unterschiedliche Verhältnisse von Vektor zu DNA. Hierbei konnte eine optimale Inkubationszeit von 48 Stunden eruiert werden. Weiterhin ergab sich die Notwendigkeit von Serum als Mediumzusatz, wobei die Hinzugabe von Antibiotikum als fakultativ zu bewerten ist. Ein optimales Konzentrationsverhältnis konnte bei 1 : 5 bzw. 1 : 10 (DNA zu NanoCaPs) gefunden werden. Vergleichend fanden Untersuchungen mit einem etablierten Vektorsystem, dem kationischen Lipid Lipofectamine™ 2000, statt. Eine ähnliche Optimierung wie bei den NanoCaPs erfolgte, wobei sich hierbei gute Ergebnisse bei Konzentrationsverhältnissen von 1 : 4 sowie 1 : 5 (DNA zu Lipofectamine™ 2000) ergaben. Im quantitativen Vergleich dieser beiden non-viralen Vektorsysteme mittels FACS-Analyse konnten bei den NanoCaPs durchschnittlich 5,9 % transfizierte Zellen bei einem Verhältnis von 1 : 5 (DNA zu NanoCaPs) und bei einem Verhältnis von 1 : 10 (DNA zu NanoCaPs) 11,7 % detektiert werden. Bei Lipofectamine™ 2000 ergaben sich für das Konzentrationsverhältnis 1 : 4 (DNA zu Lipofectamine™ 2000) durchschnittlich 16 % transfizierte Zellen und bei 1 : 5 (DNA zu Lipofectamine™ 2000) 19,7 %. Mittels dieser Nachweismethode werden jedoch nur lebende Zellen gezählt, so dass der bekannten Zytotoxizität des Lipofectamine™ 2000 nur ungenügend Beachtung geschenkt wird. So wird der Anteil transfizierter Zellen zugunsten des Lipofectamine™ 2000 verschoben. Für Calcium-Phosphat hingegen konnte mikroskopisch keine Zytotoxizität beobacht werden und auch in der Literatur ist diese in nur sehr geringem Maße beschrieben. Mit dem Ziel, die NanoCaPs später im Bereich der Knochenbruchheilung zur Proteininduktion einzusetzen, erfolgten weitere Versuchsreihen mit NanoCaPs in vivo. Hierbei konnte bei subkutaner Applikation beim Kaninchen eine erfolgreiche Transfektion mit einzelnen Unterbrechungen für 7 Tage detektiert werden. In Hinblick auf die Hinzugabe von Fibrin als Lösungsstabilisator bzw. Carrier-Matrix zu den NanoCaPs konnte keine Veränderung im Transfektionsergebnis beobachtet werden. Auch in vivo wurden verschiedene Konzentrationsverhältnisse angewendet, wobei sich bei einem Verhältnis von 1:4 (DNA:NanoCaPs) an 5 Tagen positive Banden für GFP im Western Blot zeigten. Weiterhin erfolgte die In-vivo-Testung bei einem Critical-Size-Modell am Kaninchenfemur. Hierbei konnte insgesamt jedoch nur eine positive Bande erkannt werden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die NanoCaPs erfolgreich in vitro wie auch in vivo transfizieren. Bei der Anwendung in vitro Bedarf es - wie bei anderen non-viralen Vektorsystemen auch - einer Feinabstimmung der einzelnen Parameter, um eine optimale Transfektionseffizienz zu erreichen. Wenn auch in vivo eine deutlich geringere Anzahl an transfizierten Zellen vorlag, so konnte in anderen Studien gezeigt werden, dass schon bei 0,1 % an transfizierten Zellen ein biologischer Effekt durchaus möglich ist. Dieser biologische Effekt könnte in zukünftigen Studien mittels Verwendung eines Bone Morphogenic Proteins anstelle des Green Fluorescent Protein als Genprodukt untersucht werden.
Neue Konzepte für das Protein-Engineering am Beispiel von Enzymen mit alpha/beta-Hydrolasefaltung
(2010)
Trotz einer sehr großen funktionellen Diversität, zeichnen sich die Enzyme innerhalb der α/β-Hydrolasefaltung-Superfamilie durch eine sehr hohe strukturelle Homologie aus, weshalb man annimmt, dass sich deren Vertreter über divergente Evolution aus einem gemeinsamen Vorfahren entwickelt haben. Unter Zuhilfenahme von Methoden des Protein-Engineerings sollte im ersten Teil der Arbeit untersucht werden, ob es möglich ist, Enzyme innerhalb dieser Superfamilie ineinander umzuwandeln. Als Modelenzyme dienten eine Esterase aus Pseudomonas fluorescens (PFE) und eine Epoxidhydrolase aus Agrobacterium radiobacter (EchA). Nach der Etablierung geeigneter Analysemethoden für Esteraseaktivität und Epoxidhydrolaseaktivität wurden mittels verschiedener Sequenz- und Strukturalignments Aminosäuren identifiziert, die essentiell für den jeweiligen Reaktionsmechanismus sind. Diese wurden nachfolgend mittels positionsgerichteter Mutagenese in die jeweiligen Enzyme eingefügt und die entsprechenden Mutanten auf die jeweilige Aktivität hin untersucht. Leider zeigte weder die PFE Epoxidhydrolaseaktivität, noch die EchA Esteraseaktivität. Anschließend wurden über weitere Strukturvergleiche ganze Bereiche in Epoxidhydrolasen identifiziert, die möglicherweise von Wichtigkeit für die Funktionalität des Enzyms sind. Es wurden also ganze Bereiche der PFE durch solche der EchA ersetzt und auf diese Weise drei Chimär-Enzyme hergestellt. Diese Chimären wurden mittels Coexpression von Chaperonen hergestellt und anschließend aufgereinigt. Eines dieser Chimärenzyme zeigte eindeutig Epoxidhydrolaseaktivität. Es wird angenommen, dass der Eingangsbereich ins aktive Zentrum der PFE im Wildtyp-Enzym versperrt war und dieser durch den Austausch eines Loops geöffnet wurde. Weiterhin wurde ein Ansatz entwickelt, Esteraseaktivität in der EchA zu generieren. Dieser basiert auf einem strukturbasierten Sequenzalignment, das es erlaubt Aminosäuren zu identifizieren, die sich in Epoxidhydrolasen und Esterasen unterscheiden. Leider führte dieser Ansatz bisher noch nicht zum Erfolg, weshalb weitere Untersuchungen nötig sind. Im zweiten Teil der Arbeit ging es darum, Mutantenbibliotheken für die fokussierte, gerichtete Evolution möglichst klein, aber qualitativ hochwertig herzustellen. Zu diesem Zweck wurde ebenfalls ein strukturbasiertes multiples Sequenzalignment herangezogen, das es erlaubt die Aminosäureverteilung an verschiedenen Positionen des Enzyms in einer riesigen Anzahl strukturell verwandter Enzyme zu bestimmen. Auf diese Weise kann ermittelt werden, welche Aminosäuren an definierten Positionen sehr häufig sind und welche eher selten. Von solchen Resten, die sehr selten sind, wird angenommen, dass sie negative Auswirkungen auf die strukturelle Integrität des Proteins haben und deshalb von der Natur nicht berücksichtigt wurden. Diese Annahme wurde zur Herstellung von Proteinbibliotheken ausgenutzt. In einer fokussierten, gerichteten Evolution wurden einmal 3 und einmal 4 Aminosäuren der PFE simultan und zufällig durch Aminosäuren ersetzt, die sehr häufig in 2800 verwandten Sequenzen an diesen Positionen vorkommen. Die auf diese Weise generierten Bibliotheken wurden einmal auf eine verbesserte Thermostabilität (für die 3 Positionen) und einmal auf eine verbesserte Enantioselektivität untersucht (4 Positionen). Hierbei wurde zusätzlich die Auswirkung der Mutationen auf die Substratspezifität untersucht. Als Vergleichsbibliotheken wurden ebenfalls einmal alle 20 proteinogenen Aminosäuren eingefügt und einmal nur solche, die sehr selten im Alignment auftauchen. Das Ergebnis war in beiden Fällen eine sehr viel bessere Bibliothek, wenn nur solche Reste vertreten waren, die auch in der Natur bevorzugt vorkommen. Dies galt sowohl in Bezug auf die Anzahl aktiver Klone in jeder Bibliothek, als auch auf die Chance eine verbesserte Variante zu finden (stabiler bzw. selektiver). Die besten Mutanten der Bibliotheken hatten im Vergleich zum Wildtyp einen 8°C höheren Schmelzpunkt bzw. einen bis 18fach höheren E-Wert (bei 50facher katalytischer Effizienz). Weiterhin konnten die Substratspezifität um den Faktor 4.300 verändert werden.
Die Arbeit untersucht die Geometrie selbstähnlicher Mengen endlichen Typs, indem die möglichen Nachbarschaften kleiner Teile klassifiziert und ihr Zusammenhang untersucht werden. Anwendungen sind die Dimension von selbstähnlichen Maßen und überlappenden Konstruktionen sowie die Bestimmung von Zusammenhangseigenschaften.
Molekulare Mechanismen der Adaptation sowie Impfstudien zur Bekämpfung von aviären Influenza-A-Viren
(2010)
Wildvögel stellen die natürlichen Wirte und das Hauptreservoir für Influenza-A-Viren dar. Einige Influenza-Stämme konnten sich zudem an verschiedene Säugetierarten wie Mensch, Schwein oder Pferd anpassen. Die molekularen Mechanismen der Adaptation von Influenza-A-Viren an einen neuen Wirt sind komplex. Sie werden u. a. auf eine modifizierte Interaktion viraler Proteine mit Wirtszellproteinen zurückgeführt, die in Verbindung mit dem Auftreten von Punktmutationen in viralen Proteinen, vor allem den Polymeraseproteinen, steht und zu einer optimierten Replikation von Influenza-A-Viren im neuen Wirt führen kann. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden molekulare Werkzeuge entwickelt, die der Identifizierung wirtsspezifischer Interaktionspartner der viralen Ribonukleoprotein-Komplexe (vRNP) dienen können. Dazu wurden mittels reverser Genetik rekombinante Influenza-A-Viren unterschiedlichen Wirtsspektrums mit einem Strep-tag als Markierung am C-Terminus der Polymerase-Untereinheit PB2 generiert. Zu den verwendeten Viren zählten das humane A/HongKong/1/68 (H3N2), die beiden speziesübergreifenden Viren A/swan/Germany/R65/06 (H5N1) (‚R65‘) sowie A/seal/Massachusetts/1/80 (H7N7) und das aviäre A/duck/Ukraine/1/63 (H3N8). Durch Immunfluoreszenz- und Western-Blot-Analysen wurde die stabile Expression des Strep-PB2-Fusionsproteins in infizierten Zellen bestätigt. Es wurde zudem gezeigt, dass die markierten Viren auf Säuger- und Vogelzellen vergleichbar mit den entsprechenden unmarkierten Viren replizieren. Anhand des Strep-getaggten PB2-Proteins des R65-Virus wurden erfolgreich virale RNP-Komple xe aus infizierten Säuger- und Vogel-Zellen mittels Affinitätschromatographie aufgereinigt und deren vier Protein-Bestandteile PB2, PB1, PA und NP durch MALDI-tof-Massenspektrometrie identifiziert. Die Palette getaggter Viren bildet die Grundlage für weiterführende Studien zur Untersuchung Virus-Wirt-spezifischer Wechselwirkungen, die für den Wirtswechsel und die Adaptation von Influenza-A-Viren entscheidend sein können. Die Entstehung des pandemischen Influenza-Virus A/HongKong/1/68 (H3N2) (‚Hk68‘) geht auf ein Reassortment zwischen dem zuvor zirkulierenden humanen H2N2-Virus und einem aviären H3-Stamm zurück. Hierbei wurden die Segmente des humanen Virus, die für das Rezeptor-bindende Protein Haemagglutinin (HA) und die Polymerase-Untereinheit PB1 kodieren, gegen die entsprechenden Segmente des aviären H3-Virus ausgetauscht. Bei einem Sequenzvergleich zwischen dem Hk68-PB1 und dem PB1 des dem unbekannten aviären Donor nahestehenden Isolates A/duck/Ukraine/1/63 (H3N8) (‚dUk‘) wurden lediglich sechs Unterschiede in der Aminosäuresequenz identifiziert, die möglicherweise Folge der Adaptation des Hk68-Virus an den humanen Wirt sind. Nach dem Einfügen der einzelnen Mutationen in das dUk-PB1 wurden homologe RNP-Komplexe (PB2, PB1 und PA sowie NP von Hk68) und heterologe RNP-Komplexe (PB2, PA, NP von Hk68 und PB1 bzw. PB1-Punktmutante von dUk) in transfizierten Säugerzellen rekonstituiert. Mit Hil fe eines Luciferase-Reportertests konnte gezeigt werden, dass der heterologe Hk68/dUk-PB1-Komplex im Vergleich zum homologen Hk68-Komplex eine um 50% erniedrigte Polymerase-Aktivität aufweist. Dieser negative Effekt konnte durch das Einfügen der Mutation PB1 I12V in das dUk-PB1, aber nicht durch eine der anderen fünf Punktmutationen, vollständig aufgehoben werden. Folglich könnte es sich bei dieser Mutation um eine adaptive Mutation handeln. Untersuchungen an in vitro rekonstituierten RNP-Komplexen anderer Viren konnten diese Theorie unterstützen. Wachstumskinetiken des homologen Hk68- und dUk-Virus sowie von ihnen abgeleiteter PB1-Reassortanten und PB1-Mutanten deuteten ebenfalls auf einen Einfluss von Aminosäureposition 12 im PB1-Protein auf die Virusreplikation hin. Mit Hilfe eines ELISAs durchgeführte Bindungsstudien zwischen den PA-Proteinen verschiedener Influenza-A-Viren und PB1-Peptiden mit Valin oder Isoleucin an Position 12 legten zudem eine Zu- bzw. Abnahme der Af finität zwischen PA und PB1 als Ursache für die veränderte Polymeraseaktivität nahe. Hochpathogene aviäre Influenza-A-Viren (HPAIV) vom Subtyp H5 oder H7 verursachen enorme wirtschaftliche Schäden und stellen eine potentielle Bedrohung für den Menschen dar. Die Entwicklung effektiver Impfstoffe ist deshalb in vielfacher Hinsicht sinnvoll. In der vorliegenden Arbeit wurde mittels reverser Genetik eine Elastase-abhängige Mutante des HPAIV A/swan/Germany/R65/06 (H5N1), genannt R65-E, als potentielle lebend-attenuierte Vakzine erzeugt. Dazu wurde die polybasische Spaltstelle im HA des hochpathogenen Virus gegen eine Spaltstelle für die in vivo kaum verfügbare Protease Elastase ersetzt. In vitro wurde mit Hilfe von Plaquetests, Wachstumskinetiken und Western-Blot-Analysen die strikte Abhängigkeit der R65-E-Replikation und der R65-E-HA-Spaltung von Elastase nachgewiesen. Im Gegensatz zum R65-Wildtyp war die R65-E-Mutante in vivo aufgrund der Abwesenheit von Elastase auf einen Replikationszyklus beschränkt und somit hochgradig attenuiert. Insgesamt erwies sich die R65-E-Mutante im Huhn jedoch als wenig immunogen. So kam es 7 Tage nach okulonasaler Infektion von Eintagsküken lediglich zu einer schwachen zellulären Immunantwort basierend auf CD8+ zytotoxischen T-Zellen in der Milz. Eine Antikörper-Antwort wurde nach o kulonasaler oder in ovo Infektion nur bei jeweils einem von zehn bzw. einem von sieben Tieren induziert. Das Vorhandensein H5-spezifischer Antikörper korrelierte hierbei mit einem Schutz der Tiere gegen eine Belastungsinfektion mit dem homologen HPAIV R65. Gleichermaßen ging die Abwesenheit H5-spezifischer Antikörper bei den übrigen Versuchstieren mit einem letalen Verlauf der homologen R65-Belastungsinfektion einher. Ein partieller Schutz gegen eine heterosubtypische Belastungsinfektion mit dem HPAIV R65-H9R66mutR65 sowie eine reduzierte Virusausscheidung bei einigen Tieren der Boostergruppe, die drei Wochen nach okulonasaler Infektion eine zweite Dosis R65-E erhalten hatten, deuteten auf eine R65-E-induzierte zellvermittelte Schutzwirkung hin. Es ist zu vermuten, dass die R65-E-Mutante in vivo überattenuiert war und aus diesem Grund keine protektive Immunabwehr induzieren konnte. R65-E eignet sich daher nicht als lebend-attenuierte Geflügelvakzine.
Von Juli 1998 bis Mai 2007 wurden an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 136 Patienten nach Weil operiert, wobei wir 101 davon für eine Folgeuntersuchung nach einem durchschnittlichen Untersuchungszeitraum von 3,5 Jahren gewinnen konnten. Das mittlere Alter der Patienten betrug 54,2 Jahre. Der Frauenanteil lag bei ungefähr 90%. Anhand prä- und postoperativer Werte nach dem Metatarsophalangeal-Interphalangeal Score nach Kitaoka et al. (1994) mit maximal 100 Punkten wurde das Patientenkollektiv beurteilt. Dieser Untersuchungsbogen berücksichtigt objektive Faktoren wie Beweglichkeit und Gelenksstabilität sowie subjektive Faktoren wie Schmerzen als auch die Stellung des Vorfußes. Die Probanden wurden gegliedert angefangen mit Gruppe 1 (20 Fälle, 19,8% der Gesamtheit), die aufgrund ausschließlicher Weil-Osteotomien basierend auf einer primären Metatarsalgie operiert worden sind. Weiterhin gab es 48 Eingriffe (47,53%) mit gleichzeitiger Hallux-valgus-Operation (Osteotomien nach Austin und Akin, Scarf sowie Basisosteotomien), die als Gruppe 2 verzeichnet wurden. Zuletzt wurden alle Patienten mit Voroperationen am Vorfuß, insgesamt 33 Patienten, d.h. 32,67%, als Gruppe 3 klassifiziert. Insgesamt schlossen alle Studienteilnehmer im Mittel mit präoperativen 28,67 zu postoperativen 73,14 Punkten sehr gut ab. Eine Steigerung um 44,5 Punkte war mit vielen ähnlichen Studien vergleichbar (Seide et al. 2000; O'Kane et al. 2002; Gibbard et al. 2003; Garcia-Rey et al. 2004; Sabo et al. 2004; Hofstaetter 2006) und bekräftigt damit die Etablierung der Weil-Technik in der Vorfußchirurgie. Ein Ziel dieser Arbeit war es, mit dem Gruppenvergleich die Frage nach gezielter Indikation zu hinterfragen. Die Klasse 3, d.h. Patienten, die aufgrund einer sekundären Metatarsalgie operiert worden sind, schnitten unter den Gruppen mit postoperativ 80,82 Punkten am besten ab. Hingegen erzielten die Studienteilnehmer mit gleichzeitiger Hallux-valgus-Operation einen postoperativen, mittleren Scorewert von 68,88 ähnlich wie die Probanden in Gruppe 1 mit 70,7 Punkten. Gerade in den Unterpunkten der postoperativen Beschwielung und der Bewertung der Vorfußstellung fiel die zweite Gruppe signifikant schlechter aus. Dennoch verzeichnete das Patientenkollektiv 3 die meisten Komplikationen mit 27,3%, darunter nachfolgende Entfernungen von störendem Osteosynthesematerial, eine PIP-Arthrodese, eine Knochennekrose und Wundinfektionen. Im gesamten Patientenklientel erlitten hingegen nur 20,79% eine Komplikation. Als Fazit betrachten wir die Osteotomie nach Weil als ein sehr effektives Verfahren zur operativen Therapie der Metatarsalgie und bestärken dessen Etablierung. Trotzdem sich ein erhöhter Anteil von Komplikationen bei Patienten mit Voroperationen am Vorfuß auftat, empfehlen wir aufgrund der exzellenten Scoreergebnisse die Weil‘sche Methode auch dort anzuwenden. Aus unseren Untersuchungen stellten wir fest, dass diese Art der Operation eine gezielte Verfahrensweise selbst unter erschwerten Bedingungen bei vorhergehenden Eingriffen bietet. Mit einer realistischen Aufklärung über eine mögliche spätere Metallentfernung und dem verstärkten Entgegenwirken von Wundinfektionen verkörpert die Weil-Technik nicht nur eine Alternative, sondern eine Präferenz für die optimale Behandlung von Patienten mit sekundärer Metatarsalgie.
Die Millimeterwellentherapie (MWT) ist ein viel versprechendes komplementärmedizinisches Verfahren, evidenzbasierte Untersuchungen zu ihrer analgetischen Effektivität fehlen aber bisher. Das Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob eine MWT den Opioidverbrauch im Vergleich zu einer Scheinbehandlung im Rahmen einer postoperativen Schmerzbehandlung bei Patienten, die sich einer Knie-Totalendoprothesenimplantation unterzogen, reduzieren kann. Achtzig Patienten wurden randomisiert millimeterwellen- oder scheinbehandelt. Patienten und der die Studienbehandlung Ausführende waren gegenüber der Tatsache verblindet, welche Behandlung einer MWT entsprach. Die MWT bestand aus 6 Sitzungen von je 30min Dauer. Während jeder dieser Sitzungen wurde die Operationswunde am Knie mit elektromagnetischen Wellen mit Frequenzen von 50-75 GHz und einer Intensität von 4,2 mW/cm2 behandelt. Die medikamentöse postoperative Schmerztherapie mit Piritramid via PCA-Pumpe wurde so gesteuert, dass eine Schmerzintensität von unter 40 auf der VAS-100 resultierte. Der primäre Endpunkt war der Piritramidverbrauch bis einschließlich 3. postoperativen Tag. Als sekundäre Endpunkte wurden betrachtet: der Gesamt-Ibuprofenverbrauch vom 4. postoperativen Tag bis zur Beendigung der Studienbehandlung, der Erfolg der Patientenverblindung, die Häufigkeit der Tramadolanforderung, die Zufriedenheit mit der Studienbehandlung, die Inzidenz von Nebenwirkungen, Blutdruck und Herzfrequenz. Der Piritramidverbrauch war in beiden Gruppen gleich, wobei alle Patienten eine adäquate Schmerzreduktion angaben. Die Werte bezüglich der sekundären Endpunkte waren ebenfalls vergleichbar. Die Mehrzahl der Patienten beider Gruppen war der Überzeugung, eine Millimeterwellenbehandlung bekommen zu haben und würde sich dieser in Zukunft erneut unterziehen. Eine MWT mit den von uns angewendeten Parametern und bei Wundexposition ist nicht in der Lage, den Opioidverbrauch im Vergleich zu einer Scheinbehandlung nach Knie-Totalendoprothesenimplantation zu reduzieren.
Die Arbeit befasst sich mit der Parameterbestimmung in gewöhnlichen Differentialgleichungssystemen aus gegebenen Messdaten. Als Zielfunktion wird die quadratische Abweichungen betrachtet, ebenso wie die Betragssummen- und Tschebyschev-Norm der Differenz von der Lösung der gewöhnlichen Differentialgleichung und des Messwert-Vektors. Zur Anwendung kommen dabei sowohl iterative Optimierungsverfahren als auch direkte Methoden der optimalen Steuerung.
Mehrfachdelinquenz unter Alkoholeinfluß im Straßenverkehr sowie bei anderen kriminellen Delikten
(2010)
Die vorliegende Studie beschäftigt sich mit Straftatbeständen im Wiederholungsfall unter Alkoholeinfluß in Vorpommern und dem südlichen Mecklenburg. Das entscheidende Einschlusskriterium für diese Untersuchung war mindestens eine wiederholte rechtswidrige Auffälligkeit unter Alkoholeinfluss. Im Zeitraum 1998 bis 2002 konnten aus ca. 30.000 Polizeiprotokollen insgesamt 4.617 Wiederholungsdelikte ermittelt werden. Davon entfielen 3.215 auf den Straßenverkehr, begangen durch 1.587 Einzeltäter. Das entspricht fast 70 % aller begangenen Wiederholungstaten unter Alkoholeinfluss. Auf andere kriminelle Delikte entfielen 945 Erfassungen, wobei ca. zwei Drittel allein Körperverletzungen waren. Mit ca. 98 % Beteiligung sind Männer die am häufigsten als Mehrfachdelinquenten auftretende Gruppe. <p> Die Altersstruktur der Täter erstreckt sich über einen Altersbereich von 13 bis 85 Jahren. Im Vergleich mit anderen Jahrgängen sind Täter im Alter von 18 - 25 Jahren auffallend häufig vertreten, die auch überproportional an schweren Verkehrsunfällen beteiligt sind. Die festgestellten Blutalkoholkonzentrationen in Kombination mit einer Straftat bleiben über die einzelnen Jahre des Erhebungszeitraumes hinweg konstant im Bereich der absoluten Fahruntauglichkeit bei einem Mittelwert von 1,85 mg/g. Die Blutalkoholkonzentrationen der Rückfalltäter steigen mit zunehmendem Alter. Mit dem Anstieg der Blutalkoholkonzentration steigt auch die Deliktschwere. Ca. 38% der Rückfalltaten im Straßenverkehrsbereich wurde mit einer Blutalkohlkonzentration über 2,0 mg/g von ca. 35% der Delinquenten begangen. Dabei ist der Anteil derjenigen alkoholisiert am Straßenverkehr teilnehmenden allein Unfälle verursachenden Täter gering (11,2 %). Wiederholungstäter werden überwiegend durch Zufall wiederholt aktenkundig. Das Hauptproblem im Untersuchungsgebiet ist der junge, wiederholt im Bereich der absoluten Fahruntauglichkeit alkoholisiert am Straßenverkehr teilnehmende Mann, der so für über 30% der Unfälle unter Alkoholeinfluß verantwortlich ist. Über die anderen kriminellen Delikte im Wiederholungsfall ist das Datenmaterial zu gering, um allgemeingültige Aussagen treffen zu können, doch auch hier gilt obige Feststellung, daß vornehmlich junge, hochalkoholisierte Menschen zu Wiederholungstätern werden.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Analyse und Modellierung des Microarrayexperiments. Hierfür wird das gesamte Experiment in fünf Teilprozesse zerlegt, die Reverse Transkription, die Hybridisierung, das Waschen, die Fluoreszenz und die Detektion. Jeder Teilprozess wurde separat modelliert und analysiert. Anschließend wurde die Teilprozesse im Gesamtmodell vereint und dieses für verschiedene Parametersituationen simuliert. Diese Arbeit ermöglicht eine mathematische Handhabung des Microarrayexperiments und deckt seine Abhängigkeit von den einzelnen Schritten des Experiments auf. Dies kann benutzt werden, um Normalisierung und Analyse zu verbessern.
Der Internist Georg Ganter (1885 – 1940) ist bisher vor allem als Pionier der Peritonealdialyse bekannt. Zweifellos war er hier Vorreiter – der Erste, der die Eigenschaften des Peritoneums zur Entgiftung nicht nur erkannte, sondern auch am Patienten in Form von Peritoneal- beziehungsweise Pleuraspülungen zur symptomatischen Therapie erstmals einsetzte. Außer der ausführlichen geschichtlichen Einordnung der Peritonealdialyse und Ganters Bedeutung für diese wurden in der vorliegenden, erstmaligen Monographie über Georg Ganter auch seine anderen medizinischen Arbeitsbereiche umfassend untersucht – unter anderem seine zahlreichen Arbeiten zur Herz-Kreislauf-Forschung und der Erforschung des Gastrointestinaltraktes. Im biographischen Teil wurden Ganters Lebensstationen vollständig aufgearbeitet, besonderes Augenmerk galt hier seinem Werdegang zu Zeiten des Nationalsozialismus. Es wurde ausgeführt, warum Georg Ganter als Gegner des nationalsozialistischen Regimes 1937 seiner universitären Funktionen enthoben wurde.
Bei vielen onkologischen Krankheitsbildern stellt das Vorhandensein und Ausmaß eines Lungenbefalls den das Überleben limitierenden Faktor dar. Die chirurgische Resektion der Lungenmetastasen ist derzeit die einzige potentiell kurative Behandlung. Da bei vielen Patienten aufgrund von Komorbiditäten eine Resektion nicht möglich ist, wurden in den letzten Jahren alternative lokalablative Behandlungsmethoden wie die Laserablation entwickelt, die parenchymsparend, komplikationsarm und potentiell wiederholbar sind und zu einer Steigerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität für inoperable Patienten führen können. Aussagen über Langzeiterfolge konnten aufgrund zu kleiner Patientenzahlen und zu geringer Nachbeobachtungszeiträume bisher nicht getroffen werden. Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist die Beurteilung des therapeutischen Potentials der Laserablation bei Patienten mit pulmonalen Metastasen unterschiedlicher Primärtumore anhand von Langzeitergebnissen. Die Studie basiert auf 64 Patienten mit insgesamt 108 behandelten Lungenmetastasen, die im Universitätsklinikum Greifswald in 129 Therapiesitzungen mittels Laserablation therapiert wurden. Für die Behandlungen wurden ein Nd-YAG-Laser (1064 nm) und spezielle Power-Laser-Applikationssysteme perkutan eingesetzt. Alle 64 Patienten tolerierten die Therapie unter Lokalanästhesie und Analgosedierung gut. Die Mortalitätsrate betrug 0 %. Das Auftreten eines Pneumothorax war die häufigste Komplikation während der Laserablation. Insgesamt trat er in 49/129 Ablationssitzungen auf (38 %). In 5 % der Fälle (7/129) handelte es sich um einen behandlungsbedürftigen Pneumothorax, der während der Intervention mittels Drainagenanlage therapiert wurde. Paremchymblutungen kamen in 13 % der Therapiesitzungen vor und waren in allen Fällen selbstlimitierend, in 7 % führten sie zu temporären Hämoptysen. Kleine reaktive Pleuraergüsse traten in 24/129 Fällen (19 %) auf. Diese waren nicht therapiebedürftig. Klinisch relevante Komplikationen, die zu einer verlängerter Hospitalisierung, unerwartetem gesteigerten Behandlungsaufwand oder zu einer stationären Wiederaufnahme führten traten in nur 3 Fällen (2 %) auf. In der Erstbehandlung konnten 78 % aller Metastasen komplett technisch erfolgreich behandelt werden. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 23,1 Monate (95 % Konfidenzintervall, 11,8 – 34,5 Monate) mit 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 69 %, 30 % und 18 %. In der Gruppe der komplett erfolgreich behandelten Patienten betrug die mediane Überlebenszeit 32,4 Monate (95 % KI, 17,5 – 47,3 Monate) mit 1-, 2- und 5-Jahres-Überlebensraten von 81 %, 44 % und 27 %. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen einen signifikanten Einfluss der Metastasenanzahl (Median 2) und der Metastasengröße (Median 2,1 cm) auf den technischen Behandlungserfolg. Die Erfolgsrate lag bei pulmonalen Metastasen < 3 cm bei 88 %, bei Metastasen zwischen 3 und 5 cm bei 77 % und bei Metastasen > 5 cm bei 17 %. Mit zunehmender Metastasengröße stieg die Rezidivrate und das rezidivfreie Intervall sank. Die Rezidivrate bei Metastasen < 3 cm betrug 24,6 %, bei Metastasen 3-5 cm 36,4 % und 50 % bei Metastasen > 5 cm. Mit zunehmender Größe der Metastasen sank das rezidivfreie Intervall (31,4 Mon., 14,1 Mon., 4,5 Mon.). Unterschiedliche Primärtumore zeigen unterschiedliche Tendenzen hinsichtlich der Verbesserung der Überlebenszeiten nach Laserablation. So scheinen pulmonale Metastasen mit einem Primärtumor der HNO-Region in unserer Studie am meisten von der Lasertherapie zu profitieren. Allerdings war der Einfluss des Primärtumors auf die Überlebenszeiten in unserer Studie bei geringen Patientenzahlen nicht signifikant und muss in folgenden Studien weiter evaluiert werden. Die Ergebnisse nach 5 Jahren Erfahrung in unserer Studie lassen den Schluss zu, dass die perkutane Laserablation ein effektives Verfahren zur technisch erfolgreichen Behandlung von Lungenmetastasen mit einer Anzahl nicht mehr als 2 und einer Tumorgröße von nicht mehr als 2,1 cm darstellt. Bei einer technisch erfolgreichen Gesamtbehandlung kann eine deutliche Erhöhung der Überlebenszeiten und Senkung der Rezidivraten bei gleichzeitig schonendem und auch beliebig oft zu wiederholendem Therapieerfahren für inoperable Patienten erzielt werden.
Zielstellung: Ziel war die Zusammenstellung von Kurz- und Langzeitergebnissen von Radioiodtherapien beim Morbus Basedow in Abhängigkeit von bestimmten Einflussparametern. Dabei sollten Einflussfaktoren auf das Remissionsergebnis und die Hypothyreoserate evaluiert werden. Weiterhin fokussierte sich diese Arbeit auf die Ausarbeitung von Parametern und Konzepten für eine mögliche Langzeiteuthyreose und eine Bewertung der Radioiodtherapie im Kontext zu den vorhandenen Komorbiditäten und subjektiven Beschwerden. Methoden: Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Kohortenstudie der mit Radioiod in der Universitätsklinik Greifswald therapierten Immunhyperthyreosen vom Typ Morbus Basedow. Grundlage bildet die Radioiodtherapie-Datenbank der nuklearmedizinischen Universitätsklinik. Eingeschlossen wurden alle mit Morbus Basedow therapierten Patienten aus den Jahren 1991 – 2008 mit mindestens einer nuklearmedizinischen Nachkontrolle (n = 1348). Davon erhielten 146 Patienten eine Zweittherapie. 90 Patienten wurden, aufgrund unzureichender Kontrolldaten, ausgeschlossen. Die Datengewinnung erfolgte über Befundberichte der niedergelassenen Nuklearmediziner, mit Erfassung von Schilddrüsenhormonen und -antikörpern, Schilddrüsenvolumen, dem Technetium-Uptake (TcTU), Schilddrüsenmedikation, Begleiterkrankungen und subjektiven Beschwerden. Es lagen im Median 2 (2; 8) Nachkontrollen pro Patient und insgesamt 3238 Kontrolljahre vor. Fehlende Patientendaten wurden postalisch über einen Fragebogen, mit den Parametern Schilddrüsenfunktion, Medikation, vorherige Arztkonsultationen, aktuelle Beschwerdesymptomatik und Patientenzufriedenheit, erfasst. Hierbei wurden 147 Rückantworten erzielt, bei 325 versendeten Fragebögen (45%). Die Auswertungen erfolgten mittels deskriptiver Statistik, Häufigkeitsdarstellungen, Ereignisanalysen (Kaplan-Meier) und Diskriminanzanalysen. Zur Ermittlung von Gruppenunterschieden wurden der U-Test bzw. H-Test durchgeführt. Ergebnisse: Die Gesamtremissionsrate des Patientenkollektivs beträgt drei Monate nach Radioiodtherapie 78,2% und ein Jahr nach der Behandlung 84,4%. Ein Jahr nach Therapie überwiegen Hypothyreosen gegenüber den Euthyreosen mit 55,6% zu 28,9%. Über den Betrachtungszeitraum von 18 Jahren zeigen sich deutliche Unterschiede in den Remissionsraten. Zusammengefasst beträgt die Remissionsrate in den Jahren 1991-1999 79,3%, während sie von 2000-2008 bei 87,4% liegt. Die mediane Dosis stieg seit dem Jahr 1991 von 120 Gy auf 238 Gy im Jahr 2008, während das mediane prätherapeutische Volumen von 64 ml im Jahr 1991 auf 28 ml im Jahr 2008 sank. Versager einer Ersttherapie erzielten in 94,8% der Fälle einen Erfolg nach der zweiten Behandlung. Allgemeine und kardiale Beschwerden verbesserten sich nach der Therapie, je nach Schweregrad, in 60 bis 90% der Fälle. Bei endokrinen Orbitopathien besserte sich in 46% der Fälle der Zustand, 5,7% der Orbitopathien zeigten sich progredient. Nach drei Jahren wiesen noch 30% der Patienten eine Euthyreose auf. Fünf Jahre nach Therapie verringerte sich dieser Wert auf 19%. Die Wahrscheinlichkeit, nach über zehn Jahren noch eine euthyreote Schilddrüsenfunktion aufzuweisen, liegt bei 9,5%. Fragebogenpatienten, welche nach der Dreimonatskontrolle keinen Nuklearmediziner mehr aufsuchten, wurden in 84% der Fälle durch den Hausarzt weiterbetreut. Im Vergleich zu nuklearmedizinisch nachuntersuchten Patienten wiesen sie eine schnellere Remission auf. Im Langzeitverlauf und bei der Hypothyreoserate bestanden keine Unterschiede zum restlichen Patientenkollektiv. Knapp 70% der Befragten beschrieben in den Fragebögen eine Beseitigung ihrer Schilddrüsenprobleme nach der Therapie. Als Prädiktoren für ein Therapieversagen stellen sich ein hohes Volumen (>60 ml) und hohe Werte beim prätherapeutischen TcTU heraus. Eine hohe Dosis (200-300 Gy), erhöhte prätherapeutische TPO-Werte, ein Absetzen der thyreostatischen Medikation zwei Tage vor RIT und eine euthyreote Stoffwechsellage vor Therapie zeigen einen günstigen Einfluss auf das Remissionsresultat. Beste Konstellationen für eine mögliche Langzeiteuthyreose von mehr als zehn Jahren bieten ein prätherapeutisches Volumen von 40 – 60 ml, ein Alter > 60 Jahre, niedrige prätherapeutische TPO-Antikörper, bei einer verabreichten Dosis im Bereich von 175 bis 250 Gy. Schlussfolgerungen: In einem Dosisbereich von 200 bis 300 Gy und bei Beachtung der Haupteinflussparameter Volumen, thyreostatische Medikation, Stoffwechsellage, TcTU und TPO-AK lassen sich durch die Radioiodtherapie hohe Remissionsraten von über 85% erzielen. Diese Erfolgsraten sind im Langzeitverlauf fast immer mit einer späteren Hypothyreose vergesellschaftet. Die Langzeitergebnisse zeigen einen deutlichen Wandel der Therapiekonzepte hin zur ablativen Therapie. Chancen für eine Langzeiteuthyreose liegen weniger in den therapeutischen Möglichkeiten als in den individuellen Patientenvoraussetzungen (Volumen, Alter, TPO-AK). In einem niedrigen Dosisbereich von 175 bis 250 Gy und bei dem Vorliegen eines Volumens von 40 – 60 ml, einem Alter > 60 Jahre und geringen prätherapeutischen TPO-AK bestehen die größten Aussichten für eine Langzeiteuthyreose. Bei der Beseitigung von allgemeinen und kardialen subjektiven Beschwerden erzielt die Radioiodtherapie gute Resultate, bei einer hohen Patientenzufriedenheit.
Die bedeutende Rolle eines insulinomimetischen Stoffwechsel- und Signalmilieus in glykogenotischen hepatozellulären Präneoplasien konnte in zwei etablierten Rattenmodellen der Zirrhose-unabhängigen Hepatokarzinogenese unlängst belegt werden. Trotz des Einwirkens unterschiedlicher Karzinogene verläuft dieser Prozess sowohl im Modell der niedrigdosierten intrahepatischen Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten als auch im chemischen Modell mit nicht-diabetischen Ratten nach N-Nitrosomorpholin (NNM)-Exposition nach der typischen glykogenotisch-basophilen Entwicklungssequenz mit ausgeprägten Ähnlichkeiten bezüglich Morphologie und molekularbiologischen Veränderungen. Welche Bedeutung insulinomimetische Mechanismen während der weiteren Karzinogenese in diesen Modellen noch haben und welche zusätzlichen pathogenetischen Faktoren hinzukommen, ist bisher weitgehend unbekannt und soll durch eine globale Genexpressionsanalyse näher beleuchtet werden. Dazu wurden verschiedene morphologische Karzinogenesestadien von Ratten aus dem Inseltransplantations- und NNM-Modell mit Hilfe der komparativen cDNA-Mikroarray-Technik auf intraindividuelle Expressionsveränderungen mehrerer tausend Gene untersucht. Neben glykogenotischen Präneoplasien, weiter fortgeschrittenen gemischtzelligen Präneoplasien und hepatozellulären Karzinomen (HCC) aus dem Transplantationsmodell Streptozotocin (Stz)-diabetischer Ratten sowie glykogenotischen Präneoplasien und HCC aus dem NNM-Modell befand sich auch eine Gruppe autoimmun-diabetischer Ratten mit glykogenotischen Präneoplasien nach Inseltransplantation unter den Versuchstieren. Mit Hilfe dieser Versuchsgruppe sollten potentiell relevante Unterschiede der Expressionsveränderungen zwischen den glykogenotischen Präneoplasien der verwandten Transplantationsmodelle aufgedeckt werden, welche auf die einmalige Stz-Applikation im klassischen Transplantationsmodell zurückzuführen sein könnten. Die Expressionveränderungen betreffen in beiden Modellen mehrere hundert Gene aus zahlreichen zellulären Prozessen, wobei insgesamt (2512 versus 1717) und bei Gegenüberstellung der korrespondierenden Stadien im klassischen Inseltransplantationsmodell stets mehr Gene alteriert sind als im NNM-Modell. Am geringsten ist die Zahl alterierter Gene in den glykogenotischen Präneoplasien der autoimmun-diabetischen Ratten. Die in allen Versuchsgruppen prozentual am stärksten von den Expressionsveränderungen betroffenen Gene stammen von intrazellulären Signalmediatoren, Transkriptionsregulatoren und Membranrezeptoren. Aus dem Bereich des Grundstoffmetabolismus sind Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel am stärksten betroffen. Insgesamt gibt es bezüglich der alterierten Zellprozesse keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen. Die Expressionsveränderungen nehmen bis zur Vervierfachung im Karzinomstadium im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen zu (kumulativer Effekt). Unter den alterierten Genen finden sich neben solchen des Glukose-Turnovers und der Insulin-Signaltransduktion zahlreiche weitere Karzinogenese-assoziierte Gene, darunter lipogene Mediatoren, mehrere Wachstumsfaktoren (ErbB-, FGF- und Annexin-Familie), Mediatoren der Angiogenese, Apoptoseregulation und der intrazellulären Signaltransduktion, onkogene Transkriptionsfaktoren, DNA-Reparaturgene sowie einige bekannte Protoonko- und Tumorsuppressorgene. Die Expressionsveränderungen sprechen auch für eine Rolle von insulinomimetischen Mechanismen in der späten experimentellen Hepatokarzinogenese, wobei diese eher durch andere Karzinogenese-assoziierte Phänomene als durch direkte Insulinrezeptor-Signalübertragung aufrechterhalten werden könnten. So ließen sich einige Expressionsveränderungen des Glukosestoffwechsels zum Beispiel mit Hilfe des Warburgeffekts oder als Hypoxie-induziert erklären. Darüber hinaus liefern vorliegende Ergebnisse Anhaltspunkte für weitere pathogenetisch relevante Mechanismen während der Karzinogeneseprogression in den untersuchten Modellen. Dazu gehören unter anderem der wachstumsfördernde Einfluss von überexprimierten Wachstumsfaktoren der ErbB-Familie und lipogenen Mediatoren aber auch die Dysregulation des intrazellulären Signalkaskadennetzwerks und des programmierten Zelltods. Die Alteration derselben zellulären Prozesse im Transplantations- und NNM-Modell bestätigt eine große Übereinstimmung im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen auf Transkriptionsebene. Insgesamt sind die Alterationen im Stz-Modell stärker ausgeprägt. Sowohl die Anzeichen für mögliche vorübergehende Stz-induzierte Genexpressionsveränderungen in den klarzelligen Präneoplasien als auch Ursache und tatsächliche kausalpathogenetische Bedeutung der hier nachgewiesenen Expressionsveränderungen müssen durch weitere Untersuchungen validiert und gezielter analysiert werden.
Erhöhte Plasma-Prorenin- und Plasma-Aldosteron-Konzentrationen werden mit der Entwicklung kardialer Endorganschäden in Verbindung gebracht. Beim transgenen Cyp1a1ren-2 Tiermodell sind durch Variation des auf enteralem Wege verabreichten Prorenin-Transgen-Induktors Indol-3-Carbinol (I3C) die Prorenin-Sekretion und in der Folge die Aldosteron-Sekretion sowie die Höhe des Blutdrucks titrierbar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob die Hypertonie bei Cyp1a1ren-2 transgenen Ratten (TGR) mit einer kardialen Fibrose bzw. Inflammation einhergeht. TGR und transgen-freie Fischer-F344-Ratten (F344) erhielten für zwei bzw. zwölf Wochen I3C (0,167 bzw. 0,125 %). Die Plasma-Prorenin-, -Renin-, und -Aldosteron-Konzentrationen wurden bestimmt. Im linken Ventrikel wurde mittels real-time RT-PCR der mRNA-Gehalt kardialer Marker für Hypertrophie und Fibrose (Transforming growth factor-ß1 [TGF-ß1], Endothelin-1 [ET1], Kollagen Typ 3 [Col3]), oxidativen Stress (funktionelle Untereinheit der Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat-Oxidase [gp91phox]), und Inflammation (Interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 [ICAM1]) bestimmt. Außerdem wurde das Ventrikelgewebe histologisch untersucht. I3C-Gabe führte bei TGR zu einer moderaten kardialen Hypertrophie ohne histologische Anzeichen einer Fibrose oder Inflammation. Zweiwöchige I3C-Gabe führte bei TGR zu einem Anstieg der Plasma-Prorenin- (70-fach), und -Aldosteron- Konzentration (4,6-fach) sowie des kardialen mRNA-Gehaltes von Col3 und gp91phox. Bei zwölfwöchiger I3C-Gabe war die Plasma-Prorenin-Konzentration bei TGR sogar ca. 260-fach und die Plasma-Aldosteron-Konzentration ca. 4-fach gegenüber dem Ausgangswert erhöht. Beide Parameter blieben bis zum Ende der zwölfwöchigen Behandlung erhöht. Die Plasma- Renin-Konzentration war hingegen nach vier Wochen I3C auf ca. 25% des Ausgangwertes erniedrigt und blieb bis Versuchsende auf diesem Niveau. Der kardiale mRNA-Gehalt von TGF-ß1, ET1, gp91phox und ICAM1 war nach zwölfwöchiger I3C-Gabe bei TGR erhöht, während zwölfwöchige I3C-Gabe bei F344 zu einer Abnahme des kardialen mRNA-Gehaltes von ET1 und gp91phox führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Hyperaldosteronsimus und eine bis zu 260- fach erhöhte Plasma-Prorenin-Konzentration bei TGR in einem Modell der chronischen, nicht-malignen arteriellen Hypertonie keine fibrotischen und inflammatorischen Veränderungen am linken Ventrikel erzeugen.
Bei Patienten mit DCM und Myokarditis sind Störungen der zellulären und humoralen Immunität bekannt. Im Serum dieser Patienten werden unterschiedliche zirkulierende kardiale Autoantikörper gefunden, die eine kardiodepressive Wirkung haben. Diese Autoantikörper können durch die Immunadsorption (IA) aus dem Plasma extrahiert werden. Es wurden die Einflüsse des durch die IA gewonnenen Eluates mit den darin enthaltenen Autoantikörpern von 10 DCM Patienten auf die Kontraktilität, die Herzfrequenz und den Koronarfluss an isolierten Rattenherzen zu untersuchen. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen eine dosisabhängige Reduktion der systolischen und diastolischen Funktion im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Koronarperfusion nahm sowohl in der Kontrollgruppe als auch, noch ausgeprägter, in der DCM-Gruppe ab. Die Herzfrequenz blieb in beiden Gruppen stabil. Hämodynamische Phänomene einer Herzinsuffizienz können somit durch Perfusion mit myokardialen Autoantikörpern imitiert werden. Jedoch können die bisher bekannten kardialen Antikörper die beobachteten in-vitro Effekte nicht komplett erklären.
Im Klinikalltag sind das Auftreten neuer Antibiotikaresistenzen und die steigende Anzahl an chronisch infizierten Wunden ein Problem. Um dem zu begegnen, stehen derzeit die Entwicklung neuer antimikrobieller Chemotherapeutika sowie die kalkulierte, auf Antibiogrammen begründete Antibiotikatherapie im Fokus. Auch die kombinierte Anwendung von systemisch wirksamen Antibiotika und lokal wirksamen Antiseptika auf chronisch infizierten Wunden ist bereits gängige Praxis im Klinikalltag. Untersuchungen, die Kombinationen aus Antibiotika und Antiseptika auf Wechselwirkungen bzw. Interaktionspotenziale prüfen, sind trotz ihrer häufigen Anwendung bisher aber kaum durchgeführt worden. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb das Interaktionsverhalten von AB/AS-Kombinationen untersucht. Getestet wurden die Antibiotika Ciprofloxacin, Gentamicin, Amikacin, Vancomycin, Mupirocin und Linezolid in Kombination mit den Antiseptika Octenidindihydrochlorid, Chlorhexidindigluconat und Polihexanid. Die Auswahl der Bakterien orientierte sich an den in chronisch infizierten Wunden häufig nachzuweisenden Erregern Staphylokokken, Enterokokken, Pseudomonaden und E. coli [17][15]. An Nährmedien kamen Isosensitest-, Müller-Hinton-, CSA- und Blut-Agar zum Einsatz. Dem Blut-Agar wurde in Hinblick auf die Problematik im Klinikalltag die größte Bedeutung bezüglich der Ergebnisinterpretation beigemessen. In Vorversuchen wurden die für die in den Hauptversuchen notwendigen MHK’s der Antiseptika mittels Mikroagardilutionsmethode bestimmt. In den Hauptversuchen wurde mit Hilfe des Agardiffusions-Dilutions-Kombitests ermittelt, wie sich die Hemmhofdurchmesser der AB/AS-Kombinationen im Vergleich zu denen der Kontrollversuche (reiner Agardiffusionstest mit Antibiotika) verändern. Anhand des Änderungsverhaltens im Hemmhofdurchmesser konnte entweder „additives/synergistisches“, „antagonistisches“ oder „indifferentes“ Interaktionsverhalten nachgewiesen werden. Aus insgesamt 372 getesteten Kombinationen (aus Antibiotika, Antiseptika, Erreger und Agar) konnten 65 als (über-)additiv und 20 als antagonistisch bewertet werden. Die hohe Anzahl sich indifferent verhaltender AB/AS- Kombinationen begründet sich in der Größe des geschätzten Standardfehlers. Additives/synergistisches Interaktionsverhalten zeigte sich am häufigsten bei der Testung gegen Staphylokokken, gefolgt von Pseudomonaden. 68 Antagonistisches Interaktionsverhalten trat weder bei Staphylokokken noch bei Enterokokken auf. Gegen Pseudomonaden zeigten die Kombinationen CIP 5/Octenidin, CIP 5/Chlorhexidin und AK 30/Chlorhexidin ein hohes Interaktionspotenzial. Die Kombination CIP 5/Octenidin wirkte maßgeblich antagonistisch, CIP 5/ Chlorhexidin und AK 30/Chlorhexidin dagegen rein additiv/synergistisch. Bei der Testung gegen Enterokokken und E. coli traten kaum Interaktionen auf. Auf Blut-Agar fielen insbesondere die AB/AS-Kombinationen CIP 5/ Chlorhexidin, LZD 30/Chlorhexidin, LZD 30/Octenidin, LZD 30/Polihexanid und VA 30/Chlorhexidin auf. Alle fünf Kombinationen zeigten bei Staphylokokken ein additives/synergistisches Interaktionsverhalten. Kann ihr Interaktionsverhalten in größeren Studien bestätigt werden, könnten diese Kombinationen als neue Therapieoptionen in der Behandlung chronisch infizierter Wunden an Bedeutung erlangen. Antagonismus wurde nur durch eine sehr geringe Anzahl an AB/AS-Kombinationen auf Blut-Agar hervorgerufen. Das stärkste Potenzial wies CIP 5 in Verbindung mit Octenidin bei Pseudomonaden auf. Der Einsatz dieser Kombination sollte daher im Klinikalltag möglichst vermieden werden. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Interaktionen nicht allein von der AB/AS-Kombination, sondern auch von der Art des Agars und Erregers abhängen. Dennoch sind sie richtungsweisend und sollten Anlass dazu geben, weitere Untersuchungen in der AB/AS-Kombinationstestung durchzuführen, um Fortschritte erzielen zu können.
Im heutigen Klinikalltag werden zur Behandlung chronischer Wunden Antiseptika und Antibiotika häufig kombiniert. Die vorliegende Arbeit hinterfragt diese Kombinationen, da sie oft ohne Wissen möglicher Wechselwirkungen verabreicht werden. Wir haben das Interaktionspotential der drei Antiseptika Octenidindihydrochlorid, Polihexanid und Chlorhexidindigluconat mit folgenden ß-Lactam-Antibiotika untersucht: Oxacillin, Ampicillin, Piperacillin + Tazobactam, Imipenem und Ceftazidim. In der Auswahl der Erreger haben wir uns auf die konzentriert, die statistisch besonders häufig in chronischen Wunden nachgewiesen werden: zwei S. aureus Stämme, ein MRSA-Stamm, zwei Enterococcus-, vier Pseudomonaden- und zwei E. coli-Stämme. In Vorversuchen haben wir mit der Mikroagardilutionsmethode die MHK’s der Erreger der verschiedenen Antiseptika auf den verschiedenen Agarsorten (Müller-Hinton-, Isosensitest-, CSA- und Blutagar) bestimmt. Orientierend an diesen Werten haben wir in den Hauptversuchen mittels Agardiffusions-Dilutions-Combitest das Interaktionspotential der oben genannten Antiinfektiva untersucht. Dazu haben wir Platten mit den Konzentrationen MHK, 1/8 MHK und 1/16 MHK gegossen. Bei der Auswertung wird deutlich, dass nicht alle Kombinationen bedenkenlos zusammengestellt werden sollten. In unseren Versuchen schneidet OCT am besten ab, hier vor allem die Kombination mit IMP 10. Auch PHMB weist gute Ergebnisse auf und nimmt eine Position zwischen OCT und CHX ein. CHX schneidet bei unseren Versuchen am schlechtesten ab und sollte sehr kritisch eingesetzt werden. Die Ergebnisse machen aber auch deutlich, dass es klare Unterschiede bezüglich der Erreger gibt.
Das hepatozelluläre Karzinom stellt weltweit einen der am häufigsten auftretenden malignen Tumoren mit limitierten therapeutischen Optionen dar. Ein besseres Verständnis der Tumorigenese durch tierexperimentell gewonnene Erkenntnisse kann zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente beitragen. Ein langjährig etabliertes Modell zur Erzeugung hepatozellulärer Karzinome im Tierexperiment ist die tägliche orale Gabe von N-Nitrosomorpholin (NNM). Die chemische Hepatokarzinogenese durch NNM führt abhängig von Dosis und Dauer in der Rattenleber zur Entstehung von Präneoplasien, hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Zu diesem Prozess trägt der Transforming Growth Factor alpha (TGF-alpha) über die Aktivierung des transmembranären Epidermal Growth Factor Rezeptors (EGFR) im Sinne einer Proliferationsaktivierung der Hepatozyten bei. In der vorliegenden Arbeit wurde die Methode der chemischen Hepatokarzinogenese in Kombination mit der oralen Gabe des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, der selektiv die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR blockiert und somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade in der Zelle führt, angewandt. Die Tiere erhielten NNM über einen Zeitraum von entweder drei oder sechs Monaten. Es sollte überprüft werden, ob sich durch die parallele Applikation von Gefitinib über zwei Wochen oder drei Monate die Entwicklung von Präneoplasien, Adenomen und Karzinomen beeinflussen lässt. Es entwickelten sich in allen über drei Monate mit NNM behandelten Tieren klarzellige und auch gemischtzellige präneoplastische Leberherde. Die Gruppe, die gleichzeitig über drei Monate Gefitinib erhielt, entwickelte statistisch signifikant weniger präneoplastische Leberherde. Die Tiere der über sechs Monate mit NNM behandelten Gruppen wiesen neben klarzelligen und gemischtzelligen Herden auch basophile Präneoplasien sowie hepatozelluläre Adenome und Karzinome auf. Die Anzahl der hepatozellulären Adenome und Karzinome war in den Gruppen, die neben NNM über sechs Monate auch über drei Monate Gefitinib erhielten, statistisch signifikant geringer. Die ebenfalls statistisch signifikante geringere Proliferation in dieser Gruppe zeigt, dass sich die Progression einmal initiierter Herde verlangsamen lässt. Mit diesen Ergebnissen korrelierte bei den Gruppen beider Zeiträume die Verminderung der immunhistochemischen Expression von EGFR und TGF-alpha der Präneoplasien. Gleichzeitig beleuchtet diese Arbeit, dass TGF-alpha und EGFR in der Entstehung früher präneoplastischer Herde sowie späterer Adenome und Karzinome eine wichtige Rolle spielen.
Neurodegenerative Erkrankungen sind durch einen progressiven Verlust von Neuronen oder Gliazellen im Gehirn oder Rückenmark gekennzeichnet. Der Ersatz dieser zu Grunde gegangen Zellen, zum Beispiel durch neurale Stammzellen (NSCs) stellt dabei einen möglichen kurativen Behandlungsansatz dar, bei dem alternativ zur stereotaktisch-chirurgischen Zelltransplantation die Injektion der NSCs in den Liquorraum als atraumatische Transplantationsmethode in Frage kommt. In vorangegangenen Studien hierzu wird allerdings über eine sehr geringe Migration der intrathekal injezierten Zellen ins Hirnparenchym berichet, zurückzuführen möglicherweise auf einen zu niedrigen Nährstoffgehalt des Liquors. Andererseits ist bekannt, dass Liquor ein wichtiges Milieu für das Überleben NSCs und deren Zellpfaddetermination im sich entwickelnden Gehirn darstellt. In unserer Studie haben wir deshalb den Einfluss von Liquor auf das Verhalten adulter humaner (ahNSCs) und fetaler muriner neuronaler Stammzellen (fmNSCs)in vitro untersucht. Die zentralen Ergebnisse unserer Studie sind: (i) sowohl während der Expansion als auch während der Differenzierung führt Liquor zu einer erhöhten Überlebensrate ahNSCs und fmNSCs im Vergleich zum standard Expansions-/DIfferenzierungsmedium (ii) Liquor fördert das Auswachsen von Zellfortsätzen im Vergleich zum Standardmedium und führt so zu einem schnelleren Verlust der Teilungsfähigkeit (iii) Liquor förder die Astrogliogenese in ahNSCs und fmNSCs und hemmt die Neurogenese in fmNSCs. Eine nierige Überlebensrate der intrathekal injezierten Zellen auf Grund eines zu niedrigen Nährstoffgehaltes scheint auf Grund unserer Ergebnisse somit unwahrscheinlich. Stattdessen könnte das schnelle Auswachsen der Zellförtsätze nach intrathekaler Injektion zu einer Adhäsion injezierter Stammzellen an der Ventrikelwand führen und somit eine ausreichende intraparenchymale Migration verhindern. Als zusätzlich negativen Effekt des Liquors zeigte sich in unserer Studie eine Förderung der Astrogliogenese und Hemmung der Differenzierung in benötigte Neurone. Vor der praktischen Umsetzung der intrathekalen Stammzellinjektion als alternative Transplantationsmethode sind deshalb weitere Studien zu den Inhaltsstoffen des Liquors und Möglichkeiten der Beeinflussung dieser notwendig.
Doppelkronensysteme mit definierter und reproduzierbarer Haftkraft, mit einem dem natürlichen Prämolaren ähnlichen Aussehen und Wegfall der bisher bestehenden Korrosionsproblematik stehen im Mittelpunkt dieser Arbeit. Hierfür wurden 9 Zirkonoxidprimärkronen aus Cercon® (Fa. DeguDent, Hanau) zusammen mit NEM-Sekundärkronen aus Vi-Comp® (Fa. Austenal, Köln) hergestellt. Mit Hilfe einer Folienprägetechnik wurde für alle Prüfkörper jeweils eine Mesostruktur aus einer 50µm Gold-Platin-Folie gefaltet, welche dann mittels Composit Attachment Cement (Nimetic Cem®, Seelfeld) auf V2A-Stahlstäbe befestigt wurden. Diese Prüfkörper wurden mit je 50, 100, 200N belastet und unter Luft, Wasser und Clandosane® (cell pharm, Hannover) mit je 125, 150 und 500mm/min durch die Universalprüfmaschine Zwick Z 050 abgezogen. Anschließend wurde die für die Trennung notwendige Abzugskraft Fz gemessen. Pro Probenkörper wird ein Vorlauf von 100 Zyklen mit 50N Belastung durchgeführt. Die Messung wurde für alle 9 Prüfkörper je 3 mal wiederholt. Der Prüfkörper Nr. 4 wurde aufgrund seiner zu hohen Medianwerte von vergleichsweise >50% der Abzugskraft als Ausreißer von der Analyse ausgeschlossen, so dass 648 Messwerte resultierten. Mit Hilfe des Hystereseprogrammes testXpert® der Universalprüfmaschine Z 050 (Fa. Zwick, Ulm) konnte die Abzugskraft Fz entsprechend des Kurvenpeaks unterhalb der Nulllinie bestimmt werden. Die vorab erwarteten Ergebnisse haben sich alle bestätigt: Milieu (Viskosität), Aufpresskraft Fp und Abzugsgeschwindigkeit v haben in genannter Reihenfolge in absteigender Wertigkeit Einfluss auf die Haftkraft Fz. Die Abzugskraft FZ steigt bei gleich bleibender Abzugsgeschwindigkeit v mit zunehmender Aufpresskraft Fp bei gleichem Milieu bei Zimmertemperatur (ca. 20°C). Ebenso steigt sie mit zunehmender Milieuviskosität, bei gleicher Aufpresskraft Fp, bei gleich bleibender Abzugsgeschwindigkeit v und bei Zimmertemperatur (ca. 20°C). Die Abzugskraft FZ sinkt mit steigender Abzugsgeschwindigkeit v bei gleich bleibender Aufpresskraft Fp, sowohl bei gleichem Milieu, als auch bei Zimmertemperatur (ca. 20°C). 1 In vitro-Abzugsversuche an Mesostrukturen mittels Folienprägetechnik auf Primärkoni aus Zirkonoxidkeramik (ZrO2) und Sekundärkoni aus Kobalt-Chrom-Molybdän (Co-Cr-Mo) Autor: Annette Siebert-Steeb Vergleichbare Abzugswerte sind bei der konventionellen Folienkonusversion NEM-NEM 5° und der hier verwendeten ZrO2-NEM 6° Version zu finden. Der Zahntechniker kann über Variieren des Entlastungsspaltes mit Hilfe der Dicke des Platzhalterlackes auf die Haftungseigenschaften der Folienkonuskronen Einfluss nehmen, d.h. je kleiner der Spalt, desto schneller ist das Kraftmaximum erreicht. Wodurch extraoral die Haftkraft definiert werden, ohne nach intraoraler Verklebung böse Überraschungen zu erleben. Ursächlich für die Haftkraft ist das Tribologische System (der hydraulische und adhäsive Effekt), vergleichbar mit den Galvanodoppelkronen. Es zeigt sich ein signifikanter Einfluss der Aufpresskraft Fp auf die Abzugskraft FZ. Die Haftkraft des Konus durch den Winkel wirkt primär, dann sinkt bei steigender Abzugsgeschwindigkeit die Haftkraft entgegen den Galvanoteleskopen. Somit besteht ein umgekehrter linearer Zusammenhang zwischen Abzugskraft FZ und Abzugsgeschwindigkeit v.
WOKW-Ratten entwickeln ein komplettes und ein der humanen Erkrankung ähnliches Metabolisches Syndrom mit Adipositas, Hyperinsulinämie sowie Hyperleptinämie, Dyslipidämie und verminderter Glukosetoleranz. In der vorliegenden Arbeit wurden kongene Ratten durch Kreuzung zwischen kranken WOKW und krankheitsresistenten DA-Ratten generiert, die als DA.3aW (Chr. 3; D3Mgh5-D3Rat1), DA.3bW (Chr. 3; D3Mit10-D3Rat189), DA.5W (Chr. 5; D5Mgh6-D5Mit5), DA.10W (Chr. 10; D10Mgh2-D10Rat4) und DA.16W (Chr. 16; D16Rat88-D16Wox7) bezeichnet wurden. Diese kongenen Stämme wurden zunächst longitudinal hinsichtlich einzelner Faktoren des Metabolischen Syndroms untersucht. Die phänotypische Charakterisierung zeigte, dass die kongenen Ratten Facetten des Metabolischen Syndroms entwickeln und somit Gene in den kongenen WOKW-Bereichen auf den Chromosomen 3, 5, 10 und 16 der Ratte den Adipositas Index, die Körpermasse, die Seruminsulin- und Serumleptinwerte sowie die Serumlipide in Abhängigkeit des Chromosoms und des Geschlechts der Ratten beeinflussen. Zur Identifikation möglicher Kandidatengene wurde die mRNA-Expression einzelner Gene, die innerhalb der kongenen Bereiche liegen, mittels qRT-PCR in Fettgewebe, Leber, Hypothalamus und teilweise auch in der Niere untersucht. Basierend auf der Tatsache, dass DA.3aW phänotypisch besonders von DA abweicht, lag der Fokus der Genexpressionsanalysen auf Genen, die innerhalb des kongenen Bereiches auf dem distalen Chromosom 3 (D3Mgh5-D3Rat1) kartieren. Interessanterweise konnte eine signifikant geringere mRNA-Expression von Pck1 in Leber und Niere von DA.3aW sowie WOKW im Vergleich mit DA nachgewiesen werden. In der daran anknüpfenden Sequenzierung konnte ein SNP in der codierenden Sequenz von Pck1 (4384T/C) dokumentiert werden. WOKW sowie DA.3aW, Ratten die ein komplettes bzw. Facetten des MetS entwickeln, sind Träger des C-Allels. Somit könnte dieser SNP das Risiko an Facetten des MetS zu erkranken, in Ratten beeinflussen. Außerdem konnten Snta1, Pofut1, Dlgap4 und Pltp, die auch in der kongenen Region in DA.3aW liegen, als mögliche Kandidatengene identifiziert werden. Auch die auf dem Chromosom 10 liegenden Gene Acox1, Galr2 und Cygb könnten auf Grund der Expressionsergebnisse in der Entstehung von Hyperleptinämie und Hyperinsulinämie in DA.10W bzw. WOKW involviert sein. Des Weiteren wurde mittels Genexpressionsanalyse festgestellt, dass Gene innerhalb des kongenen Bereiches auf dem Chromosom 5 die Expression von Pparg und Adipoq im Fettgewebe beeinflussen, da die Expression dieser Adipokine in DA.5W-Ratten signifikant erhöht ist im Vergleich mit DA. Außerdem müssen Gene in den kongenen Regionen auf den Chromosomen 5 und 16 für eine veränderte Expression von Fasn, Glut4 und Lpl verantwortlich sein. Zum Schluss konnte ein Zusammenhang zwischen der Anzahl von TTT-Repeats in der 3'UTR von Repin1 und der Proteinmenge nachgewiesen werden. Weicht die Anzahl der TTT-Repeats vom WT-Allel ab, dann ist die Repin1-Konzentration im subkutanen sowie epididymalen Fettgewebe verschiedener Rattenstämme erhöht.
Burkholderia pseudomallei ist ein gram-negatives Stäbchenbakterium, das in tropischen und subtropischen Gebieten endemisch ist. Bedeutung erlangte das Bakterium als Modellorganismus für intrazelluläres Überleben. Als solches ist B. pseudomallei in der Lage in Wirtszellen einzudringen, sich aus dem Phagolysosom zu befreien, im Zytosol zu replizieren, Aktinschweife zu induzieren und sich von Zelle zu Zelle auszubreiten. B. pseudomallei ist der Verursacher der Melioidose, einer Erkrankung mit sehr unterschiedlichen klinischen Verläufen. Sowohl schwere, septische Formen mit hoher Mortalität aber auch milde chronische Manifestationen treten auf. Trotz zunehmender Beachtung in der Öffentlichkeit sind die molekularen Details seiner Virulenz weitestgehend unverstanden. Deswegen beschäftigt sich diese Forschungsarbeit mit der Identifizierung und Charakterisierung von neuen Virulenzfaktoren und -mechanismen bei B. pseudomallei. Dazu wurden mittels Tn5-Transposonmutagenese 2344 Mutanten hergestellt und auf ihre Fähigkeit Plaques in einem Agarose-überschichteten Zellmonolayer zu induzieren gescreent. Mutanten mit Defekten in Genen, die in den intrazellulären Lebenszyklus involviert sind, bilden weniger, kleinere oder keine Plaques im Vergleich zum Wildtyp. Insgesamt 44 Tn5-Transposonmutanten fielen im Screening durch eine veränderte Plaquebildung auf. Durch molekularbiologische Methoden wurden die Transposoninsertionsstellen ermittelt. Es lagen Defekte in Genen vor, die für Stoffwechselproteine, Strukturkomponenten oder hypothetische Proteinen kodieren. Weiterführend wurden die Mutanten auf ihre intrazelluläre Invasion und Replikation in Epithelzellen sowie auf ihre Aktinschweifbildung untersucht. Bei insgesamt vierzehn Mutanten konnte nach intranasaler Infektion eine starke Attenuierung in der Maus nachgewiesen werden, darunter beispielsweise eine Mutante mit einem Defekt in BPSL0918, einer Peptidyl-Proly-cis-trans-Isomerase und fünf Mutanten mit Defekten in Genen unbekannter Funktion. Um polare Effekte auszuschließen, wurde die Komplementation mit dem mini-Tn7-System für diese Tn5-Mutanten etabliert und exemplarisch an der BPSL0918-Mutante durchgeführt. Diese Forschungsarbeit zeigt, dass es möglich ist mit den hier genutzten Methoden Tn5-Transposonmutagenese und anschließendem Plaquescreening neue Virulenzgene zu identifizieren, die essentielle Funktionen im intrazellulären Überleben von B. pseudomallei übernehmen. Die weitere Charakterisierung dieser Gene kann Hinweise darauf geben, mit welchen Strategien das Pathogen sich im menschlichen Körper etabliert, ausbreitet und die Wirtsabwehr außer Kraft setzt.
Die im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP 0) erhobenen Daten bilden die Grundlage für die vorliegende Dissertation. Anhand des zahnärztlichen Befundes wurde der zahnärztliche Versorgungsstatus von 4233 Probanden ermittelt und in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und sozialem Gesellschaftsstatus dargestellt. Erwartungsgemäß sind Kronen- und Brückenversorgungen als Befund vorrangig bei den Probanden bis 59 Jahren am häufigsten erhoben worden. Herausnehmbarer Zahnersatz spielt bei den Probanden zwischen 20 bis 29 Jahren kaum eine Rolle. Die Prävalenz steigt aber mit zunehmendem Alter kontinuierlich an. Eine Betrachtung der zahnärztlichen Versorgung in Abhängigkeit vom Sozialindex nach Winkler zeigt, dass hochwertige Versorgungen wie Inlays, Kronen und Brücken die höchste Prävalenz in der oberen sozialen Schicht haben, gleichzeitig sinkt die Häufigkeit von herausnehmbarem Zahnersatz mit steigendem sozialem Status. Die Kosten für die zahnärztliche Versorgung sind für die Altersgruppe 20- 29 Jahre mit durchschnittlich 334 € am geringsten und steigen auf einen maximalen Wert von 1.272 € in der Altersgruppe 50- 59 Jahre an. Bei den ältesten Probanden sinken die Kosten wieder auf durchschnittlich 905 €. Zahnärztliche Versorgungskosten werden hauptsächlich durch prothetische Rehabilitationen bestimmt. Die Kosten für konservierende Versorgungen sind bei den jüngsten Probanden am höchsten und machen insgesamt 36% der Gesamtkosten aus. Mit zunehmendem Alter sinkt der Anteil der konservierenden Kosten kontinuierlich, bis er bei den ältesten Probanden keine Rolle mehr spielt. Eine abschließende altersabhängige Kostengegenüberstellung von zahnärztlichen Versorgungsleistungen und Prophylaxemaßnahmen zeigt, dass eine zeitlebens durchgeführte professionelle Zahnreinigung einmal pro Jahr die Ausgaben für zahnärztliche Versorgungen bereits ab dem 36. Lebensjahr unterschreitet. Bei halbjährlichen Prophylaxemaßnahmen würden die Kosten dafür proportional zu den Ausgaben für zahnärztliche Versorgungen steigen.
Funktionelle Magnetresonanztomographie zur Untersuchung von Sprachverarbeitungsprozessen bei Aphasie
(2010)
Ziel der vorliegenden Studie war die fMRT-gestützte Untersuchung neuronaler Aktivierungsmuster bei Gesunden und Aphasikern im Rahmen von sprachlichen Prozessen. Die Ergebnisse der Gesunden zeigten die erwartete Dominanz der linken Hemisphäre, allerdings waren auch ausgeprägte Aktivierungen in der rechten Hemisphäre, insbesondere im Bereich des rechten Broca-Homologs, erkennbar. Der Beitrag dieser rechtshemisphärischen Areale zur sprachlichen Performanz bleibt dabei nicht eindeutig geklärt. Die Haupteffekte entsprachen mit überwiegend frontalen und temporalen Aktivierungen den in der Literatur beschriebenen Ergebnissen für semantische und lexikalische Paradigmen. Die aphasischen Patienten wiesen sowohl in der betroffenen linken als auch in der rechten Hemisphäre insgesamt deutlich weniger Aktivierungen auf als die Gesunden. Dabei zeigte sich insbesondere beim Paradigma Wortgenerierung eine Lateralisierung in die rechte Hemisphäre. Die Ergebnisse lassen eine vorübergehende Beteiligung des rechten Gyrus frontalis inferior in der subakuten Phase nach dem hirnschädigenden Ereignis vermuten. Gemäß der diskutierten aktuellen Literatur ist aber bei zunehmender sprachlicher Erholung und wiederkehrender Dominanz der linken Hemisphäre in der chronischen Phase davon auszugehen, dass die rechte Hemisphäre diesbezüglich zunehmend an Bedeutung verliert.
Ziel der Arbeiten war es, ein Hefe basiertes Testsystem zu entwickeln, mit dem in komplexen Proben (Urin, Milch, Ab-, Brack-, See-, Mineralwasser, Lebensmittel, Kosmetika und pharmazeutische Formulierungen) mit möglichst geringem Aufwand/Probevolumen/Kosten estrogene Aktivitäten be-stimmbar sind. Der entwickelte neue Arxula adeninivorans Estrogen-Screen (nAES-Assay) ermöglicht die Detektion estrogen-wirksamer Substanzen als Summenparameter. Der In vitro-Assay basiert auf transgenen A. adeninivorans-Zellen mit zwei Expressionsmodulen (Rezeptorgenmodul mit TEF1-Promotor – hERa-Gen – PHO5-Terminator, Reportergenmodul mit Arxula eigenen GAA-Promotor – phyK/ATAN1-Gen – PHO5-Terminator). Durch die Insertion zweier "Estrogen-Response-Elemente" (EREs) in die GAA-Promotorregion wurde diese zum Estrogen induzierbaren Promotor GAA2xERE–107 modifiziert. Als Reporter wurden zwei nicht-konventionelle Gene benutzt, die Klebsiella sp. ASR1 abgeleitete PhytaseK (phyK-Gen) und die Tannase (ATAN1-Gen) aus Arxula. Um die Genmodule in das Arxula Genom zu integrieren wurde die Transformations-/Expressionsplattform Xplor® 2 mit den Selektionsmarkermodulen ALEU2-/delALEU2-Promotor – ATRP1-Gen verwendet. Vorteil dieser Plattform ist, dass keine dominanten Resistenzmarker (HPH1(r)) in die Hefe übertragen werden und sich mitotisch stabile Hefetransformanten selektieren lassen. Xplor® 2 ermöglicht zudem die komplette Eliminierung aller E. coli-Plasmidbestandteile einschließlich Resistenzgene (Kan(r), Amp(r)). Die im Rahmen der Arbeit selektierten Transformanten wurden bezüglich ihrer Robustheit und Anwendbarkeit als biologische Komponente für den nAES-Assay geprüft. Anhand der auf PhytaseK und Tannase als Reporter basierenden zwei Varianten des nAES-Assays (nAES-P, nAES-T), wurde eine "Standard Operation Procedure – SOP" erstellt, was die Nutzbarkeit des Assays vereinfacht. Die Testplattform umfasst 96-well Arbeitsstandard, lyophilisierten Hefezellen und der validierten Testprozedur mit passender, von der quo data GmbH Dresden entwickelen Auswertesoftware Bioval®. Die Verwendung von A. adeninivorans G1212 [aleu2 atrp1::ALEU2] mit unikal integrierter Kassette in Verbindung mit dem Selektionsprotokoll ermöglichte eine ~2-fache Verbesserung der Messparameter des nAES im Vergleich zum konventionellen A-YES. Die zwei nAES Assay genutzten Reportervarianten wurden hinsichtlich Temperatur-, pH-Optimum und Anwendbarkeit in verschiedenen Proben charakterisiert. So eignet sich nAES-P besser für die Messung von Brack- und Seewasserproben, während der nAES-T die höhere Robustheit gegenüber NaCl aufweist. nAES-T und nAES-P erreichen bei der Bestimmung von estrogenwirksamen Substanzen in Urin und Abwasserproben mit 6–25 h Assaydauer, Nachweis-, Bestimmungsgrenze und EC50-Wert für 17b-Estradiol von 2,8; 5,9; 33,2 ng/l (nAES-P) bzw. 3,1; 6,7; 39,4 ng/l (nAES-T) ähnliche Charakteristika. Dem gegenüber sind die Substratspezifität und der dynamische Messbereich innerhalb der beiden Varianten annähernd gleich. Daraus ergibt sich, dass sich der nAES-Assay basierend auf der nicht-konventionellen Hefe A. adeninivorans besonders für die Analyse von komplexen Umweltproben und im regulatorischen Sektor (Abwasserkontrolle, Steroidanalytik, REACh) eignet. In ersten Versuchen mit Realproben, wie Abwasser zeigten sich durchschnittliche estrogene Belastungen des Abwassers von < 6 ng/l. In Direkteinleitern ohne jegliche Behandlung konnten 17b-Estradiol estrogenequivalente-Aktivitäten (nAES-EEQ) von 8–70 ng/l detektiert werden. Die zusätzliche Messung von 47 Rinderurinen mit dem nAES-Assay auf estrogen-wirksame Substanzen ergab eine gute Korrelation zur parallel durchgeführten chemischen Analysen (ana-EEQ) mit GC/MS. Dies unterstreicht den praktischen Nutzen der nAES-EEQ Ergebnisse. In Kälberurin wurde ein durchschnittlicher nAES-EEQ von 800 ng/l und in Rinderurinen (älter als 24 Wochen) von 13000 ng/l bestimmt. Auch Testserien mit Mineralwasser und Eluaten aus dazugehörigen Verpackungsbestandteilen dokumentierten mit nAES-EEQs von < 6 ng/l die Praxistauglichkeit des nAES Assays. Damit hat sich dieser Assay als ein relativ schneller Assay zu Messung estrogener Aktivitäten in komplexen Probenmatrices (inklusive inhibitorischer Bestandteile), wie Urin und Abwasser, ohne aufwendige Aufkonzentrierungen und Vorbehandlungsschritte erwiesen. Die Vorteile zu vergleichbaren Assays und zelllinienbasierten Testsystemen sind seine leichte Handhabung und das Vorhandensein einer bereits erprobten/validierten Testprozedur.
In einer prospektiven, randomisierten, verblindeten, monozentrischen, offen kontrollierten Studie wurde die unter Anwendung einer CHD-haltigen Mundspüllösung auftretende Konzentrationsänderung von CHD im Speichel untersucht, die mit zunehmender Anwendungsdauer unmittelbar nach Spülung einen kontinuierlichen Konzentrationsanstieg von CHD zeigte. Im Verlauf von 12 Stunden nach Spülung wurde die Aufrechterhaltung konstanter Konzentrationen nachgewiesen. Es konnte statistisch signifikant der Nachweis erbracht werden, dass mit der Anwendung der Mundspüllösung in allgemein üblicher Dosierung auch messbare Konzentrationen und damit eine Belastung mit dem kanzerogenen p-CA, nicht aber mit p-CNB, im Speichel auftrat. Eine Resorption von CHD, p-CA oder p-CNB mit Nachweis in Serum und Urin konnte dagegen nicht nachgewiesen werden.
Diese retrospektive Studie untersucht klinische und funktionelle Ergebnisse der Radiojodtherapie (RJTH; 1991-2006) großer, inoperabler Strumen ≥ 100ml. Methode: Die Studie umfasste 456 Patienten (7% blande Strumen, 85% Autonomien, 7% Autoimmunhyperthyreosen) mit einem medianen Schilddrüsenvolumen von 128 ml (100;455) und einer Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (1,2;161,9). Die verabreichte Aktivität betrug 1373 MBq (422;3150) bzw. 10,63 MBq/g, die Dosis lag bei 116 Gy (30;217). Die Schilddrüsenvolumetrie erfolgte auf Grundlage von Sonografie und Szintigrafie, sowie teilweise mit CT oder MRT. Einflussfaktoren wurden mittels Subgruppenvergleichen, Kaplan-Meier-Analysen und Regressionsanalysen untersucht. Ergebnisse: Die Schilddrüsenvolumenreduktion betrug 1, 2 und 3 Jahre nach RJTH 47% und jeweils 56%. Eine signifikante Zunahme der Volumenreduktion war bis 2 Jahre nach RJTH nachweisbar. In Subgruppenvergleichen zeigten euthyreote Strumen eine geringere Volumenreduktion als hyperthyreote Strumen. Blande Strumen reduzierten weniger Volumen als Autonomien, die wiederum weniger Reduktion erreichten als Autoimmunhyperthyreosen. Retrosternale Strumen und voroperierte Patienten erreichten vergleichsweise geringere Volumenreduktionen. Die Kaplan-Meier-Analyse bestätigte diese Beobachtungen. Zudem zeigte sich die Tendenz zu einer Dosis -Wirkungsbeziehung. Die Hypothyreoserate betrug nach 7 Jahren 11%, Autoimmunhyperthyreosen wiesen mit 25% eine deutlich höhere Rate auf. Die Beseitigung der Überfunktion gelang mit einmaliger RJTH bei Autonomien vollständig, bei Autoimmunhyperthyreosen nur zu 40%. Im Verlauf zeigten 90% der Patienten eine Beschwerdeabnahme, 3 Jahre nach RJTH waren 65% beschwerdefrei. Insbesondere Patienten mit Lokalsymptomen profitierten. Eine signifikante Beschwerdeabnahme zeigte sich bis 1 Jahr nach RJTH. Therapieversager wurden in 3% der Patienten beobachtet, therapierelevante Nebenwirkungen bei ca. 1%. Schlussfolgerung: Die Schilddrüsenoperation ist für große Strumen die Therapie der Wahl, bei Inoperabilität oder Ablehnung einer Operation ist die RJTH eine in vielen Fällen geeignete, komplikationsarme Alternative. Nach einem Jahr wird hier ca. eine Halbierung des Strumavolumens und im Verlauf eine Beschwerdeabnahme bei 90% der Patienten erreicht. Die Rate der Therapieversager beträgt dabei 3%.
Während kein Zweifel darüber besteht, dass manifeste Schilddrüsenerkrankungen signifikante Effekte auf das Herz-Kreislauf-System aufweisen, ist die Evidenzlage bezüglich der Assoziationen von subklinischen Schilddrüsenauffälligkeiten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen weitaus weniger konsistent. Aus diesem Grunde habe ich mich in meiner Dissertation mit dem Zusammenhang von subklinischen Schilddrüsenauffälligkeiten und Mortalität bzw. der Entwicklung von Bluthochdruck innerhalb der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP) beschäftigt. SHIP ist eine große Bevölkerungsstudie in Ostvorpommern. Zwischen 1997 und 2001 nahmen 4308 Probanden an der Erstuntersuchung teil. Zwischen 2002 und 2006 haben davon 3300 Probanden an einem Untersuchungs-Follow-Up teilgenommen. Meine Analysen haben gezeigt, dass kein Zusammenhang zwischen einer subklinischen Schilddrüsenüberfunktion und der Entwicklung von Bluthochdruck zwischen Erstuntersuchung und Follow-Up-Untersuchung besteht. Ebenfalls konnte ich nicht zeigen, dass eine Assoziation zwischen einer subklinischen Schilddrüsenüberfunktion und Mortalität besteht. Diese Ergebnisse sind wichtig, da sie ein Indiz darauf geben, ob Menschen mit subklinischen Schilddrüsenauffälligkeiten therapiert werden sollten oder nicht. Der zweite Teil meiner Dissertation beschäftigt sich mit der Jodversorgung in Ostvorpommern. Ostvorpommern war bis Anfang der 1990er ein Jodmangelgebiet. In den 1990ern wurde dieser Jodmangel durch Hinzugabe von jodiertem Salz zur Nahrungsproduktion ausgeglichen. Wegen dem lange vorherrschenden Jodmangel haben viele Menschen in Ostvorpommern eine Struma (Schilddrüsenvergrößerung). Die Struma-Prävalenz betrug zur Erstuntersuchung in SHIP 36.1 %. In meiner Analyse habe ich untersucht, inwiefern der Rauchstatus sich auf die Entwicklung einer Struma zwischen Erstuntersuchung und Follow-Up-Untersuchung ausgewirkt hat. Aus der Literatur ist bekannt, dass Raucher in Jodmangelgebieten eher eine Struma entwickeln als Raucher in Gebieten mit ausreichender Jodversorgung. Da ich keinen Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entwicklung einer Struma zeigen konnte, spricht dies für eine derzeitig ausreichende Jodversorgung der Bevölkerung in Ostvorpommern.
Das humanpathogene Bakterium Staphylococcus aureus kann verschiedene, zum Teil lebensbedrohliche Erkrankungen wie Hautinfektionen (Furunkel, Karbunkel), Lungen-entzündung, Osteomyelitis (Knochenmarksentzündung), Endokarditis (Entzündung der Herzinnenhaut) und Sepsis auslösen. Dabei gehört S. aureus zu den häufigsten Erregern von Krankenhausinfektionen, sogenannten Nosokomialinfektionen. Deren Behandlung mittels Antibiotika stellt aufgrund von multiplen Antibiotikaresistenzen von S. aureus eine immer größere Heraus¬forderung dar, da dieser fähig ist, sich rapide an verändernde Umweltbedingungen anzu¬passen. Die Interaktion des pathogenen Bakteriums mit seiner Umwelt und seinem Wirt ist insbesondere durch den Proteinbestand, der auf der Zelloberfläche exponiert ist, bestimmt. S. aureus exprimiert ein Arsenal an Zellober-flächen-gebundenen Virulenzfaktoren, die zur Kolonisierung und Infektion von humanem Gewebe führen. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und Anwendung von Massen¬spektrometrie-basierten Methoden zur Identifizierung und Quantifizierung der Zellober¬flächen¬-assoziierten Proteine von S. aureus. Dabei ist es gelungen, durch die Gel-freien und GeLC-MS/MS-basierten Methoden Biotinylierung und Trypsin-Behandlung 77% aller be-kannten Oberflächenproteine und zwei Drittel aller nach außen ragenden Membran-veran-kerten Lipoproteine von S. aureus zugänglich zu machen. Bei der Biotinylierung handelt es sich um eine Methode, bei der die Oberflächenproteine von intakten Zellen mit einem membranimpermeablen Reagenz markiert und anschließend über Affinitäts¬chroma-tographie aufgereinigt werden. Dagegen erfolgt bei der Trypsin-Behandlung die proteo-lytische Abspaltung der Oberflächen-exponierten Protein¬domänen. Erstmalig ist durch Markierung der Proteine mit stabilen Isotopen, dem sogenannten 14N/15N-metabolischen Labeling, auch eine relative Quantifizierung der Oberflächenproteine von S. aureus möglich. Bei der Analyse des Oberflächenproteoms von wachsenden und nicht-wachsenden S. aureus Zellen konnten mittels Biotinylierung 146 Oberflächenproteine identifiziert werden. Durch relative Quantifizierung wurde gezeigt, dass Zelloberflächen-assoziierte Adhäsine von S. aureus, wie der Fibrinogen-bindende clumping Faktor B, vorzugsweise während des Wachstums exprimiert werden, während nicht-wachsende Zellen erhöhte Mengen an clumping Faktor A aufweisen. Desweiteren war die Menge an immunodominanten Antigen B auf der Zelloberfläche in der stationären Phase mehr als 10-fach erhöht. Bei dieser Arbeit wurde erstmalig das Gesamt¬proteom des Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus COL, bestehend aus cytosolischem, extra¬zellulärem, Membran- und Oberflächenproteom, um¬fassend identifiziert und quantifiziert (Becher et al., 2009). Um die Pathogenität von S. aureus näher zu erforschen, wurde das Oberflächenproteom des Wildtyps mit dem einer sigB-Mutante verglichen. Der alternative Sigma-Faktor SigmaB kontrolliert ein großes Regulon bestehend aus etwa 300 Genen, von denen viele in die Virulenz von S. aureus involviert sind. Durch Kombination von 14N/15N-metabolischen Labeling, Biotinylierung und GeLC-MS/MS konnten 98 Oberflächen-proteine quantifiziert werden. Von den 49 Proteinen, die in der sigB-Mutante verändert vorlagen, waren 21 schon als SigmaB-abhängig oder durch SigmaB beeinflusst bekannt. In dieser Arbeit konnten weitere 28 Oberflächenproteine erstmalig als SigmaB-abhängig beschrieben werden. Die Gruppe der Zelloberflächen-assoziierten Proteine und Virulenz-faktoren, die durch SigmaB beeinflusst werden, wurde so erweitert (Hempel et al., 2010). Durch Trypsin-Behandlung wurden insgesamt 63 Oberflächen¬proteine beim Vergleich vier verschiedener S. aureus Stämme identifiziert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass das Oberflächenproteom verschiedener S. aureus Stämme extrem variabel ist. Weniger als 10% der identifizierten Oberflächenproteine aller vier Stämme stimmten überein (Dreisbach et al., 2010). Eine optimale Analyse der Oberflächen¬proteine von S. aureus wird durch eine Kombination von Biotinylierung und Trypsin-Behandlung erreicht. Es konnte gezeigt werden, dass Sortase-Substrate insbesondere durch Trypsin zugänglich sind, während Lipoproteine optimal durch Biotinylierung analysiert werden können. Das Protokoll zur Trypsin-Behandlung wurde modifiziert, stark vereinfacht und ist auch zur Quantifizierung von Oberflächen¬proteinen geeignet. Durch Kombi¬nation beider Methoden mit 14N/15N-metabolischen Labeling konnten 221 Oberflächen¬proteine identifiziert und 158 quantifiziert werden. Hierbei wurde S. aureus unter Eisenmangel-bedingungen untersucht. In den Körperflüssigkeiten von Säugetieren herrschen Eisenmangelbedingungen, und diese fungieren als wichtiges Wirtssignal für die Bakterien um Virulenzproteine zu exprimieren. Unter diesen infektionsrelevanten in vitro Bedingungen wurden insbesondere Zelloberflächenproteine wie die eisenabhängigen Häm-bindenden Proteine IsdA, IsdB, IsdC und IsdD, sowie lipidver¬ankerte Eisen-bindende Proteine stark induziert gefunden (Hempel et al., unpublished).
Hantaviren gehören zu den „Emerging Viruses“ mit einer weltweiten Verbreitung. Sie sind Erreger von Zooanthroponosen und werden von Nagetieren auf den Menschen übertragen. Humane Hantavirusinfektionen können je nach Erreger schwerwiegende Erkrankungen mit einer Letalitätsrate von bis zu 50 % hervorrufen. In den Jahren 2004/2005, 2007 und auch in diesem Jahr wurde in einer Reihe europäischer Staaten, einschließlich Deutschland, ein deutlicher Anstieg der Zahl der humanen Hantavirusinfektionen beobachtet. In Deutschland waren hauptsächlich Baden-Württemberg, Bayern, Niedersachsen und Nordrhein-Westfalen betroffen. Zu den Risikogruppen zählen Personen, welche aufgrund ihres Berufes in engen Kontakt zu dem Reservoirwirt und dessen Ausscheidungs¬produkten kommen und somit auch gegenüber den Viren besonders exponiert sind. Die Hanta¬virus¬diagnostik basiert größtenteils auf serologischen Nachweismethoden wie Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) und Western Blot-Tests. Um humane Hantavirusinfektionen in Deutschland mit hoher Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren, wurden in dieser Arbeit serologische Testverfahren für die in Europa vorkommenden Hantaviren Dobrava-Belgrad-Virus (DOBV), Puumalavirus (PUUV) und Tulavirus (TULV) etabliert und validiert. Weiterhin wurden Protokolle zur Durchführung seroepidemiologischer Studien und für den Einsatz der neuen Testsysteme in der Diagnostik entwickelt. Gemäß dieser Protokolle wurden die Tests bei seroepidemiologischen Untersuchungen eingesetzt und lieferten Auf¬schluss über die Hantavirusprävalenz in verschiedenen Bevölkerungsgruppen in unter¬schiedlichen Gebieten Deutschlands. Auf der Basis Hefe exprimierter Nukleokapsidproteine (N-Proteine) von PUUV, Stamm Vranica-Hällnäs (PUUV-Vra) und Stamm Niederbayern (PUUV-Bava), DOBV, Stamm Slovenia (DOBV-Slo), und TULV, Stamm Moravia wurden ELISA und Western Blot-Tests zum Nachweis von humanen IgM- und IgG-Antikörpern entwickelt. Die Validierung mit deutschen und internationalen Seren ergab für die neuen Tests eine Sensitivität zwischen 94 % und 100 % und eine Spezifität von 96-100 %. Bei der Validierung der Tests mit Seren aus Finnland erreichte die Sensitivität 89-100 % und die Spezifität 95-100 %. Der Anteil an Seren, bei denen keine eindeutige Einteilung in „reaktiv“ oder „nicht reaktiv“ erfolgen konnte, lag bei maximal 2,7 %. Die indirekten DOBV-Slo- und PUUV-Vra-IgG/IgM-ELISA und Western Blot-Tests wurden durch INSTAND e.V. im März, September 2009 und April, September 2010 zertifiziert. Die TULV spezifischen Tests konnten aus Mangel an Referenztests und damit fehlender Referenzseren nicht validiert werden. Für die epidemiologischen Studien wurde das indirekte ELISA-Format eingesetzt, da das capture ELISA-Format in seiner diagnostischen Sensitivität schlechter als das indirekte Format abgeschnitten hatte. Die jeweiligen Western Blot-Tests und Immunfluoreszenztests dienten als Bestätigungstest. Die seroepidemiologische Studie bei 484 humanen Serumproben aus einem PUUV-Endemiegebiet in Niedersachsen zeigte eine Hanta-virusprävalenz von 7 %. Dieser Wert entspricht etwa dem Vierfachen der durchschnitt¬lichen Prävalenz des gesamten Bundesgebietes (1-2 %). Die Untersuchung von 178 Personen aus einem PUUV-Ausbruchsgebiet in Bayern ergab eine Hantavirusseroprävalenz von etwa 11 %. Interessanterweise waren 40 % der positiv getesteten Seren aus¬schließlich mit dem TULV-Antigen reaktiv. Es wurden auch die Seren von 208 in Bayern statio¬nierten Soldaten untersucht. Obwohl diese zu einer der Risikogruppen gehören, lag die Hantavirusprävalenz lediglich bei 2 %. Dagegen ergab eine Studie bei Wald¬arbeitern aus Branden¬burg dass 9 % der 563 ge¬testeten Personen Hantavirus spezifische Antikörper besaßen. Von diesen waren 43 % aus¬schließlich in den TULV-Tests reaktiv und 33 % reagierten exklusiv mit dem DOBV-Slo-Antigen. Eine ¬epidemiologische Studie bei Primaten aus dem deutschen Primatenzentrum in Göttingen zeigte, dass 12 % von den 251 getesteten Tieren mit mindestens einem der verwen¬deten Antigene reagierten. Dies stellt den ersten Nachweis von natürlichen Hantavirusinfektionen bei Primaten dar. Die Ergebnisse der epidemiologischen Studien zeigen die Bedeutung der Verwendung „homologer“ Antigene für eine hochsensitive serologische Diagnostik. Aus diesem Grund sollte zukünftig das PUUV-Bava Antigen für den serologischen Nachweis von Hantavirusinfektionen in Deutschland eingesetzt werden. Die epidemiologische Bedeutung des TULV muss weiter erforscht werden. Daher sollten bei zukünftigen epidemiologischen Studien die jeweiligen Serumproben auch auf TULV reaktive Antikörper untersucht werden. Mit den hier entwickelten serologischen Testverfahren wird es zukünftig möglich sein, Hantavirusinfek¬tionen mit hoher Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.
Die vorgestellte Arbeit zeigt die schrittweise Entwicklung eines Systems zweier kurzer Ribonukleinsäuren fähig zur Selbstligation. Den Ausgangspunkt der Arbeit bildete die Suche nach einem System des Musters A+B -> T, wobei die Moleküle A und B unter Katalyse des Moleküls T zu T* ligiert werden. Das Produkt T* ist sequenzidentisch zu T und kann seinerseits die Bildung weiterer T* Moleküle katalysieren. Als Grundlage für die Entwicklung des angestrebten Systems wurde das natürlich vorkommende Hairpinribozym gewählt. Das Hairpinribozym ist ein intensiv untersuchtes katalytisches Motiv, welches Ribonukleinsäuren spezifischer Sequenz spalten bzw. ligieren kann. Das effizienteste hier letztendlich erreichte System ist fähig zur Bildung des Ligationsprodukts unabhängig von der Präsenz des Ribozyms als vollständig kovalent verbundene Einheit, was plausibel mit Bildung aktiver Ribozyme durch Assoziation der Substrat A und Substrat B Moleküle erklärt werden kann. Das vorliegende System zeigt einen zusätzlichen Weg auf, wie sich rein auf Grundlage der Nukleinsäurechemie sehr kurze RNA Fragmente zu längeren organisieren können.
Die Magen-Darm-Passage von Arzneiformen ist ein komplexer Vorgang, der durch starke Variabilität gekennzeichnet ist. Die Inhomogenität der Passagebedingungen betrifft sowohl die physiko-chemischen Eigenschaften des Milieus der einzelnen Abschnitte des Magen-Darm-Traktes als auch deren spezifische Motorik und kann das Wirkstoffabgabeverhalten fester peroraler Arzneiformen beeinflussen. Die Komplexität der Gegebenheiten in vivo macht es notwendig, die peroralen Arzneiformen hinsichtlich der Applikationsbedingungen zu optimieren, um ein gezieltes Wirkstoffabgabeverhalten und somit die therapeutische Wirkung bei Patienten zu erzielen. Dies gilt besonders für Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, die gewöhnlich hohe Dosen von Arzneistoffen enthalten. Die Wirkstoffabgabe und somit die Anflutung in die systemische Zirkulation werden bei solchen Präparaten von der Arzneiform determiniert. Deswegen erscheint die zuverlässige Funktion der Arzneiform von essentieller Bedeutung für die Sicherheit und Optimierung der Therapie. Die Untersuchung des Wirkstoffabgabeverhaltens einer Zubereitung wird vor Anwendung am Menschen laut Arzneibüchern in so genannten Freisetzungstests überprüft. Basierend auf den physiologischen Erkenntnissen wurde versucht die Freisetzungstests an die physiologischen Verhältnisse stärker anzupassen. In zahlreichen Studien wurde der Einfluss der Freisetzungsmedien auf das Freisetzungsverhalten der Arzneiformen erforscht. Diese Adaptation der Freisetzungsuntersuchung an die physiologischen Verhältnisse wurde bereits im Arzneibuch in Form von „biorelevanten Freisetzungsmedien“ berücksichtigt. Die Relevanz des Einflusses der Hydrodynamik und der Mechanik des Magen-Darm-Traktes auf das Freisetzungsverhalten der Arzneiformen ist zwar akzeptiert aber unzureichend untersucht. Zum Anfang dieser Arbeit wurde eine Hypothese formuliert die besagt, dass vor allem die mechanischen Aspekte der Magen-Darm Passage, aber auch der unterbrochene Medienkontakt das Freisetzungsverhalten fester peroralen Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beeinflussen können. Die Stressfaktoren konnten in den bisher entworfenen Testverfahren und Arzneibuchmethoden nicht auf biorelevante Weise simuliert werden. Deswegen wurde in dieser Arbeit ein Freisetzungstestgerät entwickelt, das vermag, die mechanischen Aspekte der GI-Passage monolithischer Arzneiformen realistisch nachzubilden. Die Konstruktion ermöglicht eine parallele Simulation von GI-spezifischen Druckverhältnissen, Diskontinuität und Intensität der physiologischen Transportvorgänge und des unterbrochenen Kontaktes der Arzneiformen zu den Freisetzungsmedien. Das Gerät ist geeignet, vor allem die monolithischen Arzneiformen wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung zu testen. Im Laufe der Arbeit wurden entsprechende Testprogramme etabliert, die die kritischen Momente der GI-Passage von Arzneiformen simulieren. Die Programme sind Kombinationen aus Ruhephasen, die durch kurze Stressereignisse unterbrochen werden. Die zeitliche Abfolge der Stressphasen wurde so programmiert, dass die physiologischen Passagezeiten der Arzneiformen realistisch imitiert werden. Die Intensität der Stressereignisse wurde dabei so definiert, dass die Maxima der physiologisch relevanten Belastungswerte nachgebildet werden können. Gezeigt wurde, dass die Simulation des biorelevanten Stresses der Magen-Darm-Passage sowohl in Form von Transportvorgängen als auch variablen Druckverhältnissen die Freisetzungscharakteristika der getesteten Retardarzneiformen bedeutend beeinflusste. Die Ergebnisse belegen, dass die mechanische Beständigkeit der hydrophilen Matrixtabletten von entscheidender Bedeutung für deren Freisetzungsverhalten in vitro und in vivo ist. Ferner wurde gezeigt, dass durch Simulation nüchterner Passagebedingungen das In vivo-Freisetzungsverhalten einer Modellarzneiform nachgebildet werden kann. Die Testergebnisse weisen darauf hin, dass die starken Fluktuationen der Plasmaspiegel durch die Anfälligkeit der Arzneiform auf den biorelevanten Stress hervorgerufen werden. Diese Anfälligkeit scheint eine der wichtigsten Ursachen für arzneiformbedingte Interaktionen darzustellen, besonders für dose dumping in vivo, und kann unter Anwendung der offiziellen Methoden nicht erfasst werden. Gezeigt wurde, dass durch den Einsatz des biorelevanten Freisetzungs-Testgerätes die risikobehafteten Formulierungen mit unerwünschter Wirkstoffsfreisetzungscharakteristik in einem einfachen Testverfahren identifiziert werden können. Nachgewiesen wurde, dass die Veränderungen der Freisetzungscharakteristika der Arzneiformen, die durch die Stressereignisse biorelevanter Intensität ausgelöst werden, eine klinische Relevanz aufweisen. Nunmehr wurde die Einsetzbarkeit des Gerätes in den Screeninganalysen von bioäquivalenten Produkten bestätigt.
Mit PREMAX DRG wurde ein Analysetool entwickelt, welches die ökonomischen Auswirkungen medizinischen Handelns, bezogen auf die Arzneimitteltherapie, im Vergleich zu anderen Krankenhäusern aufzeigt. Damit kann artikelkonkret analysiert werden, welche Produkte für Kostenabweichungen zu Vergleichshäusern verantwortlich sind. Für die Arzneimittel, für die durch die innerbetriebliche Dokumentation der Arzneimittelkosten kein unmittelbarer Kostenverantwortlicher hinterlegt ist, kann aufgezeigt werden, welche Artikel welcher Kostenstellen davon betroffen sind, und wie hoch der Anteil in vergleichbaren Krankenhäusern ist. Die arzneimitteltherapeutische Leistungsintensität wurde pro Fachabteilung bestimmt und zur Gruppierung in die Vergleichsgruppen verwendet. Damit kann bei der Interpretation der Ergebnisse davon ausgegangen werden, dass Vergleiche auf gleicher Leistungsintensität beruhen und somit statthaft sind. Der in dieser Arbeit entwickelte Arzneimittelbenchmark mit Bezug zu den erbrachten Leistungen befindet sich in einer Reihe deutscher Krankenhäuser in praktischer Anwendung zur Unterstützung der Analyse der Wirtschaftlichkeit des Arzneimitteleinsatzes.
In dieser Arbeit wird eine Methode entwickelt und angewendet, mittels welcher Wundauflagen hinsichtlich Endotoxin-Bindungskapazität, bakteriozider Wirkung, Endotoxin-Freisetzung und Zytotoxizität untereinander verglichen werden können. Hierzu werden die Wundauflagen in einer Endotoxin- bzw. Bakterien-Lösung inkubiert und nach festgelegten Kontaktzeiten der Endotoxin- bzw. der Bakteriengehalt im Überstand gemessen. Der Endotoxin-Nachweis erfolgt mittels LAL-Test, die Bakteriensuspensionen werden auf CSA-Platten kultiviert und ausgezählt. Die Untersuchung der Wundauflagen auf Zytotoxizität erfolgt in einem Agarose-Overlay In-vitro-Zytotoxizitätstest. Für Aquacel® ergibt sich die höchste Bindungskapazität für LPS. Der Aktivkohlekern der Wundauflage Actisorb® Silver hat ebenfalls eine hohe Endotoxin-Bindungskapazität. Die Aktivkohle-Auflage CarboFlex® bindet nur eine viel geringere Menge Endotoxins. Bei Contreet-H® kommt es zu einem Anstieg der Endotoxin-Konzentration nach Inkubation. Die silberhaltigen Wundauflagen Actisorb® Silver und Contreet-H® zeigen die beste bakteriozide Wirksamkeit. CarboFlex® und Aquacel® können die Bakterien in geringem Umfang binden, zeigen aber keine bakteriozide Wirksamkeit im eigentlichen Sinne. Unter Inkubation mit der Bakteriensuspension kommt es zu einer maximalen Endotoxin-Freisetzung von 100 EU/ml. Der Zytotoxizitätstest ergibt für Actisorb® Silver eine starke, für die übrigen Wundauflagen eine leichte Zytotoxizität.
Zielsetzung: Die Bereitstellung von Wasser mit Trinkwasserqualität ohne Gehalt an Trinkwasserpathogenen ist für immunsupprimierte Patienten von entscheidendem Einfluss auf die Mortalität und Letalität. Deshalb wurde in einer prospektiven Studie die Effizienz eines neu entwickelten aufbereitbaren Point-of-use Filters (Germlyser®, Aquafree GmbH, Hamburg) geprüft. Methode: Die Studie umfasste 4 Versuchsserien. In Versuchsserie 1 wurden die Filter nach einer Filterstandzeit von 7 d manuell, in Versuchsserie 2 maschinell in einem RDG aufbereitet. Nach der Aufbereitung wurden die Filter auf Leckage geprüft und in sterilen Behältern zwischengelagert. In Versuchsserie 3 wurde die Standzeit der Filter auf bzw. 4 Wochen verlängert und analog wie in Versuchsserie 2 aufbereitet. Versuchsserie 4 unterschied sich von Versuchsserie 3 durch den Einsatz eines im Gehäuse veränderten Filters und die auf 8 Wochen verlängerte Standzeit. Insgesamt wurden 12 Zapfeinrichtungen und 6 Brauseköpfe beprobt. In Versuchsserie 2 wurden 78 Proben von 6 Zapfeinrichtungen aus den Badezimmern der Patientenzimmer gezogen. Die Proben wurden jeweils direkt vor dem Filterwechsel gewonnen. Während Versuchsserie 1 mit wöchentlichem Filterwechsel über 3 Wochen durchgeführt wurde, beinhaltete Versuchsserie 2 13 Probennahmen mit jeweils wöchentlichem Filterwechsel im Verlauf von 7 Wochen, danach monatlich über 6 Monate. In Versuchsserie 3 wurden die Proben bei monatlichem Filterwechsel wöchentlich über 3 Monate gesammelt und in Versuchsserie 4 bei Filterwechsel nach 2 Monaten nach 2, 4 und 8 Wochen. Zur Probennahme wurde die erste auslaufende Wasserportion ohne vorheriges Abflammen des Wasserauslasses in einem sterilen Probennahmegefäß aufgefangen. Untersucht wurde auf Gesamtkoloniezahl bei 22 und 36 °C, coliforme Bakterien, P. aeruginosa, Fäkalstreptokokken, Legionella spp. und Schimmelpilze entsprechend Anlage 1 Nr. 5 der TrinkwV (1990), DIN EN 12780, der Empfehlung des Umweltbundesamts (2000) sowie gemäß Daeschlein et al. (2008). Ergebnisse: Während die manuelle Aufbereitung zur Verkeimung der Filter führte, gewährleistete die maschinelle Aufbereitung die sichere Dekontamination der Filter. Das gefilterte Wasser erfüllte die Anforderungen der Deutschen TrinkwV ebenso wie der die WHO Leitlinie, d. h. kein Nachweis von Wasserpathogenen und Koloniezahl < 100/ml. Die Wiederaufbereitungsintervalle konnten von 1 bis auf 8 Wochen ausgedehnt werden.
In dieser Studie wurde die Wirkung der Kombination der Akupunktur-Therapie und der kliniküblichen analgetischen Therapien auf postoperative Schmerzen bei gelenkersetzenden operativen Eingriffen am Kniegelenk untersucht. Die Akupunkturbehandlung in der Verum-Akupunktur-Gruppe (VAG) erfolgte in 10 Sitzungen, beginnend vom ersten postoperativen Tag bis zum zehnten postoperativen Tag. In der Sham-Akupunktur-Gruppe (SAG) bekamen die Probanden im gleichen Zeitraum jeweils eine Sham-Akupunktur. Folgende Punkte wurden bei der Verum-Akupunktur-Gruppe (VAG) genadelt: Di 4, Ma 36, Mi 6, Ni 3, Gb 32, Le 3, Lg 20. Diese Punkte können Schmerzen lindern, die Psyche beruhigen, die Muskulatur entspannen, Übelkeit und Erbrechen lindern das Qi stärken und regulieren, gestautes Blut beleben und befreien und die Harmonie von Yin und Yang wieder herstellen. Als objektive Untersuchungskriterien und Kontrollparameter für den Verlauf der Therapie dienten die Messungen des Beinumfangs, Kniegelenkergusses und der lokalen Überwärmungen am Knie und der Knee-Society-Score nach Insall et al. (1989). Der Status der einzelnen Probanden wurde vor und nach der Behandlung standardisiert erfasst. Ein Vergleich der Untersuchungsergebnisse ergab folgende Erkenntnisse: Die Schmerzintensität verbesserte sich in der Verum-Akupunktur-Gruppe deutlich im Vergleich zur Sham-Akupunktur-Gruppe. So lag der Mittelwert bei 46,5 Punkten in der Verum-Akupunktur-Gruppe nach der Behandlung, wobei in der Kontrollgruppe der Mittelwert lediglich bei 40,97 Punkten lag. Dieser signifikante Unterschied ist auch statistisch von immenser Bedeutung p = 0,001. Auch der Vergleich des Kniescore und Funktionsscore zeigten ähnliche Ergebnisse. Die Mittelwerte des Kniescore der SAG lag nach der Behandlung bei 77,87 und in der VAG bei 84,23. Bei der Untersuchung des Funktionsscores betrug der Mittelwert in der SAG nach der Behandlung 45,48 Punkte und 55,81 Punkte in der VAG. Diese Unterschiede in den Gruppen sind statistisch signifikant (p = 0,005 Kniescore; p = 0,002 Funktionsscore). Zusätzlich wurden in dieser Studie die Ergebnisse innerhalb der VAG zwischen männlichen und weiblichen Probanden verglichen. Hierbei konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern in der VAG festgestellt werden. Die Ergebnisse der Wundheilungsuntersuchungen zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. So waren die Werte bei der Gelenkergussuntersuchung in beiden Gruppen identisch, so dass keine Unterschiede beobachtet werden konnten. Beim Vergleich der lokalen Überwärmung am Kniegelenk lag nur ein minimaler Unterschied vor, der nicht von statistischer Bedeutung ist p = 0,69. Auch die Ergebnisse der Beinumfanguntersuchungen zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Ergebnisse der Sham-Akupunkturbehandlung sind deutlich schlechter als die der Akupunkturbehandlung, was darauf schließen lässt, dass die Akupunkturbehandlung nicht einer Sham-Akupunkturbehandlung gleich zu setzen ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde der diaplazentare Aminosäuretransport der Ratte bei induziertem Folsäure- und Vitamin-B6-Mangel untersucht. Hierzu wurden die Konzentrationen von 25 Aminosäuren sowohl im maternalen Plasma als auch in der Amnionflüssigkeit gemessen. In der Gruppe mit induziertem Vitamin-B6-Mangel finden sich im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte fetomaternale Aminosäurequotienten für Glycin, Citrullin und Ornithin, verringerte fetomaternale Quotienten für Threonin und Cystathionin. In der Gruppe mit induziertem Folsäuremangel finden sich im Vergleich zu Kontrollgruppe signifikant verringerte fetomaternale Aminosäurequotienten für Threonin, Serin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Butyrat, Methionin, Isoleucin, Histidin und Arginin. Die Quotienten der Aminosäuren Glutamin, Glycin und Ornithin sind in Gruppe F dagegen signifikant erhöht. Es erschien der Eindruck das in den Plazenten der Gruppe B vermehrt Glykogen um fetale Gefäße zu finden ist. In der Gruppe mit induziertem Vitamin-B6-Mangel wurden signifikant mehr Feten resorbiert als in den der Kontrollgruppe.
Histondeacetylase-Inhibitoren (HDIs) bilden eine Gruppe relativ neuer vielversprechender anti-neoplastischer Wirkstoffe. Sie hemmen die Funktion der Histondeacetylasen und greifen somit in die Regulation der genomweiten Transkription ein. HDIs besitzen direkte tumortoxische Wirkung, lassen nicht transformierte Zellen jedoch weitgehend unbeeinflußt. Darüber hinaus verstärken sie die zytotoxischen Aktivitäten einer Vielzahl anderer Tumortherapeutika und sensibilisieren Tumorzellen für die zytolytischen Effekte aktivierter NK-Zellen. Die Einbindung des Immunsystems in die Tumortherapie wirft jedoch die Frage nach einer direkten, möglicherweise hemmenden Wirkung der HDIs auf Immunzellen auf. In dieser Arbeit wurde untersucht, welcher Mechanismus dem Synergismus von HDIs und aktivierten NK-Zellen zugrunde liegt, ob HDIs Tumorzellen auch für die zytolytischen Effekte tumorspezifischer T-Zellen sensibilisieren und welche direkte Wirkung HDIs auf Immunzellen ausüben. Alle Arbeiten wurden in vitro mit humanen Zellen/Zellinien durchgeführt. Als HDIs kamen Suberoylanilid-Hydroxamsäure (SAHA) und Natriumbutyrat (NaB) zum Einsatz. Aufbauend auf ein bereits etabliertes in-vitro-Testsystem, wurde gezeigt, daß nach IL-2-Aktivierung von PBMCs im wesentlichen NK-Zellen Tumorzelltod induzierten. Dabei war die Funktionsfähigkeit der aktivierenden NK-Rezeptoren NKG2D, DNAM-1 und der NCRs kritisch für Erkennung und Lyse der Tumorzellen, wie der Einsatz blockierender Antikörper deutlich machte. Sowohl bei unbehandelten als auch bei HDI-behandelten Tumorzellen führte die Maskierung all dieser Rezeptoren zu einer vollständigen Inhibition der Tumorzellyse, d.h. die Induktion alternativer aktivierender NK-Liganden durch HDIs wurde ausgeschlossen. Wurden nur ein oder zwei aktivierende Rezeptoren maskiert, ergab sich hingegen ein Unterschied zwischen unbehandelten und HDI-behandelten Tumorzellen: Der protektive Effekt der Maskierung fiel bei HDI-behandelten Tumorzellen deutlich geringer aus. HDIs erhöhen also die Redundanz der schon zuvor involvierten aktivierenden NK-Rezeptoren. Oberflächenfärbungen legten nahe, daß diese Redundanzerhöhung – und somit die Sensibilisierung der Tumorzellen – auf die HDI-induzierte Heraufregulation aktivierender NK-Liganden auf Tumorzellen zurückzuführen ist. Ein Einfluß der HDIs auf die Expression der Todesrezeptoren Fas, DR4 und DR5 wurde ausgeschlossen. Um die Untersuchungen auf das Zusammenwirken von HDIs und zytotoxischen T-Zellen auszuweiten, wurde ein Primingsystem zur Generation tumorspezifischer T-Effektorzellen etabliert. Allogene Spender-T-Zellen wurden mit Hilfe CD86-transfizierter Zellen der Melanomzellinie SkMel63 geprimt, d.h. in diesem System dienten Alloantigene als Ersatz für Tumorantigene. Starke T-Zellproliferation und die Sekretion T-Zell-spezifischer Zytokine zeigten ein erfolgreiches Primen der T-Zellen an. Geprimte tumorspezifische T Zellen lysierten Wildtyp-SkMel63-Zellen effektiv ohne die Notwendigkeit eines Ko-Stimulus. Die Vorbehandlung mit SAHA sensibilisierte die SkMel63-Zellen für die Zelltodinduktion durch T-Zellen. Eine mögliche Ursache für den Synergismus könnte auch hier die verstärkte Expression der NKG2D-Liganden sein, da NKG2D auf T-Zellen als ko-stimulierender Rezeptor fungiert. Da funktionsfähige Immunzellen eine Voraussetzung für die beschriebenen sensibilisierenden HDI-Effekte sind, wurde auch die direkte Wirkung der HDIs auf NK- und T-Zellen untersucht. Tumortoxische Konzentrationen von SAHA verhinderten ihre aktivierungsinduzierte Proliferation und Zytokinsekretion, beeinträchtigten die CD107a-Mobilisierung und hemmten die zytolytische Aktivität der Immunzellen. Diese Beobachtungen spiegeln zwei Phänomene wider: Erstens übt SAHA eine zytotoxische Wirkung auf die Immunzellen aus, und zweitens inhibiert SAHA die IL-2-Aktivierung von NK-Zellen sowie das Primen tumorspezifischer T-Zellen. In starkem Gegensatz dazu wurden NK- und T-Zellen, die in Abwesenheit von HDIs aktiviert wurden, resistent gegen deren zytotoxische und immunsuppressive Wirkung und zeigten später – auch in Anwesenheit hoher HDI-Konzentrationen – normale zytolytische Aktivität. Die Sensibilität von NK- und T-Zellen für suppressive HDI-Effekte hängt also von ihrem Aktivierungszustand ab, und nur vollständig aktivierte Immunzellen sind resistent gegen HDIs. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein großes therapeutisches Potential der Kombination von HDIs und immunstimulierender Behandlung auf. Als eine vielversprechende therapeutische Strategie erscheint daher ein sequentieller Ansatz, bestehend aus der Immunstimulation der Tumorpatienten gefolgt von der HDI-vermittelten Sensibilisierung der Tumorzellen für die Angriffe des patienteneigenen Immunsystems.
Endotheliale Adhäsionsmoleküle sind maßgeblich an der Immunreaktion des Organismus beteiligt.Es ist bekannt, dass eine mit Omega-3-Fettsäuren angereicherte Ernährung einen anti-inflammatorischen Effekt durch Beeinflussung der Adhäsionsmolekülexpression auf den Organismus auszuüben vermag. Die vorliegende Studie war als doppelblinde, placebo-kontrollierte und randomisierte klinische Studie im Paralleldesign angelegt. Über den 18-monatigen Studienzeitraum wurden von 156 Patienten mit respektive ohne SIRS während der ersten Woche auf einer medizinischen Intensivstation Blutproben entnommen. Es wurde der Einfluss einer modifizierten parenteralen Lipidlösung zugunsten eines höheren Omega-3-Fettsäureanteils auf die Expressionshöhe bestimmter zellulärer Adhäsionsmoleküle analysiert. Hierzu erfolgte die tägliche Analyse der löslichen E- und P-Selektine sowie sICAM-1, sICAM-3 und sVCAM1.
In früheren Studien gelang der Nachweis der Expression eines alternativen Renin-Transkripts im kardialen Gewebe, dessen Konzentration nach Eintritt eines Herzinfarktes deutlich anstieg. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der Funktionalität dieses alternativen Renin-Transkripts, mit besonderem Augenmerk auf den Einfluss des Renins hinsichtlich Wachstum und Metabolismus von Herzzellen. In Abhängigkeit vom jeweiligen Promotor des kardialen Renin-Gens enstehen zum einen das sekretorische Exon(1-9)Renin und zum anderen das nicht sekretorische Exon(2-9)Renin, welches zytosolisch gebildet und in der mitochondrialen Fraktion gespeichert wird. Die funktionellen Bedeutungen des nicht-sekretorischen Renins sind bisher nicht gesichert. Aus früheren Beobachtungen ist jedoch bekannt, dass nach einer kardialen Ischämie die Konzentrationen der nicht-sekretorischen Renin-Transkripte erhöht sind und somit hypothetisch von einem Einfluss auf postischämische Prozesse ausgegangen werden kann. Zur Untersuchung dieser Hypothese etablierten wir mittels der H9c2-Zelllinie ein geeignetes Zellmodell, welches uns durch Überexpression der Exon(1A-9)Renin-, Exon(2-9)Renin-bzw. Exon(1-9)Renin-Transkripte die Möglichkeit gab, funktionelle Besonderheiten der Prorenine auf Rattenherzzellen zu untersuchen. Dabei konnte eindrucksvoll belegt werden, dass die unterschiedliche Lokalisation der Prorenine die Funktionalität der Kardiomyoblasten massgeblich beeinflusst. So führte die Exon(1-9)Renin-Überexpression zu Veränderungen der metabolischen Aktivität, Hypertrophie und Nekrose. Im Gegensatz dazu kam es bei der Exon(2-9)Renin-Überexpression eher zum Schutz vor Nekroseprozessen. Die beobachteten Effekte lassen sich dabei sowohl bei den Exon(2-9)Renin- als auch bei den Exon(1-9)Renin-transfizierten Zellen auf eine direkte, ANG II-unabhängige Wirkung zurückführen. Das sekretorische Prorenin kann zweifelsfrei pro-inflammatorisch, pro-apoptotisch, pronekrotisch und damit schädigend wirken. Die vorliegende Arbeit weist jedoch nach, dass vom selben Renin-Gen, welches für dieses sekretorische Prorenin kodiert, ein zweites Transkript abgelesen wird, dessen Exon(2-9)Renin intrazellulär verbleibt und antinekrotisch (und damit protektiv) wirkt.
Ziel der Studie war die Beurteilung der Notwendigkeit einer routinemäßigen desinfizierenden Fußbodenreinigung im Greifswalder Zentral-OP (Neubau) mit besonderer Berücksichtigung der Raumlufttechnischen Anlage (RLT-A). Dazu wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen die 2 OP-Säle der Augenchirurgie jeweils abwechselnd im Wochentakt einer Wischdesinfektion nach jeder OP bzw. nur bei sichtbaren Verschmutzungen unterzogen. Für den Vergleich der Luftqualität wurden Partikel- und Koloniezahlen der Raumluft inner- und außerhalb des Laminar Air Flow (LAF) sowie die Erregerbelastung im OP-Gebiet (Instrumententray und OP-Tisch) erfasst. Außerdem erfolgte die Überprüfung evtl. aufgetretener postoperativer Wundinfektionen innerhalb eines Jahres. Sowohl Partikel- als auch Luftkoloniezahlen wiesen keine signifikanten Unterschiede bei Betrachtung des Wischvorgangs auf. Wurde die Anästhesieart berücksichtigt, fielen signifikant erhöhte Partikelwerte (< 5 µm) unter Intubationsnarkose (ITN) auf. Des Weiteren konnte eine Korrelation zwischen den Koloniezahlen auf dem Instrumententray und der OP-Dauer bei Wischen nach jeder OP festgestellt werden. Die einmal wöchentlich erhobene Fußbodenkontamination brachte keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Einflusses der Wischdesinfektion. Es traten, soweit beurteilbar, innerhalb eines Jahres keine postoperativen Wundinfektionen auf. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass eine desinfizierende Fußbodenreinigung unter dem Einfluss des LAF nicht notwendig ist, sondern eine gezielte Desinfektion bei sichtbaren Verschmutzungen bzw. Kontamination mit Blut oder anderem erregerhaltigem Material ausreicht. Aus wirtschaftlicher und organisatorischer Sicht ist das vorteilhaft. Die OP-Dauer sollte grundsätzlich so gering wie möglich gehalten werden, da eine Korrelation zur Instrumentenkontamination nachgewiesen wurde.
Zusammenfassung: Zielstellung der Arbeit war es, historische Behandlungsergebnisse des an der Universitätsfrauenklinik der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald abdominal operierten Endometriumkarzinoms der Jahre 1986-1999, in Abhängigkeit von der Lymphonodektomie, auszuwerten und vorzustellen. Die gewonnen Ergebnisse weisen auf die guten Behandlungsbedingungen hin, welche sich durch die Umsetzung modernster Therapieerkenntnisse auszeichnete, sie sind auch ein Ergebnis der umfassenden poliklinischen Nachbetreuung. Für die Auswertung standen die Daten von n=190 Patientinnen zur Verfügung, welche im Zeitraum zwischen dem 17.04.1986 und dem 15.12.1999 an der Universitätsfrauenklinik behandelt worden sind. Bei n=143 dieser Patientinnen wurden zusammen mit der Operation eine unterschiedlich große Anzahl von Lymphknoten aus der pelvinen Region entnommen und histologisch aufgearbeitet. Diese Patientinnen bilden eine Behandlungsgruppe, welche als „Gruppe mit Lymphonodektomie“ bezeichnet wird. Die verbliebenen n=47 Patientinnen wurden operativ behandelt, ohne die Durchführung einer Lymphonodektomie, und bilden eine Behandlungsgruppe, welche als „Gruppe ohne Lymphonodektomie“ charakterisiert wird. Die Mehrzahl der Patientinnen beider Gruppen erhielten außerdem eine adjuvante Therapie. Der operativ-klinische Verlauf und die Nachsorge wurden für die vorliegende Arbeit nach Kriterienkatalogen aufgeschlüsselt. Allgemein-statistische Zusammenhänge, prognostische Faktoren und die Verläufe für das Überleben sowie die rezidivfreien Intervalle in ihrer Beziehung zueinander dargestellt. Für die Letztgenannten fand die Methode nach Kaplan-Meier Anwendung. Als ein Resultat zeigt sich, dass die Durchführung der Lymphonodektomie im historischen Behandlungskonzept die Prognosen der betroffenen Patientinnen nur teilweise verbessern konnten. Ursachen hierfür sind darin zu sehen, dass die Pat mit durchgeführter Lymphonodektomie per se ein höheres Risiko für eine Lymphknoten-Metastasierung und damit eine schlechtere Prognose aufweisen - abgesehen von Hoch-Risiko-Fällen der Behandlungsgruppe ohne Lymphonodektomie -. Andererseits spiegelt sich in den vorliegenden Ergebnissen auch das historische Behandlungskonzept wider, wie u.a. die unterschiedliche Anwendung adjuvanter Therapieverfahren. Die Homogenität der Gruppen und damit die Vergleichbarkeit der Ergebnisse wirkte sich nachteilig aus. Weiterhin ist festzustellen, dass das Auftreten von Lymphknoten-Metastasen bzw. späteren Rezidiven bei den Pat in direktem Zusammenhang mit negativen prognostischen Faktoren steht, wie: endometrioides Grad 3-Karzinom, nonendometrioides Karzinom, Stadium II, Alter >60 Jahre, Myometriuminfiltration >50%, Tumordurchmesser >2cm, Tumorfreie Distanz bis zur Serosa <1cm, Befall der Adnexe, Lymph- und/oder Blutgefäßeinbruch. Abschließend sei festgestellt, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Notwendigkeit der Einführung eines neuen Behandlungskonzepts, welches klare Richtlinien für die Durchführung einer LNE beinhaltet, bestätigen.
Effekte einer Überexpression von Angiotensin II Typ 2 Rezeptoren in der Nebenniere von Ratten
(2010)
Die Kontrolle der Aldosteronbiosynthese in der ZG der Nebenniere wird hauptsächlich über den AT1R vermittelt. Die Funktion des AT2R hingegen, der in geringerem Ausmaß ebenfalls in der ZG exprimiert wird, ist weitgehend ungeklärt. Zur Untersuchung der Rolle des AT2R bei der AT1R-vermittelten Aldosteronbiosynthese wurde ein transgenes Rattenmodell entwickelt, dass Maus-AT2R in der Nebenniere, im Herz, Gehirn, Skelettmuskel, in Gefäßen und Niere überexprimiert. Mittels nicht radioaktiver ISH konnte eine starke Überexpression von Maus-AT2R in der ZG nachgewiesen werden. Nach Stimulation des RAS mit exogen zugeführtem ANGII in einem 2-wöchigen Tierexperiment, konnte ein schnellerer und stärkerer Anstieg der PAK gemessen werden und somit ein inhibitorischer Effekt des AT2R auf die Aldosteronproduktion ausgeschlossen werden.
Hintergrund: In dieser Studie sollte unter Benutzung des Retinal Vessel Analyzers (RVA/ Imedos, Jena) geprüft werden, ob unter präventivmedizinischen Gesichtspunkten sportliches Training dauerhaft messbare Veränderungen in der retinalen Mikrostrombahn und ihrer Regulation hervorrufen kann. Methode: 30 Probanden zwischen 36 und 68 Jahren, 15 Frauen (52.0 ± 8.1J.) und 15 Männer (56.2 ± 8.7J.), trainierten 1-2 Stunden pro Woche über einen Zeitraum von 5-9 Monaten. Die Leistungsüberprüfung erfolgte in einem an den Conconi-Feldtest angelehnten Verfahren. Die Analyse der retinalen Mikrostrombahn erfolgte statisch (SVA) und dynamisch (DVA) mittels des RVA-Gerätes. Ergebnis: Das Training war ergometrisch nachweislich wirksam. Es führte zu einer signifikanten Erhöhung der AV-Ratio um 0.02 von 0.85±0.07 auf 0.87±0.07. Die Messdaten der dynamischen Gefäßanalyse ergaben eine signifikant erhöhte arterielle Dilatation und Amplitude nach Flicker. Baselinekaliber und Konstriktion gingen insignifikant zurück. Alle Veränderungen korrelierten in ihrem Ausmaß mit dem Umfang der Zunahme der Trainingszeit. Für die Untergruppe (n=7) der am meisten Trainierenden war die Zunahme der arteriellen Dilatation am ausgeprägtesten. Sie betrug zusätzlich +1.7 %, die der Amplitude +1.5%, jeweils bezogen auf 100% Baseline-Durchmesser und 3.0% Dilatation bzw. 4.5% Amplitude nach Flicker und vor Trainingsbeginn. Dies bedeutet eine errechnete Steigerung der Durchflusszunahme nach Flicker von ca. 13% auf 21%, was einer Zunahme des Dilatationsspielraums um 38% und des Amplitudenspielraums von insgesamt 27% entspricht. Die Signifikanz betrug hierbei für die Dilatation p<0.03. Schlussfolgerung: An den retinalen Mikrozirkulation lässt sich mittels SVA und DVA nachweisen, dass sportliches Training auch in fortgeschrittenerem Lebensalter die Gefäßsituation in Ruhe sowie den möglichen Umfang ihres Regulationsspielraums positiv beeinflussen kann.
Aufgrund der immensen ökonomischen Verluste im Zusammenhang mit Ausbrüchen der Klassischen Schweinepest (KSP) werden Notfall-Immunisierungspläne für die Europäische Union diskutiert. Tiere, welche mit dem konventionellen C-Stamm Lebendimpfstoff immunisiert wurden, unterliegen Handelsrestriktionen. Um diese Restriktionen zu lockern bzw. aufzuheben sind wirksame Markerimpfstoffe notwendig. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Prüfung der Markerimpfstoff-Kandidaten CP7_E2alf und CP7_E1E2alf_TLA in Tierversuchen. Weiterhin wurden neue diagnostische Methoden wie real-time RT-PCR Systeme zur Unterscheidung von Impfviren und Feldvirusstämmen entwickelt. Die Volllängen-Sequenzierung von Genomen ist eine hilfreiche Methode im Rahmen epidemiologischer Untersuchungen. Fünf aktuelle deutsche KSP Isolate wurden sequenziert und die Ergebnisse für die Nachverfolgung der Virusverbreitung und für phylogenetische Analysen des Virus in den Wildschweinepopulationen von Nordrhein-Westfalen und Rheinland-Pfalz herangezogen.
Studien mit bildgebenden Verfahren zeigen bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Erwachsenen unterschiedliche Aktivierungen in präfrontalen, limbischen und paralimbischen Regionen, sowie in den Basalganglien. Es gibt jedoch bislang keine entsprechenden Daten für adipöse und normalgewichtige Kinder und Jugendliche. Ziel dieser Studie war es, Unterschiede in den durch Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt aktivierten Hirnregionen von adipösen und normalgewichtigen Kindern herauszufinden. Hierfür wurden 22 adipöse und 22 normalgewichtige Kinder (Durchschnittsalter: 13,5 Jahre) mit der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Während die Kinder Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt, emotional positive und emotional neutrale Bilder sahen, wurden die Hirnaktivität und die Herzrate gemessen. Zusätzlich wurden psychologische Daten erhoben. Adipöse Kinder wiesen bei Betrachtung der Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf als die normalgewichtigen Kinder. Je stärker diese DLPFC-Aktivierung war, umso niedriger war das Selbstwertgefühl der Kinder. Im Gegensatz dazu wiesen normalgewichtige Kinder bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des Nucleus caudatus und des Hippocampus auf. Bei allen Stimuli zeigten sie eine stärkere Aktivierung des anterioren Cingulums (ACC) und des Thalamus als die adipösen Kinder. Adipöse Kinder zeigten bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine verminderte Herzratendezeleration und somit eine abgeschwächte autonome Orientierungsreaktion. Die Intensität der autonomen Orientierungsreaktion korrelierte positiv mit der Aktivierung des orbitofrontalen Kortex (OFC). Aus unseren Ergebnissen lässt sich folgern, dass adipöse Kinder auf visuelle Nahrungsreize mit verstärkten präfrontalen inhibitorischen Kontroll-mechanismen reagieren. Hierdurch werden die Regulation der Nahrungsaufnahme und das Essverhalten gestört, was zur Entstehung der Adipositas beitragen könnte.
Hintergrund: Bei dem dieser Arbeit zugrunde liegenden Forschungsprojekt handelt es sich um ein Projekt zur internen Qualitätssicherung am Krankenhaus Bethanien der Johanna-Odebrecht-Stiftung Greifswald. Seit dem 01. Juli 2004 erfolgt dort ein Qualitätsmonitoring von Patienten mit der Diagnose F20.x Schizophrenie bei Aufnahme und Entlassung sowie katamnestisch ein und zwei Jahre nach ihrer Entlassung. Ziele: In der Arbeit sollen die medikamentöse Schizophreniebehandlung an einem psychiatrischen Fachkrankenhaus erfasst und spezielle Verordnungsmuster aufgedeckt werden. Evaluiert werden sollen dabei Verordnungshäufigkeiten, Häufigkeiten und Zusammensetzungen der Applikationsformen und von Kombinationstherapien. In einem zweiten Schritt werden mit Hilfe dieser Ergebnisse exemplarische Medikamentengruppen gebildet. In einem hypothesengenerierenden Ansatz werden diese mit einem breiten Spektrum an Parametern miteinander inferenzstatistisch verglichen, um „ihre typische“ Patientengruppe zu charakterisieren. Methode: Die Verordnungen aller Neuroleptika werden zu den Erhebungszeitpunkten „Aufnahme“ (N=91), „Entlassung“(N=222) und „1-Jahres-Katamnese“( N=98) erfasst. Die Neuroleptika werden zunächst mit den Variablen BPRS, GAF, CGI und SWN gegenüber gestellt. Außerdem werden sie nach ihren Häufigkeiten, Applikationsformen und Verordnung in Kombination dargestellt. Aus diesen Ergebnissen werden einerseits Risperidon, andererseits die zusammengefassten Typika bei Entlassung als exemplarische Pharmaka herausgegriffen. Diese werden - getrennt nach Applikationsformen und zusammengefasst - mit einer Reihe Variablen aus den Domänen „Psychopathologie“, „subjektive Lebensqualität“, „Krankheitseinsicht“, „Chronifizierung und Rehospitalisierung“ sowie „Soziodemographie“ inferenzstatistisch verglichen. Durch den Vergleich der Entlassungsmedikation mit der Aufnahmesymptomatik wird das Verordnungsverhalten in Hinblick auf eine bestimmte Zielsymptomatik bestimmt. Durch die Beurteilung der Ergebnisse bei Entlassung und ein Jahr danach werden diese Verordnungen schließlich in ihrem Outcome verglichen. Ergebnisse: An den Medikamentenverordnungen haben die atypischen Neuroleptika zu allen Erhebungszeitpunkten den größten Anteil, die Verabreichung in Kombination mit weiteren Neuroleptika (zwischen 24 % und 28% zu den verschiedenen Zeitpunkten) ist dabei aber sehr hoch. Auch bei der Untersuchung der Applikationsform zeigt sich ein großer Anteil von Oral-/ Depotkombinationen (zwischen 10 % und 15%). Risperidon ist dabei zu allen Erhebungszeitpunkten häufigstes Neuroleptikum, gefolgt von der Sammelgruppe „Typika“. Patienten mit Risperidonmedikation haben im Mittel eine deutlich kürzere Krankengeschichte als Typika-Patienten (6.73 vs. 15.99 Jahre, p= 0.00). Auch orale Formulierungen werden im Vergleich zu Depot-Formen an Patienten mit signifikant kürzerer Krankheitsdauer verabreicht (8.02 vs. 13.75 Jahre, p= 0.01). Die Anzahl der Behandlungstage und der Rückfälle in den zwei Jahren vor untersuchtem Aufenthalt zeigt ein entgegen gesetztes Bild: Risperidon-Patienten haben mehr Rückfälle (1.06 vs. 0.52 Rückfälle, p= 0.12) und mehr Behandlungstage (76.3 vs. 49.5 Behandlungstage, p= 0.18) als Typika-Patienten. Auch im Vergleich der Applikationsformen gehen häufige Rückfälle und viele Behandlungstage mit kurzer Krankheitsdauer einher (0.92 bei oral vs. 0.75 Rückfälle bei Depot, p= 0.375, 70.2 bei oral vs. 60.07 Behandlungstage bei Depot p= 0.435). Für die Variablen BPRS und GAF ergeben sich signifikante Unterschiede nur im Vergleich der Applikationsformen von Risperdal (BPRS 39 vs. 44, p= 0.03, GAF 43.4 vs.33.72, p= 0.006). Diese psychopathologischen Ergebnisse entwickeln sich bei allen Gruppen positiv und nähern sich im Verlauf der Behandlung einander an. Signifikante Unterschiede zum Entlassungs- und Katamnesezeitpunkt bestehen keine mehr. Unterschiede zwischen den Gruppen finden sich nur in der Variablen „berufliche Situation“. Schlüsse: In der Verordnungspraxis gibt es eine starke Tendenz zur Polypharmazie: Innerhalb von Substanzklassen, aber auch darüber hinaus, mit der Vermischung von Typika und Atypika sowie der gleichzeitigen Anwendung verschiedener Applikationsformen. Diese Tendenz steht im Widerspruch zu den zurückhaltenden Empfehlungen der Leitlinie. Dies kann als Versuch verstanden werden, die „Stärken“ der Neuroleptika für verschiedene Zielsymptome zu addieren. Schwer zu behandelnde Bereiche wie v. a. Negativsymptomatik sollen damit erreicht werden. In speziellen Krankheitsphasen werden bestimmte Medikamente bevorzugt: Risperidon und orale Applikationsformen in frühen, intensiven Phasen, Typika und Depot-Applikationsformen in späteren, von weniger und kürzeren Aufenthalten geprägten. Eine weitere Charakterisierung dieser Gruppen erscheint angesichts einer damit besser möglichen Behandlung der Bedürfnisse dieser Gruppen wünschenswert.
Der Beifahrersitz gilt gemeinhin als „place du mort“, auf dem das Risiko schwerer oder tödlicher Verletzungen im Vergleich zur Fahrerseite erhöht ist. Im Rahmen einer medizinisch-technischen Analyse realer Verkehrsunfälle wurde diese Hypothese wissenschaftlich überprüft. Bei 196 Unfällen wurde die Gesamtverletzungsschwere von 99 Fahrer-Beifahrer–Paaren anhand international gebräuchlicher Indices (z. B. GCS, AIS, ISS) verglichen. Für 71 dieser Paare wurden insgesamt 524 einzelne Verletzungen hinsichtlich der Schwere und der verletzungsverursachenden Teile untersucht. Die Ergebnisse wiesen mit signifikant schlechteren Werten für GCS, ISS, AIS im Kopfbereich sowie einer höheren Rate an Polytraumata zunächst auf eine höhere Verletzungsschwere der Beifahrer hin. Bei der vergleichenden Untersuchung der verschiedenen Kollisionsrichtungen ließen sich signifikante Unterschiede jedoch nur nach Rechtsseitenkollisionen für die GCS und den ISS sowie nach Mehrfachkollisionen für den ISS nachweisen. Die höhere Gesamtverletzungsschwere der Beifahrer war damit im Wesentlichen auf die Rechtsseitenkollisionen zurückzuführen, die im Untersuchungsgut häufiger als die Linksseitenkollisionen auftraten und zudem eine höhere mittlere Deformationstiefe aufwiesen. Für die Einzelverletzungen in den Körperregionen nach AIS konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Fahrern und Beifahrern festgestellt werden. Für bestimmte Verletzungen (z. B. Clavicula- und Wirbelkörperfrakturen) ergaben sich jedoch auffällige Abweichungen. Bei Airbagauslösungen ohne Gurtbenutzung wurden sechs Fälle von meist tödlichen Verletzungen der Aorta bzw. des Herzens beobachtet. Angesichts der sehr geringen Gurtanlegequote von etwa zwei Dritteln in beiden Gruppen ergibt sich hieraus die Notwendigkeit weiterer Aufklärungs- und Kontrollmaßnahmen zur Erhöhung der Gurtbenutzung.