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Beeinflusst durch seinen Doktorvater Wilhelm von Waldeyer-Hartz entwickelte sich Erich Kallius zum engsten und wichtigsten Schüler des Anatomen Friedrich Merkel. Kallius etablierte sich als kompetenter Histologe und vergleichend-embryologisch orientierter Anatom. Nach histologischen Untersuchungen zum Nervensystem und zu den Sinnesorganen widmete er sich nach der Entdeckung der menschlichen Milchleiste zunehmend der vergleichenden Embryologie der Branchialregion und deren Derivate. Dies deutete sich bereits mit seinen Studien zur Kehlkopfembryologie an und findet volle Ausprägung in Kallius’ Hauptforschungsarbeit: der groß angelegten Studie zur vergleichenden Entwicklungsgeschichte der Wirbeltierzunge. - August Hirt, einer seiner Schüler, initiierte eines der größten Wissenschaftsverbrechen im Dritten Reich. Kallius selbst war entscheidend am Präzedenzfall einer politisch motivierten Entziehung der Lehrbefugnis an der Universität Heidelberg beteiligt. - Als Ordinarius in Greifswald, Breslau sowie Heidelberg gehörte Erich Kallius zu seinen Lebzeiten zum engsten Kreis der bedeutendsten und renommiertesten Anatomieprofessoren innerhalb der deutschen Hochschullandschaft – all dies ist dem Umstand geschuldet, dass er von Zeitgenossen als „ein Lehrer von ungewöhnlichem Erfolg“ beschrieben wurde.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
Kinetik der Ladungsträger und neutralen Spezies in anisothermen, molekularen Entladungsplasmen
(2009)
In dieser Arbeit wurde die Kinetik geladener und neutraler Spezies in anisothermen, molekularen Niederdruckentladungsplasmen untersucht. Als Arbeitsgas wurde Sauerstoff gewählt, da es noch eine Reihe grundlegender Fragen zu beantworten gibt und da Sauerstoff für viele technische Anwendungen von Interesse ist. Für eine adäquate Beschreibung des Elektronensubsystems wurde die stationäre, räumlich inhomogene kinetische Gleichung der Elektronen gelöst und die Elektronengeschwindigkeitsverteilungsfunktion (EVDF) bestimmt. Auf der Grundlage einer Legendre-Polynomentwicklung wurde eine strikte Multiterm-Beschreibung entwickelt, mit deren Hilfe die EVDF unter Vorgabe realistischer Potentialverläufe zwischen den Elektroden und der Plasmazusammensetzung im Druckbereich von 1 bis ~100 Pa bestimmt wurde. Es konnte der wesentliche Einfluß der dissipativen Stoßterme zur räumlichen Relaxation der EVDF erstmals für Sauerstoff gezeigt werden. In Bereichen kleiner Drücke ist ein Verhalten zu finden, welches typisch für Strahlelektronen ist, d.h. die an der Kathode eingestreute Elektronengruppe wandert praktisch ohne Dämpfung bis zur Anode. Dies spiegelt sich auch in den makroskopischen Größen wider, die im gesamten Entladungsgebiet eine starke räumliche Struktur aufweisen. Bei einer Druckerhöhung ist eine schnelle räumliche Relaxation der EVDF zu beobachten, die bereits beim Verlassen des Kathodenfallgebiets annähernd abgeschlossen ist. Damit in Verbindung stehen räumlich konstante Transportgrößen für die Elektronen oder deren mittlere kinetische Energie. Weiterhin wurde ein System hydrodynamischer Bilanzgleichungen für die betrachteten Spezies in Sauerstoff-Glimmentladungen abgeleitet, welches gekoppelt mit der Poisson-Gleichung gelöst wurde. Somit konnten die Dichten und Ströme der Spezies sowie das elektrische Potential selbstkonsistent bestimmt werden. Für die Analysen wurde ein reaktionskinetisches Modell für Sauerstoff entwickelt, welches alle relevanten Spezies und die zugehörigen Reaktionskanäle enthält. Insbesondere können in den hier betrachteten Plasmen mit Drücken um 100 Pa O2(b 1Σg+), O3 sowie O+ und O2- vernachlässigt werden. Somit war es möglich, sowohl das Startverhalten als auch den stationären Zustand der betrachteten Sauerstoff-Entladungen zu charakterisieren. Dabei konnte festgestellt werden, daß die metastabilen Moleküle O2(a 1Δg) keinen Einfluß auf kurze anormale Glimmentladungen haben, da ihre Dichte im Vergleich zum Bereich der positiven Säule äußerst gering ist. Dagegen wirken sich die negativen Ionen O- merklich auf die Formierung des Raumladungsfelds aus und müssen Berücksichtigung finden. Anhand einer Radiofrequenzentladung konnte zudem der Einfluß der Lokalen-Feld-Näherung (LFA) als auch der Lokalen-Mittleren-Energie-Näherung (LMEA) für die elektronischen Größen auf das Entladungsverhalten gezeigt werden. Hierbei konnte in Übereinstimmung mit der kinetischen Analyse der Elektronen festgestellt werden, daß die LFA zu einer erheblichen Überschätzung der entsprechenden Größen führt und zur nichtlokalen Beschreibung ungeeignet ist. Daher ist die Anwendung der LMEA im Rahmen einer hydrodynamischen Beschreibung zu empfehlen. Weiterhin wurde ein Hybrid-Verfahren entwickelt, welches eine kinetische Beschreibung der Elektronenkomponente sowie eine hydrodynamische Beschreibung der Spezies beinhaltet. Diese Methode wurde angewendet, um den stationären Zustand einer anormalen Sauerstoff-Glimmentladung zu bestimmen. Dabei wurden die Ratenkoeffizienten der Elektronenstoßprozesse auf einem kinetischen Niveau bestimmt und in der hydrodynamischen Beschreibung verwendet, so daß die Qualität der theoretischen Beschreibung wesentlich verbessert wurde. Dieses Verfahren wurde für einen direkten Vergleich mit den bisher durchgeführten rein hydrodynamischen Rechnungen genutzt. Dabei konnte wiederum festgestellt werden, daß die Ratenkoeffizienten in der Lokalen-Feld-Näherung überschätzt werden, was zum einen zu hohe Raten und Teilchendichten zur Folge hat und zum anderen auch die Entladungsparameter für einen erfolgreichen Durchbruch nicht korrekt charakterisiert.
Die dislozierte distale Unterarmfraktur im Kindesalter, nach der Reposition: K-Draht oder nicht ?
(2011)
Retrospektive Analyse des Patientenkollektives und der Behandlungsergebnisse von distalen Unterarmfrakturen im Wachstumsalter an der Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie Greifswald in den Jahren von 1998 bis 2007 Es wurde der Frage nachgegangen, ob dislozierte distale Unterarmfrakturen primär mit einer Osteosynthese versorgt werden sollten. Insgesamt geringe Anzahl an sekundären Dislokationen mit 12,7%. Hoher Anteil an primär osteosynthetisch versorgen Frakturen mit 37,7%. Komplikationen nach osteosynthetischer Versorgung sind sehr selten. Hohe Patientenzufriedenheit auch nach osteosynthetischer Versorgung. Die geschlossene Reposition ohne Osteosynthese ist weiterhin die Methode der Wahl. Der Einsatz einer Osteosynthese sollte stets geprüft und in Erwägung gezogen werden. Die Kirschnerdrahtfixation ist eine effektive und sichere Methode.
Die Arbeit beschäftigt sich mit dem komorbiden Auftreten von Zwangserkrankungen und Angststörung im Allgemeinen, sowie spezifische Phobien im Speziellen und ihre Ausprägung bei den erstgradigen Angehörigen. In der GENOS-Familienstudie wurde eine Gruppe von 171 Zwangsprobanden mit ihren 535 erstgradigen Angehörigen einer Kontrollgruppe aus 117 Probanden mit deren 397 Angehörigen gegenübergestellt und auf signifikante Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit untersucht. Aus einigen Studien geht bereits hervor, dass Angststörung (bzw. spezifische Phobien) wesentlich häufiger bei Zwangsprobanden auftreten als in Kontrollgruppen. Im Gegensatz zu den amerikanischen Vergleichstudien von Nestadt et al. und Black et al. wurde in dieser Studie auch nach familiären Risikofaktoren geforscht mittels Kosegregation. Zusammenfassend zeigte sich, dass die Ängste (spezifische Phobien) bei der Ausprägung von Zwangserkrankung bei erstgradigen Angehörigen eine wichtige Rolle spielen, aber keine familiären Risikofaktoren nachweisbar sind.
Im Rahmen einer multizentrischen Machbarkeitsstudie wurden 44 Patientinnen mit inoperablen Zervixkarzinomen der Stadien IIB und IIIB mit einer neoadjuvanten simultanen Radiochemotherapie behandelt. Studienziele waren die Überprüfung der Wirksamkeit mit Bestimmung von Remissionsgrad und –rate, die Auswertung der Erreichbarkeit einer Operabilität und die Analyse dieser Ergebnisse hinsichtlich eines verbesserten Überlebens. Als sekundäre Ziele waren die Erfassung der unerwünschten Nebenwirkungen unter der Therapie und der Lebensqualität definiert. Die Therapie erfolgte als perkutane Bestrahlung (1,8 Gy/d) mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy. Parallel dazu wurde eine Chemotherapie, bestehend aus drei Zyklen der Zytostatikakombination Carboplatin (AUC 4) an Tag 1 und Ifosfamid (1,2 g/m² KOF) an Tag 1 bis 3, im dreiwöchentlichen Intervall appliziert. Eingeschlossen waren 19 Frauen im Stadium IIB und 25 Frauen im Stadium IIIB. Das mediane Erkrankungsalter betrug 48,5 Jahre. In 91 % der Fälle lag ein Plattenepithelkarzinom und in jeweils 4,5 % der Fälle lagen Adenokarzinome bzw. adenosquamöse Karzinome vor. Insgesamt konnten 124 von 132 Chemotherapiezyklen appliziert werden. Eine Patientin erhielt keine Studientherapie und ist noch vor Therapiebeginn verstorben. Die Analyse der hämatologischen Toxizität zeigte drittgradige Anämien bei 3,2 % der Zyklen, drittgradige Leukopenien bei 7,3 % der Zyklen und dritt- bzw. viertgradige Thrombopenien bei jeweils 0,8 % der Zyklen. Anämien und Leukopenien vierten Grades wurden nicht beobachtet. Nicht-hämatologische Toxizitäten waren selten (< 5 %). Es wurde bei 13 Patientinnen (31 %) eine Komplettremission und bei 27 Patientinnen (64,2 %) eine Teilremission erreicht. Daraus resultierte eine Operabilität bei 36 Patientinnen (85,7 %), von denen 30 Patientinnen vollständig operiert werden konnten. Nach histopathologischer Aufarbeitung wurde bei acht Frauen (26,7 %) eine komplette Remission nachgewiesen. Im Nachbeobachtungszeitraum von median 36 Monaten (Range 5 – 95 Monate) ent-wickelten 39,5 % der Patientinnen ein Rezidiv oder eine Metastasierung. Nach zwei bzw. fünf Jahren betrug die rezidivfreie Überlebensrate jeweils 60,4 % und die Gesamtüberlebensrate betrug 70,7 % bzw. 57,7 % für das Gesamtkollektiv. Die Patientinnen, die die Radiochemotherapie mit drei Therapiezyklen nach Studienprotokoll erhielten und vollständig operiert wurden, erreichten eine Gesamtüberlebensrate von 81,6 % bzw. 74 % nach zwei bzw. fünf Jahren.
Ziel: Mit der Studie sollte eine Bewertung und Verlaufskontrolle arthroskopischer Operationen am Tiermodell Schwein anhand von Kiefergelenklavageflüssigkeitsproben durch biochemische Marker der Entzündung und des Knorpelstoffwechsels vorgenommen werden. Material und Methode: Während der Operationen an 19 Schweinen mit drei verschiedenen Operationsmethoden (Arthroskopie und Lavage [A], Arthroskopie mit Hydrojet [B] und Arthroskopie mit Hydrojet und Gelenkpfeil [C]) wurden von 37 Kiefergelenken Lavageproben gewonnen. In den Lavageproben erfolgte die Bestimmung der Parameter Gesamteiweiß, Interleukin-1ß [IL], Kollagenase [KOL], N-Acetyl-ß-D-glukosaminidase [NAG], Glycosaminoglycane und Peroxidase. Jedes Gelenk wurde zum Operationsbeginn und 2x postoperativ (nach 2 Wochen und nach 4 bzw. 8 Wochen) untersucht. Ergebnisse: Postoperativ waren nach 2 Wochen an allen Kiefergelenken zusammen signifikant erhöhte Konzentrationen an Eiweiß (p=0,015) und Glycosaminoglycanen (p=0,006) und Aktivitäten der NAG (p=0,002) nachweisbar. Die Kombination von IL und KOL führte zu einer starken Diskrimination (88,2%) zwischen den nur gespülten Gelenken und den durch dorsale Bandplastik mit Hydrojet und Gelenkpfeil operierten Gelenken. Mit Gelenkpfeil behandelte Gelenke wiesen 2 Wochen postoperativ signifikant höhere Konzentrationen an IL (p=0,025) und Kollagenaseaktivität (p=0,006) auf. Wasserstrahldruck =90 bar führte zu signifikant höherer Konzentration an Gesamtprotein (p=0,012) und Aktivität von NAG (p=0,009) aber auch zu niedriger Aktivität der KOL (p=0,001) im Vergleich zu Wasserstrahldruck >90 bar. Zusammenfassung: Die Daten demonstrieren erstmals, dass Eiweiß, NAG und GAG geeignet sind, metabolische Veränderungen im Rahmen der Wundheilung nach arthroskopischen Operationen zu beschreiben. Die Kombination IL und KOL steigerte die Aussagekraft der Analyse. IL und KOL stiegen signifikant an, als Reaktion auf die arthroskopischen Operationen mit Hydrojet und auch mit Gelenkpfeil. Die Wundheilung war 8 Wochen postoperativnoch nicht beendet.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Eine gesunde intakte Haut ist nicht nur Voraussetzung zur Gewährleistung der Arbeitsfähigkeit, sondern auch für die effektive Händedesinfektion. Um der Entstehung einer Irritationsdermatitis entgegen zu wirken, werden im klinischen Bereich Hautschutzprodukte eingesetzt. Das Ziel dieser Studie war es, den Einfluss einer Hautschutzcreme auf die Wirksamkeit der hygienischen Händedesinfektion mit einem Präparat auf Basis von Propan-2-ol 70 %, dem Referenzstandard zur Prüfung der hygienischen Händedesinfektion, zu untersuchen. In allen Versuchsanordnungen dieser Studie, die typische Situationen im Stationsalltag der Klinik darstellen, war kein negativer Einfluss der Anwendung der Hautschutzcreme auf die Wirksamkeit der nachfolgenden Händedesinfektion feststellbar.
Auf dem Teilgebiet der Plasmamedizin, welches sich mit der Grundlagenforschung der Plasma-Zielstruktur-Interaktion beschäftigt, haben sich in den letzten Jahren zwei grundlegende Erkenntnisse ergeben: (1) Biologische Effekte kalter Atmosphärendruckplasmen (CAP) werden maßgeblich über die Flüssigkeitsphasen vermittelt. (2) Diese Effekte basieren auf den Reaktionen redoxaktiver Spezies. Darüberhinaus wurde festgestellt, dass Flüssigkeiten durch die Behandlung mit CAP "aktiviert" werden können und selbst einen biologischen Effekt aufweisen. Auf dieser Grundlage beschäftigt sich nun ein Großteil der Untersuchungen mit der Identifikation der biologisch relevanten redoxaktiven Spezies in Flüssigkeiten. In der Redoxbiologie sind verschiedene Reaktionsketten bekannt, welche reversible Oxidations- und Reduktionsreaktionen beinhalten. Diese redoxbasierten Interaktionen sind nicht stets liganden- bzw. rezeptorspezifisch, so dass sich folgende Hypothese formulieren lässt: Der biologische Plasmaeffekt von CAP wird nicht durch einzelne, rezeptorspezifische Reaktionen ausgelöst, sondern ist vielmehr von dem sich in der flüssigen Umgebung der behandelten Zielstruktur herrschenden Redoxpotential abhängig. Für die Untersuchung der Hypothese wurde physiologische Kochsalzlösung in Luft mit einer Plasmaquelle, die nach dem Prinzip einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung funktioniert, behandelt und der antibakterieller Effekt der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung gegen E. coli erfasst. Parallel dazu wurde das Redoxpotential der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung mittels einer Goldelektrode erfasst. 5 ml physiologische Kochsalzlösung, welche 5 min mit CAP behandelt wurde, führte zu einer kompletten Inaktivierung von E. coli mit einer Reduktion der Bakterienanzahl > 6 Log-Stufen, wohingegen eine 3 minütige Plasmabehandlung nur eine Reduktion der Bakterienzahl < 1 Log-Stufe zur Folge hatte. Die komplette Inaktivierung von E. coli entsprach einer Redoxspannung von 414 mV (nach 3 min CAP-Behandlung: 376 mV). Bei Untersuchungen mit einem Vergleichssystem, welches aus verschieden konzentrierten Wasserstoffperoxidlösungen bestand, konnte gezeigt werden, dass mit einer Wasserstoffperoxidkonzentration von 30 000 mg/l eine komplette Inaktivierung von E. coli erreicht werden konnte. Die dabei herrschende Redoxspannung betrug ebenfalls 414 mV. Jedoch konnte auch gezeigt werden, dass die in plasmabehandelter physiologischer Kochsalzlösung herrschende Redoxspannung nicht allein durch die dabei herrschende Wasserstoffperoxidkonzentration ausgelöst wird, da die Wasserstoffperoxidkonzentration in 5 ml CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung nur 5 mg/l betrug. Anhand dieser ersten Untersuchungsergebnisse lässt sich zusammenfassen, dass der antibakterielle Effekt, sowohl von CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung, als auch von Wasserstoffperoxidlösungen, mit der in der jeweiligen Flüssigkeit herrschenden Redoxspannung korreliert. Inwieweit sich dies für andere biologische Plasmaeffekte nutzen lässt, ist noch nicht absehbar. Dafür bedarf es weiterführender Untersuchungen.
Diese Studie befasst sich mit den molekulargenetischen Veränderungen von pleomorphen Adenomen und Karzinomen der Speicheldrüse. Bei 31 pleomorphen Adenome und 14 Speicheldrüsenkarzinomen (darunter drei Karzinome im pleomorphen Adenom), bei denen eine Unterscheidung von epithelialen und mesenchymalen Anteilen möglich war, wurden mitochondriale (Marker D310), und zum Vergleich auch genomische (Mononukleotidmarker hMSH3, hMSH6 und IGFIIR) Mikrosatelliteninstabilität, die mitochondriale A4977bp Deletion und Heterozygotieverluste in den Regionen 6q, 8q, 9p, 12q und 17p untersucht. Die A4977bp Deletion der mtDNA wurde in 31,58% der klassischen pleomorphen Adenome (bei der Hälfte davon zeigten sich diese Veränderungen sowohl im epithelialen, als auch im mesenchymalen Anteil), in 14,29% der dominant mesenchymalen Adenome und 60% der dominant epithelialen Adenome nachgewiesen. Die gefundenen Werte bei den Adenomen liegen ähnlich hoch wie die Werte für mtMSI bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region. Bei den Speicheldrüsenkarzinomen fand sich mtMSI in 35,72% aller untersuchten Tumoren. Die insgesamt häufigsten molekulargenetischen Veränderungen waren Heterozygotieverluste. Bei den Adenomen waren bevorzugt die Chromosomen 8 (32,26%) und 12 (32,26%), bei den Karzinomen die Chromosomen 6 (42,86%), 8 (57,14%) und 12 (42,86) betroffen. Insbesondere in 8q13-22.1 und 12q23-24.1 können nach diesen Ergebnissen Tumorsuppressorgene mit Bedeutung für die Pathogenese des pleomorphen Adenoms (PA) vermutet werden. Bei den klassischen pleomorphen Adenomen wurde in 36,8% ein Allelverlust auf dem Chromosom 8 gefunden, in mehr als 70% der Fälle nicht nur in den Epithelzellen, sondern auch im Stroma. Das deutet darauf hin, dass LOH in 8q möglicherweise ein frühes Ergebnis in der Pathogenese des Pleomorphen Adenoms ist. Im Gegensatz dazu gab es zwar in 31,6% der Fälle Verluste auf 12q, aber nur in einem Drittel dieser Fälle war auch das Stroma betroffen. Möglicherweise haben pleomorphe Adenome mit Alterationen in 12q ein höheres Risiko zur malignen Transformation als die mit LOH in 8q, da nach bisherigen Erkenntnissen vorwiegend die Epithelzellen an der Karzinogenese beteiligt sind. Auch die drei in dieser Studie untersuchten Karzinome im pleomorphen Adenom wiesen Allelverluste in 12q auf. Diese Studie zeigt, dass die Epithelzellen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese des pleomorphen Adenoms spielen, und dass Alterationen in 12q frühe Ereignisse bei der Transformation eines pleomorphen Adenoms in ein Karzinom im pleomorphen Adenom darstellen.
Analyse des Hygienestatus und des Personalschutzes im deutschen Rettungsdienst und Krankentransport
(2010)
Zusammenfassung: Hintergrund: Hygiene ist im Rettungsdienst sowohl für den Infektionsschutz des Patienten als auch der Mitarbeiter essentiell. Gerade im Bereich des Rettungsdienstes und Krankentransports sind die Mitarbeiter einem hohen, meist unbekannten Kontaminationsrisiko mit Krankheitserregern ausgesetzt. Methoden: Um eine Analyse des Hygienestatus aller Bundesländer und aller Organisationen, die am Rettungsdienst/Krankentransport beteiligt sind, zu ermöglichen, wurde eine deutschlandweite Umfrage durchgeführt. Diese unterteilte sich in zwei standardisierte Fragebögen, einen für den Wachleiter einer Wache mit einem Umfang von 52 Fragen und einen für das Rettungsdienst-/Krankentransportpersonal mit einem Umfang von 38 Fragen. Insgesamt antworteten 779 Personen adäquat. Ergänzend wurde eine hygienisch-mikrobiologische Pilotstudie zur Erregerbelastung auf Rettungsdienstkleidung in Abhängigkeit von Tragedauer sowie zur Kontamination von Rettungsdienst- und Krankentransportfahrzeugen durchgeführt. Ergebnisse: Das Ergebnis der Umfrage offenbarte eine Reihe von Unklarheiten und Defiziten bezüglich hygienischer Verfahrensweisen und des Personalschutzes vor allem bezüglich Impfstatus, Händehygiene, Postexpositionsprophylaxe, Tragedauer der Dienstkleidung und Fahrzeugdesinfektion. Bei der hygienisch-mikrobiologischen Untersuchung der Dienstbekleidung zeigte sich, dass bereits nach 3 Tagen Dienst die Erregerzahl in hygienisch relevantem Maß ansteigt mit teilweise hoher Kontamination mit nosokomial relevanten Erregern. In den Rettungsdienstbereichen, in denen die Fahrzeuge nicht täglich desinfiziert wurden, zeigte sich eine hohe Erregerbelastung. Schlussfolgerung: Eine einheitliche Regelung hygienischer Verfahrensweisen und des Personalschutzes im Rettungsdienst und Krankentransport in der Bundesrepublik Deutschland ist z.B. über die Fachgesellschaften anzustreben.
Ziel der Arbeit war es, die arteriellen Gefäßdurchmesser der gesamten arteriellen Becken-Bein-Strombahn zu ermitteln und mit personenbezogenen Faktoren und kardiovaskulären Risikofaktoren zu korrelieren. Weiterhin sollte die Prävalenz von Gefäßstenosen aufgezeigt und die Verteilung der arteriellen Abgangsvarianten des Unterschenkels untersucht werden. Als Untersuchungsmethode kam die kontrastmittelgestützte MRA zum Einsatz. Das Kollektiv setzte sich aus 770 männlichen Probanden der SHIP-Studie zusammen Die Gefäßdurchmesser der Becken-Bein-Strombahn wurden in neun Segmenten bestimmt. Der Arteriendurchmesser des untersuchten Kollektivs nahm von proximal nach distal ab. Es zeigte sich eine Korrelation des Durchmessers mit der Körperoberfläche. Je größer die Köperoberfläche war, desto größer waren die Durchmesser der arteriellen Gefäße. Auch ein höheres Lebensalter war mit einem größeren Gefäßdurchmesser assoziiert. Die kardiovaskulären Risikofaktoren wie Nikotinabusus, hohes LDL-Cholesterin und hoher systolischer Blutdruck führten zur Verkleinerung des Gefäßdurchmessers. Ein hoher HDL-Cholesterinwert führte zur Zunahme des Durchmessers. Im gesamten Kollektiv traten Gefäßstenosen mit einer Prävalenz von 7,35 % auf. Am häufigsten waren diese in den Arterien des Unterschenkels lokalisiert. Erstmalig traten Stenosen in der vierten Lebensdekade auf. Die Stenoserate stieg dann altersabhängig an und lag in der neunten Lebensdekade bei 33 %. Abweichend vom häufigsten Typ 1A der Gefäßaufteilung in der Unterschenkelstrombahn kamen Varianten in 11 % der Fälle vor. Dabei lag in 85 % der Fälle dieselbe Abgangsvariante in beiden Beinen vor. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die Durchmesser der Arterien der gesamten Becken-Bein-Strombahn simultan in allen Gefäßsegmenten vermessen und auf Einflussgrößen untersucht.
Die initiale Integration von Implantaten ist von hoher Bedeutung für die spätere Stabilität und
Standzeit von beispielsweise Endoprothesen im Körper. Mit Hinblick auf die steigende Zahl
von Patienten, die ein Implantat benötigen, ist es von großer Bedeutung unterschiedliche
Implantatmaterialien und Oberflächenmodifizierungen bezüglich ihrer Eigenschaften und
Interaktionen mit dem Implantatlager zu untersuchen, um diese verbessern zu können.
Ziel der vorgestellten Arbeit war die Entwicklung und Etablierung eines Screeningmodells zur
Analyse der Auswirkung von verschiedenen Metallimplantaten auf die Mikrozirkulation in
unmittelbarer Nähe des Implantats.
Dazu wurde ein neues in vivo Modell an der Chorioallantoismembran des Hühnerembryos
entwickelt, angewendet und etabliert. Dieses stellt eine Modifikation des seit Jahrzehnten
etablierten HET-CAM (Hühnereitest an der Chorioallantoismembran) dar und ermöglicht
quantitative und qualitative intravitalmikroskopische Aussagen über die Funktionelle
Gefäßdichte (FGD) und die Leukozyten-Endothel-Interaktion (LEI).
Zunächst wurden im Zuge der Modellanwendung Nickel- und Titan-Implantate verglichen, um
die mögliche Reaktionsbreite des Modells zu untersuchen. Es folgte eine Etablierung des
Modells, indem die Oberfläche der Implantate kurz vor der Applikation mit kaltem
Atmosphärendruckplasma (CAP) behandelt wurde. Die intravitalmikroskopische
Untersuchung erfolgte jeweils 24 h nach Applikation.
Die Chorioallantoismembran der mit Nickel-Implantaten behandelten Hühnerembryonen
zeigte im Vergleich zur Titan- und der internen Kontrollgruppe eine signifikante Reduktion der
FGD sowie eine signifikante Erhöhung der LEI gegenüber der Kontrollgruppe. Durch
Vorbehandlung der Nickel-Implantate mit CAP konnte der Negativeffekt auf das Gefäßsystem
signifikant reduziert werden. Für Titanimplantate konnte mit Hinblick auf die FGD kein
zusätzlicher Effekt nach der Behandlung mit CAP detektiert werden.
Die vorgestellte Arbeit zeigt, dass sich das neue Modell als Screeningmodell dazu eignet, neue
Implantatmaterialien und Oberflächenmodifikationen an der Schwelle zwischen in vitro
Zellkultur und in vivo Tiermodellen zu untersuchen. Somit könnte es dabei helfen,
Tierversuche gezielter einzusetzen. Vorteile und Einschränkungen des Modells werden
diskutiert.
Staufen2 ist ein mRNA-bindendes Protein (RBP), das in Säugetieren vor allem cerebral exprimiert wird und an der neuronalen Plastizität innerhalb des Hippocampus beteiligt ist. RBPs spielen dabei eine wichtige Rolle in der strengen örtlichen und zeitlichen Regulation der neuroplastischen Vorgänge.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines Knockdowns von Staufen2 auf die Morphologie von Dendriten und dendritischen Dornen im Hippocampus der Ratte erstmalig in-vivo zu untersuchen. Als Grundlage dienten transgene Ratten, in denen durch Tamoxifen-Injektion ein RNA-Interferenz-Mechanismus zum Knockdown von Staufen2 aktiviert werden konnte. Die maximale Wirkung zeigte sich in der CA1-Region des Hippocampus, die in der Folge zum Gegenstand der weiteren Untersuchungen genutzt wurde. Mithilfe der Golgi-Cox-Silberimprägnierung konnte gezeigt werden, dass die Spinelänge und die Spinedichte in der apikalen CA1-Region in den Knockout-Tieren signifikant geringer waren. In den basalen Anteilen sowie bei der Morphologie des Dendritenbaums waren keine signifikanten Unterschiede nachweisbar. Andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass diese Tiere Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis sowie im räumlichen und zeitlichen Assoziationsgedächtnis haben. Der Grund hierfür könnte darin liegen, dass das normalerweise ausgewogene Verhältnis zwischen LTP und LTD zugunsten der LTP verschoben erscheint.
Mit seiner Funktion als RBP und einer Assoziation der LTD scheint Staufen2 eine Rolle in der späten, proteinsynthese-abgängigen Phase der LTD zu spielen, wobei die genauen Funktionsweisen des Proteins weiterhin nicht vollständig verstanden sind. Neben Staufen2 gibt es einer Reihe weitere RBPs mit wichtigen Funktionen innerhalb der neuronalen Plastizität. Einige davon sind mit schweren neurologischen Krankheitsbildern wie dem Fragilen-X-Syndrom, AutismusSpektrum-Störungen, amyotropher Lateralsklerose und frontotemporaler Demenz assoziiert. Ein besseres Verständnis der RBPs im Allgemeinen und von Staufen2 im Besonderen kann somit zukünftig zu einem besseren Verständnis von Lernen und Gedächtnis sowie der Pathogenese schwerer neurologischer Erkrankungen beitragen und möglicherweise auch zu neuen Therapiemöglichkeiten führen.
Funktionelle Bildgebung zur Perzeption affektiver Gesichter bei Patienten mit Multipler Sklerose
(2011)
Multiple Sklerose, eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, führt neben physischen auch zu neuropsychologischen Defiziten. Dabei wurden in der vorliegenden Arbeit die beeinträchtigten Fähigkeiten hinsichtlich der Wahrnehmung emotionaler Gesichter dargestellt. MS-Patienten, die schon im Vorfeld als beeinträchtigt in der Verarbeitung emotionaler Gesichter eingestuft wurden, wiesen in einer fMRT-Untersuchung im Vergleich zu unbeeinträchtigten Patienten und gesunden Kontrollen eine signifikant niedrigere Aktivierung in verschiedenen Hirnarealen auf. Es zeigte sich, dass die Fähigkeit, negativ valente Expressionen zuzuordnen, mit einer Aktivierung im linken, ventrolateralen Präfrontalcortex korrelierte. Gleichzeitig wiesen die beeinträchtigten Patienten eine Läsion in der weißen Substanz am linken Temporalhorn des Seitenventrikels auf. Eine klinische Beeinträchtigung in der Perzeption von Gesichtsexpressionen kann somit mit einer gestörten Signalübertragung von primär wahrnehmenden zu höher verarbeitenden Arealen erklärt werden, die zu einer verminderten Aktivierung im linken ventrolateralen Präfrontalcortex führt. Diese Ergebnisse sind der Inhalt der Publikation „Prefrontal function associated with impaired emotion recognition in patients with multiple sclerosis“, erschienen 2009 in Behavioural brain research 205, 280-285, welche die Grundlage für die veröffentlichungsbasierte Dissertation darstellt.
Arbeitszeit und Zufriedenheit von ärztlichem Personal werden nomalerweise nur in der Retrospektive ermittelt. Ziel der Studie ist es, einen direkten Einblick in die tägliche Arbeitszeit, Arbeitsstrukturen und Zufriedenheit zu gewinnen. Die Ärzte der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin geben für einen Monat täglich alle 15 Minutnen die durchgeführte Tätigkeit in einem Erfassungsbogen ein. Zudem werden Fragen zur Zufriedenheit gestellt. Die Auswertung erfolgt mit deskriptiven Mitteln, zur weiteren Auswertung wird der Medizin verwendet. Die tägliche und wöchentliche Arbeitszeit wird in eine Normalarbeitszeit und Gesamtarbeitszeit unterteilt. Erstere beinhaltet die Regelarbeitszeit und die angeordneten Überstunden. Sie beträgt bei Oberärzten, Fachärzten und Weiterbildungsassistenten 58 Stunden die Woche. Die Gesamtarbeitszeit beinhaltet zusätzliche Tätigkeiten nach Dienstende wie Organisation, Forschung und Fortblidung. Sie beträgt bei Oberärzten 69 Stunden, bei den Fachärzten 65 Stunden und bei den Weiterbildungsassistenen 59,5 Stunden. Für die tägliche Zufriedenheit wird auf der siebenstufigen Skala im Median eine drei vergeben. Die wöchentliche Normalarbeitszeit liegt mit 58 Stunden niedriger als erwartet und unterhalb anderer Befragungen. Ein anderes Bild ergibt die Belastung, wenn man die "Gesamtarbeitszeit" sieht. Viele universitäre Pflichten wir Forschung, Lehre und organisatorische Aufgaben können erst nach Arbeitsende geleistet werden. Eine Wiederholung der Befragung erscheint sinnvoll, um bereits durchgeführte Veränderungen zu untersuchen.
Im Alltag des HNO-Arztes ist die Polyposis nasi eine häufige Erkrankung. Der Patient stellt sich in der Regel mit Symptomen wie behinderter Nasenatmung, Kopfschmerzen oder Nasenlaufen vor. Häufig findet sich eine Assoziation mit anderen Atemwegserkrankungen, wie Asthma oder Aspirinintoleranz. Therapeutisch stehen eine Behandlung mit lokalen oder systemischen Steroiden sowie operative Eingriffe zur Verfügung. Eine hohe Rezidivrate sowohl beim operativen als auch beim medikamentösen Vorgehen macht die Behandlung oft unbefriedigend. In den letzten Jahren wurden mehrere Studien zur Untersuchung der Häufigkeit der Polyposis nasi durchgeführt. Ziel war es nicht nur genauere Zahlen zur Prävalenz und Inzidenz dieser Erkrankung zu erhalten, sondern auch die Erforschung von Krankheitssymptomen, Begleitumständen wie die Belastung durch Umweltfaktoren, Medikamenten oder anderen Erkrankungen und demographischen Besonderheiten. Zur Abschätzung möglicher genetischer Zusammenhänge interessierte auch die familiäre Belastung. Einige Studien untersuchten nur symptomatische Patienten oder verwendeten einen Fragebogen. Nur eine schwedische Studie von Johansson et al. führte ebenfalls eine Reihenuntersuchung durch. Die Ergebnisse wiesen auf eine Zunahme der Erkrankung im Alter hin. Allerdings konzentrierten sich die vorliegenden Untersuchungen generell auf Erwachsene bzw. Kinder und Jugendliche. Diese Studie beschäftigt sich nun ausschließlich mit Personen ab dem 60. Lebensjahr. In einer Reihenuntersuchung von 500 Probanden wurde neben einer endoskopischen Untersuchung der Nase ein ausführlicher Fragebogen mit den Teilnehmern erarbeitet. Die gewonnenen Daten sollten helfen, die Häufigkeit der Polyposis nasi in einem bestimmten geographischen Areal zu schätzen, Begleitfaktoren zu erfassen und eine kritische Würdigung etablierter Behandlungsmethoden ermöglichen. Augrund der oft langen Krankheitsdauer und Rezidivfreudigkeit würde eine Bewertung der vorhandenen Therapien eine jahrzehntelange Nachbeobachtung erfordern. Die Konzentration auf Menschen ab dem 60. Lebensjahr sollte die Schwierigkeiten solcher Langzeitstudien umgehen. Bei der endoskopischen Rhinoskopie von 500 Probanden konnten Nasenpolypen bei 30 Teilnehmern (6 %) diagnostiziert werden. Diese Studie bestätigt somit ein erhöhtes Vorkommen der Polyposis nasi im Alter. Nasenpolypen kamen bei Männern, Kinderlosen und Rauchern in der vorliegenden Studie häufiger vor. Fast die Hälfte der Betroffenen kannte die Diagnose nicht, trotz einer gegenüber dem Studiendurchschnitt häufiger vorkommenden typischen Symptomatik. Die Vermutung, dass diese Patienten unter anderen belastenderen Erkrankungen litten, ließ sich nicht belegen. Die untersuchten chronischen Begleiterkrankungen kamen in dieser Gruppe seltener vor. Die Bewertung der heute zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten zeigt eine Überlegenheit der operativen Nasennebenhöhlensanierungen gegenüber weniger invasiven oder konservativen Methoden. Mit einer spontanen Remission der Erkrankung darf nicht gerechnet werden. Zusammen mit der steigenden Prävalenz der Polyposis nasi im Alter spricht dies für eine konsequente Therapie und eine lange Nachbetreuung der Betroffenen. Die hohe Zahl undiagnostizierter Patienten fordert eine gewisse Sensibilität gegenüber den krankheitstypischen Symptomen.
Experimentelle Untersuchungen zur Verkürzung der Einwirkzeit der Hautantiseptik vor Lumbalpunktionen Hintergrund: Eine Einwirkzeit für ein alkoholisches Hautantiseptikum von 10 min auf talgdrüsenreicher Haut ist praxisfremd. Kürzere Einwirkzeiten mit vergleichbarer Wirksamkeit sind daher wünschenswert, wurden bislang jedoch nicht systematisch untersucht. Ziel: Es soll untersucht werden, ob mit geeigneten Hautantiseptika eine Reduktion der Einwirkzeit bei gleicher oder besserer Koloniezahlreduktion möglich ist. Methode: Testung von 5 Prüfpräparaten auf ihre Koloniezahlreduktion an Stirn und Rücken nach 3, 4 bzw. 5 min Einwirkzeit im Doppelblindversuch unter Laborbedingungen an 20 Probanden in Anlehnung an prEN DIN 1500 und DGHM 2001. Nach Vergleich der Wirksamkeit mit dem mitgetesteten Referenzverfahren Auswahl von 2 Mitteln und Testung an 20 Klinikpatienten im Doppelblindversuch unter Praxisbedingungen am Rücken, erneute Mittestung des Referenzverfahrens als Vergleich. Ergebnis: Die Vorwerte am Rücken waren signifikant geringer als an der Stirn. In allen Fällen konnte eine signifikante Koloniezahlreduktion erzielt werden. Im Versuch unter Laborbedingungen waren alle Mittel nach 5 min am Rücken mindestens so effektiv wie die Referenz. An der Stirn waren 4 von 5 getesteten Mitteln nach 5 min mindestens so wirkungsvoll wie die Referenz. Im Praxisversuch ergaben alle Mittel nach 4 min eine der Referenz vergleichbare Reduktion. Schlussfolgerung: Am Rücken findet sich eine geringere Bakteriendichte als an der Stirn. Das sollte in künftigen Überlegungen für die Testung von Hautantiseptika berücksichtigt werden. Mit geeigneten Mitteln ist es möglich, bereits nach 4 min eine sichere, der Referenz entsprechende Hautantiseptik am Rücken vorzunehmen. Das zeigt, dass die momentan praxisfernen Empfehlungen an die gängige Praxis der Antiseptik vor Lumbalpunktionen ohne Verlust von Wirksamkeit oder Sicherheit angepasst werden können.
Die Neugeborenengelbsucht stellt eine typische Anpassungsstörung der frühen Postnatalperiode dar. Bilirubinbestimmungen zählen daher zu den am häufigsten durchgeführten Untersuchungen in der Neonatologie. Verschiedene Gerätetypen können dafür verwendet werden. In der vorliegenden prospektiven Studie wurden neun häufig genutzte Geräte unter Routinebedingungen beurteilt. Ziel war es, eine Empfehlung für die Reihenfolge der Nutzung der Gerätetypen für Routine-Messungen zu geben. Mit drei Hautmessgeräten, drei nicht-chemisch photometrisch messenden Geräten ( darunter 2 Blutgas-Analysatoren) sowie drei Standardlaboranalysatoren wurden Parallelmessungen nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt. 124 Blutproben von 122 Neugeborenen wurden untersucht. Alle drei Standardlaboranalysatoren korrelierten sehr hoch untereinander, so dass ihr Mittelwert als Referenzwert verwendet wurde. Die Korrelationskoeffizienten für die Hautmessgeräte lagen zwischen 0,961 und 0,966, für die nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte zwischen 0,980 und 0,994. Bland-Altman Graphiken zeigten eine sehr gute Korrelation im Vergleich zum Referenzwert für alle nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte. Die Hautmessgeräte und ein nicht-chemisch photometrisch messendes Gerät unterschätzten besonders die klinisch relevanten hohen Bilirubinkonzentrationen. In der Routineversorgung von Neugeborenen sollte als erste Methode zur Bilirubinbestimmung die Messung des transkutanen Bilirubins gewählt werden. Wenn das Hautmessgerät einen Wert über 200 µmol/l misst und eine Blutgas-Analyse aus anderen Gründen benötigt wird, sollte die Bilirubinbestimmung mit in die Messung eingeschlossen werden. Andernfalls sowie bei Bilirubinwerten der nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte über 250 µmol/l sollte eine Messung durch Standardlaboranalysatoren erfolgen.
Das wichtigste Ziel am Ende des Lebens im Rahmen der Palliativmedizin ist eine ausreichende Symptomkontrolle, um die Lebensqualität bestmöglich zu erhalten oder sogar zu steigern. Dennoch leiden weiterhin Menschen an ihren letzten Tagen an Schmerzen. Bei onkologischen Patienten spielt insbesondere der Durchbruchschmerz eine große Rolle. Es ist bekannt, dass Opioide wie unter anderem Morphin eine gute Möglichkeit bieten, die Beschwerden zu reduzieren. Bislang gibt es keine Übersichten oder Empfehlungen für mögliche Dosierungen. Weiterhin herrscht eine große Angst vor möglichen Nebenwirkungen und einer Überdosierung.
Ziel dieser Studie ist es zu helfen, die schmerzmedizinische Unterversorgung zu reduzieren. Durch eine individuelle Betrachtung der jeweiligen Tumorerkrankungen und ggf. Metastasierung ist es möglich, eine gezielte Opioidtherapie zu gewährleisten. Das Erheben der Schmerzstärken und die jeweils erhaltene Opioiddosierung helfen, Dosierungen besser an die tatsächlichen Schmerzen anzupassen. In dieser Arbeit wurde eine Übersicht zu den Opioiddosierungen entwickelt, um den Behandlern eine Unterstützung zu geben.
Für diese retrospektive Studie wurden die Daten von insgesamt 292 verstorbenen Tumorpatienten (ohne chronisches Schmerzsyndrom) auf der Palliativstation der Universität Greifswald im Zeitraum von 3 Jahren ausgewertet. Die durchschnittliche Liegedauer betrug 7,4 Tage. Patienten mit Bronchialkarzinom waren am häufigsten vertreten, Prostatakarzinom am seltensten. 11,6% litten an einem zweiten Primärtumor und fast Dreiviertel litten an einer Metastasierung. Lebermetastasen waren am häufigsten vertreten. Durchschnittlich litten die Patienten an Schmerzen in Ruhe von 2,7/10 am Aufnahmetag und von 1,1/10 am Sterbetag. Der Opioidbedarf schwankte am Aufnahmetag zwischen 0 und 1323 mg Opioid in Morphin-oral-Äquivalent mit durchschnittlich 117 mg. Am Sterbetag verdoppelte sich der Maximalwert auf 2778 mg und der Durchschnittswert stieg auf 211 mg Morphin-Oral-Äquivalent.
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren litten bei Aufnahme an den stärksten Schmerzen mit durchschnittlich 4 von 10 und benötigten signifikant höhere Opioiddosierungen (durchschnittlich 256 mg Morphin-Oral-Äquivalent). Das Vorhandensein von Metastasen verdoppelte im Gesamtkollektiv signifikant den Opioidbedarf am Sterbetag von durchschnittlich 113 mg auf 244 mg Morphin-Oral-Äquivalent.
Die Studie zeigt, dass teils deutlich höhere Opioiddosierungen als bisher in der Praxis üblich nötig sind, um das Ziel einer Schmerzstärke von 3/10 in Ruhe, bzw. 5/10 bei Belastung zu erreichen. Die herausgearbeitete Übersicht ermöglicht eine bessere Anpassung der nötigen Opioiddosierungen in Abhängigkeit der Tumorlokalisation und der jeweiligen Metastasierung am Ende des Lebens. Nicht zuletzt soll diese Arbeit dazu beitragen, Vorbehalte gegen eine zur Schmerzfreiheit notwendige, hoch erscheinende Opioiddosierung auszuräumen.
Gleichzeitig spielen in einem multimodalen Schmerzkonzept nicht nur Opioide eine wichtige Rolle. Vielmehr ist es ein interdisziplinäres Konzept, welches auf alle Aspekte des bio-psycho-sozialen Modelles eingehen muss, um eine optimale Behandlung für den Menschen am Ende des Lebens zu gewährleisten. Weiterhin sind insbesondere regelmäßige palliativmedizinische Fort- und Weiterbildungen aller Fachdisziplinen entscheidend, damit unter anderem im Bereich der Schmerzmedizin Aufklärung betrieben werden kann. Diese Studie und die daraus resultierenden Ergebnisse bilden einen wichtigen Schritt zum Erreichen einer adäquaten schmerzmedizinischen Versorgung am Ende des Lebens.
Temporomandibulärer Schmerz ist ein häufiges Symptom bestehend aus Schmerzen lokalisiert um den gelenknahen Anteil des Kiefers mit einer starken Abhängigkeit von Stressoren. Chronische Schmerzen wurden bereits mit Veränderungen des Volumens der grauen Hirnsubstanz (GMV) assoziiert. Frühere Studien zum Thema haben bis jetzt jedoch widersprüchliche Ergebnisse geliefert. Dies könnte unter anderem den unterschiedlichen Zusammensetzungen der Studienpopulationen sowie den zugrundeliegenden Studienmethoden geschuldet sein.
Um die Auswirkungen chronischer Schmerzen auf die Gehirnstruktur mit hohen Fallzahlen zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit drei Gruppen klinischer Patienten, insgesamt 47 Individuen, und eine Studienpopulation, bestehend aus insgesamt 57 Patienten, die Gesichtsschmerzen über die letzten 6 Monate angaben, analysiert. Die Patienten der Studienpopulation wurden aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) rekrutiert, die Patienten der klinischen Probandengruppen in Zusammenarbeit mit der Zahnklinik Greifswald. Das Volumen der grauen Hirnsubstanz dieser Patienten wurde jeweils mit dem einer gesunden Kontrollgruppe ohne chronische Schmerzen verglichen.
Die Kontrollgruppe bestand aus 60 Individuen für den Vergleich mit den klinischen Patienten sowie 381 Individuen für den Vergleich mit den Patienten der Studienpopulation. Beide Kontrollgruppen waren jeweils für Alter und Geschlecht entsprechend korrigiert.
Zur Gehirnstrukturanalyse kam Voxelbasierte Morphometrie als populäres In-vivo-Verfahren zum Einsatz. Hiefür erhielten sowohl Patienten als auch die Kontrollpersonen ein MRT. In einer Region of Interest (Bereich von Interesse) Analyse zeigte nur die klinische Patientengruppe ein verringertes Volumen der grauen Substanz in den Bereichen des anteromedialen Gyrus cinguli bis in den medialen präfrontalen Cortex reichend, bei denen aus der Literatur bereits eine besonde Anfälligkeit gegenüber chronischen Schmerzen und einer damit verbundenen Reduktion der grauen Substanz bekannt ist.
Für die orale Pharmakotherapie stellen die gastrointestinalen Flüssigkeiten einen der relevantesten Einflussfaktoren dar, da es sich bei ihnen um das Medium für Zerfallsprozesse der Arzneiform und zur Auflösung des Arzneistoffs handelt. Neben den physikochemischen Eigenschaften wie dem pH-Wert ist es vor allem auch die vorliegende Medienmenge, die für die konzentrationsabhängigen Auflösungs- und Absorptionsprozesse oraler Arzneistoffe von entscheidender Bedeutung ist. Auch der Transport der Flüssigkeiten im Gastrointestinaltrakt ist aufgrund des Cotransports von Arzneiform und Arzneistoff für das Anflutungsverhalten oral eingenommener Arzneimittel relevant. Insbesondere die Magenentleerung stellt hier bekanntermaßen einen essenziellen Parameter dar. Das Wissen zu welchem Zeitpunkt, an welchem Ort im Gastrointestinaltrakt, welches Volumen mit den bestimmten Eigenschaften vorliegt ist aber in vielen Fällen nur relevant, wenn man zum selben Zeitpunkt auch die Position und das Zerfalls- oder Freisetzungsverhalten der oralen Arzneiform kennt. Das Verhalten oraler Arzneiformen in vivo kann sich unter Umständen deutlich von dem Verhalten in vitro unterscheiden. Zudem sind die Transitbedingungen im Gastrointestinaltrakt vielfältigen Abhängigkeiten, sowie Schwankungen unterworfen und unterliegen daher einer relevanten Variabilität. Die Verbindung der Untersuchungen von gastrointestinalen Flüssigkeitsmengen und ihren Verteilungskinetiken zusammen mit der Untersuchung von Transit, Freisetzung und Zerfall oraler Arzneiformen ist umfangreich und komplex, daher wurden im Rahmen dieser Arbeit verschiedene Einzelfragestellungen zu dem übergeordneten Themenbereich bearbeitet.
So wurden relevante Aspekte der Interaktionen von gastrointestinalen Volumina, dem Transport und oral verabreichten Arzneimitteln durch Mitarbeit an einem Review umfassend ausgearbeitet und einige unzureichend geklärte Zusammenhänge identifiziert. Zusätzlich wurden verschiedene in vivo Studien unter Zuhilfenahme der MRT Bildgebung durchgeführt. Um die Vergleichbarkeit und Übertragbarkeit sicherzustellen, entsprachen die Protokolle und Designs dieser Studien weitgehend den Bedingungen Klinischer Studien der Phase I.
Eine wichtige Fragestellung im Bereich der oralen Biopharmazie ist dabei immer die Interaktion mit Nahrung. So wurde in der ersten Studie die spezifische Nahrungsmittel-interaktion mit Grapefruitsaft untersucht. So weisen viele oral verabreichte Arzneistoffe gleichgerichtete Effekte nach Einnahme von Nahrung und nach Einnahme von Grapefruitsaft auf, sodass neben der bekannten Enzym- und Transporterwirkung des Grapefruitsaftes auch ein Volumeneinfluss vermutet wurde. Für einige Arzneimittel ist dieser Volumeneffekt möglicherwiese sogar maßgeblich. In der durchgeführten Studie wurden jeweils 240 mL Grapefruitsaft, isokalorische Fruktose- und Glukoselösung, sowie Wasser von 6 Probanden eingenommen und die gastrointestinalen Volumina über mehr als 90 min quantifiziert. Neben einer verlangsamten Magenentleerung ergab sich durch den Grapefruitsaft dabei vor allem ein vergrößertes Flüssigkeitsvolumen im Dünndarm. So war 80 min nach Einnahme des Grapefruitsafts das Dünndarmvolumen im Mittel doppelt so hoch wie nach Einnahme von Wasser. Die Verlangsamung der Magenentleerung des Grapefruitsafts war dabei vor allem durch Glukose vermittelt, während die Veränderungen im Dünndarmvolumen vor allem auf den Fruktosegehalt zurückzuführen sind. Insbesondere die Volumenvergrößerung kann über den Effekt auf die Arzneistoffkonzentration sowohl zu verbesserter als auch verschlechterter Bioverfügbarkeit führen. Auflösungsprozesse insbesondere von BCS II Stoffen werden zwar verbessert, die Absorption von BCS III Stoffen wird durch den verringerten Konzentrationsgradienten allerdings verschlechtert. Sowohl die positiven als auch die negativen Effekte von Grapefruitsaft auf die Bioverfügbarkeit verschiedener Arzneistoffe können demnach auch kalorische Effekte der enthaltenen Kohlenhydrate sein und lassen sich damit auch auf andere Fruchtsäfte übertragen. Inwieweit insbesondere intestinale Volumina wirklich eine relevante Rolle für die Arzneistoffabsorption spielen bleibt jedoch unklar.
Ein weiteres ausgesprochen relevantes Phänomen bei der postprandialen Arzneimitteleinnahme stellt die Magenstraße dar, die eine schnelle Wasserentleerung am Speisebrei vorbei beschreibt und auch Arzneistoffe aus dem Magen mitreißen kann. In einer weiteren Studie wurde daher die Entleerung von 240 mL Wasser nach Einnahme verschiedener Mahlzeiten mit der Wasserentleerung im nüchternen Zustand verglichen. Bei den Mahlzeiten handelte es sich um ein feststoffbasiertes fettreiches Standardfrühstück, ein feststoffbasiertes fettarmes leichtes Frühstück und eine homogene fettreiche Cremespeise mit je 500 kcal. Der ursprünglich vermutete Zusammenhang zwischen Fettgehalt und Auftreten der Magenstraße konnte widerlegt werden. Bei beiden festen Mahlzeiten kam es unabhängig vom Fettgehalt und im Gegensatz zur fettreichen Cremespeise auch 60 min nach der ersten Wassergabe zu einer ausgeprägten Magenstraße. Dieses Auftreten zu späteren Zeitpunkten nach Nahrungseinnahme ist so relevant, da es durch das Ausspülen von Arzneistoff aus dem postprandialen Magen Dose Dumping-ähnliche Effekte herbeiführen kann. Dies geschieht nur mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit, was zu einer kritischen Erhöhung der Variabilität im Real Life, aber auch in Studien führt. Dieser Effekt ließe sich auch für die schnelle Anflutung im postprandialen Zustand zum Beispiel mithilfe von Arzneistofflösungen ausnutzen. Für klinische Studien erscheint vor allem die Standardisierung und Dokumentation der Flüssigkeitsgabe über längere Zeiträume als bisher zur Vermeidung unerwünschter Variabilitäten essenziell.
Die Variabilität der Volumina und ihrer Transportvorgänge stellt bekanntermaßen eine Quelle für die pharmakokinetische Variabilität dar und sollte daher ebenfalls charakterisiert werden. Dazu wurden die pseudonymisierten Daten eigens durchgeführter und vergleichbarer Studien gepoolt und die nüchternen Residualvolumina des Magens, sowie die Entleerung von 240 mL Wasser nach nüchterner Applikation untersucht. Dabei wurde die interindividuelle Variabilität zwischen Probanden mit der intraindividuellen Variabilität einzelner Probanden verglichen. Die Magenentleerung stellt unbestritten einen Kernparameter dar und die Menge des Residualvolumens bestimmt maßgeblich die physikochemischen Eigenschaften des Freisetzungsmediums nach nüchterner Applikation. Selbst unter den hochstandardisierten Bedingungen klinischer Studien mit 10 stündigem Fasten über Nacht, ergaben sich dabei deutliche Unterschiede im nüchternen Residualvolumen des Magens. Im interindividuellen Mittel innerhalb der Studienkollektive betrug das nüchterne Residualvolumen 49 ± 19 mL mit einer Spannbreite von 17 mL bis 93 mL. Dies unterschied sich kaum vom intraindividuellen Mittel innerhalb der wiederholten Messungen eines Probanden mit 44 ± 18 mL und einer Spannbreite von 22 mL bis 77 mL. Auch die Magenentleerung war sowohl interindividuell als auch intraindividuell vergleichbaren Schwankungen unterworfen. So stellte sich sowohl bei den nüchternen Residualvolumen als auch bei der Magenentleerung heraus, dass die intraindividuelle Variabilität vergleichbar mit der interindividuellen Variabilität ist. Diesem Fakt wurde bisher zu wenig Bedeutung beigemessen, denn das bedeutet, dass ein Proband nach Mehrfachgabe die gleiche Variabilität zeigen kann, wie ein ganzes Studienkollektiv aus mehreren Probanden. Bei oraler Gabe stellt die gleiche Person demnach keineswegs eine reproduzierbare Referenz für sich selbst dar. Es zeigt auch, dass der Einnahmezeitpunkt in Relation zum MMC eine große Bedeutung für die Menge und physikochemische Zusammensetzung des gastrischen Freisetzungsmediums hat.
Um über die Untersuchung der gastrointestinalen Flüssigkeiten hinaus auch den Arzneiformentransit und -zerfall und das Zusammenspiel mit dem Flüssigkeitstransport zu untersuchen, wurden bekannte Kontrastierungsmethoden für die MRT adaptiert und neue Methoden unter Nutzung von Lebensmitteln entwickelt. Mithilfe einer auf getrockneten Ananasstücken basierenden Methode konnte unter anderem der Transit und Zerfall von DRcapsTM als Cap in-Cap Formulierung im Zusammenspiel mit der Magenentleerung des eingenommenen Wassers untersucht werden. Der Produktclaim einer verzögerten Desintegration, die zeitgesteuert die Freisetzung im Magen verhindert und erst im Dünndarm zu einer Freisetzung führen soll wurde ebenfalls überprüft. Dazu wurden im nüchternen Zustand eine schwimmende und sinkende Formulierung getestet. Hartkapseln haben aufgrund ihrer Pulverfüllung in der Regel eine relativ niedrige Dichte. Dies könnte die Vergleichbarkeit des Transits mit etablierten magensaftresistenten Tabletten einschränken. Bekanntermaßen stellen schwimmende Monolithen auch ein Konzept der Gastroretention dar, was für die Funktion der DRcapsTM aufgrund der Gefahr einer Desintegration im Magen nachteilig wäre und daher in dieser Studie ebenfalls überprüft wurde. Die Magenentleerungszeitpunkte lagen im Mittel bei 45 ± 35 min für die schwimmenden Kapseln und 36 ± 18 min für die sinkenden Kapseln. Demnach sind schwimmende Monolithen entgegen verbreiteter Meinung nach nüchterner Applikation nicht gastroretentiv. Für die Vergleichbarkeit des Transits schwimmender modifiziert freisetzender Kapseln ist dies jedoch vorteilhaft. Die Zerfallszeiten konnten ebenfalls bestimmt werden und die Desintegration fand ausschließlich im Dünndarm statt. Des Weiteren wurde unabhängig von der Dichte in mehreren Fällen eine Magenentleerung der Kapseln lange vor abgeschlossener Wasserentleerung beobachtet. Dieser schnellen Entleerung wird in Modellen bisher möglicherweise zu wenig Bedeutung beigemessen.
Um auch schnell freisetzende Hartkapseln besser untersuchen zu können, wurde die Methodik angepasst und der Lebensmittelfarbstoff Eisenoxid als MRT-Kontrastmittel und Koffein als pharmakokinetischer Marker im Speichel verwendet. In einer Pilotstudie ergab sich eine deutliche Abhängigkeit vom Zerfallsort der Kapseln und der Geschwindigkeit der pharmakokinetischen Anflutung. Vom visuellen Zerfall der Kapsel vergingen nach Desintegration im Fundus 6,5 ± 2,5 min, im Antrum 3 ± 2 min, wohingegen in dem Einzelfall des Zerfalls im Dünndarm ein unmittelbares Auftauchen des Koffeins beobachtet wurde. Die Studie lieferte wertvolle erste Einblicke und bestätigte den Nutzen der Kombination von MRT Bildgebung und der Untersuchung der Pharmakokinetik von Koffein im Speichel. Es liegen nun mehrere etablierte Methodiken vor, um zu untersuchen wann und wo konventionelle, aber auch magensaftresistente oder zeitlich verzögert freisetzende Kapseln freisetzen und welchen pharmakokinetischen Effekt dies gegebenenfalls hat.
Über die Kernthemen der Arbeit hinaus wurden diverse andere Projekte insbesondere mithilfe Telemetrischer Kapseln in Human- und Tierstudien erfolgreich mitbearbeitet. Darüber hinaus fanden die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten bereits Eingang in verschiedene biorelevante Freisetzungsapparaturen und PBPK Modelle. Bisher sind jedoch weder der Einfluss der gastrointestinalen Volumina noch des Transits abschließend geklärt. Die hoch wirkstoffabhängigen Einflüsse, werden in weiteren Studien weiter wirkstoffspezifisch zu untersuchen sein, oder können mithilfe der Implementierung der gewonnenen Daten in in vitro und in silico Tools simuliert werden.
Krisensituationen können zu einer Vielzahl von Verletzten und Toten sowie zu psychischen Folgen und traumatischen Erinnerungen bei Überlebenden führen. Die vorliegende Studie ist eine der ersten explorativen Untersuchungen, die emotionale, kognitive und behaviourale Reaktionen während der Krisensituationen Terrorattentate, Gebäudebrände und Gebäudeeinstürze sowie den Naturkatastrophen Flut und Erdbeben in Europa mit denselben Messinstrumenten erhebt. Zusätzlich zu einer umfassenden Darstellung menschlicher Reaktionen in Krisensituationen wurde der Einfluss von unterschiedlichen Parametern, wie Art der Krisensituation, posttraumatischem Stress und Zeit zwischen dem Ereignis und dem Interview auf Reaktionen in Krisensituationen und Gedächtnisfunktionen erhoben. Individuelle und situationale Variablen wurden in Bezug zu den Variablen peritraumatischer, emotionaler Stress und Risikowahrnehmung sowie posttraumatischer Stress gesetzt. Emotionale, kognitive und behaviourale Reaktion in verschiedenen Krisensituationen waren überwiegend universell, lediglich die Hinweisreize und die Interpretation, die zu dem Ereignis berichtet wurden, unterschieden sich. Die Arten der Reaktion unterschieden sich zwischen instinktiv-automatisch, rational-ruhig und Resignation. Die häufigsten Reaktionen waren altruistisch und adaptiv auf behaviouraler, Angst und Panik auf emotionaler sowie eine hohe Risikowahrnehmung auf kognitiver Ebene. Überlebende mit hohem posttraumatischem Stress berichteten auf der einen Seite häufiger über Dissoziation und Derealization sowie physiologische Reaktionen, zusätzlich waren sie bei Ausbruch der Krisensituation häufiger in ihrer Wahrnehmung eingeschränkt und weniger proaktiv bei der Flucht/ Evakuierung. Auf der anderen Seite zeigte weder der posttraumatische Stress, noch die Art der Krisensituation oder die Zeit, die seitdem Ereignis vergangen war, eine Auswirkung auf die Gedächtnisfunktion. Die Intensität des peritraumatischen, emotionalen Stresses und der Risikowahrnehmung sowie des posttraumatischen Stress unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen Krisensituationen. Weitere signifikante Einflussgrößen von post- und peritraumatischen Faktoren sind: Geschlecht, Alter, Bildung, eigene Verletzungen und Tote während der Situation. Basierend auf der Analyse von Berichten der Überlebenden und theoretischen Modellen wurde ein Fragebogen entwickelt, der inhaltlich und psychometrisch mit Überlebenden von Krisensituationen sowie Teilnehmern, denen Notfallszenarien verschiedener Krisensituationen vorgelegt wurden, getestet wurde. Ein besonderes Merkmal lag auf dem dynamischen Ansatz des Fragebogens, dem sog. Staging, bei dem peritraumatische Emotionen und Kognitionen zu drei Zeitpunkten der Krisensituation wiederholt wurden. Zwischen Überlebenden bzw. Szenario-Teilnehmern gab es kaum Unterschiede, wohingegen sich Geschlecht, Art des Szenarios und Stadium der Krisensituation signifikant auf die Antworttendenzen auswirkten. Ergebnisse der Studien legen nahe, dass die Konstrukte emotionale, kognitive und behaviourale Reaktionen in Krisensituationen adaptiv sind, sowie sich wechselseitig beeinflussen. Der dynamische Verlauf von menschlichen Reaktionen, sowie der Einfluss von individuellen Faktoren und Charakteristika der Krisensituation, nicht nur auf Reaktionen während der Krisensituation, sondern auch auf posttraumatische Anpassungs- und Stresssymptome sind weiter zu untersuchen. Die aus der Untersuchung gewonnenen Forschungsansätze können durch eine interkulturelle Validierung des Fragebogens, der auf peritraumatische Reaktionen in verschiedenen Krisensituationen maßgeschneidert ist, weitergeführt werden.
Die Hefe Saccharomyces cerevisiae reagiert auf die sich ständig ändernden Umweltbedingungen durch eine präzise Regulation der Genexpression. Möglich wird dies durch ein komplexes Netzwerk aus spezifischen Regulatoren und pleiotropen Faktoren. Aktivatorproteine binden an Aktivierungssequenzen (UAS-Elemente) in ihren Zielpromotoren und rekrutieren basale Transkriptionsfaktoren sowie Coaktiva¬toren. Dadurch erhöhen sich Wahrscheinlichkeit und Häufigkeit der Transkriptions¬initiation und die DNA im Promotorbereich wird durch die Aktivität von Komplexen der Chromatinremodellierung und -modifizierung für die Transkriptionsmaschinerie zugänglich gemacht. Dagegen binden spezifische Repressor¬proteine an ihre Regula¬tionssequenzen (URS-Elemente) oder an Aktivatorproteine, inhibieren deren Wirkung oder rekrutieren Histondeacetylase-Komplexe wie den Sin3-Corepressor, die eine Verdichtung des Chromatins bewirken. Der Sin3-Corepressorkomplex ist an einer Vielzahl von Regulationsprozessen beteiligt. In Hefe existieren zwei Sin3-Varianten, die als Rpd3L bzw. Rpd3S bezeichnet werden und sich in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Neben Sin3 als zentralem Gerüst¬protein in beiden Komplexen sind im Rpd3L strukturelle Untereinheiten wie Sds3, Sap30 und Pho23 sowie die Histondeacetylase (HDAC) Rpd3 als enzymatische Komponenten enthal¬ten. Durch Funktionsanalysen von Mutanten einzelner Unterein¬heiten wurde festge¬stellt, dass zusätzlich zu Rpd3 weitere HDACs an der Repression ICRE-abhängiger Gene der Phospholipid-biosynthese Gene beteiligt sind. Interaktionsstudien zeigten, dass auch die HDACs Hda1 und Hos1 an Sin3 binden. Die Bindung erfolgt über drei sogenannte HDAC-Interaktionsdomänen (HID1-3), wobei Hda1 und Hos1 an HID2 und HID3 binden, Rpd3 dagegen an HID1 und HID3. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die HDACs direkt an ihre jeweiligen HIDs binden. Außerdem inter¬agieren Hda1 und Hos1 auch in vivo mit Sin3. Die HID1 wurde auf die Aminosäuren 801-950 verkürzt und es wurde nachge¬wiesen, dass eine funktionsfähige katalyti¬sche Domäne von Rpd3 nicht für die Wechselwirkung mit Sin3 notwendig ist. Außerdem wurden die Interaktionsdomänen von Sds3 und Sin3 kartiert. Die erhaltenen Befunde ergänzen die Daten zu Protein-Protein-Inter¬aktionen im Sin3-Corepressorkomplex und komplettieren funktionelle Aspekte der HDAC-Rekrutierung. Eine weitere Zielstellung dieser Arbeit war die Erstellung eines Interaktionsnetzwerks zwischen spezifischen Aktivatoren und allgemeinen Faktoren der Transkription. Eukaryotische Aktivatorproteine sind modular aufgebaut und besitzen voneinander separierbare Funktionsdomänen. Die Erkennung und Bindung von UAS-Elementen in den Zielpromotoren erfolgt über die DNA-Bindedomäne (DBD), während Tran¬skriptions¬¬aktivierungs¬domänen (TADs) basale Transkriptionsfaktoren und Co¬aktiva¬toren rekrutieren und somit die aktivierende Wirkung vermitteln. Im Gegensatz zu den DBDs folgen TADs meist keinen durch Sequenzanalysen vorhersagbaren Strukturmotiven und müssen manuell eingegrenzt werden. Für die Kartierung funktioneller TADs wurden Längenvarianten von über 30 Aktiva-toren aus verschiedenen Familien DNA-bindender Proteine an die Gal4DBD fusioniert und auf ihre Fähigkeit überprüft, ein UASGAL-abhängiges Reportergen zu aktivieren. Dabei konnten 15 neue TADs eingegrenzt werden. Weiterhin wurden die bisher nicht charakterisierten Zinkcluster¬proteine Yjl206c, Yer184c, Yll054c und Ylr278c als Aktivatoren bestätigt. Dadurch stand eine Samm¬lung aus 20 bekannten und neukartierten TADs zur Verfügung, die nach Konstruktion von GST-Fusionen für in vitro-Interaktionsexperimente mit Unter¬einheiten des Mediators, des TFIID- und des SWI/SNF-Komplexes eingesetzt wurden. Es konnten direkte Wechselwirkungen von Aktivatoren (u. a. Aft2, Aro80, Mac1 und Zap1) mit den TFIID-Komponenten TBP, Taf1, Taf4 und Taf5 detektiert werden. Die Bindung an Taf1 erfolgte im Bereich von aa 1-250, der zwei Aktivator¬interaktions-domänen (AID) enthält und in vorangegangenen Experimenten auch mit Ino2 und Adr1 interagierte. Die Rap1-Bindedomäne (RBD) von Taf4 (aa 253-344) interagierte auch mit Mac1, Aft2 und Ino2. Daher wurde dieser Bereich als allgemeine AID klassifiziert. Für die Aktivatorinteraktion essentielle Aminosäuren konnten allerdings nicht identi¬fiziert werden. 17 von 20 TADs interagierten direkt mit der Mediator-Untereinheit Med15, während für Med17 10 Kontakte zu Aktivatoren detektiert wurden, was die Relevanz des Mediators für die Aktivatorfunktion unterstreicht. Die katalytische Untereinheit des SWI/SNF-Komplexes Swi2 zeigte ähnlich viele TAD-Interaktionen wie Med15. Der N-terminale Bereich von Swi2 (aa 1-450) stellte sich als ausreichend für die Bindung der Aktivatoren heraus und enthält demnach eine oder mehrere AIDs. Damit konnte das Interaktionsnetzwerk zwischen Aktivatoren und allgemeinen transkriptionalen Cofaktoren substantiell erweitert werden.
Multizentrische Untersuchung von Patienten mit Pulmonaler Hypertonie bei Gruppen außerhalb der Pulmonal Arteriellen Hypertonie Zusammenfassung Hintergrund: Die Pulmonale Hypertonie ist eine schwerwiegende und potentiell tödliche Erkrankung, die unbehandelt mit einer schlechten Prognose behaftet ist. Derzeit stellt das Gebiet der PH in jeder Hinsicht ein dynamisches Feld dar. Neue pathophysiologische Erkenntnisse und kontrollierte Studien führten in den letzten 15 Jahren zu mehr Fortschritten. Dies gilt für diagnostische Maßnahmen, die frühzeitige Diagnosestellung und neue Therapieoptionen sowie auch für die grundlagenwissenschaftliche Forschung. Auch wenn sich die Möglichkeiten zur Behandlung von Patienten mit PH deutlich gebessert haben, ist diese Krankheit bis heute nicht heilbar. Material und Methoden: In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 200 Patienten mit PH mit verschieden assoziierten Erkrankungen, welche über einen Zeitraum von 17 Jahren beobachtet wurden. Ergebnisse: Über die Auswertung hämodynamischer und funktioneller Untersuchungen versuchten wir, Parameter für die einzelnen Gruppen herauszufiltern, welche Hinweise auf das Überleben der Patienten zuließen. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass für die einzelnen Kollektive jeweils verschiedene Parameter signifikant waren. Für die COPD-Patienten waren die aus den spiroergometrischen Daten die maximale Sauerstoffaufnahme, die Belastungsdauer, die Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie und der systolische Blutdruck unter Belastung pathognomonisch. In der Gruppe der ILD-Patienten ließen die Parameter: Herzfrequenz, pulmonalvaskulärer Widerstand, Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie und der systolische Blutdruck in Ruhe Hinweise auf den Verlauf zu. Die CTEPH-Patienten zeigten prognostische Relevanz für den pulmonalvaskulären Widerstand, die Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie, die Sauerstoffsättigung in der Aorta, die maximale Sauerstoffaufnahme, das maximale Atemminutenvolumen, das maximal mögliche Atemminutenvolumen, die forcierte Vitalkapazität und den linksventrikulären diastolischen Durchmesser . Vergleicht man den Vitalstatus über die Jahre zeigt sich, dass nach einem Jahr von den ILD-Patienten 75,4%, von den COPD-Patienten 87,3% und von den CTEPH-Patienten noch 95,5% lebten. Nach einem 3-jährigen Beobachtungszeitraum betrug die Überlebensrate von den ILD- Patienten 64,1 %, von den COPD-Patienten 76,4 % und von den CTEPH-Patienten 91,4 %. Der Vitalstatus nach 5 Jahren verringerte sich bei den ILD-Patienten auf 36,7%, bei den COPD-Patienten auf 56,6% und bei den CTEPH-Patienten auf 87,7%. Zusammenfassung: Die Daten zeigen, dass es trotz der Betreuung in spezialisierten Zentren Unterschiede in der Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten innerhalb der drei untersuchten Gruppen gibt (p<0,001). Werden jedoch jeweils zwei der drei Patientengruppen auf die Signifikanz in Hinblick auf das Überleben geprüft, wird zwischen der Gruppe der ILD- und CTEPH-Patienten sowie zwischen den Gruppen COPD- und CTEPH-Patienten ein signifikanter Unterschied, bezogen auf das Gesamtüberleben, ersichtlich. Zwischen den Gruppen COPD- vs. ILD-Patienten konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des Überlebens aufgezeigt werden. Weiterhin konnten wir herausarbeiten, dass bei allen drei Patientengruppen der mittlere Pulmonalarteriendruck stark mit der Mortalität korreliert. Je höher der Druck ist, desto höher ist auch die Mortalität. Aufgrund der geringen Fallzahlen ist lediglich eine univariate Analyse der Parameter möglich gewesen. Deren Beständigkeit sollte daher in einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden.
Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung (CKD) nahm in den letzten Jahren
global stetig zu. Die häufigsten Ursachen für die CKD, arterielle Hypertonie und
Diabetes mellitus, sind oftmals mit einer glomerulären Hypertonie assoziiert, die eine
erhöhte mechanische Belastung der hochspezialisierten und postmitotischen
Podozyten verursachen kann. Dies führt zum sogenannten Effacement, einer
Verbreiterung und Abflachung der durch ein komplexes Aktin-Zytoskelett gestützten
Podozytenfußfortsätze und schließlich zum Ablösen von Podozyten von der
glomerulären Basalmembran. Auch kultivierte Podozyten reagieren auf mechanische
Dehnung mit Veränderungen ihres Aktin-Zytoskeletts. Über welchen Mechanosensor
die Podozyten mechanische Dehnung wahrnehmen, ist jedoch nicht geklärt.
Filamine bilden mit F-Aktin stabile Netzwerke und können bei mechanischer Veränderung
der Netzwerke durch Freilegung von Proteinbindestellen als Mechanosensor
fungieren. Die Herunterregulation von Filamin A in kultivierten Mauspodozyten führte
zu einem deutlichen Verlust der Aktin-Stressfasern. Zudem zeigten wir zum ersten
Mal, dass die Synaptopodin-Expression kultivierter Podozyten abhängig von der
Filamin A-Expression war. Ferner konnten wir Filamin A als neuen Interaktionspartner
von Synaptopodin, einem podozytenspezifischen Aktin-bindenden Protein, aufzeigen.
Da Filamine in mechanisch gedehnten kultivierten Mauspodozyten vermehrt exprimiert
wurden und der Verlust von Filamin A darüber hinaus zu einer reduzierten Expression
von Fokaladhäsionsproteinen führte, gingen wir von einer geringeren Adhäsivität
mechanisch gedehnter Filamin A Knockout-Podozyten aus. Interessanterweise war
die Adhäsivität erst nach gemeinsamem Verlust von Filamin A und B reduziert, was
wir auf einen Rescue-Mechanismus zwischen den Isoformen zurückführten. Auf Basis
dieser Ergebnisse nahmen wir auch eine erhöhte Expression von Filamin A in Podozyten
unter mechanischer Belastung in vivo an. In der Tat exprimierten Podozyten in
einem Mausschadensmodell glomerulärer Hypertonie sowie in Glomeruli von Patienten
mit diabetischer Nephropathie vermehrt Filamin A in den Podozytenfußfortsätzen.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass Filamine entscheidende Funktionen
hinsichtlich der Aktin-Organisation sowie der Adhäsivität von mechanisch gedehnten
Podozyten ausüben und sogar möglicherweise als Mechanosensor in
Podozyten fungieren können, was in weiterführenden Studien untersucht werden wird.
Im Rahmen der Herzinfarktdiagnostik spielt die schnelle Verfügbarkeit von kardialem Troponin (cTn) als Biomarker für eine ischämiebedingte Nekrose des Herzmuskelgewebes eine wichtige Rolle. Bei einer TAT von mehr als 60 Minuten wird der Einsatz von Geräten der Patientennahen Sofortdiagnostik (POCT) empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden die 99ten Perzentilen sowie die Impräzision von zwei Assays der Patientennahen Sofortdiagnostik (cTnI, cTnT) in einer großen, gesunden Referenzgruppe ermittelt und mit denen dreier Zentrallabor-Assays, erhoben in derselben Referenzpopulation, verglichen.
Die 99te Perzentile für cTnI am AQT90 lag bei 19 ng/L, die niedrigste Konzentration, die mit einem %VK von 10% gemessen werden konnte, wurde mit 22ng/L ermittelt; die niedrigste Konzentration mit einem %VK von 20% mit 13 ng/L. Damit ist die analytische Leistungsfähigkeit des cTnI AQT90 FLEX mit der der cTnI Assays des Zentrallabors vergleichbar, wenn auch die Impräzision an der 99ten Perzentile mit 12% etwas höher liegt als die empfohlenen 10%.
Für den cTnT Assay konnte aufgrund unplausibler Messergebnisse die 99te Perzentile nicht ermittelt werden. Die dahinter liegenden Ursachen bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Troponinmessungen beider Assays wurden im selben Messvorgang am AQT90 FLEX POCT Gerät in Plasmaproben der DONOR SHIP-Population durchgeführt.
Der AQT90 ermöglicht eine kurze TAT von unter 30 Minuten. Durch die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse kann der cTnI Assay in der Patientennahen Sofortdiagnostik zu einer beschleunigten ärztlichen Entscheidungsfindung und somit potentiell zur Verbesserung der Patientenbehandlung beitragen.
Das cTnT Assay am AQT90 konnte aufgrund einer außergewöhnlichen Anzahl von hohen Messwerten sowie einem unplausiblen Impräzisionsprofil nicht evaluiert werden. Daher sollten für die Beurteilung des cTnT Assays weitere Studien, z.B. mit frischem Vollblut, durchgeführt werden.
In dieser Arbeit wurden drei Fragestellungen bearbeitet:
1. Welche Rolle spielt TNF-α bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes?
2. Welche Rolle spielt TNF-α für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis?
3. Ist TNF-α ein therapeutisches Target der Pankreatitis?
Um diese Fragen beantworten zu können, wurden Experimente mit zwei Tiermodellen durchgeführt. Im ersten Teil wurden Wildtyp Mäuse mit TNF-α knock out Mäusen verglichen. Da knock-out Tiere immer ein Modell darstellen, welches physiologischer Weise nicht vorkommt, sind Ergebnissen mit knock-out Tieren mit Vorsicht zu betrachten. Zusätzlich sollte eine therapeutische Hemmung des TNF α Signalswegs mittels Gabe eines blockierenden Antikörpers untersucht werden. Daher wurden im zweiten Teil die gleichen Experimente wiederholt mit Wildtyp Mäusen bei denen TNF-α durch einen monoklonalen Antikörper blockiert wurde. Auch hier wurden die Ergebnisse mit Wildtyp Mäusen verglichen.
Es lässt sich mit den Ergebnissen dieser Arbeit klar beantworten, dass TNF-α, im Modell der Gangligaturpankreatitis, im Hinblick auf die resultierende Fibrose eine eher untergeordnete Rolle spielt. Dies konnten wir in beiden Versuchsreihen feststellen. Die gemessene Fibrose, anhand der Masson-Goldner-Färbung und der prozentual gemessenen gefärbten Fläche, zeigte in beiden Versuchsgruppen einen vergleichbaren, sehr regelhaften Beginn, signifikante Unterschiede ergaben sich auch zu späteren Zeitpunkten nicht (siehe Ergebnisse Fibrose).
Auch können wir sagen, dass das Fehlen von TNF-α zu einer verstärkten pro-inflammatorischen Immunantwort in der Initialphase der Pankreatitis führt. Diese betrifft das angeborene Immunsystem, vor allem neutrophile Granulozyten. Dies konnten wir sowohl systemisch (siehe Ergebnisse MPO) als auch lokal im Pankreas nachweisen (Ergebnisse CD45, Ly6g und Il-6). MCP1 und IFNγ, weitere Zytokine, die eine Rolle in der pro- und anti- inflammatorischen Immunreaktion spielen wurden gemessen, zeigten jedoch keine signifkanten Unterschiede. IL-12 (pro- inflammatorisch) und IL-10 (anti- inflammatorisch) zeigten höhere Serumspiegel in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere, da IL-12 bereits an Tag 0 erhöht war gehen wir hier von keiner durch die Pankreatitis ausgelösten Reaktion aus. Da die Erhöhung von IL-10 in den TNF-α -/- Tieren für eine erhöhte anti- inflammatorische Reaktion sprechen, stehen diese Ergebnisse jedoch mit den vorherigen Ergebnissen, dass TNF-α -/- Tiere eine erhöhte pro- inflammatorischen Antwort zeigen im Widerspruch (siehe Ergebnisse Il-12 und Il-10).
Bemerkenswert ist die mögliche Rolle von CD4 positiven T-Lymphozyten, welche bei der Pankreatitis nur eine sehr untergeordnete Rolle spielen. In unseren Experimenten zeigte sich jedoch ein klarer Unterschied zwischen Wildtyp Mäusen und TNF-α Knock-out Tieren. Während bei den Wildtyp Tieren wie in der Literatur beschrieben keine CD4 positiven Lymphozyten im Pankreasgewebe nachgewiesen werden konnten, haben wir zu allen Zeitpunkten in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere CD4 positive Lymphozyten im entzündeten Pankreasgewebe nachweisen können. Dieses Ergebnis ist ein möglicher Hinweis darauf, dass TNF-α die Einwanderung der CD4 positiven Lymphozyten bei der Pankreatitis inhibiert (siehe Ergebnisse CD4).
Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen teilweise im Gegensatz mit publizierten Studien, die gezeigt haben, dass das Fehlen von TNF-α zu einem geringeren Gewebeschaden und somit zu einer weniger schweren Pankreatitis und in Folge Fibrose des Pankreasgewebes führt. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass das Gangligatur-Modell eine zu schwer ausgeprägte Pankreatitis auslöst, sodass durch die massiven Effekte der Gewebezerstörung mögliche zusätzliche Effekte von TNF-α bzw. das nicht Vorhandensein von TNF-α nicht mehr ausreichend sensitiv gemessen werden konnten. Dies sollte in weiteren Experimenten überprüft werden.
Die vorgelegte Arbeit beantwortet die drei gestellten Fragen:
1. TNF-α spielt bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes nur eine untergeordnete Rolle.
2. TNF-α spielt für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis keine entscheidende Rolle hinsichtlich der maximalen Einwanderung/Freisetzung, beeinflusst aber die Dynamik der Entzündungsantwort. TNF-α scheint die Einwanderung von T-Lymphozyten in das Pankreasgewebe bei Pankreatitis zu hemmen.
3. TNF-α ist wahrscheinlich kein geeignetes therapeutisches Target zur Behandlung der schweren akuten Pankreatitis.
Bei der regenerativen Medizin handelt es sich um die Bildung von lebendem und funktionalem Gewebe für Reparatur- oder Austauschprozesse von Geweben und Organen, welche durch Alter, Krankheiten, Zerstörung oder angeborene Defekte verloren gegangen sind. Die regenerative Medizin wird in der Zahnheilkunde vielseitig eingesetzt, so unter anderem durch Verwendung von Knochenersatzmaterialien. Diese können sowohl die Bildung von Knochen wie auch die Bildung von Weichgeweben, z. B. Muskelgewebe beeinflussen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Interaktion des ektopen Knochenersatzmaterials Poly-3-hydroxybutyrat (PHB) mit dem umgebenden Weichgewebe zu untersuchen. Dazu wurde der Einfluss von PHB auf die Transkription der Wachstumsfaktoren: IGF1, IGF2, GDF-8 and VEGF im Muskelgewebe analysiert. Für unsere Studie wurde synthetisch hergestelltes PHB benutzt in Form einer Scheibe mit einem Durchmesser von 12 mm und einer Höhe von 1,2 mm. Insgesamt wurden 20 männliche Wistar-King Ratten verwendet, von denen 12 mit PHB behandelt wurden und acht als Kontrollen dienten. Alle Tiere erhielten einen Schnitt oberhalb des Musculus lattisimus dorsi. Dabei entstand eine Tasche, in die das PHB implantiert wurde. Nach 6 bzw. 12 Wochen wurde das Muskelgewebe unterhalb des PHB´s entnommen und molekularbiologisch analysiert. Auf RNA Ebene wurde sowohl IGF1 wie auch IGF2, VEGF und GDF8 im Skelettmuskel der Ratte nachgewiesen. Dabei zeigte IGF1 die stärkste Expression, gefolgt von IGF2 und mit geringster mRNA Menge VEGF und GDF8. Nach PHB Implantation stieg die Genexpression von IGF1, IGF2 und VEGF im Muskelgewebe signifikant an. Im Gegensatz dazu wurde die mRNA Expression von Myostatin signifikant verringert. Es konnten keine zeitabhängigen Unterschiede detektiert werden. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass PHB mit dem umgebenden Muskelgewebe interagiert und einen Einfluss auf Wachstumsfaktoren besitzt, die die Vaskularisierung und die Muskeladaptation steuern. Außerdem konnte die gute Biokompatibilität von PHB makroskopisch nachgewiesen werden und die bereits erwobenen Informationen bezüglich der niedrigen Toxizität und guten Resorbierbarkeit bei Verwendung von PHB bei Knochendefekten ergänzt werden.
Das Kiefergelenk ist integraler Bestandteil des stomatognathen Systems und besitzt umfangreiche Adaptionsmöglichkeiten auf Änderungen funktioneller und struktureller Art. Die Fragestellung dieser Studie war daher, die Auswirkung experimentell veränderter Okklusion auf den Knorpel im posterokranialen Bereich des Condylus mandibulae nach Vorverlagerung des Unterkiefers zu untersuchen. 20 Schweine wurden randomisiert in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe á 10 Tiere aufgeteilt. Bei der Untersuchungsgruppe erfolgte eine definierte iatrogene Mandibulavorverlagerung in sagittaler Richtung mittels Kunststoffaufbissen für 4 Wochen. Sechs für den Knorpelmetabolismus relevante Gene wurden ausgewählt (Coll1, Coll2, Coll10, MMP8, MMP13, VEGF) und einer Expressionsanalyse mittels RT-PCR unterzogen. Eine differenzielle Regulation der Genexpression im posterokranialen Condylarknorpel konnte nachgewiesen werden. Coll-10 wurde signifikant geringer (p<0.05), während Coll-2, MMP-8 und VEGF signifikant erhöht exprimiert wurden (p<0,05). Coll-1 und MMP-13 zeigten einen leichten jedoch nicht signifikanten Anstieg. Die untersuchten Gene stehen in nachgewiesenem Zusammenhang mit Wachstumsprozessen und Gewebedifferenzierung, so dass sicherlich vermutet werden kann, dass am wachsenden Organismus der Effekt einer funktionskieferorthopädischen Therapie nicht rein passiv adaptiv, sondern auch wachstumsbeeinflussend sein kann. Obgleich die Interpretation der Ergebnisse angesichts der noch nicht abschließend aufgeklärten Funktion der exprimierten Gene vorsichtig erfolgt, kann dennoch ein induzierter geregelter Remodelling-Prozeß im posterokranialen Bereich des Kondylarknorpels vermutet werden, der bereits in zahlreichen histologischen und histomorphometrischen Studien Erwähnung findet.
Operative Eingriffe am Menschen können durch die entstehenden Gewebeverletzungen eine postoperative Immunsuppression hervorrufen. Dabei wirken Mediatoren auf den Nervus vagus als zentrale Komponente des sogenannten cholinergen antiinflammatorischen Reflexes, welcher für die Herabregulation des Immunsystems ursächlich ist.
Diese Arbeit untersucht die Veränderungen auf Ebene des Maus-Transkriptoms im Rahmen eines intakten N. vagus und im Rahmen einer Vagotomie jeweils nach operativem Trauma. Es wird dargestellt, welche Auswirkungen der Nervus vagus auf den Status der Genexpression hat und welche Gene für die postoperative Immunsuppression ursächlich sein können.
Zahlreiche Studien haben den pathophysiologischen Zusammenhang kardiovaskulärer Erkrankungen und schlafbezogener Atmungsstörungen gezeigt. Ziel dieser Studie war es, eine einfach anzuwendende Diagnostikmethode für schlafbezogene Atmungsstörungen zu validieren und deren Prävalenz bei häufig in der Bevölkerung auftretenden kardiovaskulären Erkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden zur Validierung der Diagnostikmethode in der ersten Studienphase 53 konsekutive Patienten eines Schlaflabors zeitgleich mit SOMNOcheck micro und einer Polysomnographie untersucht. In der zweiten Studienphase wurden 128 Patienten mit den Diagnosen koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie und Vorhofflimmern mit dem zuvor validierten SOMNOcheck micro auf schlafbezogene Atmungsstörungen untersucht. SOMNOcheck micro zeigte im Vergleich mit der Polysomnographie bei einem Schwellenwert von RDI >10/h eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88%, bei einem Schwellenwert von RDI >15/h eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 95%. Die „Area under the curve“ betrug für die beiden Schwellenwerte jeweils 0,892 und 0,919. In der zweiten Studienphase betrug die Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen bei den Patienten mit der Diagnose Vorhofflimmern für eine moderate Schlafapnoe mit einem RDI >10/h 14%, eine schwere Schlafapnoe mit einem RDI >30/h konnte bei keinem der untersuchten Patienten festgestellt werden. Bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung konnte eine moderate Schlafapnoe bei 29% der untersuchten Patienten gefunden werden, eine schwere Schlafapnoe bei 11%. Bei Patienten mit arteriellem Hypertonus zeigte sich in 30% eine moderate Schlafapnoe und in 10% eine schwere Schlafapnoe. Somit zeigte sich bei guter Diagnostikgenauigkeit SOMNOcheck micro für eine erste Untersuchung auf schlafbezogene Atmungsstörungen geeignet. Insbesondere bei den hier untersuchten Patienten mit arteriellem Hypertonus und koronarer Herzerkrankung ist bei hohen Prävalenzen schlafbezogener Atmungsstörungen als Risikofaktor dieser kardiovaskulären Erkrankungen eine Diagnostik auf diese indiziert.
Sirtuine stellen eine Familie der Lysin-Deacetylasen dar, die sich durch Verwendung des Kofaktors NAD+ auszeichnen und an der Regulation zentraler zellulärer Prozesse, wie beispielsweise der Gentranskription, der Apoptose und des Energiestoffwechsels, beteiligt sind. Basierend auf einer mäßig aktiven, stilbenoiden Leitstruktur mit schwach ausgeprägter Isoenzym-Selektivität wurden verschiedene Strukturanaloga synthetisiert und deren Einfluss auf die Deacetylase-Aktivität der humanen Sirtuine Sirt1–3 ermittelt. Azologisierung der Leitstruktur führte weiterhin zu Phenylazopyridinen sowie Azobenzenen, deren Eignung als molekulare Sirtuin-Photoschalter anhand der photophysikalischen Eigenschaften und des photochemischen Verhaltens in wässriger Umgebung bestimmt wurde. Einige Verbindungen zeigten eine submikromolare inhibitorische Aktivität im thermischen Gleichgewicht, welche durch Bestrahlung mit UV-Licht um das Vierfache verringert werden konnte. Langkettige Fettsäure-Derivate führten hingegen zu hochselektiven Sirt2-Inhibitoren, deren biologische Aktivität sich durch eine lichtabhängige Steigerung der wässrigen Löslichkeit induzieren ließ.
In dieser Arbeit werden die Ergebnisse der präoperativen Diagnostik mit den intraoperativen Befunden verglichen. Hierbei zeigt sich, dass das anteriore Impingement des oberen Sprunggelenks selten präoperativ diagnostiziert wird. Hierfür wurde das Delta-Zeichen entwickelt, welches hoch praktikabel ist und eine hohe Spezifität und Sensitivität aufweist.
Ziel dieser Arbeit war es, die Zusammenhänge zwischen der Identifikation mit der Gruppe der psychisch Kranken, den eigenen stigmatisierenden Haltungen und der Selbststigmatisierung der Patienten bei Aufnahme in eine psychiatrische Klinik und deren Veränderung im Verlauf des Aufenthaltes zu untersuchen. Dazu wurden 70 Patienten auf Psychotherapiestationen und in Tageskliniken kurz nach Aufnahme und nach vier Wochen Aufenthalt in der Klinik anhand von Fragebögen befragt. Die Hypothese, dass mit längerer Behandlung eine stärkere Identifikation mit der Gruppe der psychisch Kranken stattfindet, über positive Vergleiche der In-Group gegenüber der Out-Group stigmatisierende Haltungen psychisch Kranken gegenüber abgebaut und Selbststigmatisierung damit verringert werden kann, ließ sich nicht bestätigen. Stattdessen zeigte sich, dass mit Dauer der Behandlung die Identifikation mit der Gruppe tendenziell abnahm, die eigenen stigmatisierenden Haltungen eher zunahmen und die Selbststigmatisierung dennoch eher abnahm.
Die erste Hypothese, die besagte, dass sich Patienten mit höheren eigenen stigmatisierenden Haltungen auch stärker selbst stigmatisieren, wenn sie sich mit der Gruppe der psychisch Kranken identifizieren, ließ sich zum Teil bestätigen, musste aber präzisiert werden: Patienten, die negativen Stereotypen gegenüber psychisch Kranken zustimmen, stigmatisieren sich selbst stärker; der Drang nach Abgrenzung von psychisch Kranken hat keinen Einfluss auf die Selbststigmatisierung. Patienten, die sich mit der Gruppe der psychisch Kranken identifi-zieren, stigmatisieren sich stärker.
Auch die zweite Hypothese, der zufolge sich Patienten mit stärkeren stigmatisierenden Hal-tungen weniger mit der Gruppe der psychisch Kranken identifizieren, konnte zum Teil bestä-tigt werden, musste jedoch ebenso präzisiert werden: Patienten, deren stigmatisierende Hal-tungen sich im Wunsch nach Abgrenzung von anderen psychisch Kranken äußern, identifizie-ren sich weniger mit der Gruppe der psychisch Kranken. Ob die Patienten gängigen negati-ven Stereotypen über psychisch Kranke zustimmen, beeinflusst nicht ihre Identifikation mit der Gruppe.
Die dritte Hypothese, die besagt, dass die Identifikation mit der Gruppe der psychisch Kran-ken über einen vierwöchigen Aufenthalt in einer psychiatrischen Klinik zunimmt, ließ sich nicht bestätigen. Die Identifikation mit der Gruppe nahm tendenziell eher ab, bei Patienten mit ein bis fünf Voraufenthalten signifikant ab.
Die vierte Hypothese, nach der eine erhöhte Gruppenidentifikation einen negativen Einfluss auf das eigene Stigma hat, die stigmatisierenden Haltungen gegenüber psychisch Kranken im Verlauf abnehmen und damit auch die Selbststigmatisierung abnimmt, ließ sich ebenso teil-weise bestätigen, doch auch hier muss differenziert werden: Patienten, die sich weniger mit der Gruppe der psychisch Kranken identifizieren, haben einen höheren Drang nach Abgren-zung von psychisch Kranken. Dies beeinflusst nicht, ob sie negativen Stereotypen über psy-chisch Kranke zustimmen. Die soziale Distanz, der Drang nach Abgrenzung von psychisch Kranken, nimmt im Verlauf zu; die Zustimmung zu negativen Stereotypen ändert sich unwe-sentlich. Die Selbststigmatisierung nimmt eher ab, bei Patienten mit ein bis fünf Voraufenthal-ten signifikant ab. Die Veränderung der Zustimmung zu negativen Stereotypen korreliert mit der Zunahme der Selbststigmatisierung, obwohl die Zustimmung zu negativen Stereotypen nicht signifikant zunimmt.
Eine entstigmatisierende Wirkung ist durch das therapeutische Milieu im stationären und teil-stationären Bereich also nicht eindeutig zu verzeichnen. Vielmehr zeigt sich, dass der Aufenthalt in einer psychiatrischen Klinik Abgrenzungsprozesse gegenüber anderen Betroffenen in Gang setzt, die eine Zunahme von Selbststigmatisierung verhindern können.
Die autologe Fettgewebstransplantation ist eine in der plastischen Chirurgie routinemäßig angewandte Methode. Die Indikationen reichen von der Rekonstruktion nach Teilresektion der Mamma, über Einspritzung bei narbigen Einziehungen zur Wiederherstellung des Körperreliefs, bis zum Einsatz bei Lipodystrophien wie sie beispielsweise im Rahmen von HIV-Medikationen vorkommen können. Dieser Eingriff erfolgt überwiegend in Lokalästhesie, unter Verwendung von Lidocain, um dem Patienten die Belastung einer Vollnarkose zu ersparen. Die Lipotoxizität dieses Lokalanästhetikums würde hierbei dessen Einsatz ausschließen. Die vorliegende Studie verwendet einen Versuchsaufbau, der es ermöglicht bei Patienten intraindividuell den Einfluss von Lidocain auf Zellen des Fettgewebes quantitativ zu evaluieren. Nach Zellisolierung aus dem Gewebeverband wurden einzelne Zelltypen der Stromal-Vascular Fraction mittels Antikörperfärbung identifiziert. Wir konnten zeigen, dass Lidocain keinen Einfluss auf prozentuale Verteilung, Absolutzellzahlen und Vitalität von Fettgewebsstammstellen, Präadipozyten, reifen Fettzellen und Leukozyten hat. Zudem unterstützen die Ergebnisse, dass beim Lipotransfer ausschließlich die feste Phase des Lipoaspirates transplantiert werden sollte. Insgesamt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Studie für die Verwendung von Lidocain in therapeutischer Konzentration zur Eigenfetttransplantation, was gegen die Notwendigkeit einer Vollnarkose spricht. Die gewählte Methodik verwendet einen Versuchsaufbau der Daten mit direkter Relevanz für die Durchführung der Eigenfetttransplantation generiert. Sie leistet somit einen wichtigen Beitrag zur Optimierung des Lipotransfers. Dies schmälert die Notwendigkeit von Folgeeingriffen zur Revision, was unter anderem zur Steigerung der Patientenzufriedenheit führt.
Bei der Vielzahl der bestehenden Methoden wäre für zukünftige Forschung in dem Bereich der Eigenfetttransplantation eine genauere Abstimmung der einzelnen Forschungsgruppen untereinander nötig. Für weitere Studien sind somit von wirtschaftlichen Interessen unabhängige und international koordinierte Untersuchungen wünschenswert.
Das Krankheitsbild der Sepsis zählt zu den Haupttodesursachen weltweit. Die Sepsis-induzierte Kardiomyopathie, erstmalig 1984 beschrieben, ist eine Begleiterkrankung der Sepsis, für die es keine spezifische Therapie gibt. Die Pathogenese der septischen Kardiomyopathie ist weitestgehend unklar. Mehrere Einflussfaktoren werden diskutiert. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) wird während der Sepsis im menschlichen Organismus vermehrt gebildet und ist mit der Schwere der Sepsis assoziiert. Sein Einfluss auf die Herzmuskulatur und sein Anteil an der Ausbildung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie ist bisher ungeklärt. Weiterhin ist nicht bekannt, ob die Hemmung der IL-6 Wirkung auf die Herzmuskulatur einen protektiven Effekt aufweist. Die vorliegende Arbeit konnte einen negativen Einfluss von IL-6 über den gp130 Rezeptor auf Kardiomyozyten in vitro und das Herz in vivo nachweisen. So zeigten in vitro Untersuchungen, dass IL-6 die Expression von Stress-assoziierten Genen im Herzen steigert. Zudem konnte gezeigt werden, dass IL-6 die kontraktile Funktion von adulten Ratten-Kardiomyozyten reduziert. Um die Hypothese zu überprüfen, dass IL-6 die Entstehung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie fördert, wurde in männlichen in Herzmuskelzell-spezifischen gp130 Knockout (cKO) und gp130 WT Geschwistermäusen eine polymikrobielle Sepsis induziert und die Herzfunktion und die Expression kardialer Stressmarker und mitochondrialer Gene nach 24 Stunden quantifiziert. Zusätzlich wurde die mitochondriale Funktion in den Herzen dieser Tiere mittels Respirometrie untersucht. Die Induktion der Sepsis erfolgte durch die Ausführung einer zökalen Ligatur und Punktion (engl. cecal ligation and puncture, CLP). Als Kontrolle dienten Schein (engl. Sham-) operierte Mäuse. Echokardiographisch konnte nach 24 Stunden eine kardiale Dysfunktion in den septischen gp130 WT Mäuse nachgewiesen werden, welche die septischen gp130 cKO Mäuse nicht zeigten. Die Expression mitochondrialer Gene war in den Herzen der septischen WT Mäuse, jedoch nicht der gp130 cKO Mäuse fehlreguliert.
Die Respirometrie-Messungen wiesen eine signifikant reduzierte Sauerstoffdurchflussrate der Atmungskette der Mitochondrien in den Herzen der septischen gp130 WT Mäusen im Vergleich zu Sham-Tieren nach, was für eine verschlechterte Mitochondrien Funktion spricht. Eine Verschlechterung der
mitochondrialen Funktion konnte in den Herzen der Gp130 cKO Mäuse nicht nachgewiesen werden.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass erhöhte IL-6 Spiegel in der Sepsis über den gp130 Rezeptor auf den Herzmuskelzellen zu einer mitochondrialen Dysfunktion im Herzen führt, was an der Entwicklung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie beteiligt sein könnte.
Mecklenburg-Vorpommern (M-V) ist seit Jahren durch einen erheblichen Bevölkerungsrückgang geprägt. Laut Prognose des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern (2009) muss bis zum Jahr 2030 mit einem Bevölkerungsrückgang um 14,3 %, von derzeit 1,6 Mio. auf etwa 1,45 Mio. Einwohner, gerechnet werden. Im Rahmen einer Studie von Krafczyk & Hoffmann aus dem Jahr 2008 wurde jedoch festgestellt, dass auch die Zahl der Zuzüge nach M-V im Zeitraum von 1995 bis 2005 stabil geblieben ist und in allen Altersgruppen über 55 Jahren die Zahl der Zuzüge die der Fortzüge übersteigt, der Wanderungssaldo folglich positiv ausfällt. Ergebnisse einer repräsentativen Befragung von 1.340 Zuwanderern über 55 Jahren zeigten, dass die Beweggründe für den Umzug nach M-V u. a. gesundheitlicher Natur waren (Krafczyk & Hoffmann, 2008). Diese Zuwanderer stellen somit eine attraktive gesundheitswirtschaftliche Ressource für das Bundesland dar. Die Befragung ergab Hinweise auf fehlende Angebote und Angebotsinformationen für den Bereich der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote, die den Schwerpunkt der folgenden Arbeit darstellen. Die gesundheitsfördernde Wirkung regelmäßiger Bewegung ist unzweifelhaft belegt. Dennoch erreicht nur ein geringer Prozentsatz der Bevölkerung das empfohlene Maß körperlicher Aktivität. Dabei gibt es zahlreiche Anbieter von Sportprogrammen. Viele Anbieter haben sich in den vergangenen Jahren vermehrt dem Gesundheitssport zugewandt. Der Markt an kommerziellen Anbietern, die die gesundheitsbewusste Bevölkerung als Zielgruppe entdeckt haben, wächst stetig. Um die Bevölkerung dauerhaft an Bewegungsangebote zu binden, müssen zielgruppenadäquate Angebote vorliegen. An der Gestaltung entsprechender „Bewegungsverhältnisse“ sind vielfältige Akteure beteiligt: Neben der Politik, deren Aufgabe es ist, den gesetzlichen Rahmen vor allem für die Finanzierung des Sports zu schaffen, haben Krankenkassen und Ärzte eine wichtige Mittlerfunktion, wenn es darum geht, die Bevölkerung zu mehr Bewegung zu motivieren. Die Verantwortung für eine erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen innerhalb des gegebenen Rahmens liegt zuletzt bei den Anbietern von Sportprogrammen. Die folgende Arbeit geht zunächst auf die Bevölkerungsentwicklung sowie auf die Gesundheit der Bevölkerung M-Vs ein. Den konkreten Ansatzpunkt stellen dabei die Zuwanderer dar, die - wie oben beschrieben - eine interessante Ressource für das Bundesland sind und von denen repräsentative Angaben zum Interesse an Sportangeboten vorliegen. Für ein besseres Verständnis der Bedeutung von körperlicher Aktivität müssen Kenntnisse über die positiven Effekte von Bewegung vorhanden sein. Die Arbeit beschäftigt sich deshalb mit diesem Risikofaktor sowie mit Prävalenzen von Risikofaktoren und Erkrankungen, die durch regelmäßige körperliche Aktivität vermieden oder vermindert werden können. Damit verbunden ist eine Zusammenfassung physiologischer Adaptationen. Es werden konkret Sportarten identifiziert, die sich für den Bereich des Gesundheitssports eignen. Anschließend werden Maßnahmen vorgestellt, die der Qualitätssicherung bei gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangeboten dienen. Die Akteure, die diese Anforderungen letztlich umsetzen müssen, werden in diesem Kontext vorgestellt. Der empirische Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit Wünsche und Erwartungen der Zuwanderer in Bezug auf Sport- und Bewegungsangebote erfüllt werden können. Dazu werden drei Themenkomplexe herausgearbeitet: Zunächst wurden vorhandene Daten der Zuwanderer hinsichtlich bewegungs-assoziierter Beeinträchtigungen sowie bezüglich des Nutzungsverhaltens von Sportangeboten analysiert. Des Weiteren wurden gesundheitsorientierte Sport- und Bewegungsangebote in M-V ermittelt und deren Erreichbarkeit durch die Zuwanderer anhand einer geografischen Analyse betrachtet. Schließlich wurden die Inhalte sowie die Qualität der ermittelten Sport- und Bewegungsangebote untersucht. Zusammenfassend verfolgt die Untersuchung das Ziel, die Bedarfssituation auf Seiten der Zuwanderer der Angebotssituation der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote in M-V gegenüberzustellen. Die geografische Analyse soll die speziellen Herausforderungen eines Flächenlandes hinsichtlich Verkehrsanbindung und möglicher „blinder Flecken“ offen legen. Aus den Ergebnissen sollen Handlungsansätze zur Verbesserung der Angebotsqualität und –quantität abgeleitet und Regionen mit besonderen Bedarfslagen ermittelt werden. Krafczyk, J. & Hoffmann, W. (2008). Zuwanderungsland M-V! Motive, Wünsche und Erwartungen von Zuwanderern und Rückkehrern über 55 Jahre. Abschlussbericht. Statistisches Amt Mecklenburg-Vorpommern (2009). 4. Landesprognose (Basisjahr 2006) Bevölkerungsentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern bis 2030. Schwerin: Statistische Berichte.
Hintergrund: Die degenerative lumbale Spinalkanalstenose (LSS) wird im Rahmen der steigenden Lebenserwartung häufiger. Die individuelle Diagnosestellung fällt jedoch immer noch schwer, da keine genauen Diagnosekriterien existieren. Mit dieser Studie soll erstmals in einer großen und heterogenen Stichprobe das Auftreten des 2010 von Barz et al. beschriebenen „nerve root sedimentation signs“ (SedSign) überprüft werden. Dieses Zeichen stellt ein neues potenzielles Hilfsmittel bei der Diagnostizierung einer LSS dar.
Methodik: Im Rahmen der Study of Health in Pomerania wurden mehrere Tausend Freiwillige aus der Region Vorpommern medizinisch untersucht, bezüglich körperlicher Beschwerden befragt und es erfolgte eine Ganzkörper-MRT-Untersuchung. Dadurch standen für diese Studie die MRT-Bilder und klinischen Daten von 3046 Probanden zur Verfügung. Nach der Evaluierung der MRT-Bilder hinsichtlich des Vorliegens einer LSS und des SedSigns, erfolgte die statistische Analyse unter Einbeziehung der klinischen Daten.
Ergebnisse: Nach Ausschluss von 286 Probanden auf Grund fehlender MRT-Sequenzen bzw. unzureichender Qualität der MRT-Bilder, verblieben 2760 Probanden für diese Untersuchung (mittleres Alter 52,55 Jahre; 48,50 % männlich). Von diesen Probanden wiesen 320 eine LSS in den MRT-Bildern auf (mittleres Alter 64,42 Jahre; 50,94 % männlich). Die stärkste Einengung lag meistens im Segment LWK 4 / 5 (66,25 %). Das SedSign war bei Probanden mit einer LSS zu 81,09 % positiv (mittleres Alter 66,47 Jahre; 52,57 % männlich). Rückenschmerzen mit einer Ausstrahlung in den Unterschenkel als Hinweis auf eine klinisch relevante LSS wurde von 5,93 % aller Probanden angegeben (mittleres Alter 56,73 Jahre; 43,39 % männlich). Unter zusätzlichen Beschwerden beim Gehen litten 1,73 % aller Probanden (mittleres Alter 59,76 Jahre; 42,48 % männlich). Es ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Beschwerden und einem positiven SedSign nachweisen (p < 0,01). Die Sensitivität betrug 18,37 % bzw. 24,39 % und die Spezifität ca. 91 %.
Schlussfolgerung: Trotz des signifikanten Zusammenhangs zwischen einem positiven SedSign und den typischen Symptomen einer LSS kann das SedSign, aufgrund der geringen Sensitivität, nicht als alleiniger Marker zur Diagnostik einer LSS genutzt werden. Da allerdings bei Verdacht auf eine LSS in der Regel eine MRT-Untersuchung erfolgt und die Evaluierung des SedSign damit kaum zusätzlichen Aufwand erfordert, ist es als ein weiteres Hilfsmittel im Rahmen des herkömmlichen Diagnoseverfahrens geeignet.
Die dentale Plaque beeinflusst entscheidend die Ätiologie von Karies, Parodontitis und Periimplantitis. Die Plaque stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar, weil ihre Eliminierung durch mechanische Reinigung aufgrund der schweren Zugänglichkeit nur unvollständig gelingt. Antiseptische Mundspülungen können zwar über die Senkung der Bakterienzahl das Plaquewachstum hemmen, allerdings ohne dabei die Plaque selbst zu eliminieren. Darüber hinaus sind nur wenige antiseptische Wirkstoffe aufgrund möglicher Nebenwirkung für die Daueranwendung geeignet. Als mögliche Option zur Inaktivierung der Mikroorganismen in der Plaque bei gleichzeitiger Plaqueelimination wurde die Anwendung von Argonplasma, erzeugt mit dem kinpen09, an S. sanguinis Biofilmen, kultiviert im Europäischen Biofilmreaktor (EUREBI) bzw. in der 24-Well-Platte, untersucht. In beiden Modellen konnte auf Titanplättchen innerhalb von 72 h ein homogener, stabiler, gut analysierbarer Biofilm (>6,9 log10 KbE/ml) erzeugt werden. Trotz der signifikant stärkeren Biofilmbildung im EUREBI war die erzielte Differenz von 0,4 log10 KbE/ml ohne praktische Relevanz, so dass beide Prüfmodelle gleichermaßen zur Erprobung der Wirksamkeit von Plasmaquellen geeignet sind. Verglichen mit der Kontrolle war in beiden Biofilmmodellen nach der längsten gewählten Einwirkungszeit von 180 s eine signifikante Reduktion des Biofilms um 0,6 log10 KbE/ml bzw. 0,5 log10 KbE/ml erreichbar. Im Vergleich zur Wirksamkeit des kinpen09 in anderen Studien bildet S. sanguinis offensichtlich einen schwierig eliminierbaren Biofilm aus, wobei die Reifungszeit des Biofilms sowie andere Plasmazusammensetzungen und Behandlungseinstellungen die vergleichsweise geringe Effektivität beeinflusst haben dürften. Um die Wirksamkeit gegen S. sanguinis Biofilme zu verbessern, sind weitere Untersuchungen mit reduziertem Abstand zwischen Plasmaquelle und Biofilm, veränderter Zusammensetzung des Plasmas sowie mit anderen Plasmaquellen erforderlich. Schlüsselwörter: S. sanguinis Biofilm, Biofilmreaktor, Mikrotiterplattenbiofilmmodell, kaltes Atmosphärendruckplasma, Argonplasma, kinpen09
Der Diabetes mellitus ist eines der großen Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Laut der Internationalen Diabetes Föderation (IDF) ist Deutschland mit 12 Prozent das Land mit der höchsten Diabetesprävalenz in Europa. Für das Gesundheitssystem stellen die Erkrankung und vor allem die daraus resultierenden Begleiterkrankungen einen erheblichen Kostenfaktor dar. Studien zur Therapiequalität belegen, dass ein Großteil der Diabetiker dauerhaft zu hohe Blutzuckerwerte hat. Oftmals stellt sich in der Behandlung des Diabetes das Problem der regelmäßigen Therapiekontrolle. Dieses Problem wird sich vor allem in ländlichen Räumen mit mangelnder hausärztlicher Versorgung und im Hinblick auf die demographische Entwicklung weiter verschärfen. Ein allgemeiner Lösungsansatz zur Entlastung der Hausärzte wurde mit dem AGnES-Konzept (Arzt-entlastende Gemeinde-nahe E-Health gestützte, Systemische Intervention) entwickelt. Zusätzlich qualifizierte AGnES-Fachkräfte übernahmen in Delegation des Hausarztes Hausbesuche und führten ein standardisiertes Monitoring und indikationsbezogene Vitalwertmessungen durch. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Blutzuckereinstellung, die antidiabetische Arzneimitteltherapie und die arzneimittelbezogenen Probleme einer alten, multimorbiden und in seiner Mobilität eingeschränkten Patientengruppe. In der Follow-up Untersuchung werden Effekte des AGnES-Konzepts beschrieben. Insgesamt befanden sich 355 Patienten (Alter MW=79) mit gemessenen Plasmaglukosewerten (Grenzwerte: präprandiale Messung: 90-130 mg/dl; postprandiale Messung: <180 mg/dl nach ADA Guidelines 2005) und Informationen über den zeitlichen Abstand zur letzten Mahlzeit sowie einer Zustimmung zur Basisanamnese sowie einem vollständig vorliegenden Medikamentendatensatz in der Baseline-Analyse. Zur Abschätzung der Interventionseffekte wurde die gleiche Patientenkohorte im Durchschnitt nach 273 Tagen erneut standardisiert befragt sowie ein zweiter Plasmaglukosewert analysiert. Im Zeitraum dazwischen erhielten die Patienten eine Evaluation durch die behandelnden Hausärzte sowie eine pharmazeutische Betreuung durch die beteiligten Apotheken. Im Follow-up erfüllten 195 Patienten die Einschlusskriterien. Unter den 355 Patienten hatten 67,9% zum Baseline-Zeitpunkt bereits die Diagnose Diabetes mellitus, 32,1% hatten sie nicht. Es zeigte sich, dass 28,5% aller Patienten die Grenzwerte nicht einhielten. Bei den Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus waren es 35,3% während es bei den Patienten ohne Diagnose Diabetes 14,1% waren. Die antidiabetische Arzneimitteltherapie der Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus zeigte, dass insgesamt 35,7% eine Monotherapie (Insulin oder orales Antidiabetikum), 29,4% eine Kombinationstherapie und 34,9% keine Arzneimittel erhielten. Bei den Patienten, die die Grenzwerte einhielten, hatten 19,9% eine Kombinationstherapie, bei denen die sie nicht einhielten waren es 47,1%. Im Follow-up hielten noch 27,7% aller Patienten die Grenzwerte nicht ein, bei denen mit Diagnose waren es 34,7%, bei denen ohne 7,8%. Im Vergleich zur Baseline Untersuchung hatte es eine leichte Verbesserung gegeben, diese war im McNemar-Test für verbundene Stichproben jedoch für keine der Gruppen signifikant. Bei der antidiabetischen Arzneimitteltherapie zeigten sich Veränderungen in der bevorzugten Therapieart. Die Kombinationstherapie von Insulinen und oralen Antidiabetika reduzierte sich von 19,4% auf 13,9%, gleichzeitig stieg der Anteil an Insulinmonotherapie von 9,7% auf 13,9%. Insgesamt stieg der Anteil von Insulinen an allen Blutzucker senkenden Arzneimitteln leicht von 48% auf 51,2% an, während der Anteil von Sulfonylharnstoffen von 21,4% auf 18,2% fiel. Der Anteil an Diabetikern ohne antidiabetische Arzneimitteltherapie liegt in der Baseline sowie im Follow-up bei ca. 30%. Im Mittelwert haben die Patienten 7,6 weitere Medikamente eingenommen. Die Untersuchung hat gezeigt, dass es Optimierungsbedarf bei der Blutzuckereinstellung von älteren multimorbiden Hausbesuchspatienten gibt. Die Interventionseffekte zeigten keine signifikanten Ergebnisse. Bei der insgesamt hohen Anzahl an eingenommenen Medikamenten ist es eine große Herausforderung, die möglichen Effekte auf den Blutzuckerspiegel sowie die möglichen Interaktionen abzuschätzen. Hierbei kann die kontinuierliche Betreuung durch die beteiligten Apotheker, sowie die regelmäßigen Blutzuckermessungen durch die AGnES-Fachkräfte sowie die Anpassung der Arzneimittel durch die Hausärzte eine Hilfe sein.
Ziel unserer Untersuchungen war es insbesondere, für die Patienten mit einer rheumatologischen Grunderkrankung Faktoren zu finden, welche prognostische Relevanz in Hinblick auf das weitere Überleben aufweisen, und diese für die Patienten mit und ohne PAH zu vergleichen.
Im Rahmen der deskriptiven Betrachtung ließ sich erkennen, dass die von uns erhobenen Daten der Patienten mit einer PAH auch im internationalen Vergleich mit ähnlichen Patientengruppen keine großen Abweichungen in den Untersuchungsergebnissen zeigten. Auch im Hinblick auf das Überleben reihten sich unsere Ergebnisse in die Vergleichsdaten ein.
Mit Blick auf den Vergleich der 3 Gruppen - mit PAH, mit grenzwertig erhöhtem mPAP und ohne PAH - stellten wir fest, dass zwar die Patienten mit PAH gegenüber den Patienten ohne diese Erkrankung in vielen Parametern schlechtere Werte aufwiesen, jedoch konnte diese Tendenz für die mittelständige Gruppe nicht durchweg bestätigt werden. Hier ist jedoch noch einmal darauf hinzuweisen, dass die Gruppe mit grenzwertig erhöhtem mPAP (21 bis 24 mmHg) in unserer Arbeit nur durch 7 Patienten vertreten war und damit in ihrer Aussagekraft stark eingeschränkt ist.
In der univariaten Analyse zeigte sich eine Vielzahl an signifikanten Prognoseparametern in der Gesamtgruppe. Insbesondere die spiroergometrische Untersuchung, aber auch die Untersuchung der Lungenfunktion und die Echokardiographie wiesen Werte auf, die für die Prognose der Patienten in der Gesamtgruppe eine signifikante Vorhersagekraft hatten.
In der spiroergometrischen Untersuchung konnten hier unter anderen Werten der VO2max-Wert und die Werte der ventilatorischen Effizienz (EqCO2 und PETCO2) sowie Belastungsdauer und RRsys/dia bestätigt werden, die schon in vorherigen Studien prognostische Relevanz zeigten.
Hämodynamisch zeigten sich außer PVR, TPG, ZVD, PAP und SAP auch die Blutgasanalysen mit venSO2, artSO2 und artpO2 bedeutsam. Lungenfunktionsuntersuchung und Echokardio-graphie zeigten Signifikanzen für die Parameter VC, FVC, FEV1, PEF, MEF 75/50, RV/TLC und die Diffusionskoeffizienten TLCO und KCO, sowie TAPSE, RVEDD, LVESD und sysΔPmax.
Die Laborparameter ließen keine Aussage über die weitere Prognose zu.
Aus der Vielzahl der Prognoseparametern in der univariaten Analyse konnte lediglich der mPAP als unabhängiger prognostischer Parameter auch in der multivariablen Analyse bestehen.
Im Rahmen der ROC-Analyse zeigte sich für unsere Patienten als optimaler Grenzwert für die weitere Differenzierung des Überlebens ein mPAP von 24 mmHg.
Auch wenn die Abweichung von dem bisher gültigen Grenzwert von 25 mmHg für die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie nur gering ist, so ist dies doch als Hinweis zu werten, dass gerade bei risikobelasteten Patientengruppen auch grenzwertige mPAP-Erhöhungen ernst genommen werden sollten.
Entsprechend der aktuellen Empfehlungen sehen wir darin einen weiteren Hinweis, dass gerade bei Patienten mit Kollagenosen/rheumatoider Arthritis engmaschige Kontrollen erfolgen sollten, um einen frühen Therapiebeginn zu ermöglichen und so die Mortalität zu senken.
Prognoseparameter bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)
(2019)
Bei der CTEPH handelt es sich um eine schwerwiegende chronisch verlaufende Erkrankung, die unbehandelt oftmals mit einer schlechten Prognose einhergeht. Da die pulmonale Thrombendarteriektomie eine potentiell kurative Therapiemethode darstellt, ist zum einen eine frühe Diagnosestellung der Erkrankung essentiell. Zum anderen ist es jedoch gerade aufgrund der oftmals schlechten Prognose wichtig, relevante Prognoseparameter zu eruieren, um den weiteren Krankheitsverlauf der Patienten besser abschätzen zu können.
In unserer Studie wurden insgesamt 66 CTEPH- und 95 Kontroll-Patienten untersucht. Hierbei werteten wir die klinischen, hämodynamischen, spiroergometrischen, echokardiographischen, lungenfunktionellen und laborchemischen Daten aus, welche im Zeitraum von 25.01.2002 bis 10.07.2015 erhoben wurden. Im ersten Teil unserer Studie erfolgte eine Deskription beider Gruppen mit vergleichender Analyse hinsichtlich signifikanter Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen. Im zweiten Teil wurden Prognoseparameter für die CTEPH Gruppe ermittelt. Neben einer univariaten Cox-Analyse wurden in drei multivariablen Modellen die Parameter VE/VCO2-Slope, KCO, VO2Peak% und die stattgehabte PEA auf ihre prognostische Wertigkeit überprüft. Für die prognostisch relevanten Parameter wurden ROC-Kurven und Überlebenszeitanalysen nach Kaplan-Meier erstellt.
Die vergleichende Betrachtung der beiden Patientengruppen zeigte zahlreiche statistisch signifikante Unterschiede bei den hämodynamischen Parametern (PVR, HZV, RAPm, PCWP, artPO2 sowie für die pulmonal arteriellen Druckwerte). Auch in den nicht invasiven Untersuchungen ließen sich signifikante Unterschiede abbilden. So wiesen die CTEPH Patienten in der Spiroergometrie Veränderungen auf, die in erster Linie auf eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit und verminderte Atemeffizienz hinweisen. Echokardiographisch zeigten die CTEPH Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe größere rechts- und geringere linksventrikuläre Durchmesser, eine reduzierte rechtsventrikuläre Funktion sowie eine eingeschränktere diastolische LV-Funktion. In der Lungenfunktionsuntersuchung ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, wobei beide Gruppen Hinweise für eine Störung des Gasaustausches boten. Als für die Prognoseabschätzung der CTEPH Patienten relevante Parameter erwiesen sich in der univariaten Analyse eine stattgehabte PEA, das Alter, die spiroergometrischen Parameter Belastungsdauer, AFRuhe, VO2Peak, VO2Peak%, VE/VCO2-Slope, der durch Diffusionsmessung bestimmte KCO sowie das echokardiographisch ermittelte E/A-Verhältnis. VO2Peak% erwies sich in allen drei multivariablen Modellen unter Einbezug von VE/VCO2-Slope, KCO und PEA als unabhängiger Prognoseparameter. KCO erwies sich unter Einbezug von VE/VCO2-Slope und VO2Peak%, nicht jedoch unter Einbezug von VO2Peak% und PEA als unabhängiger Prognoseparameter. PEA zeigte seine prognostische Unabhängigkeit bei Mitbetrachtung von VO2Peak% und KCO. Der Cutoff-Wert zur Diskrimination des 12-Monatsüberlebens lag für VO2Peak% bei 47,72% und für KCO bei 0,97 mmol/min/kPa/l. In Hinblick auf die Überlebenszeitanalyse der CTEPH Patienten ergab sich für mittels PEA versorgte Patienten eine 3-Jahres-Überlebensrate von 92% und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 86%. Für nicht operativ versorgte Patienten zeigte sich hingegen eine 3-Jahres-Überlebensrate von 56% und 5-Jahres-Überlebensrate von 37%.
Neben der bereits etablierten RHK-Untersuchung stellen nicht-invasive Verfahren aufgrund ihrer potentiell komplikationsärmeren Natur eine wichtige Rolle bei der Detektion und Prognoseabschätzung der CTEPH dar. Im Rahmen der nicht invasiven Methoden zeigen sich zudem zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen CTEPH Patienten und Kontroll-Patienten. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig, um eine genaue Detektion dieser „non-PH Patienten“ anhand nicht invasiver Diagnostikmethoden als Alternative zur invasiven RHK-Diagnostik zu ermöglichen. Für die Prognoseabschätzung der CTEPH Patienten eignet sich vor allem VO2Peak% als nicht invasiver Prognoseparameter.
In Übereinstimmung mit bereits veröffentlichten Daten legen auch unsere Ergebnisse nahe, dass eine Therapie mittels PEA grundsätzlich für jeden Patienten geprüft werden sollte, da sich hierdurch die Prognose der CTEPH Patienten signifikant verbessert.
Depression und Adipositas sind weit verbreitet und eng miteinander verbunden. Brain-
derived neurotrophic factor und Vitamin D stehen in Diskussion an neuronaler Plastizität beteiligt zu sein, insbesondere bei Depression. Es wurde berichtet, dass niedrige BDNF und Vitamin D Spiegel auch mit Adipositas assoziiert. Auch bei Adipositas scheint Neuroplastizität eine Rolle zu spielen. Serum Neuronen-spezifische Enolase, wird als Marker für neuronale Schädigung diskutiert. Über das Zusammenspiel von BDNF und Vitamin D ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden die vermuteten Zusammenhänge und Interaktionen von BDNF und Vitamin D mit Depression und Adipositas in einer großen, bevölkerungsbasierten Kohorte untersucht. Dabei wird auch auf den Zusammenhang zwischen sNSE und Adipositas eingegangen. Die Daten kamen aus der epidemiologischen Study of Health in Pomerania (SHIP)-Trend. Die logistischen Regressionsmodelle erbrachten eine negative Assoziation von Vitamin D mit Depression und Adipositas. Zwischen BDNF und Depression oder Adipositas zeigte sich in der logistischen Regression kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings erbrachten multivariable lineare Regressionsmodelle einen U-förmigen Zusammenhang zwischen BDNF und WHR. Die Interaktion von BDNF und Vitamin D in Bezug auf Depression zeigte keine statistische Signifikanz (p-Wert=0,065). sNSE Spiegel und BMI waren nicht linear assoziiert, es zeigte sich ein parabelförmiger Zusammenhang mit fallenden sNSE Werten ab einem BMI von >25 kg/m2. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D negativ mit Depression und Adipositas assoziiert war. BDNF zeigte einen Zusammenhang mit Adipositas, aber nicht mit Depression. In Übereinstimmung mit anderen Studien scheint es im Frühstadium von
Adipositas zu akuten neuronalen Schäden zu kommen, wobei die Auswirkungen auf das Gehirn mit steigendem Körperfett zunehmen. Um die Auswirkungen von Depression und Adipositas auf neuronale Schädigung und Differenzierung besser beurteilen zu können und BDNF, Vitamin D und sNSE als Biomarker für diese Prozesse einsetzen zu können, sind weitere Studien nötig. Im klinischen Alltag könnten sich so neue, wirksame Diagnostik- und Therapiestrategien ableiten lassen.
Zu beobachten ist, dass zu Beginn einer Spielsaison und auch häufig während der laufenden Spielzeit Vereinsvorstände und Manager professioneller Sport-Teams Spielerkader grundlegend restrukturieren. Kritiker betonen, dass gerade das langfristige Zusammenspiel der sportlichen Akteure als eine Voraussetzung für sportlichen Erfolg anzusehen ist. Um die aus personalökonomischer Sicht zentrale Frage nach dem Einfluss von Stabilität und Instabilität eines Spielerkaders auf den sportlichen Erfolg zu untersuchen, wird auf die theoretischen Erklärungsansätze der Personalökonomie als Instrumente wirtschaftswissenschaftlicher Forschung zurückgegriffen. Besondere Schwerpunkte liegen dabei auf modernen Arbeitsmarkttheorien (Humankapitaltheorie, Theorie der internen Arbeitsmärkte und Matching-Theorie). Zur empirischen Analyse der Personal- und Rekrutierungspolitik der Vereine bieten sich spezifische Daten aus der Fussball-Bundesliga an, die für den Zeitraum von 1963/64 bis 1994/95 vorliegen und eine Separierung des Einflusses von Qualitäts- und Stabilitätsfaktoren in den Spielerkadern erlauben. Darüber hinaus liegen mit den Angaben von mehr als 3000 Spielern die erforderlichen Kriterien (z.B. Länderspieleinsätze, erzielte Tore, etc.) vor, um mittels geeigneter Analyseverfahren der Frage nachgehen zu können, welche Faktoren sich für eine langfristige Beschäftigungsdauer in der Bundesliga verantwortlich zeigen.
In den Jahren 1990 und 2000 wurde bereits von Kroll et al. (2003) die Wissensvermittlung via deutsche Printmedien zur Erkrankung Depression untersucht. Danach wurden in Deutschland verschiedene Aufklärungskampagnen, unter anderem im Jahr 2001 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ ins Leben gerufen. Inwiefern Tageszeitungen in Deutschland das in Fachkreisen propagierte Bild der Depression den Zeitungslesern in den Jahren 1999 bis 2009 nähergebracht haben, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht. Um eine möglichst breite Abbildung zu erreichen wurden die Bild Zeitung, Frankfurter Allgemeine Zeitung, Süddeutschen Zeitung sowie die Ostsee Zeitung und der Spiegel in den Jahren 1999/2000, 2002/03, 2008/09 analysiert. Zur Untersuchung der Artikel wurde ein für diese Arbeit entwickeltes Kategoriensystem genutzt, welches verschiedene Aspekte sowohl der formalen wie auch der inhaltlichen Auswertung aufgreift. Der Begriff „depress“ wurde im Untersuchungszeitraum in den Jahren 2008/09 häufiger verwendet als noch in den Jahren 1999/2000, dabei blieb der Anteil der Verwendung als Krankheits- und Symptombezeichnung bei etwa 44% konstant. Die Anzahl der Artikel, welche Gesundheit als Hauptthema haben und in denen Depression behandelt wird, hat jedoch von 128 auf 117 abgenommen. Daraus kann sowohl auf eine quantitative als auch qualitative Abnahme bei der Berichterstattung über Depressionen geschlossen werden, wenn man speziell diesen Artikeln eine informierende und aufklärende Funktion zuweist. Bei der genaueren inhaltlichen Betrachtung zeigt sich keine wesentliche Änderung in den untersuchten Jahren. In Artikeln, die sich hauptsächlich mit Gesundheitsthemen befassen, dominiert ein rein biologisches Modell der Krankheitsentwicklung, während in der Gesamtheit der Artikel überwiegend auf die psychosozialen Aspekte der Krankheitsentstehung eingegangen wird. Insgesamt spiegelt sich die in Fachkreisen propagierte Vielfalt der Ursachen und Therapiemöglichkeiten kaum bis gar nicht in den Artikeln wieder. Lediglich bei dem Thema Suizid ist eine Veränderung zu verzeichnen. Im Verhältnis zur Gesamtzahl der Artikel hat die Rate der Publikationen, welche sich hiermit befassen, abgenommen. Dies kann durchaus auf Empfehlungen von Fachkreisen bezüglich dem Umgang von Journalisten mit dem Thema Suizid zurückgeführt werden. Insgesamt wird über die deutschen Printmedien in dem Untersuchungszeitraum kein ausgewogenes, wissenschaftlich adäquates Bild der Depression vermittelt.
Die klassischen Schilddrüsenhormone (TH) Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sind für die Regulation zahlreicher Stoffwechselprozesse von Bedeutung. Dabei beeinflussen sie unter anderem maßgeblich den hepatischen Energie- und Lipidstoffwechsel. In den letzten Jahren haben die beiden Schilddrüsenhormon-Metaboliten 3-Iodthyronamin (3-T1AM) und 3,5-Diiodthyronin (3,5-T2) an Aufmerksamkeit gewonnen, da sie in diversen Studien als endogene, biologisch aktive Substanzen beschrieben wurden.
Die durch 3-T1AM-vermittelten metabolischen Effekte sind dabei denen der klassischen TH teilweise entgegengesetzt. Zudem konnte eine Interferenz mit der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen (HPT)-Achse demonstriert werden. In dieser Arbeit sollte die Hypothese einer direkten 3-T1AM-Wirkung auf die Schilddrüse überprüft werden. Dazu wurden in einem in vitro-Modell 3-T1AM-behandelte Thyreozyten der Zelllinie PCCL3 mittels Transkriptomanalysen untersucht.
Für den TH-Metaboliten 3,5-T2 konnten in früheren Arbeiten anti-steatotische, anti-lipidemische und kalorigene Effekte demonstriert werden. Aufgrund fehlender thyreotoxischer Nebenwirkungen, wie sie für die klassischen TH typisch sind, liegt ein therapeutisches Potenzial von 3,5-T2 zur Behandlung der mit steigender Inzidenz auftretenden Adipositas und der damit assoziierten Fettleber (Steatosis hepatis) nahe. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die 3,5-T2-vermittelten Effekte auf die hepatischen Transkriptions- und Proteinmuster von Mäusen unter Standard- (SD) und Hochfettdiät (HFD) in komplementären Analysen charakterisiert.
Die TH-Homöostase wird durch den negativen Rückkopplungsmechanismus der HPT-Achse reguliert. Im klinischen Alltag wird jedoch häufig eine Störung dieses Gleichgewichts in Form einer Hypo- oder Hyperthyreose beobachtet. Um die physiologischen Auswirkungen dieser Erkrankungen zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit Proteomanalysen der Lebern von Mäusen mit induzierter Hypo- und Hyperthyreose durchgeführt, um bereits vorliegende korrespondierende Transkriptomdaten zu ergänzen.
In den Transkriptomanalysen der 3-T1AM-behandelten Thyreozyten konnten keine Genexpressionsänderungen nachgewiesen werden. Um diese Diskrepanz zu den in anderen Studien demonstrierten metabolischen Effekten zu beheben, könnte eine Optimierung des experimentellen Designs sinnvoll sein. Alternativ könnte gefolgert werden, dass vor allem post-transkriptionelle Prozesse die Wirkungen von 3-T1AM vermitteln.
Die komplementären Transkriptom- und Proteomdaten der 3,5-T2-behandelten Mäuse deuteten auf eine Stimulation der hepatischen Cholesterol-, Gallensäure- und lokalen Sexualhormon-Biosynthese in Tieren unter HFD hin. Außerdem konnten in Mäusen unter HFD erhöhte hepatische Spiegel von Sexualhormonen nachgewiesen werden. Weiterhin zeigten zahlreiche Transkripte und Proteine, welche in den Lipidstoffwechsel und Citratzyklus involviert sind, signifikante Mengenveränderungen nach 3,5-T2-Behandlung unter SD und HFD. Die in dieser Arbeit unter beiden Diäten beobachteten 3,5-T2-vermittelten Effekte auf Xenobiotika-metabolisierende Proteine könnten dabei unter anderem auf unerwünschte thyreomimetische Nebeneffekte hindeuten. Daher sollte der therapeutische Einsatz von 3,5-T2 als ein potenzielles anti-steatotisches Agens, wie es diverse vorangegangene Studien propagiert haben, kritisch betrachtet werden.
Die ersten Ergebnisse der hepatischen Proteomanalysen hyperthyreoter Mäuse deuteten auf eine Reduktion von oxidativem Stress und eine Induktion der Proteinbiosynthese hin, während unter hypothyreoten Bedingungen entgegengesetzte Effekte beobachtet wurden.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten umfangreiche globale und komplementäre Datensätze mit Hilfe der Omics-Technologien Transkriptomics und Proteomics, für die Microarray- und Massenspektrometrie-basierte Analysen zum Einsatz kamen, generiert werden. Diese ermöglichten die Gewinnung neuer Erkenntnisse über die physiologischen Effekte und Wirkungsweisen der TH-Metabolite 3-T1AM und 3,5-T2 sowie die Krankheitsbilder Hypo- und Hyperthyreose.
Die vorliegende Arbeit adressiert die Nutzbarkeit des humanen Speichelproteoms als diagnostisches Instrument im Kontext einer oralen Mukositis bei Kopf- und Halskarzinoms. Als häufigste Nebenwirkung einer Radio(chemo)therapie kann die Mukositis therapielimitierend sein und hat für betroffene Patienten meist eine Einschränkung ihrer Lebensqualität zur Folge. Trotz der guten Verfügbarkeit von Speichel existieren wenige Studien, welche zeigen, dass das Speichelproteom für die Diagnostik einer Krankheit oder zur Therapieentscheidung nutzbar ist. Das hat unter anderem seinen Grund in der Komplexität der massenspektrometrischen Methode. Die erste Veröffentlichung (Golatowski et al. 2013) erarbeitete deshalb einen Standard in der Probengewinnung von Speichel. Als Ergebnis steht die Empfehlung zur Nutzung eines Paraffin-Kaugummis, aufgrund des hohen Speichelvolumens und der guten Vergleichbarkeit mit der nichtstimulierten Salivation beim identifizierten Proteom. In einer zweiten Veröffentlichung (Jehmlich & Golatowski et al. 2014) wurden C18 Mikrosäulen verschiedener Hersteller bezüglich ihres Einflusses auf die Proteinidentifizierung verglichen. Die Säulen sind notwendig für die Entsalzung und Aufreinigung eines Peptidgemisches. Mit allen verwendeten Säulen konnten ähnliche Ergebnisse erzielt werden, wobei die ZipTip® µC18 sowie C18 Systeme der OASIS® HLB μElution 96er Well Platte und TopTip® C18 Pipettenspitzen leicht überlegen sind. In der letzten Arbeit (Jehmlich et al. 2015) wurden die gewonnenen Erkenntnisse genutzt, um die Speichelproben von Patienten mit Kopf- und Halskarzinom zu untersuchen. Insgesamt zeigten wir die Möglichkeit, alterierte Proteine zwischen zwei Patientengruppen massenspektrometrisch zu detektieren. Mit den gefundenen Daten konnte demonstrieren werden, dass massenspektrometrische Techniken geeignet sind, um schon vor Behandlungsbeginn Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung einer oralen Mukositis prädisponiert sind. Es ist hierbei die Proteinklasse der Metalloproteinasen hervorzuheben, da diese für einen therapeutischen Ansatz gegen Mukositis interessant sind. In Zukunft werden jedoch größere und voraussichtlich multizentrische Studien erforderlich sein, um ausreichend große Patientenkohorten zusammenzustellen und die Klassifikation speziell für Patienten ohne Mukositisrisiko sensitiver zu gestalten.