Refine
Year of publication
- 2015 (160) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (159)
- Article (1)
Language
- German (160) (remove)
Has Fulltext
- yes (160)
Is part of the Bibliography
- no (160)
Keywords
- Sepsis (7)
- SHIP (4)
- Staphylococcus aureus (4)
- Beschichtung (3)
- Kernspintomografie (3)
- Makrophage (3)
- Mikrozirkulation (3)
- Proteine (3)
- Arthrose (2)
- Arzneimittelnebenwirkung (2)
- Atmosphärendruckplasma (2)
- Biopharmazie (2)
- Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung (2)
- DEXA (2)
- Diabetes mellitus (2)
- Diagnostik (2)
- Enoatreduktase (2)
- Enzym (2)
- Fettleber (2)
- Fluoreszenzmikroskopie (2)
- Gefitinib (2)
- Gehirn (2)
- Heparin (2)
- Herzinsuffizienz (2)
- Hochschulschrift (2)
- Hypertonie (2)
- Hüftgelenk (2)
- Insulin-like Growth Factor (2)
- Knochen (2)
- Komplikation (2)
- Lebensqualität (2)
- MRP4 (2)
- Mecklenburg-Vorpommern (2)
- Medizin (2)
- Mobilität (2)
- Non-Hodgkin-Lymphom (2)
- OATP2B1 (2)
- Plasmadiagnostik (2)
- Prognose (2)
- Prostatakrebs (2)
- Prothese (2)
- Prävention (2)
- Pseudorabies Virus (2)
- Psychiatrie (2)
- Psychiatry (2)
- Rehabilitation (2)
- Risikofaktor (2)
- Schmerz (2)
- Signaltransduktion (2)
- Stent (2)
- Sterblichkeit (2)
- Study of Health in Pomerania (2)
- Sympathektomie (2)
- Synthese (2)
- Ultraschall (2)
- Vergleich (2)
- fMRI (2)
- hypertension (2)
- influenza virus (2)
- posttraumatic stress disorder (2)
- prevention (2)
- pseudorabies virus (2)
- - (1)
- 1-(S)-Phenylethanol (1)
- 1-Phenylethanol (1)
- 1-phenylethanol (1)
- 19. Jahrhundert (1)
- 20. Jahrhundert (1)
- 3D reconstruction (1)
- 3D-Rekonstruktion (1)
- 4α-PDD (1)
- A/H5N1 Influenza (1)
- A20 (1)
- ABC transporter (1)
- ABC-Transporter (1)
- ABCC4 (1)
- ALS (1)
- Abgangsvarianten (1)
- Abort (1)
- Abrechnungsdaten (1)
- Actinzytoskelett (1)
- Adaptation (1)
- Adenohypophyse (1)
- Adhärenz (1)
- Adsorption (1)
- Affekt (1)
- Affinitätschromatographie (1)
- Akupunktur (1)
- Akustisch evozierte Potentiale (1)
- Alcohol Dependence (1)
- Alexithymie (1)
- Alkoholabhängigkeit (1)
- Alkoholdehydrogenasen (1)
- Alkylierung (1)
- Allergie (1)
- Alphaherpesviren (1)
- Alphaherpesvirus (1)
- Alter (1)
- AmaP (1)
- Amin-Transaminasen (1)
- Amyotrophe Lateralsklerose (1)
- Amyotrophic lateral sclerosis (1)
- Anatomie (1)
- Androgen-Rezeptor (1)
- Anforderungen (1)
- Angebote (1)
- Angebotsqualität (1)
- Angiotensin (1)
- Angst (1)
- Ankle (1)
- Antibiotics (1)
- Antibiotika (1)
- Antibiotika-Stress (1)
- Antikoagulation (1)
- Antisemitismus (1)
- Anxiety (1)
- Araneae (1)
- Arbeitszeitgesetz (1)
- Arbeitszufriedenheit (1)
- Architektur (1)
- Arterial Pressure Cardiac Output algorithm (1)
- Arterie (1)
- Arterielle Verschlusskrankheit (1)
- Arterienäquivalent (1)
- Arthroplasty (1)
- Arxula adeninivorans (1)
- Arzneimittel-bezogenes Problem (1)
- Asp23 (1)
- Assemblierung (1)
- Assemblin (1)
- Assessment (1)
- Atemwegsepithel (1)
- Atomgewicht (1)
- Aufnahme (1)
- Augenchirurgie (1)
- Autologous chondrocyte transplantation (1)
- Aviäre Influenza (1)
- BAP (1)
- BLAST (1)
- BMI (1)
- BVMO (1)
- Bacteria (1)
- Bakterien (1)
- Barrierenentladung (1)
- Bauchspeicheldrüse (1)
- Bauchspeicheldrüsenentzündung (1)
- Bauchspeicheldrüsenkrebs (1)
- Begriffsanalyse (1)
- Behandlungskonzept (1)
- Beratung (1)
- Berlin (1)
- Berufskrankheit (1)
- Besiedlung (1)
- Bestimmung Arzneistoffkonzentration (1)
- Beurteilung (1)
- Bewegungsanalyse (1)
- Bibliotherapie (1)
- Bindungstyp (1)
- Biochemie (1)
- Biographie (1)
- Biomasse (1)
- Biomembran (1)
- Biopsie (1)
- Biosphärenreservat (1)
- Biotechnologie (1)
- Bissregistrierung (1)
- Blau/Weiß-Selektion (1)
- Blutplasma (1)
- Bodenreaktionskräfte (1)
- Body Mass Index (1)
- Body-Mass-Index (1)
- Brachyura (1)
- Brackets (1)
- Bromocriptin (1)
- Brustkrebs (1)
- Brustwand (1)
- Brutvögel (1)
- Bruxismus (1)
- Bundesmantelvertrag Ärzte (1)
- Bungowannah-Virus (1)
- Burkholderia (1)
- C-reaktives Protein (1)
- CED (1)
- CMD (1)
- COPD (1)
- CRP (1)
- CTX (1)
- Ca2+ transient (1)
- Cabazitaxel (1)
- Calcium (1)
- Calciumkanal (1)
- Calciumkanalaktivierung (1)
- Caponiidae (1)
- Cares (R) (1)
- Caries (1)
- Carnitin (1)
- Chalconisomerase (1)
- Chemical shift encoded MRI (1)
- Chemical-Shift kodierte Magnetresonanztomographie (1)
- Chemische Verschiebung (1)
- Chemokine (1)
- Chemoresistenz (1)
- China (1)
- Chinin (1)
- Cholangiographie (1)
- Cholestase (1)
- Chronic rhinosinusitis (1)
- Chronische Rhinosinusitis (1)
- Circadiane Rhythmik (1)
- Classification of Poetry Literature (1)
- Coating (1)
- Commitment (1)
- Common reed (1)
- Compliance (1)
- Complication (1)
- Computertomografie (1)
- Cost Effectiveness (1)
- CrossLaps (1)
- DDR (1)
- DMFT (1)
- DTI (1)
- DUF322 (1)
- Darmkrebs (1)
- Daseinsvorsorge (1)
- Delphi-Technik (1)
- Dementia (1)
- Demenz (1)
- Depression (1)
- Detektion (1)
- Deutschland (1)
- Diabetes (1)
- Diagnose (1)
- Diastereomere (1)
- Diffusion (1)
- Dimorphismus (1)
- Diskomfort (1)
- Doppeldiagnose (1)
- Doxycyclin (1)
- Drahtmyographie (1)
- Duktoskopie (1)
- Durchmesser (1)
- Dystrophin (1)
- EGFR (1)
- East Prussia (1)
- Efflux (1)
- Eingliederungshilfe (1)
- Einheitlicher Bewertungsmaßstab für ärztliche Leistungen (1)
- Einsamkeit (1)
- Einsatzkräfte (1)
- Eisen (1)
- Elastizitätsmodul (1)
- Elektroencephalographie (1)
- Elektromobilität (1)
- Elektromyographie (1)
- Ellipsometrie (1)
- Emotion (1)
- Endometrium (1)
- Endotoxinämie (1)
- Entlastungspunktion (1)
- Entzündung (1)
- Enzymkaskade (1)
- Epidemiologie (1)
- Epidermal growth factor receptor (1)
- Epigenetik (1)
- Epilepsie (1)
- Epileptischer Anfall (1)
- Epworth Sleepiness Scale (1)
- Epworth-Schläfrigkeitsskala (1)
- Erfolg (1)
- Erfolgreiches Altern (1)
- Erinnerungskultur (1)
- Erleben (1)
- Erneuerbare Energien (1)
- Erreichbarkeit (1)
- Ersatzplastik (1)
- Ertragsteuer (1)
- Erythrozyt (1)
- Essen (1)
- Eubacterium ramulus (1)
- Evolution (1)
- Exosomen (1)
- Expertise (1)
- Explikation (1)
- Fatty liver disease (1)
- Festphasenextraktion (1)
- Fettgewebe (1)
- Fettsucht (1)
- Feuchtgebiet (1)
- Feuerwehr (1)
- Fibrinogen (1)
- Five-Phase-Rule (1)
- Flachmoor (1)
- Flavonoide (1)
- FloTrac (1)
- Fluidized-bed technology (1)
- Flupirtin (1)
- Flusstalmoore (1)
- Flüchtlinge (1)
- Flüssigkeit (1)
- Follicular Lymphoma (1)
- Follikuläres Lymphom (1)
- Formale Sprache (1)
- Friedensforschung (1)
- Friedrich Wilhelm Foerster (1)
- Frühgeburt (1)
- Funktionelle Kernspintomografie (1)
- Fusionsprotein (1)
- Fünf-Phasen-Regel (1)
- GSK1016790A (1)
- Gadofosveset (1)
- Gadolinium (1)
- Gallenwege (1)
- Ganganalyse (1)
- Gangzyklusparameter (1)
- Ganztagsschule (1)
- Gastrointestinaltrakt (1)
- GeKoKidS (1)
- Geburtshilfe (1)
- Gebärmutterentfernung (1)
- Gebärmuttersarkom (1)
- Geflügelpest (1)
- Gefäßdurchmesser (1)
- Gefühl (1)
- Gelenkendoprothese (1)
- Gemeines Schilf (1)
- Genregulation (1)
- Germany (1)
- Gerüstprotein (1)
- Geschichte der Medizin (1)
- Geschlechtsunterschied (1)
- Gesichtsschmerz (1)
- Gesundheitsberatung (1)
- Gesundheitsurlaub (1)
- Gesundheitswesen (1)
- Gesundheitsökonomie (1)
- Gewichtsabnahme (1)
- Gewöhnliche Differentialgleichungen (1)
- Gliale Differenzierung (1)
- Grauer Star (1)
- Greifswald (1)
- Greifswald-Score (1)
- Großschutzgebiet (1)
- Gruppendiskussion (1)
- Gruppenprogramm (1)
- Gruppentherapie (1)
- H3N2 (1)
- H3N8 (1)
- HET-MN (1)
- HPLC (1)
- HSP27 (1)
- Habitat (1)
- Harder-Drüse (1)
- Harnblase (1)
- Harninkontinenz (1)
- Harris hip score (1)
- Hautklinik (1)
- HbA1c (1)
- Health Status (1)
- Health-related prevention (1)
- Hefe (1)
- Heimat (1)
- Hendravirus (1)
- Hepatozyt (1)
- Herpesviren (1)
- Herpesviridae (1)
- Herpesvirus (1)
- Herzinfarkt (1)
- Herzmuskelzelle (1)
- Herzzeitvolumen (1)
- HiPIMS (1)
- Hintegra (1)
- Hippocampus (1)
- Histologie (1)
- Historische Bildungsforschung (1)
- Hitzeschock-Proteine (1)
- Hohenschönhausen (1)
- Homotopie (1)
- Homotopy methods (1)
- Hydroxylapatit (1)
- Hypersomnie (1)
- Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (1)
- Hypopituitarismus (1)
- Hämagglutinin (1)
- Hämodynamische Untersuchung (1)
- Hämoglobin (1)
- Hämolysin (1)
- Hämoxygenase (1)
- Händedesinfektion (1)
- Hüft-Totalendoprothetik (1)
- Hüftdysplasie (1)
- Hüftgelenkarthrose (1)
- Hüftgelenkluxation (1)
- Hüftgelenkprothese (1)
- Hüftsonographie (1)
- Hühnerei (1)
- IBD (1)
- ICD (1)
- IDS-iSYS (1)
- IGF-1 (1)
- IGF-I (1)
- IL 6 (1)
- Idiopathische Skoliose (1)
- Immunglobulin G (1)
- Immunhistochemie (1)
- Immunisierung (1)
- Immunreaktion (1)
- Immunsuppression (1)
- Impfstoff (1)
- Implantation (1)
- Infiltrationstherapie (1)
- Influenzaviren (1)
- Influenzavirus (1)
- Innere Mongolei (1)
- Institut für Community Medicine (Greifswald) (1)
- Integration support (1)
- Integrierte Versorgung (1)
- Intelligenz (1)
- Intensität (1)
- Intensivmedizin (1)
- Intensivstation (1)
- Interferon (1)
- Intestinum (1)
- Intravitalmikroskopie (1)
- Investition (1)
- Isopoda (1)
- KVT (1)
- Kalziumkanal (1)
- Kamillosan (1)
- Karies (1)
- Kaskadenreaktion (1)
- Kataraktoperation (1)
- Kaumuskel (1)
- Kernfreisetzungskomplex (1)
- Kernmassenmessungen (1)
- Kieferorthopädie (1)
- Kind (1)
- Kitaoka (1)
- Knie (1)
- Kniegelenkarthrose (1)
- Knieprothese (1)
- Knietotalendoprothese (1)
- Knochenbruch (1)
- Knochendichteentwicklung (1)
- Knochenumbau (1)
- Knochenumbaumarker (1)
- Knorpel (1)
- Koenigsberg (1)
- Kognition (1)
- Kohaerenzgefuehl (1)
- Kohlendioxid (1)
- Kohlenstoffmonoxid (1)
- Kollektives Gedächtnis (1)
- Konkremente (1)
- Kontraktion (1)
- Kontrastmittel (1)
- Koronare Herzkrankheit (1)
- Koronarstent (1)
- Korsett (1)
- Kortisol (1)
- Kosten-Effektivitäs-Analysen (1)
- Krankheitskonzept (1)
- Kreativität (1)
- Krebstiere (1)
- Kreuzbandplastik (1)
- Kreuzbandriss (1)
- Kristallographie (1)
- Königsberg (1)
- Körperliche Aktivität (1)
- LKW (1)
- LKW-Fahrer (1)
- Lactobacillus brevis (1)
- Landschaftsästhetik (1)
- Laparoskopisch assistierte suprazervikale Hysterektomie (LASH) (1)
- Left-heart catheter examination (1)
- Leiomyom (1)
- Length of stay (1)
- Leukozytenzahl (1)
- Linksherzkatheteruntersuchung (1)
- Lipasen (1)
- Lipide (1)
- Logische Analyse (1)
- Lokalisation (1)
- Lucigenin (1)
- Lunge (1)
- Lungentumor (1)
- Ländlicher Raum (1)
- MACT (1)
- MALDI-MS (1)
- MND (1)
- MR angiography (1)
- MRP2 (1)
- MRT-Cholangiographie (1)
- MRT-Kontrastmittel (1)
- Macrophage depletion (1)
- Magen (1)
- Magnetresonanzangiografie (1)
- Magnetresonanztomographie (1)
- Magnetron (1)
- Makrophagendepletion (1)
- Mapping (1)
- Mas (1)
- Mas-Protoonkogen (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Massenspektroskopie (1)
- Maus (1)
- Mecklenburg-Western Pomerania (1)
- Medien (1)
- Medienkritik (1)
- Medizinische Rehabilitation (1)
- Medizinisches Gerät (1)
- Medizinprodukt (1)
- Medizinproduktegesetz (1)
- Medizinschaden (1)
- Membrantransport (1)
- Messtheorie (1)
- Messung (1)
- Messung / Psychologie (1)
- Metabolische Regulation (1)
- Metabolisches Syndrom (1)
- Metabolismus (1)
- Metacyclophane (1)
- Metagenomanalyse (1)
- Metastase (1)
- Metastasen (1)
- Mikro-CT (1)
- Mikrobielle Raumluftbelastung (1)
- Mitarbeiterbindung (1)
- Model (1)
- Modell (1)
- Modellbildung (1)
- Moor (1)
- Morbidität (1)
- Mortalität (1)
- Motoneuronerkrankungen (1)
- Motor (1)
- Motor Neuron Diseases (1)
- Motork (1)
- Multireflexionsflugzeitmassenspektrometrie (1)
- Musculus masseter (1)
- Musculus multifidus (1)
- Musculus temporalis (1)
- Muskeldystrophie (1)
- Muskelzelldifferenzierung (1)
- Muskulatur (1)
- Mutagenität (1)
- Mutation (1)
- Myatrophische Lateralsklerose (1)
- Mycosis fungoides (1)
- Myographie (1)
- NADPH-Oxidase (1)
- Nanoparticles (1)
- Nanopartikel (1)
- Naringenin (1)
- Nasennebenhöhle (1)
- Nationenbildung (1)
- Naturschutz (1)
- Naturschutzbegründung (1)
- Natürliche Sprache (1)
- Nervensystem (1)
- Network (1)
- Netzwerk (1)
- Neugeborene (1)
- Neurogenese (1)
- Neurologie (1)
- Neuronale Differenzierung (1)
- Neuronale Plastizität (1)
- Neuropsychologie (1)
- Neuropsychology (1)
- Neurotrophin (1)
- Neurotrophine (1)
- Neutronenschalenabschluss (1)
- Next Generation Sequencing (1)
- Nicht-alkoholische Fettleber (1)
- Nickhautdrüse (1)
- Nifedipin (1)
- Nivellierungsphase (1)
- Noradrenalin (1)
- Normvariante (1)
- Normwerte (1)
- Notfall (1)
- Notfalleinsatz (1)
- Notfallmedizin (1)
- Nuclear Egress (1)
- Nuclear Egress Complex (1)
- Nuklearfaktor Kappa B (1)
- Numerische Mathematik (1)
- OATP1A2 (1)
- OATP1B3 (1)
- ORP (1)
- OSAHS (1)
- Obduktion (1)
- Offenwinkelglaukom (1)
- Okklusion (1)
- Okklusionskonzept (1)
- Onkologie (1)
- Online Correction System (1)
- Oonopidae (1)
- Open-angel glaucoma (1)
- Operationen (1)
- Optimal control (1)
- Optimalsteuerung (1)
- Organic cation transporter (1)
- Organischer Kationentransporter (1)
- Orsolobidae (1)
- Orthopädie (1)
- Osteodensitometrie (1)
- Ostpreußen (1)
- Outcome (1)
- Oxidation (1)
- Oxidativer Stress (1)
- Oxidoreduktase (1)
- Oxytozinrezeptor-Gen (1)
- PEPP (1)
- PINP (1)
- Paarvergleich (1)
- Paludikultur (1)
- Pancreas divisum (1)
- Pancreatic cancer (1)
- Pandemie (1)
- Pankow (1)
- Papier (1)
- Paracetamol (1)
- Pathogenität (1)
- Pathomechanismus (1)
- Patient Preferences (1)
- Patienten (1)
- Patientensicht (1)
- Patientenzufriedenheit (1)
- Pazifismus (1)
- Peroxiredoxin (1)
- Persönlichkeitsentwicklung (1)
- Pestivirus (1)
- Pfad (1)
- Pfadsystem (1)
- Phagozytose (1)
- Pharmakokinetik (1)
- Phenprocoumon (1)
- Phloretin (1)
- Plasmaeffekt (1)
- Plasmamedizin (1)
- Plasmamembran (1)
- Plasmaphysik (1)
- Pneumothorax (1)
- Poetry Group Sessions (1)
- Poetry Gruppensitzungen (1)
- Poetry Therapie (1)
- Poetry Therapy (1)
- Poetry- Literaturbewertungskritierien (1)
- Poetry- Literaturklassifizierung (1)
- Politische Antizipation (1)
- Polymer (1)
- Polymerase-Kettenreaktion (1)
- Polymere (1)
- Polymorphismus (1)
- Positive Aging (1)
- Posttraumatische Belastungsstörung (1)
- Prevention (1)
- Prion (1)
- Problem (1)
- Propan-1-ol (1)
- Propan-2-ol (1)
- Propanol (1)
- Protein C (1)
- Protein p53 (1)
- Protein-Protein-Interaktion (1)
- Proteingerüst (1)
- Proteinkinase C (1)
- Proteins (1)
- Proteomanalyse (1)
- Proteomics (1)
- Proton density fat fraction (1)
- Proton-Density Fettfraktion (1)
- Prozessqualität (1)
- Prädiktor (1)
- Präferenzen (1)
- Pseudorabies-Virus (1)
- Psychische Störung (1)
- Pulskonturanalyse (1)
- Pyruvatdecarboxylase (1)
- Pädiatrie (1)
- QALY (1)
- Quality of Life (1)
- Quality-Adjusted Life Years (1)
- Quality-by-Design (1)
- Qualität (1)
- Quantitative emprische Sozialforschung (1)
- Quarzkristall-Mikrowaage (1)
- RIEMS (1)
- Rabiesvirus (1)
- Radikal (1)
- Radionuklide (1)
- Rasterkraftmikroskop (1)
- Raumvorstellung (1)
- Reaktive Sauerstoffspezies (1)
- Reassortment (1)
- Receptor (1)
- Rechtsmedizin (1)
- Rechtsmedizinische Begutachtung (1)
- Redoxpotential (1)
- Referenzintervall (1)
- Reflektometrie (1)
- Refraktion (1)
- Regional budget (1)
- Regionalbudget (1)
- Regionale Identität (1)
- Regulation (1)
- Regulatorischer T-Lymphozyt (1)
- Reha-Ziele (1)
- Reifung (1)
- Rekonstruktion (1)
- Renaturierung (1)
- Renaturierung <Ökologie> (1)
- Replacement (1)
- Resistenz (1)
- Resorption (1)
- Retigabin (1)
- Reverse Genetik (1)
- Rezeptor (1)
- Rho (1)
- Rhodococcus ruber (1)
- Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit (1)
- Risikoverteilung (1)
- Rock (1)
- Rückenmuskulatur (1)
- Rückenschmerz (1)
- SBMA (1)
- SHIP 1 (1)
- SHIP-1 (1)
- SL-PLUS Schaft (1)
- SMS (1)
- SPSS (1)
- STAI (1)
- Sarkom (1)
- Schalenabschluss (1)
- Schein (1)
- Schilddrüsenhormon (1)
- Schilf (1)
- Schilfrohr (1)
- Schizophrenie (1)
- Schlafapnoe (1)
- Schlaflabor (1)
- Schlaganfall (1)
- Schlagfrequenz (1)
- Schreiben (1)
- Schroth (1)
- Schule (1)
- Schüler (1)
- Score (1)
- Sekretion (1)
- Sektion (1)
- Sekundärneoplasien (1)
- Sense of Coherence (1)
- Serinproteasen (1)
- Sezary-Syndrom (1)
- Short Message Service (1)
- Shotgun (1)
- Sicherheit (1)
- Sinnlosigkeit (1)
- Sirolimus (1)
- Skalierung (1)
- Skelettmuskel (1)
- Skelettmuskelfaser (1)
- Software (1)
- Sonographie (1)
- Sozialgesetzbuch 5 (1)
- Spannungspneumothorax (1)
- Spermien (1)
- Spiroergometrie (1)
- Sport (1)
- Sportanbieter (1)
- Sprunggelenk (1)
- Sputtering (1)
- Sputtern (1)
- Stadtbezirk (1)
- Staroperation (1)
- Statische Gefäßanalyse (1)
- Statische Okklusion (1)
- Stellenanzeige (1)
- Stem cells (1)
- Stenose (1)
- Stroke (1)
- Struktur (1)
- Strukturbildung (1)
- Strukturbiologie (1)
- Strukturqualität (1)
- Studie (1)
- Städtebau (1)
- Subgruppe (1)
- Subgruppensystem (1)
- Sucht (1)
- Suides Herpesvirus (1)
- Sukzession (1)
- Supersensitivität (1)
- Symptome (1)
- Säugling (1)
- Säuglingshüfte (1)
- T(14;18) Translokation (1)
- T(14;18) translocation (1)
- TMS (1)
- TNFAIP3 (1)
- TRP-Kanal (1)
- TRP-channel (1)
- TRPV4 (1)
- TRPV4-Kanal (1)
- Tagesschläfrigkeit (1)
- Taxane (1)
- Taxol (1)
- Teilzeitarbeit (1)
- Testosteron (1)
- Therapie (1)
- Therapietreue (1)
- Thermodilution (1)
- Thoraxwanddicke (1)
- Thrombozyt (1)
- Thrombozytopenie (1)
- Tiermodell (1)
- Tierversuch (1)
- Time Perspektive (1)
- Tischkreissägen (1)
- Todesermittlungsverfahren (1)
- Training (1)
- Transkription (1)
- Transportproteine (1)
- Trauma (1)
- Trospiumchlorid (1)
- Tumorwachstum (1)
- Tumour-associated macrophages (1)
- Tupaia belangeri (1)
- Type of care (1)
- UNESCO (1)
- UNESCO-Biosphere reserve (1)
- Ultraschallgerät (1)
- Ultrastruktur (1)
- Umesterung (1)
- Umsatzsteuer (1)
- Unfallchirurgie (1)
- Unfallmechanismen (1)
- Untergruppe (1)
- Urlaub (1)
- Urothel (1)
- Uterussarkom (1)
- Utilization (1)
- VAS (1)
- Validität (1)
- Valproat (1)
- Valproicacid (1)
- Varusgonarthrose (1)
- Vasovist (1)
- Vegetation (1)
- Vektor-Vakzine (1)
- Venenäquivalent (1)
- Verletzungsmuster (1)
- Verordnungsrate (1)
- Versorgung (1)
- Versorgungsform (1)
- Versorgungsforschung (1)
- Versorgungsqualität (1)
- Verstoffwechselung (1)
- Vertriebene (1)
- Verweildauer (1)
- Vesikel (1)
- Vigileo (1)
- Visuelle Analogskala (1)
- Vogelgrippe (1)
- Vorhofflimmern (1)
- Vorteilhaftigkeitskriterien (1)
- Vögel (1)
- Wasserstand (1)
- Wassertiefe (1)
- Weiche Materie (1)
- Weisheitszahn (1)
- Weiterbildungsassistenten (1)
- Weiterbildungsbefugnis (1)
- Weiterbildungsdauer (1)
- Weißensee (1)
- Wiedervernässung (1)
- Wiener Kreis (1)
- Wirbelschichtverfahren (1)
- Wirkstofffreisetzung (1)
- Wirt-Pathogen-Interaktion (1)
- Wisdom teeth (1)
- Wohnungsbau (1)
- Wound model (1)
- Wound stimulation (1)
- Wundheilung (1)
- Wundmodell (1)
- Wundstimulation (1)
- Wurzelkanalinstrument (1)
- Zahnstein (1)
- Zeitperspektive (1)
- Zelldetermination (1)
- Zellkommunikation (1)
- Zellkultur (1)
- Zellproliferation (1)
- Zelltropismus (1)
- Zellwand (1)
- Zionismus (1)
- Zirkadianer Rhythmus (1)
- Zirkulardichroismus (1)
- Zufriedenheit (1)
- Zusatzqualifikationen (1)
- Zweymüller (1)
- Zähne (1)
- accessibility (1)
- adherence (1)
- adult neurogenesis (1)
- affect (1)
- aktiviertes Protein C (1)
- alexithymia (1)
- allergy (1)
- alphaherpesvirus (1)
- ambulante/teilstationäre neurologische Rehabilitation (1)
- antioxidative Enzyme (1)
- arthrosis (1)
- aseptisch (1)
- assemblin (1)
- assembly protein (1)
- atomic force microscopy (1)
- atrial fibrillation (1)
- autologe Transplantation (1)
- autopsy (1)
- aviäre Schweineviren (1)
- beating frequency (1)
- birds (1)
- bite registration (1)
- bladder urothelium (1)
- brain (1)
- branching pattern (1)
- breeding birds (1)
- cAMP (1)
- cabazitaxel (1)
- calculus (1)
- cancer (1)
- capsid assembly (1)
- cardiomyocyte (1)
- cartilage (1)
- cartilage regenration (1)
- chalcone isomerase (1)
- children (1)
- circadian rhythm (1)
- claims data (1)
- clinical symptoms (1)
- closed neutron shell (1)
- cold atmospheric plasma (1)
- colon cancer (1)
- compliance (1)
- conceptual analysis (1)
- coronary stent (1)
- creativity (1)
- cytokine (1)
- daytime sleepiness (1)
- dendritic spine (1)
- dendritische Dornen (1)
- depression (1)
- dermal (1)
- dermatology (1)
- detection (1)
- determination of drug concentration (1)
- distress (1)
- dopaminerges System (1)
- drug-related problem (1)
- duale Substraterkennung (1)
- dystrophin (1)
- ecribellate Haplogynae (1)
- efflux (1)
- electromobility (1)
- emergency (1)
- enantiomerenrein (1)
- enantiomerically pure (1)
- endometrial stromal sarcoma (1)
- endometriales Stromasarkom (1)
- enlarged uteri (1)
- enzyme cascade (1)
- epileptische Anfälle nach Schlaganfall (1)
- evolution (1)
- exosomes (1)
- expertise (1)
- fens (1)
- firefighter (1)
- fokale Kontakte (1)
- forensic medicine (1)
- fracture (1)
- funktionelle Kernspintomografie (1)
- funktionelle Kernspintomographie (1)
- fusion protein (1)
- gastrointestinal stromal tumour (1)
- gastrointestinaler Stromatumor (1)
- gesundheitliche Prävention (1)
- großer Uterus (1)
- habitat preferences (1)
- harderian gland (1)
- health counseling (1)
- heparin (1)
- hepatozelluläres Karzinom (1)
- hippocampus (1)
- hysterectomy (1)
- immunoglobulin g (1)
- income tax (1)
- infant (1)
- intelligence (1)
- interkulturelle Unterschiede (1)
- intestinal microdialysis (1)
- intestinal/hepatic uptake (1)
- intestinale Mikrodialyse (1)
- intrakranielle Operation (1)
- intraluminal use (1)
- intraluminale Anwendung (1)
- investments (1)
- kINPen 09 (1)
- kINPen MED (1)
- knee (1)
- knochenspezifische alkalische Phosphatase (1)
- knorpelregeneratives Verfahren (1)
- kognitive Verhaltenstherapie (1)
- landscape aesthetics (1)
- laparoscopic supracervical hysterectomy (LASH) (1)
- leg arteries (1)
- leveling phase (1)
- liquids (1)
- liver metastasis (1)
- location (1)
- logical analysis (1)
- loneliness (1)
- magische Zahlen (1)
- medical devices (1)
- medical devices directive (1)
- medical malpractice (1)
- mental disorder (1)
- mental rotation (1)
- mentale Rotation (1)
- metabolisierende Enzyme (1)
- metabolizing enzymes (1)
- micro-CT (1)
- microenvironment (1)
- minimalinvasiv (1)
- model-based (1)
- monoklonale Antikörper (1)
- morbidity (1)
- mortality (1)
- motor imagery (1)
- multi-reflection time-of-flight mass spectrometry (1)
- multibracket appliance (1)
- multimodal (1)
- muscle cell differentiation (1)
- nature conservation (1)
- neurological outcome (1)
- neurologisches Outcome (1)
- nifedipine (1)
- noradrenaline (1)
- nosokomial (1)
- nuclear mass measurements (1)
- obstruktive Schlafapnoe (1)
- occlusal concept (1)
- occlusion (1)
- oncology (1)
- oral anticoagulation (1)
- oral application (1)
- orale Antikoagulation (1)
- orale Applikation (1)
- outpatient/neurological rehabilitation (1)
- oxytocin receptor gene (1)
- p75 Neurotrophinrezeptor (1)
- p75NTR (1)
- pUL31 (1)
- pUL34 (1)
- pain (1)
- paludiculture (1)
- pandemic (1)
- paper (1)
- parietal sulcus (1)
- patient-related assessments (1)
- patient-reported outcomes (1)
- patientenbezogene Assessments (1)
- peatlands (1)
- personality development (1)
- pflegerischer Alltag (1)
- pharmaceutical care (1)
- pharmacokinetics (1)
- pharmazeutische Betreuung (1)
- physical activity (1)
- plasma medicine (1)
- posttraumatic growth (1)
- posttraumatische Arthrose (1)
- posttraumatisches Stresssyndrom (1)
- posttraumatisches Wachstum (1)
- preliminary proceedings (1)
- primäre Arthrose (1)
- procedural quality (1)
- profitability (1)
- prostate (1)
- prostate cancer (1)
- protein kinase C (1)
- protein uptake (1)
- pulmonal (1)
- pulp (1)
- pulse-contour analysis (1)
- putamen (1)
- quality (1)
- quality of care (1)
- quartz crystal microbalance (1)
- radionuclides (1)
- reaktive Sauerstoffspezies (1)
- reassortment (1)
- regional identity (1)
- regulation (1)
- rehabilitätion (1)
- resistance (1)
- restoration (1)
- retinal neural fiber layer (1)
- retinale Nervenfaserschicht (1)
- reverse genetics (1)
- risk factor (1)
- risk factors for preterm birth (1)
- risk stratification (1)
- rural area (1)
- safety (1)
- sales tax (1)
- scaffold (1)
- schlafbezogene Atmungsstörungen (1)
- secondary trauma (1)
- sekundäre Traumatisierung (1)
- sepsis (1)
- septisch (1)
- sexual dimorphism (1)
- signal transduction (1)
- single nucleotide polymorphism (1)
- sleep apnea (1)
- sleep-related breathing disorders (1)
- sperm (1)
- spiders (1)
- static occlusion (1)
- stenosis (1)
- stiffness (1)
- structural quality (1)
- subgroup (1)
- subklinische Endpunkte (1)
- suid herpesvirus (1)
- supersensitivity (1)
- sympahtectomy (1)
- teeth (1)
- therapy (1)
- thrombocytopenia (1)
- transgenerational transmission (1)
- transgenerationale Übertragung (1)
- transporter proteins (1)
- triptolide (1)
- trospium chloride (1)
- ultrasonic scaler (1)
- ultrastructure (1)
- undifferentiated uterine sarcoma (1)
- undifferenziertes uterines Sarkom (1)
- urine (1)
- vacation destinations (1)
- vaccine (1)
- vector vaccine (1)
- vessel diameter (1)
- visual analog scale (1)
- wetland (1)
- wetlands (1)
- white blood cell count (1)
- writing (1)
- Ärztemangel (1)
- Ärztliche Behandlungsfehler (1)
- Ärztlicher Kunstfehler (1)
- Östrogene (1)
- Übergewicht (1)
Institute
- Institut für Community Medicine (11)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie (8)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (8)
- Institut für Pharmakologie (7)
- Institut für Biochemie (6)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (6)
- Institut für Pharmazie (6)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (6)
- Institut für Physik (5)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (5)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie (5)
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (4)
- Institut für Medizinische Psychologie (4)
- Institut für Psychologie (4)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (4)
- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin (4)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (4)
- Zoologisches Institut und Museum (4)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (3)
- Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde (3)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenkrankheiten (3)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (3)
- Friedrich-Loeffler-Institut für Medizinische Mikrobiologie (2)
- Institut für Erziehungswissenschaft (2)
- Institut für Geographie und Geologie (2)
- Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie (2)
- Institut für Mathematik und Informatik (2)
- Institut für Pathologie (2)
- Institut für Pathophysiologie (2)
- Institut für Physiologie (2)
- Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/Plastische Operationen (2)
- Klinik und Poliklinik für Neurologie (2)
- Klinik und Poliklinik für Urologie (2)
- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (2)
- Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie (2)
- Wirtschaftswissenschaften (2)
- Caspar-David-Friedrich-Institut (1)
- Historisches Institut (1)
- Institut für Biometrie und Medizinische Informatik (1)
- Institut für Botanik und Landschaftsökologie & Botanischer Garten (1)
- Institut für Ethik und Geschichte der Medizin (1)
- Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Transfusionsmedizin (1)
- Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie (1)
- Institut für Mikrobiologie - Abteilung für Genetik & Biochemie (1)
- Institut für Philosophie (1)
- Institut für Rechtsmedizin (1)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (1)
- Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie (1)
- Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie (1)
- Poliklinik für zahnärztliche Prothetik und Werkstoffkunde (1)
- Theologie (1)
Publisher
- De Gruyter (1)
Demographischer Wandel und eine stetig steigende Lebenserwartung stellen Gesellschaft und Individuum vor große Herausforderungen. Altern in Gesundheit und Wohlbefinden (erfolgreiches Altern) ist deshalb ein zentrales Thema in der Medizinischen Psychologie. Nach Aaron Antonovsky und seiner salutogenetischen Forschungsperspektive bestimmt das Kohaerenzgefuehl (sense of coherence, SOC) verschiedene Aspekte erfolgreichen Alterns. Das Kohaerenzgefuehl als individueller Elastizitaetsfaktor gegenueber Stressoren entsteht aus dem Wechselspiel zwischen Erfahrungen und den einem Individuum zur Verfuegung stehenden (Widerstands-) Ressourcen. Diese Arbeit untersucht Zeitperspektiven und deren salutogenetische Bedeutung als potenzielle psychologische Widerstandsressource, welche sich ueber das SOC auf erfolgreiches Altern auswirkt. Zeitperspektiven (Zimbardo) beschreiben dabei das Resultat eines individuell ordnenden Vorganges für persoenlich Erfahrenes und Erlebtes in bestimmte zeitliche Kategorien (Vergangenheit - positive/ negative, Gegenwart - fatalistische/ hedonistische sowie Zukunft). An einer Stichprobe von 210 aelteren Erwachsenen (127 Frauen und 83 Maenner)ab dem 60. Lebensjahr (M = 70,38 Jahre) wurde anhand von fünf Forschungsfragen erstmals empirisch geprueft, inwieweit diese zeitlichen Kategorien das Kohaerenzgefuehl und dementsprechend Gesundheit und Wohlbefinden beeinflussen. Als wesentliche Ergebnisse bildeten sich für diejenigen Senioren ein starkes Kohaerenzgefuehl und erfolgreiches Altern ab, welche eine geringe negative Sicht auf ihre Vergangenheit, eine niedrige fatalistische Einstellung zu ihrem jetzigen Leben und eine positive Vorstellung von ihrer Zukunft aufwiesen. Weiterhin wurde die vermittelnde Rolle des Kohaerenzgefuehls in der Beziehung zwischen diesen Zeitperspektiven und positivem Alterserleben, psychischer Gesundheit sowie subjektivem Wohlbefinden als Indizes für erfolgreiches Altern nachgewiesen. Eine für das SOC geringe Auspraegung unguenstiger und eine starke Auspraegung guenstiger Zeitkategorien fuehrt demnach ueber das Kohaerenzgefuehl vermittelt zu gesundheits- und wohlbefindensfoerderlichen Lebenserfahrungen im Alter.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
In dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Interaktion der Rabiesvirus Polymerase L und des Hendravirus Matrixproteins M mit zellulären Proteinen und intrazellulären Strukturen durchgeführt. Mit ASS1 und DLC1 wurden zwei zelluläre Proteine identifiziert, die direkt oder indirekt mit der Rabiesvirus Polymerase L interagieren. Zellkulturuntersuchungen zum Einfluss von ASS1 auf die Rabiesvirus Replikation lieferten bisher keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der Polymerasefunktionen und die Diskussion möglicher Mechanismen einer Interferenz mit der NO-Synthese in infizierten Organismen blieb spekulativ. Für DLC1 wurde erstmals gezeigt, dass das L Protein des Rabiesvirus ein Konsensusmotiv für die Bindung von DLC1 enthält und die Effizienz der viralen Primärtranskription durch die Anwesenheit dieses Motivs beeinflusst wird. Vergleichende Untersuchungen mit Virusmutanten, in denen das in L identifizierte Motiv und ein bereits beschriebenes DLC1-bindendes Motiv in P mutiert waren, zeigten, dass beide Motive in vergleichbarer Weise die virale Primärtranskription beeinflussen. Die Kombination entsprechender Mutationen hatte jedoch keinen additiven Effekt auf die Polymeraseaktivität. Für die Funktionalität des Rabiesvirus Polymerasekomplexes P/L im Rahmen der viralen Primärtranskription scheint eine Interaktion mit beiden Komponenten des Komplexes erforderlich zu sein. Quantitative Analysen zur Verteilung von in die Zelle eingedrungenen Viruspartikeln zeigten, dass eine Akkumulierung viraler Ribonukleoproteine (RNP) nur in Anwesenheit des DLC1 Motivs in P erfolgte, und dass dies unabhängig von Mutationen in L war. Dies deutete darauf hin, dass die P-abhängige Akkumulierung von RNPs in frühen Phasen der Virusinfektion und die P und L abhängige Steigerung der Primärtranskription zwei funktionell voneinander trennbare Prozesse sind. Neben der DLC1 abhängigen Regulation der viralen Primärtranskription zeigten Untersuchungen zur Regulation der DLC1 Mengen in virusinfizierten Zellkulturen, dass die zelluläre DLC1 Genexpression durch die Anwesenheit der DLC1 Motive in P und in L reguliert wird. Diese Erkenntnisse und neuere Erkenntnisse zur Autoregulation der DLC1 Genexpression zeigen, dass die Bindung von DLC1 an beide Proteine des P/L Polymerasekomplexes, sowie die Retention von DLC1 in viralen Inclusion Bodies vermutlich die Verfügbarkeit an freiem DLC1 limitiert, und damit eine DLC1 abhängige Inhibition des DLC1 Genexpression regulierenden Transkriptionsfaktors ASCIZ aufhebt. Inwieweit dieses Modell einer virusabhängigen DLC1 Regulation zutrifft, weitere über einen derartigen Mechanismus regulierte Zellgene betroffen sind und diese einen Einfluss auf die Virusreplikation haben, müssen weiterführende Untersuchungen zeigen. Darüber hinaus wurde mittels Fluoreszenzprotein-markiertem L von Rabies- und verwandten Lyssaviren erstmals gezeigt, dass die virale Polymerase an Mikrotubuli akkumuliert und diese reorganisiert. Die Abhängigkeit der Mikrotubuli-Lokalisation von einem intakten DLC1 Motiv in L deutete darauf hin, dass DLC1 ein Faktor bei der Rekrutierung von L an die Mikrotubuli ist. Auch für das Hendravirus M-Protein wurden mittels Affinitätschromatographie und Analyse von M haltigen Proteinkomplexen potentielle Interaktionspartner identifiziert. Dabei zeigte sich, dass nukleäres ANP32B Hendravirus M entweder direkt oder indirekt bindet. Aufgrund einer ANP32B-abhängigen Kernretention von M und der hier gezeigten Analysen zur Interaktion dieser Proteine, kann davon ausgegangen werden, dass ANP32B eine nukleäre Zielstruktur für das Hendravirus M darstellt. Ebenso kann davon ausgegangen werden, dass die Interaktion entweder direkt die Virusreplikation oder pro oder antiviral wirkende Mechanismen der Wirtszelle beeinflusst. Im Hinblick auf Funktionen von ANP32B beim Crm1 vermittelten Kernexport von mRNAs, der Regulation der zellulären Genexpression und der Apoptoseregulation erscheint eine weiterführende funktionelle Charakterisierung der entsprechenden ANP32B abhängigen Mechanismen sinnvoll. Auch wenn die Rolle von ANP32B im Replikationszyklus von Hendraviren noch nicht geklärt ist, zeigten Untersuchungen mit M Proteinen anderer Paramyxoviren (Newcastle Disease Virus und Bovines Respiratorisches Synzytialvirus), dass die Interaktion mit ANP32B in mindestens zwei unterschiedlichen Virusgattungen innerhalb der Unterfamilie der Paramyxovirinae konserviert ist. Daher wird angenommen, dass die Interaktion mit ANP32B Teil eines bei Paramyxoviren konservierten Mechanismus ist. Zusammenfassend wurde mit den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen ein wesentlicher Beitrag zur Aufklärung von wirtszellabhängigen Funktionen viraler Proteine geleistet. Mit der Identifizierung von zellulären Zielproteinen der Rabiesvirus Polymerase und paramyxoviraler Matrixproteine wurde eine wichtige Grundlage für weiterführende Arbeiten zu den involvierten molekularen Mechanismen und deren Relevanz im infizierten Wirt geschaffen.
Bis zu 5% der Patienten, welche unfraktioniertes Heparin erhalten, bilden eine immunogene Thrombozytopenie aus. Komplikationen dieser Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) können gliedmaßen- und lebensbedrohliche Thrombosen sein. Die HIT wird durch Antikörper ausgelöst, die an Komplexe aus dem körpereigenen Protein Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin binden. Die Pathogenese der HIT ist weitestgehend aufgeklärt. Jedoch ist immer noch unklar, warum nicht alle Patienten mit anti-PF4/Heparin-Antikörpern eine klinische HIT entwickeln. Testverfahren, die zum Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern aufgereinigte Thrombozyten verwenden sind sensitiver als solche, bei denen Vollblut oder Plättchen-reiches Plasma eingesetzt werden. Daraus ergab sich die Fragestellung, ob Faktoren im Plasma den Durchbruch einer HIT bei Anwesenheit von anti-PF4/Heparin Antikörpern inhibieren können. Ein wichtiger Mechanismus in der Pathogenese der HIT ist die Bindung von PF4 an die Thrombozytenoberfläche. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Plasmafaktoren die PF4-Bindung an Thrombozyten beeinflussen können. Da Blutfette und Zuckerstrukturen ausgeschlossen werden konnten, lag der Fokus auf Proteinen als mögliche Hemmfaktoren. Da nicht nur Plasma, sondern auch Serum die PF4-Bindung inhibieren konnte, kamen keine Gerinnungsfaktoren in Frage. Die gesuchten Faktoren waren auch nicht Hitze sensitiv, sodass es sich auch nicht um Komplementfaktoren handeln konnte. Bei einer Standardmethode zur Aufreinigung von IgG aus dem Serum fiel auf, dass das vom IgG befreite Serum keine hemmende Wirkung mehr auf die PF4-Bindung an Thrombozyten zeigte. Jedoch führte die Substitution mit IgG nicht zu dem erwarteten Hemmeffekt, so dass der gesuchte Faktor ebenfalls bei der Aufreinigung entfernt worden sein musste. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zur Charakterisierung des Hemmfaktors bildeten eine wichtige Grundlage, um in weiterführenden Versuchen in der gleichen Arbeitsgruppe Fibronektin als möglichen Kandidaten zu identifizieren.
Eine erhöhte Tagesschläfrigkeit führt u.a. zu einer verminderten Lebensqualität sowie zu Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen und verursacht vermehrte Arbeits- sowie Verkehrsunfälle, aus denen sich ein erhöhter volkswirtschaftlicher Schaden ergibt. Eine Erfassung der erhöhten Tagesschläfrigkeit ist daher unerlässlich. Zur Beurteilung der global empfundenen Tagesschläfrigkeit über einen längeren Zeitraum dient die international etablierte Epworth-Schläfrigkeitsskala (ESS), welche weltweit routinemäßig und unabhängig von der momentan empfundenen Schläfrigkeit bzw. den zirkadianen Vigilanzschwankungen verwendet wird. Bisher liegen jedoch keine Daten zum Einfluss der tageszeitlichen Schwankungen der Vigilanz respektive der zirkadianen Rhythmik auf die Selbstbeurteilung der global empfundenen Tagesschläfrigkeit der vergangenen Wochen mittels der ESS vor. Die vorliegende Arbeit soll die Frage klären, inwiefern die zirkadiane Rhythmik einen Einfluss auf die Ergebnisse der ESS ausübt. Weiterführend waren differierende Ergebnisse der ESS aufgrund der Auswirkungen des zirkadianen Rhythmus zu vermuten. Hierfür wurden 112 konsekutive Patienten des Schlaflabors der Klinik und Poliklinik für HNO-Krankheiten des Universitätsklinikum Greifswald mit Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) als Probanden in die Studie aufgenommen. Für die Erfassung des zirkadianen Rhythmus erfolgte eine Befragung vor (Tag 1) und nach (Tag 2) einer Polysomnographie-Diagnostiknacht sowie nach einer folgenden CPAP-Therapienacht (Tag 3) zu unterschiedlichen Tageszeiten (09:30 Uhr, 15:30 Uhr, 20:00 Uhr). Als Referenzwerte dienten die Stanford- und Karolinska-Schläfrigkeitsskala (SSS, KSS), welche als numerische Skalen den Grad des aktuellen, subjektiv empfundenen Vigilanzniveaus bzw. den momentanen Schläfrigkeitsgrad messen und zirkadiane Schwankungen aufzeichnen. Darüber hinaus wurden der über die Polysomnographie (PSG) ermittelte AHI, das Alter, Geschlecht, BMI und die subjektiv eingeschätzte Schlafqualität (PSQI) als mögliche Einflussfaktoren auf die Evaluierung der ESS berücksichtigt. Den Ergebnissen nach gaben die Probanden zur Morgenmessung (9:30 Uhr) an Tag 1 und Tag 3 eine geringere aktuelle Schläfrigkeit (SSS, KSS) als 15:30 Uhr und 20:00 Uhr an. Darüber hinaus wurde am Tag 2 post-diagnostisch eine durch die erste Schlaflabornacht induzierte (erhöhte) Schläfrigkeit am Morgen (9:30 Uhr) gemessen (First Night Effect), wobei eine Aufhebung der zirkadianen Schwankungen im weiteren Tagesverlauf auszumachen war (SSS, KSS). Zudem konnte eine unmittelbare Erholung an Tag 3 durch die CPAP-Therapienacht beobachtet werden. Weder die durch SSS und KSS messbare zirkadiane Rhythmik noch die Auswirkungen der Schlaflabornächte führten zu einer Beeinflussung der Ergebnisse der ESS, deren Messwerte unabhängig von Tageszeit und Messtag im gesamten Messzeitverlauf bei annähernd konstant 10 Score-Punkten lagen. Des Weiteren war ein signifikanter Zusammenhang der Schlafqualität (PSQI) sowie des Alters auf die Evaluierung der ESS feststellbar, während ein Einfluss des Geschlechts, BMI und AHI nicht nachgewiesen werden konnte. Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte die Validität der ESS zur Beurteilung der globalen Tagesschläfrigkeit über einen längeren Zeitraum bestätigt und deren Aussagekraft untermauert werden.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Stellenbesetzungsprobleme im Bereich der ärztlichen Versorgung besonders in ländlichen Regionen Deutschlands bilden die Grundlage der vorliegenden Untersuchung. Dies betrifft auch speziell die chirurgischen Fachdisziplinen. Bei der Suche nach Ursachen rücken Umfeldfaktoren die die „work-life-balance“ betreffen, wie Arbeitszeitregelungen, die Möglichkeit zur Teilzeitarbeit, Weiterbildungsbedingungen, Kinderbetreuungsangebote und Ähnliches immer wieder in den Vordergrund. Ziel der Untersuchung ist es Informationen über Anbietermerkmale sowie Stellen- und Anforderungsprofile an potenzielle Bewerber zu erhalten sowie eine mögliche Veränderung dieser im Zeitverlauf zu untersuchen. Dazu wurden 1.200 Stellenanzeigen des Deutschen Ärzteblattes der Jahre 2003-2010 untersucht. Es wurden sowohl Strukturmerkmale, wie beispielsweise Klinikgröße und Trägerschaft, als auch Qualitätsmerkmale wie Weiterbildungsangebote, spezielle Offerten und Anforderungen erfasst. Eingeschlossen wurden Stellenanzeigen in denen Weiterbildungsassistenten, Ärzte im Praktikum und/oder Fachärzte für ausschließlich klinisch-ärztliche Tätigkeit in den Fachbereichen Chirurgie, Orthopädie sowie Unfallchirurgie gesucht wurden. Insgesamt nahmen die Angebote an Bewerber im Verlauf des Untersuchungszeitraums von 2003-2010 zu. Die erhobenen Strukturdaten lassen erkennen, dass gerade im ländlichen Raum und in kleineren Kliniken ein deutlich größeres Stellenbesetzungsproblem besteht. Es wird zunehmend, gerade auch von diesen Klinikbetreibern, versucht, mit berufsfremden und berufsnahen Angeboten mehr Bewerber zu akquirieren. Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass Kliniken vermehrt den Wert einer Stellenanzeige als „Verkaufsargument“ erkennen und die Stellen zunehmend attraktiver und umfassender präsentieren.
Mentale Rotationsfähigkeit ist ein wichtiger Bestandteil des räumlichen Denkens und ihre kognitive und neuronale Grundlage sind Gegenstand langjährigen Forschungsinteresses. Funktionelle Bildgebungsstudien zur mentalen Rotation haben einheitlich die Bedeutung des posterioren parietalen Kortex bei der räumlichen Verarbeitung beschrieben. Jedoch gibt es auch Hinweise darauf, dass das Putamen bei egozentrischen visuell-räumlichen Verarbeitungsprozessen eine maßgebliche Rolle spielen könnte. Zudem wurde bei der mentalen Rotation von Händen die Anwendung impliziter Bewegungsvorstellung beschrieben, welche die neuronale Beteiligung motorischer Areale nahelegt. Mentale Rotation kann durch Training verbessert werden. Therapeutische Ansätze machen sich die Tatsache zunutze, dass bei der mentalen Rotation von Händen implizit auf die neuronale Repräsentation des eigenen Körpers zurückgegriffen wird. Bislang mangelt es jedoch an Studien, die trainingsinduzierte Veränderungen auf neuronaler Ebene untersuchen. Wir untersuchten daher mittels funktioneller Magnetresonanztomographie den Einfluss von Langzeittraining auf die neuro-funktionellen Korrelate der mentalen Rotation von Händen in einer Stichprobe von gesunden Teilnehmern und verglichen die Ergebnisse mit denen einer Kontrollgruppe ohne Training. In Abhängigkeit des Trainings fanden wir eine Modulation der Aktivierung des Putamens: Während in der untrainierten Ausgangsituation verstärkt das anteriore Putamen aktiviert wurde, zeigte sich nach erfolgtem Training eine vermehrte Aktivierung des posterioren Putamens. Außerdem fanden wir nach dem Training einen Anstieg der Aktivierung in motorischen Regionen und inferior parietal im supramarginalen Gyrus. Im Gegensatz dazu zeigten die Probanden der Kontrollgruppe weder Leistungs- noch neuronale Aktivierungsunterschiede zwischen beiden Messungen. Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass sich erhöhte neuronale Effizienz nach mentalem Rotationstraining als eine Verminderung von visuell-räumlichen Vorstellungen in Verbindung mit verstärkter Rekrutierung motorisch assoziierter Areale manifestiert.
Die Beziehung zwischen struktureller und funktioneller Integrität absteigender motorischer Bahnen kann helfen, das rehabilitative Potential bei Patienten mit erstmaligem subkortikalen Schlaganfall einzuschätzen. Wir untersuchten 14 Patienten im chronischen Stadium nach subkortikalem Schlaganfall mittels funktionellem MRT, DTI und TMS und verglichen die Ergebnisse unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen mit einer Gruppe von 24 gesunden Probanden gleichen Alters. Die Ergebnisse lassen auf einen der Wiederherstellung der Handfunktion nach Schlaganfall dienlichen Effekt sekundär motorischer Areale der kontraläsionalen Hemisphäre bei stärkerer Schädigung corticospinaler Bahnen schließen.
Das wasserlösliche, quaternäre Kation Trospiumchlorid (TC) wird nur unvollständig aus dem Darmlumen resorbiert, weist ein hohes Verteilungsvolumen auf und wird in die Leber aufgenommen und über Urin und Stuhl eliminiert. Die Blut-Hirn-Schranke überwindet es nicht und hat dadurch in der Anwendung als Anticholinergikum in der Behandlung des Syndroms der Überaktiven Blase (OAB) einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika, da keine zerebralen Nebenwirkungen auftreten. Um relevante pharmakokinetische Transportmechanismen für TC abschätzen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit u. a. die mRNA-Expression von Transporterproteinen in humanem Blasenurothel gemessen und zellbasierte Transportassays zur Bestimmung der Affinität von TC zu verschieden pharmakokinetisch bedeutsamen Aufnahme- und Effluxtransportern durchgeführt. Die Analyse der mRNA-Expression identifizierte die folgenden Transporterproteine in humanem Blasenurothel: P-gp, MRP1 - 5, BCRP, OATP2B1, OATP4A1, OCT1, OCT3, OCTN1, OCTN2 und MATE1. TC zeigte eine Affinität zu OATP1A2, OCT1 und P-gp. Die Aufnahme von TC in primäre Blasenzellen konnte durch Naringin und Verapamil, Inhibitoren von OATP1A2 bzw. OCT1, gehemmt werden. In Immunfärbungen waren sowohl P-gp als auch OATP1A2 in apikalen, OATP1A2 auch in den darunter liegenden Urothelschichten lokalisiert. Die Affinität von TC zu den Aufnahmetransportern OATP1A2 und OCT1 und der Effluxpumpe P-gp ist möglicherweise der Grund für die inkomplette orale Absorption, die Verteilung in Leber und Nieren und die substantielle Sekretion über das Intestinum und die Niere. Das Fehlen zentraler, anticholinerger Effekte ist auf den Transport von TC durch P-gp zurückzuführen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das humane Urothel zahlreiche Transportproteine und AM-metabolisierende Enzyme, welche möglicherweise mit TC und anderen mit dem Urin ausgeschiedenen Medikamenten interagieren, exprimiert. Allerdings konnte nicht endgültig geklärt werden, wie genau eine anticholinerge Wirkung durch TC am Blasenurothel ausgelöst wird. Dies sollte Thema zukünftiger Untersuchungen sein.
Einleitung Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Welt und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bezogen auf die Gesamtbevölkerung. Im Stadium IV beträgt das 5-Jahresüberleben unbefriedigende 12%. Minnelide™ ist das wasserlösliche Prodrug des pflanzlichen Wirkstoffs Triptolid, der vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung des Pankreaskarzinoms zeigt. Über die Effektivität von Minnelide™ im Kolonkarzinom und den Mechanismus von Triptolide ist nur wenig bekannt. Material und Methoden Der Einfluss von Minnelide™ auf das Tumorwachstum, das Fortschreiten der Metastasierung und das Gesamtüberleben wurde in einem subkutanen und einem Lebermetastasen-Xenograftmodell mit humanen HCT116-Zellen in nu/nu-Mäusen untersucht. In vitro Studien zum Mechanismus von Triptolid wurden in HCT116 und HT29 Zelllinien durchgeführt und mit Pankreaskarzinomzelllinien S2-VP10 und MiaPaCa-2 verglichen. Zellviabilität wurde mittels CCK-8, Caspaseaktivität fluorometrisch und der Zellzyklusarrest mittels FACS bestimmt. Autophagie und die Expression von anti-apoptotischen und proliferationsfördernden Proteinen XIAP, Survivin, BCL-Xl, c-Myc, Cyclin D1 und Cdk-4 in Zelllysaten und Tumorhomogenaten wurden im Western Blot bestimmt. C-myc mRNA wurde mittels Real-Time-PCR gemessen. Jak-2-Aktivierung wurde durch Bestimmung von P-Jak-2 im Western Blot bestimmt und die physische Interaktion zwischen Jak-2 und STAT-3 in Co-Immunopräzipitationen untersucht. Der Einfluss auf die STAT-3-Aktivität wurde mit STAT-3-Dual-Luciferase-Reporter-Assay erfasst. Als spezifischer Jak2-Inhibitor kam WP1066 zum Einsatz. Ergebnisse Minnelide™ hemmt das Wachstum von subkutanen Tumoren und von Lebermetastasen signifikant und verlängert das Überleben von Mäusen mit Lebermetastasen. Triptolid führt dosisabhängig zu Zelltod durch Apoptose und G1-Zellzyklusarrest in dem es die Expression von XIAP, Survivin, BCL-Xl und c-Myc, nicht jdeoch Cyclin D1 und Cdk-4 hemmt. Dies geht mit einem Verlust von P-Jak-2 und STAT-3-Aktivität einher und der Effekt läßt sich durch Verwendung eines Jak2-Inhibitors validieren. Die Inhibtion des Jak-2/STAT-3-Signalweg ist in Kolon- und Pankreaskarzinomzellen gleichermaßen nachvollziehbar. Diskussion In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Minnelide™ in Analogie zu den Ergebnissen in Pankreaskarzinommodellen das Tumorwachstum signifkant hemmt, die Metastasierung bremst und das Überleben der Versuchstiere verbessert und damit eine vielversprechende Substanz für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms darstellt. Weitere Studien zum Vergleich mit Standardsubstanzen und in nicht-immundefizienten Tiermodellen sind jedoch notwendig. Eine Inhibtion von Jak-2 durch Triptolid war bisher weder für das Kolon- noch für das Pankreaskarzinom beschrieben. Jak-2, als Zielstruktur von Triptolid, reiht sich damit in eine ständig wachsende Liste von möglichen Wirkmechanismen ein. In welcher Weise Triptolid mit Jak-2 und anderen Signalwegen interagiert, bleibt weiter unverstanden und bedarf weiterer Forschung.
Ziel dieser Studie war die Quantifizierung und der Vergleich der periprothetischen Knochendichteänderung nach Implantation von mit HA beschichteten (SL-PLUS Integration) und nicht beschichteten (SL-PLUS Standard) Hüftprothesenschäften über den Studienverlauf von drei Jahren in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, BMI, Gewicht und präoperativer Knochenmineraldichte der Probanden. 62 Probanden (im Mittel 68 Jahre alt) gingen in die Auswertung ein. Davon wurden 23 mit einem SL-PLUS Standard Schaft versorgt (Alter im Mittel 67,1 Jahre, 10 Männer), 39 mit einem SL-PLUS Integration Schaft (Alter im Mittel 68,4 Jahre, 17 Männer). Die densitometrische Auswertung erfolgte mittels DEXA in 7 periprothetischen Bereichen nach Gruen (ROI 1-7). Als Bezugswert wurde die erste postoperative Messung nach 6 Wochen festgelegt. Im Studienverlauf kam es untergruppenabhängig zu signifikanten Änderungen der periprothetischen Knochenmineraldichte in verschiedenen Bereichen (Standard: ROI 4-7; Integration: ROI 3, 5-7). Die größten Veränderungen fanden im medial proximalen Bereich statt (ROI 7), wobei hier bei Probanden mit Standard Schaft im Mittel ein Knochendichteverlust von -13,6% festgestellt wurde, bei Probanden mit Integration Schaft im Mittel eine Zunahme von 12,1%. Eine Abhängigkeit der Knochendichteentwicklung von patientenassoziierten Faktoren konnte beim Standard Schaft für die präoperative Knochendichte und das Geschlecht, beim Integration Schaft für den BMI gezeigt werden. Probanden mit initial verminderter Knochenmineraldichte (ROI 4, 6, 7), Frauen (ROI 6, 7) und Probanden mit niedrigem BMI (ROI 3) wiesen höhere Knochendichteverluste auf als die jeweilige Gegengruppe. Beim Vergleich beider Schäfte wurde im medialen und medial proximalen Bereich (ROI 6, 7) untergruppenabhängig signifikant weniger Knochendichteverlust, in einigen Untergruppen sogar eine Zunahme der Knochendichte beim beschichteten Schaft ermittelt. Weitere Studien sollten folgen, um die Abhängigkeit der Knochendichteentwicklung von patientenassoziierten Faktoren und vom Vorhandensein einer HA Beschichtung beim SL-PLUS Schaft zu untersuchen. Zum gegenwärtigen Stand der Forschung ist der beschichtete Schaft aufgrund der besseren Knochenkonservierung dem nicht beschichteten Schaft vorzuziehen.
Desinfektionslösungen basierend auf Guanidinthiocyanat zur Prionendekontamination von Oberflächen endodontischer NiTi-Instrumente sind derzeit nur unzureichend untersucht. In der Arbeit sollte daher die Wirkung von Guanidinthiocyanat auf Nickel-Titan-Wurzelkanalinstrumente hinsichtlich der Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit untersucht werden. Die Studie zeigt, dass die Verwendung von Guanidinthiocyanat nach den empfohlenen Richtlinien keine signifikanten Auswirkungen auf die Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit von NiTi-Wurzelkanalinstrumenten hat. Unter Berücksichtigung der gewonnenen Ergebnisse ist der Einsatz der 6-molaren Guanidinthiocyanatlösung nach RKI-Vorgaben zur Dekontamination von Nickel-Titan-Feilen möglich.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
Ziel der Dissertation war die Untersuchung der physiologischen Adaptation von Staphylococcus aureus an Vancomycin und Linezolid mit Hilfe der Proteom-Analytik und die Entwicklung neuer Methoden für Proteom-Untersuchungen. Für die Untersuchung der Vancomycinstress-Antwort im ersten Teil der Doktorarbeit wurden alle vier Subproteome mit insgesamt sechs verschiedenen Methoden untersucht. Es konnte mehr als die Hälfte des theoretischen Proteoms quantifiziert werden, die Arbeit ist damit eine der umfassendsten Proteom-Studien, die bisher in S. aureus durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Enzyme der Biosynthese von Aminosäuren, die im Peptidoglykan-Vorläufer-Pentapeptid vorkommen, nach Vancomycin-Stress in signifikant erhöhter Menge nachgewiesen. Das ist ein Hinweis auf eine erhöhte Peptidoglykan-Synthese, wie sie auch in S. aureus Stämmen mit verminderter Vancomycin-Sensitivität beobachtet werden kann. Die Abundanz SaeRS-kontrollierter Virulenzfaktoren war nach Vancomycin-Stress vermindert. In der Vancomycin-Studie wurden extrazelluläre Proteine mit einer Trichloressigsäure (TCE)-Fällung gefällt, diese Methode ist in der Proteom-Analytik weit verbreitet. Die TCE-Fällung hat verschiedene Nachteile. Nach der Fällung muss das entstandene Pellet mehrfach gewaschen werden, hierbei kommt es zu Verlusten und die Reproduzierbarkeit sinkt. Aufgrund dieser Nachteile wurde im zweiten Teil der Dissertation ein neues Protokoll zur Anreicherung verdünnter Proteine entwickelt. Grundlage war das kommerziell erhältliche Festphasenextraktions-System StrataClean, das ursprünglich zur Entfernung von Proteinen aus PCR-Ansätzen entwickelt wurde. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde die StrataClean-Extraktion für die gel-freie Proteom-Analytik optimiert. Der wichtigste Schritt war eine Präinkubation der StrataClean-Partikel in Salzsäure, um Kontaminationen an den Partikeln quantitativ abzubauen. Mit dem optimierten Protokoll konnten Proteine auch aus sehr stark verdünnten Lösungen (20 µg Protein in 200 ml Flüssigkeit) mit hoher Effizienz reproduzierbar angereichert werden. Diese hoch-effiziente Anreicherung ist mit keinem anderen etablierten Protokoll möglich. Zudem konnte gezeigt werden, dass die StrataClean Fällung Proteine unabhängig von ihren biophysikalischen Eigenschaften anreichert. Daher ist die StrataClean-Aufreinigung auch für absolute Quantifizierungsansätze interessant. Als weitere Anwendung können StrataClean-gebundene Proteine für mehr als 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden. Das ermöglicht den Versand von Proteinproben auf dem normalen Postweg ohne aufwendige Kühlsysteme. Im dritten Teil der Doktorarbeit wurde die Linezolid-Adaptation von S. aureus USA300 analysiert. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, dass nach Linezolid-Zugabe zu exponentiell wachsenden Zellen bei OD 0.5 die Wachstumsrate sofort abnahm. Bei OD 1.6 – 2 trat ein temporärer Wachstumsarrest auf, dessen Dauer von der zugegebenen Linezolid-Konzentration abhing. Nach diesem Wachstumsarrest, der bis zu 15 Stunden anhielt, fingen die Zellen wieder an sich zu teilen. Es konnte gezeigt werden, dass die Linezolid-Konzentration im Medium während des kompletten Versuches konstant blieb. Die Hauptanpassung an Linezolid war eine verstärkte Expression der Gene ribosomaler Proteine und eine daraus folgende erhöhte Akkumulation der ribosomalen Proteine. Zudem konnte eine generelle Abnahme der Menge integraler Membranproteine und sekretierter Proteine festgestellt werden, auch wenn die Expression der codierenden Gene zunahm. Mittels elektronenmikroskopischer Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zellen nach Linezolid-Zugabe deutlich größer wurden. Als weitere morphologische Auswirkung von Linezolid-Stress war die Dicke der Zellwand um den Faktor vier erhöht und es wurden Defekte in der Zellteilung beobachtet. Insbesondere nach Wiederaufnahme des Wachstums gab es zahlreiche zelluläre Strukturen, die mehrere, zum Teil falsch positionierte, Septen hatten. Mit Fluoreszenz-Mikroskopie wurde bewiesen, dass sich das Chromosom, das im normalen Wachstum das Cytosol ausfüllt, nach Linezolid-Zugabe komprimierte und den Kontakt zur Membran verlor. Eine Verbindung zwischen Chromosom und Membran wird durch Transertions-Komplexe gebildet. Transertion bezeichnet die simultane Transkription, Translation und Translokation integraler Membranproteine, dabei werden Komplexe aus Chromosom, mRNA, Ribosom, dem entstehendem Protein und den membranständigen SEC-Proteintransportern gebildet. Aus der Kombination der Ergebnisse wurde geschlossen, dass durch die Linezolid ausgelöste Translations-Hemmung die Transertionskomplexe aufgelöst werden und dadurch die Protein-Translokation vermindert wird. Auch die Defekte in der Zellteilung können so erklärt werden, da so das Chromosom eine Struktur-gebende Funktion für die Zellteilung verliert. Bisher war nicht vollständig bekannt, wie die strukturelle Ordnung in der Zellteilung von Staphylokokken entsteht.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Das MRP4(ABCC4)-Protein gehört zur ABC-Transporter-Familie und ist neben einem vielfältigen Expressionsmuster durch ein sehr breites Substratspektrum charakterisiert. Es wird in zahlreichen Geweben, beispielsweise in der Niere, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert. Das MRP4-Protein vermittelt den Efflux und damit auch Resistenz gegenüber einer großen Anzahl exogener Substanzen, wie z.B. Nukleosid-basierten Standardtherapeutika der antiviralen und zytostatischen Krebstherapie, aber auch den zellulären Export verschiedener endogener Signalmoleküle insbesondere von zyklischen Nukleotiden. Der Export zyklischer Nukleotide durch MRP4 gewann hinsichtlich der Beeinflussung intrazellulärer cAMP-Spiegel in jüngster Vergangenheit immer mehr an Beachtung. Während die Daten zur Expression und zum Substratspektrum von MRP4 schon recht umfangreich sind, ist bislang sehr wenig über die Regulationsmechanismen des Transporters bekannt. Im Hinblick darauf war es das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse bezüglich der Regulation von MRP4 zu gewinnen. Dabei wurden insbesondere zwei Aspekte untersucht, die den Einfluss des zyklischen Nukleotids cAMP auf transkriptioneller und der Proteinkinase C (PKC) auf posttranslationaler Ebene in den Fokus stellen. Mithilfe von Reportergen-Analysen, quantitativer Real-Time PCR sowie proteinanalytischen Methoden konnte gezeigt werden, dass die MRP4-Expression durch eine langanhaltende Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentrationen signifikant erhöht wird. Untersuchungen zu den involvierten Signalwegen dieser Regulation deuten auf eine Beteiligung der direkt durch cAMP aktivierten EPAC-Proteine hin, die über die MEK/ERK Proteinkinasen-Kaskade zur Aktivierung der MRP4/ABCC4-Transkription führt. In der Folge resultiert ein erhöhter Efflux von cAMP und möglicherweise weiterer MRP4-Substrate. Bei dieser Art der Regulation könnte es sich um einen autoregulatorischen feedback-Mechanismus handeln. Pharmakologisch bedeutend könnte dies hinsichtlich einer Langzeittherapie mit cAMP-steigernden Arzneistoffen, beispielsweise Phosphodiesterase-Hemmstoffen oder β-Adrenozeptor-Agonisten, sein, da dieser Rückkopplungsmechanismus zu einer Toleranzentwicklung mit einer Abnahme der Wirkung beitragen kann. Ein weiterer Teil dieser Arbeit fokussierte sich auf den Einfluss der PKC auf die MRP4Expression und -Lokalisation. Anhand von Transportstudien und Immunfluoreszenzanalysen konnte eine PKC-vermittelte MRP4-Regulation gezeigt werden. Es wurde ein signifikant verringerter Substratexport mit einhergehender Abnahme des MRP4-Anteils in der Plasmamembran in verschiedenen Zellsystemen beobachtet. Dabei wurde nach Aktivierung der PKC eine vermehrte Lokalisation von MRP4 in intrazellulären Vesikeln beobachtet, deren Herkunft aufgrund von Versuchen mit einer Biotin-Markierung der Zelloberfläche der Plasmamembran zugeordnet werden konnte. Im Anschluss an die Internalisierung kam es zur Verschmelzung mit frühen Endosomen, über die durch Recycling-Prozesse der erneute Protein-Einbau in die Membran realisiert werden kann. Untersuchungen mit einer CFP-getaggten MRP4Deletionsvariante ohne die carboxy-terminale PDZ-Bindedomäne ließen auf eine Beteiligung des PDZ-Interaktionsmotivs im Rahmen der PKC-modulierten MRP4Regulation schließen. Möglicherweise kommt es über dieses Bindungsmotiv zu einer Interaktion zwischen MRP4 und möglichen Adapterproteinen, die für diesen regulatorischen Mechanismus notwendig sein könnten. Da keine Zelltyp-abhängigen Unterschiede festgestellt wurden, könnte es sich bei dieser posttranslationalen Art der MRP4-Regulation um einen ubiquitär verbreiteten Mechanismus handeln, der mittlerweile auch für bestimmte andere Transporter beobachtet wurde und in vivo auch die Aufnahme bzw. Elimination von Pharmaka beeinflussen könnte. Diese Arbeit lieferte neue Erkenntnisse zur Regulation von MRP4 auf transkriptioneller und posttranslationaler Ebene. Durch weitere Untersuchungen sollte die pharmakologische und physiologische Relevanz dieser Regulationsmechanismen noch intensiver charakterisiert werden.
Zusammenfassung Hintergrund. Assessments zur Erfassung der Patientensicht sind wichtiger Bestandteil der Rehabilitation und Rehabilitationsforschung. Die vorliegende Dissertationsschrift beschäftigt sich mit Erhebungsinstrumenten zur Erfassung der subjektiven Gesundheit und der Reha-Ziele von Patienten der medizinischen Rehabilitation. In den empirischen Arbeiten wurden (Studie A) die messmethodischen Eigenschaften der originären dreistufigen (3L) und der überarbeiteten fünfstufigen (5L) Version eines international sehr häufig verwendeten Lebensqualitätsfragebogens (EQ-5D) miteinander verglichen und (Studie B) die Praktikabilität, der Nutzen und die Akzeptanz eines überarbeiteten Zielefragebogens aus Patienten- bzw. Behandlersicht untersucht. Da Reha-Ziele im Unterschied zur subjektiven Gesundheit bislang selten Gegenstand rehabilitationswissenschaftlicher Arbeiten waren, wurde vorab der Stand der Forschung zu Reha-Zielen aufgearbeitet und in einer Übersichtsarbeit zusammenfassend dargestellt. Methoden. Relevante nationale deutsch- und englischsprachige Studien zu Reha-Zielen und Zielvereinbarungen in der medizinischen Rehabilitation wurden mit Hilfe einer kombinierten Suchstrategie identifiziert und anhand definierter Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Datenbasis der empirischen Arbeiten bildeten die Stichproben zweier multizentrischer Längsschnittstudien. Indikatoren der Lebensqualität wurden im Selbsturteil mit standardisierten Fragebögen zu drei (Studie A) bzw. zwei Messzeitpunkten (Studie B) erfasst. Die von den Patienten in einem Zielefragebogen frei formulierten Reha-Ziele wurden auf der Grundlage eines selbst entwickelten Kategoriensystems klassifiziert. Für die Analysen kam ein breites Spektrum qualitativer und quantitativer Methoden zum Einsatz. Ausgewiesen wurden deskriptivstatistische Kennwerte (z.B. Mittelwerte, Dispersionsmaße, Häufigkeiten), regressionsanalytisch bestimmte Modellparameter (z.B. unstandardisierte Regressionskoeffizienten, Odds Ratios, Konfidenzintervalle, erklärte Varianzanteile) inhaltsanalytisch zusammengefasste Zielangaben und weitere statistische Maßzahlen (z.B. Effektgrößen). Sofern sinnvoll wurden soziodemografische und sozialmedizinische Parameter kontrolliert und stratifizierte Analysen durchgeführt. Ergebnisse. Studie A: Die 5L-Version erwies sich gegenüber dem originären EQ-5D bei allen durchgeführten Vergleichen in geringem bis moderatem Umfang überlegen. Insgesamt konnten bei Verwendung des 5L Boden- und Deckeneffekte reduziert, das deskriptive System besser genutzt und Veränderungen im Gesundheitszustand besser abgebildet werden. Die nach Indikation getrennten Analysen ergaben keine Ergebnisunterschiede in Richtung und Interpretation, zeigten für die Gruppe der psychosomatischen Patienten allerdings geringfügiger ausgeprägte und daher weniger bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Fragebogenversionen. Studie B: Mit nur 20 gefundenen Arbeiten ist die empirische Datenlage zu Reha-Zielen noch sehr gering. Die identifizierten Arbeiten zeigen, dass ein einheitliches Begriffsverständnis und ein Standardverfahren zur Erhebung von Reha-Zielen bislang noch fehlen. In den berücksichtigten Arbeiten wurden Reha-Ziele überwiegend mit Zielauswahllisten erfasst. Dabei bestanden oft unterschiedliche Zielvorstellungen zwischen Patienten und Behandlern. Der in der vorliegenden Studie verwendete Zielefragebogen zur freitextlichen Erfassung von Reha-Zielen wurde von der Mehrheit der befragten Patienten und Behandler in wichtigen Punkten für praktikabel und nützlich befunden. Der offene Erhebungsansatz erwies sich für die Zielerfassung geeignet: 91% der Befragten formulierten eigene Reha-Ziele. Im Mittel wurden sieben Ziele genannt. Welche Ziele sich Patienten setzten, hing dabei mehr von der Erkrankung und dem eigenen Krankheitserleben als von personenbezogenen Merkmalen ab. Diskussion. Studie A: Da die Ergebnisse selbst in dieser vergleichsweise wenig beeinträchtigten Studienpopulation auf bessere Messeigenschaften des 5L hinwiesen, wurde die Verwendung der überarbeiteten Fragebogenversion empfohlen. Weitere Studien an anderen Patientenkollektiven sind erstrebenswert. Studie B: Reha-Ziele waren bislang selten Gegenstand empirischer Forschungsarbeiten. Nach wie vor fehlen wichtige Erkenntnisse und daraus ableitbare Empfehlungen für die Praxis. Der hier erprobte Fragebogen kann Orientierungshilfe, Gesprächsgrundlage und Ausgangspunkt für die individuelle Ausgestaltung von Zielvereinbarungen sein. Anhand der gewonnenen Ergebnisse erscheint ein flächendeckender Einsatz insbesondere im Kontext der orthopädischen und onkologischen Rehabilitation vielversprechend. Eignung, mögliche Anwendungsbereiche und Implementierungsstrategien für die Psychosomatik sind in weiterführenden Studien zu überprüfen und näher zu bestimmen.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores für die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der Universitätsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprünglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen über die zukünftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primären Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafür waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprünglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schließlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukünftigen Hospitalisierungen sowie der zukünftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprünglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) weisen ein vergleichsweise erhöhtes Risiko für depressive Episoden auf. Es ist anzunehmen, dass diese den Verlauf der Grunderkrankung ungünstig beeinflussen und das Auftreten neuer Krankheitsschübe provozieren können. Durch gezieltes Vorbeugen dieser Episoden könnte positiv Einfluss auf die Grunderkrankung genommen werden. Im Rahmen der vorliegenden, randomisierten Kontrollgruppenstudie wurde ein Gruppenprogramm zur Prävention depressiver Episoden auf Basis der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) für Patienten mit CED adaptiert und durchgeführt. 71 Teilnehmer wurden in die Studie eingeschlossen. Davon wurden 35 in die Interventionsgruppe (IG) und 36 in die Kontrollgruppe (KG) randomisiert. 18 Teilnehmer beendeten die Intervention. Ziel der Studie war es, dieses für CED-Patienten adaptierte Depressionspräventionsmanual hinsichtlich seiner Wirksamkeit zu überprüfen. Der Erfolg der Intervention wurde anhand der Reduktion der Depressivität auf den Ergebnismaßen Allgemeine Depressionsskala (ADS) und Beckschem Depressionsinventar (BDI) zum Zeitpunkt des 12-Monats-follow-ups überprüft. Ein weiteres Ergebnismaß stellte der Inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ-D) stellte dar. Im Anschluss an die Intervention wurde zusätzlich eine Evaluation durchgeführt. Die Gruppenunterschiede auf genannten Messinstrumenten wurden nicht statistisch signifikant. Es ließen sich jedoch kleine Effektstärken (d [BDI] = 0,189; d [ADS] = 0,271]) nachweisen. Im Rahmen der Evaluation zeigte sich innerhalb des Probandenkollektivs eine durchweg positive Resonanz auf die Intervention in Bezug auf unterschiedliche Teilaspekte. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit der Intervention unter Berücksichtigung des Geschlechtes überprüft, wobei sich kein signifikanter Unterschied feststellen ließ. Im Rahmen der Nebenergebnisse zeigte sich wiederum kein signifikanter Unterschied der Diagnosegruppen in Bezug auf die Wirksamkeit. Die Verlaufskontrolle der Depressivität unmittelbar nach der Intervention zeigte für die Interventionsteilnehmer eine deutliche Reduktion im prä-post-Vergleich.
In dieser Arbeit wurde die Möglichkeit untersucht Kohlendioxid (CO2) durch die Rückreaktion einer Pyruvatdecarboxylase zu fixieren. Hierzu gehörte die Etablierung experimenteller Grundlagen zur Enzymexpression, Aktivitätsmessungen, Biokatalysen und die Konstruktion einer CO2-Druckanlage, die in der Lage ist auch überkritisches CO2 herzustellen. Verwendet wurden die Pyruvatdecarboxylasen aus Zymomonas mobilis und Saccharomyces cerevisiae und deren Gene rekombinant in Escherichia coli exprimiert. Am Ende sollte auf Basis der erhaltenen Daten und Erkenntnisse das Potential einer solchen Reaktion für eine industrielle Anwendung abgeschätzt werden.
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
Der Vigileo™ Monitor bietet gemeinsam mit dem FloTrac™ Druckwandler die Möglichkeit einer minimalinvasiven Herzzeitvolumenmessung ohne vorherige Kalibration. Bei einem Bias von 0,725 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,160 L/min. bis 3,609 L/min. und einem prozentualen Fehler von 49,15% ist die Genauigkeit im Vergleich zur transpulmonalen Thermodilution vermindert. Aufgrund der Funktionsweise des zugrundeliegenden APCO-Algorithmus ergibt sich die theoretische Möglichkeit eines Fehlers auf vier Ebenen: Ein bei jeder Messsituation und jedem Patienten dem Algorithmus zugrunde liegender Fehler, ein Fehler durch individuelle Merkmale des Patienten, ein der Messsituation zuzuordnender Fehler und ein situationsunabhängiger zufälliger Messfehler. Die Modellierung einer interindividuellen und einer intraindividuellen Varianz mit einer gemischt linearen Regressionsgleichung zeigte keine bessere Anpassung gegenüber einer generalisierten linearen Gleichung, welche diese Unterschiede nicht berücksichtigt. Somit ist ein Vergleich von Studien mit einer unterschiedlichen Anzahl von Messpunkten pro Patient zulässig. Es wurde gezeigt, dass der APCO-Algorithmus zu niedrige Werte ergibt bei hohem Herzzeitvolumen oder niedrigem systemischen Widerstandsindex. Entsprechend wurden zu hohe Werte gefunden bei einem hohem systemischen Widerstandsindex, niedrigem Herzzeitvolumen, globalen enddiastolischem Index, arteriellem Mitteldruck und niedrigem kardialen Funktionsindex. Unter Berücksichtigung der o.g. Kovariablen reduzierte sich der residuelle prozentuale Fehler auf 21,48%, was eine mit der transpulmonalen Thermodilution vergleichbare Genauigkeit darstellen würde. Das mituntersuchte Online Correction System zeigte ähnliche Messwertdifferenzen mit einem Bias von 0,606 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,805 bis 4,018 L/min. und einem prozentualen Fehler von 57,78%. Im Gegensatz zum APCO-Algorithmus weist das Online Correction System eine bedeutende interindividuelle Variabilität auf, sodass bei der statistischen Analyse die Anzahl der Messpunkte pro Patient zu berücksichtigen ist. Weiterhin wurde in der Auswertung ebenfalls bei hohem Herzzeitvolumen ein zu niedriges Ergebnis für das Online Correction System gefunden, zu niedrige Werte waren ebenso bei niedrigem systemischen Widerstandsindex, hohem arteriellen Mitteldruck und hoher Dobutamindosis zu beobachten. Zu hohe Werte waren bei hohem APACHE II-Score, hohem zentralvenösem Druck und entsprechend bei hohem systemischen Widerstandsindex oder niedrigem arteriellen Mitteldruck zu erkennen. Der residuelle prozentuale Fehler verringerte sich nach Berücksichtigung der Kovariablen auf 21,36%, was ebenfalls der transpulmonalen Thermodilution vergleichbar wäre.
Abstract:
Among Jewish scholars, Leo Baeck was the first to refer (in 1938) to the Gospels in general as “a Jewish book among Jewish books.” This statement has some plausibility for Matthew or Mark. But could it also be true for Luke, long regarded as the hero of “Gentile Christian” theology? This paper explores this question beginning first with some problems mainly concerning terminology: Does Luke have “anti-Jewish” tendencies (as postulated by many scholars)? Of what relevance is the “parting of the ways” paradigm in recent discussion? And finally, what bearing does Christology have on the “Jewishness” of the Lukan text? A second section explores motifs common to Luke and the Jewish literature of his time, such as the form of biographical narration, the validity and function of the Torah, religious institutions and geographical constellations. The final portion of the paper attempts to locate Luke anew in his world. I argue in particular that there are good reasons to see him as a diaspora Jew present somewhere in Greece, whose Jewish tradition is inherited, but whose Hellenistic education is acquired. His writing thus reflects a form of religious literature much more complex and nuanced than simple labels can attest.
Hintergrund: Die chronische Rhinosinusitis (CRS) betrifft mit steigender Tendenz ca. 10 % der Bevölkerung und bis zu 15 % leiden unter den Symptomen der CRS. Ein möglicher begünstigender Faktor sind anatomische Engstellen. Zielstellung dieser Arbeit war es auf Basis einer epidemiologischen Stichprobe und unter Verwendung eines standardisierten MRT-Protokolls, mikroanatomische Besonderheiten der Nasennebenhöhlen abzubilden. Methoden: 100 zufällig gewählte MRT-Datensätze von Probanden der SHIP-Trend-0-Studie wurden für die Auswertung der NNH zur Verfügung gestellt. Zu den mikroanatomisch untersuchten Varianten gehörten die Agger nasi-, die Suprabullären-, die Sphenoethmoidealen (SE)-, die Infraorbitalen- (IO) und die Frontoethmoidealen Zellen, unterschieden nach der Klassifikation von Kuhn (K1-K4), sowie die Zelle des Septum Interfrontale und die Conchae bullosae der Concha nasalis media. Zusätzlich wurde die Interrater- und Intrarater-Reliabilität durch eine Zweitmessung überprüft. Ergebnisse: Die Analyse der Daten ergab folgende anatomische Varianten der frontoethmoidalen Zellen: Agger nasi Zelle: 78 %, K1-Zelle: 11,5 %, K2-Zelle: 6 %, K3-Zelle: 4,5 %, K4-Zelle 0,5 %, Zelle des Septum interfrontale: 8 % und Suprabulläre Zelle: 4,5 %. Weiterhin lagen SE-Zellen bei 43,5 %, IO-Zellen bei 10,5 % und Conchae bullosae bei 40,5 % der Probanden bei guter Interrater und Intrarater-Realibilität. Schlussfolgerung: Im MRT lässt sich reliabel die Mikroanatomie der Nasennebenhöhlen abbilden. Damit kann das MRT eine Alternative zur CT vor einer endonasalen chirurgischen Intervention darstellen. Das vorgestellte Protokoll erlaubt die MR-Untersuchung der Mikroanatomie in epidemiologischen Studien.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden. Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und Therapie der Patienten. Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9 Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011. Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit 55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in 6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3% in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11 Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber (36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten (61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1 Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor (26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8% Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%. Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.
Die überkommene Verwendung des Ausdrucks "Scheinproblem" wird mit dem Ziel analysiert, die Rede von Scheinproblemen und von damit zusammenhängenden Phänomenen zu klären. Es soll ein für die philosophische Praxis brauchbares Begriffsinstrumentarium resultieren, das ausgewählten historischen Wurzeln treu bleibt. Dieser explikative Versuch orientiert sich an der Methode der logischen Rekonstruktion. Da Scheinprobleme üblicherweise durch Scheinfragen zum Ausdruck gebracht werden, wird als potentielle Rekonstruenssprache für mutmaßliche Scheinprobleme eine explizite Fragesprache entworfen. Der Versuch mündet in der Gestaltung einer Rede von Scheinproblemen, deren Voraussetzungen sogleich kritisch bewertet werden. Als Resultat bleibt: Scheinproblembehauptungen und deren Zurückweisungen dürfen nicht leichtfertig vollzogen werden, sondern sind zu relativieren und erfordern substantielle interpretative Arbeit.
Nach Knietotalendoprothesenimplantation kommt es periprothetisch zu Änderungen der Knochendichte. An vier definierten Regions Of Interest wurde mittels DEXA- Verfahren die lokale Knochendichte kranial, kaudal, lateral und medial der Prothese gemessen. Es lassen sich signifikante Knochendichteverluste medial und kaudal der implantierten Prothese messen, sowie signifikante Zuwächse der Knochendichte lateral der Prothese.
Gegenstand dieser Dissertation ist die Forschung von Psychotherapie-relevanten Faktoren inbegriffen in transgenerationalen Übertragungen, die von ehemaligen deutschen Vertriebenen auf die 1. und 2. Folgegenerationen ihrer Familien transferiert wurden. Die Studie begrenzt sich auf Psychotherapie-Patienten, alle über 18 Jahre alt, die in Mecklenburg-Vorpommern aufgewachsen sind und zur Zeit der Studie noch leben. Aus diesem benannten Forschungsgegenstand wurde für die Auswahl der Probanden eine lokal gezogene Zufallsstichprobe von fünfundzwanzig Personen entnommen. Daten für die Studie bestanden aus autobiografischen Familiengeschichten dieser Probanden, Befunden aus Ihren Patientenakten und Fachliteratur über die psychosoziale Geschichte der Flucht zwischen 1944-1946 sowie über die Integration der Flüchtlingsfamilien in die Gesellschaft der ehemaligen DDR. Diese drei Datenquellen wurden als Forschungsperspektiven aufgestellt. Die qualitative Forschungsmethode, die Systematische-Perspektiven-Triangulation-Methode (Flick, 2008) wurde für diese Studie angewandt. Diesbezüglich wurden kodierte Informationen von den benannten Forschungsperspektiven verglichen und sie in Beziehung zueinander gesetzt. Ergebnisse zeigten, dass 84 % der Probanden mindestens einen traumatisierten Elternteil besaßen. Transgenerationale Übertragungen entstanden aus den PTBS-Symptomen der Eltern, drückten sich häufig über eine Viktimisierung der Probanden aus. In der Mehrzahl dieser Fälle kennzeichnete sich diese Viktimisierung seitens der Mutter durch extreme verbale Unterdrückung, Abwertung und Verachtung und durch den Vater durch Gewalt und teilweise sexuellen Missbrauch. Unter die vergleichbaren psychosozialen Verhältnisse dieser Probandenfamilien, die von den übertragenen Verhaltensweisen stark beeinflusst wurden, entwickelten sich die Persönlichkeiten der Probanden jedoch unterschiedlich; je nach deren parentaler Bindung, Orientierung zur Familie und Grad der Autonomie-Entwicklung. Das benannte Übertragungsverhalten der Eltern zufolge einer Analyse aus Berichten der Probanden, ist durch die komplexe Identifikation mit erlebten täterschaftlichen bzw. opferschaftlichen Verhältnissen der Vergangenheit (Täter- bzw. Opfer- Introjekten) zu erklären. Eine Typologie der Probanden wurde bezüglich der Konstellation von Autonomieentwicklung, parentaler Bindung, familiärer Orientierung und des schematischen Charakters der transgenerationalen Übertragung aufgestellt. Alle Probanden einer Typologie-Gruppe zeigten gleiche Persönlichkeitsmerkmale und Symptome. Dieser Befund wurde durch einen Vergleich mit 104 anderen Patienten bestätigt, deren Bedingungen dem des Forschungsgegenstandes der Studie entsprachen. Die Typologie, die aus dieser Studie entwickelt worden ist, ebnet den Weg zu einer neuen Konzeption der Persönlichkeitsentwicklung. Durch die Erkenntnisse, dass bestimmte Persönlichkeitsmerkmale der Probanden auf Basis der vier benannten Bestandteile der Typologie entstanden sind, zeigte sich, dass die psychosoziale Rolle der transgenerationalen Übertragung in der Entwicklung der Persönlichkeit deutlich zentraler ist als vorher angenommen.
Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Möglichkeit Transportvorgänge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifität des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturähnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewählt, um sie hinsichtlich ihrer Affinität zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zählten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg über die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter überexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besaßen. In den durchgeführten Aufnahmeassays konnte ausschließlich für Gadofosveset eine Affinität zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitäten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde für den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhöhte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozelluläre Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikulären Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanälchen unmittelbar anschließt. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhängigkeit der Affinität von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgeführt werden und sollten Gegenstand weiterführender Forschungsarbeiten sein.
Die Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors bei der neuronalen Plastizität im Hippocampus der Maus
(2015)
Der p75 Neurotrophinrezeptor (p75NTR) bindet alle Neurotrophine (NGF, BDNF, NT3, NT4). Er wird in der Entwicklung sehr stark, im adulten Gehirn nur noch punktuell exprimiert. Nichtsdestotrotz existieren zahlreiche Studien, die eine Rolle dieses Rezeptors für die Morphologie und Funktion des Hippocampus implizieren. Überraschenderweise sind diese Daten zum Teil widersprüchlich. Zudem wurde bisher fast ausschließlich die p75NTRExIII Knockout Maus verwendet, die jedoch weiterhin die verkürzte Splicevariante des p75NTR ohne Neurotrophinbindestelle exprimiert. Die vorliegende Arbeit soll nun einerseits dazu beitragen, die bestehenden Daten bezüglich des p75NTRExIII zu reevaluieren und anderseits mithilfe des p75NTRExIV Knockouts die Auswirkungen des vollständigen Fehlens des p75NTR auf die Morphologie des Hippocampus zu untersuchen. So konnten wir zeigen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten, als auch beider Splicevarianten, die Morphologie des Hippocampus und dessen cholinerge Innervation verändert. Ferner stellte sich heraus, dass nur das Fehlen beider Splicevarianten einen Einfluss auf die adulte Neurogenese hat, jedoch in beiden Knockoutlinien erniedrigte Apoptoseraten im Hippocampus ermittelt werden konnten. Hinsichtlich der dendritischen Dornen ist nur in den p75NTRExIII Knockouts ein Anstieg ihrer Dichte feststellbar. Diese morphologischen Veränderungen waren, zumindest im Fall der p75NTRExIII Knockouts, von verändertem Verhalten begleitet. Aufgrund der schweren Ataxie der hinteren Extremitäten bei den p75NTRExIV Knockouts, konnten lediglich die p75NTRExIII Knockouts und entsprechende Kontrolltiere bezüglich des Verhaltens untersucht werden. Hier zeigte sich eine deutliche Einschränkung in der Speicherung des räumlichen Gedächtnisses. Unsere Daten belegen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten als auch beider Varianten des p75NTR einen Einfluss auf die Morphologie und die Funktion des Hippocampus hat.
Ein System zu Abscheidung intermetallischer Cu-Ti basierter Schichten durch Magnetronsputtern wurde entworfen, aufgebaut und plasmadiagnostisch charakterisiert. Die duale, extern schaltbare Leistungselektronik mit hoher Parallelkapazität erlaubt den Pulsbetrieb beider Magnetrons gegeneinander mit beliebiger Frequenz f, Tastgrad t_a/T und Pulsverzögerung t_d. Auf diese Weise kann neben konventionellen Pulsmodi (dual-MS: f = 4.6 kHz, t_a/T = 50 %) das Hochenergieimpulsmagnetronsputtern (dual-HiPIMS: f = 100 Hz, t_a/T = 1 %) realisiert werden. Außerdem können die unterschiedlichen Sputterausbeuten von Ti und Cu durch individuell einstellbare mittlere Entladungsströme kompensiert werden. Die Entladungscharakteristika zeigen besonders hohe temporäre Ströme (I > 50 A) während HiPIMS. Langmuir-Sondenmessungen bestätigen höhere Elektronendichten (n_e = 10^18 m^-3) und eine breitere Elektronenenergieverteilung im Vergleich zu dual-MS. Als Folge kommt es zur verstärkten Ionisierung und Anregung von Plasmaspezies, nachgewiesen durch optische Emissionsspektroskopie (OES). Spektral integrierte OES wurde zur Beschreibung der räumlich und zeitlichen Entladungsentwicklung herangezogen, während mittels Gegenfeldanalysator die für die Schichtbildung wichtige Ionengeschwindigkeitsverteilung zeitaufgelöst erfasst wurde. Die gewonnenen Schichten wurden röntgenographisch analysiert und deren Eigenschaften in Hinblick auf ihre Bildung unter verschiedenen Entladungsmodi gedeutet. Schichtdicke, Kristallinität und Dichte zeigen eine klare Abhängigkeit vom Entladungsmodus mit vorwiegend höherer Güte durch HiPIMS. Die Variation des mittleren Cu-Entladungsstromes erlaubt Einfluss auf die Schichtzusammensetzung, maßgeblich für praktische Anwendungen. Des Weiteren wurden Kompositschichten auf Basis von Cu-Nanopartikeln (Cluster) eingebettet in einem dielektrischen Matrixmaterial (TiO2) synthetisiert und untersucht. Zunächst wurde das Cu-Clusterwachstum durch ein neues Buffergas-Pulsverfahren zeitaufgelöst untersucht und die damit einhergehende Performance der Partikelquelle auf Basis eines einfachen Modells evaluiert. Als Resultat kann die Größen-/Massenverteilung und damit die Eigenschaften der Cluster auf einfache Weise beeinflusst werden. Schließlich wurden die Cu-TiO2-Kompositschichten in einem eigens angefertigten Co-Depositionssystem erstellt. Dabei werden die aus der Gasaggregationsquelle emittierten Cu-Cluster simultan zu reaktiv (mit O2) gesputtertem Ti abgeschieden. Separat abgeschiedene Cu-Cluster zeigen vorwiegend polykristallines fcc-Cu, dass an Luft oder unter Zugabe von molekularem O2 oberflächlich Cu2O ausbildet. Während auch das separat reaktiv abgeschiedene Ti Titandioxid (TiO2) bildet, weist das Cu im Nanokomposit grundlegende strukturelle Unterschiede auf: Im Komposit liegt kein metallisches Cu mehr vor, stattdessen ist es vollständig zu CuO konvertiert. Dies ist auf die Anwesenheit eines reaktiven Sauerstoffplasmas beim Co-Depositionsprozess zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass molekularer O2 lediglich eine diffusionsbegrenzte Menge Cu2O erzeugt, während entladungsaktivierte Sauerstoffspezies zur völligen Durchoxidation der Cu-Cluster zu CuO führt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die zukünftige Herstellung ähnlicher Komposite.
Staphylococcus aureus, einer der häufigsten Erreger von Pneumonien, Endokardien und Sepsen (Frank et al. 2010), gehört bei nahezu einem Drittel der Bevölkerung zur normalen Nasenschleimhautflora (van Belkum et al. 2009) und kann unter bestimmten Risikobedingungen, vor allem in nosokomialer Umgebung, weiter in die unteren Atemwege vordringen und sich dort vermehren (van Belkum et al. 2009, Ahmed et al. 2015). Da das respiratorische Epithel von einer dicken, viskösen Mukusschicht bedeckt ist (Knowles & Boucher 2002), die Bakterien aufgrund ihrer Größe kaum durchdringen können, liegt die Hypothese nahe, dass es die sehr viel kleineren, löslichen Virulenzfaktoren der Bakterien sind, die den Mukus überqueren und einen ersten Pathogen-Wirt-Kontakt herstellen können. Das lösliche, porenbildende α-Hämolysin (Hämolysin a, Hla) ist einer der Haupt-Virulenzfaktor von S. aureus (Spaulding 2012). Studien hatten gezeigt, dass Hla auch in sublytischer Konzentration zu einer Auflösung der Zell-Zell- (Inoshima et al 2012) und Zell-Matrix-Kontakte (Hermann et al. 2015) humaner Atemwegsepithelzellen führte und so eine Lückenbildung im Zellverband induzierte. In vivo könnten solche Hla-vermittelten Prozesse dazu beitragen, dass eine erste Schädigung des Epithels erfolgt und die Überwindung der epithelialen Barriere für S. aures erleichtert wird. Die vorliegende Arbeit konnte in einem ersten Teil zeigen, dass diese Unfähigkeit von humanen Atemwegsepithelzellen (16HBE14o- und S9), nach Inkubation mit rHla den epithelialen Zusammenhalt aufrecht zu erhalten und entstandene parazelluläre Lücken durch aktive Migration zu schließen, auf eine rHla-induzierte Hyperphosphorylierung des fokalen Kontaktproteins Paxillin an Tyrosin 118 (und damit erhöhten Turnover der fokalen Kontakte) und Hypophosphorylierung des Actin-depolymerisierenden Faktors Cofilin an Serin 3 (und damit verstärkten Abbau von Stressfasern) zurückzuführen war. Der Hla-Effekt konnte so in fünf Prüfgrößen quantifizierbar erfasst werden: (1) Verlust des epithelialen Zusammenhalts, (2) Reorganisation des Actinzytoskeletts, (3) Auflösung fokaler Kontakte, (4) Hyperphosphorylierung von Paxillin und (5) Hypophosphorylierung von Cofilin. Im zweiten Teil der Arbeit wurden diese Prüfgrößen herangezogen, um den Mechanismus der Hla-Wirkung genauer aufzuklären. Durch Einsatz einer nichtporenbildenden Mutante rHla-H35L und dem Porenblocker IB201 konnte zunächst gezeigt werden, dass für die schädigenden Effekte auf den epithelialen Zusammenhalt der Zellen Ausbildung einer funktionellen Hla-Pore notwendig war und nicht Bindungsereignisse der Monomere, der Vorpore oder der Pore allein den Hla-Effekt auslösen konnten. Um die porenabhängigen Ereignisse zu untersuchen, wurden Ionenströme durch die Hla-Pore identifiziert und mit Ionomycin (erzeugt einen Calciumeinstrom) und Gramicidin (erzeugt einen Natriumeinstrom und Membrandepolarisierung) nachgebildet. Beide Ionenströme zusammen konnten den Hla-Effekt nahezu vollständig erzeugen. Die Ergebnisse wiesen darüber hinaus darauf hin, dass die Hla-erzeugten ionalen Veränderungen an der Membran unterschiedliche Signalveränderungen in der Zelle vermittelten: Calciumaktivierte Signalwege schienen vor allem für die beobachtete Paxillin-Phosphorylierung verantwortlich zu sein, während ein Natriumeinstrom zu einer Cofilin-Dephosphorylierung führte. Die genaue Signaltransduktion zwischen Einstrom der Ionen und (De-)Phosphorylierungsereignissen erfordert jedoch noch eine genauere Aufklärung. Des Weiteren konnte die Modellierung der Ionenströme den Hla-Effekt nicht komplett nachbilden, sodass wahrscheinlich zusätzliche porenabhängige Signalwege nach Hla-Behandlung (z.B. Verlust von ATP, Baaske & Richter et al. 2016) aktiviert werden.
Diese Dissertation handelt von den zerebralen Repräsentationen des professionellen Kreativen Schreibens. Mit einem neuen Paradigma, bestehend aus verschiedenen Schreibphasen („Nachdenken“ und „Kreatives Schreiben“; „Lesen“ und „Abschreiben“ als Kontrollbedingungen), wurde das Kreative Schreiben eines literarischen Textes möglichst wirklichkeitsnah in einem Setting der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) ermöglicht. Damit wurden 20 professionell ausgebildete Studenten des Kreativen Schreibens (Expertengruppe) untersucht und mit 28 ungeübten Probanden (Kontrollgruppe) verglichen. Zudem wurden Analysen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität (rFC) durchgeführt. Die Expertengruppe aktivierte beim „Nachdenken“ vermehrt zerebrale Areale, die mit der Sprachproduktion (rechtes Putamen, rechte posteriore Insel, prä- und supplementär-motorische Areale) assoziiert sind. Beim „Kreativen Schreiben“ unterschieden sich die Experten von den Ungeübten durch eine verstärkte Aktivierung eines linksseitigen fronto-striatalen Netzwerkes (medialer präfrontaler Kortex, dorsolateraler präfrontaler Kortex und linker Nucleus caudatus). Dies deutet auf eine höhere Arbeitsgedächtnisleistung und kognitive Kontrolle bei den Experten hin und legt auch eine bessere Verarbeitung der Schreibfertigkeiten durch automatisierte Prozesse nahe. Dagegen waren bei den Ungeübten verstärkt die okzipitalen Regionen des primären visuellen Kortex involviert, was erhöhte visuelle Wahrnehmungsprozesse anzeigt. Die Expertengruppe wies eine reduzierte links- und interhemisphärische rFC (vor allem BA 44 links) und eine erhöhte rFC im rechten Nucleus caudatus auf, so dass wiederum die Expertise im Umgang mit verbalen Informationen betont wird. Die kreative Leistung wurde mittels einer qualitativen Beurteilung der Schriftstücke und eines standardisierten verbalen Kreativitätstestes gemessen und korrelierte positiv mit der Schreiberfahrung. Insgesamt stellen diese Ergebnisse einen ersten Schritt zur Erforschung erfahrungsbedingter Veränderungen im Gehirn beim Kreativen Schreiben dar, die auch mit einer besseren kreativen Ausdrucksfähigkeit einhergehen. Dieser kumulativen Dissertation liegen drei Peer-Review-Artikel zugrunde, die in renommierten, neurowissenschaftlichen Journalen veröffentlicht worden sind.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Neben dem bekannten biologisch-aktiven Angiotensin II sind andere biologisch-aktive Angiotensine wie das Angiotensin IV und Angiotensin (1-7) entdeckt worden. Vor einigen Jahren wurde herausgefunden, dass das Mas-Protoonkogen für einen Rezeptor kodiert, welcher essentiell für den Angiotensin (1-7)-Signalweg ist. Dieses wird nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn exprimiert. Hierauf basierend untersuchten wir die Verteilung von Mas innerhalb des Gehirns der Maus mithilfe eines Antikörpers, welcher gegen die 3. zytoplasmatische Schleife des Rezeptors gerichtet ist. Die stärkste Expression wurde im Gyrus dentatus sowie im piriformen Cortex detektiert. Jedoch wurden ebenfalls Mas-positive Neurone in vielen Bereichen des Cortex, des Hippocampus, der Amygdala, den Basalganglien, dem Thalamus und dem Hypothalamus gefunden. Da der Gyrus dentatus zur adulten Neurogenese fähig ist, untersuchten wir den Einfluss der Deletion von Mas auf eben diese. Im Gyrus dentatus beeinflusste di e Deletion von Mas weder die Zellproliferation (nachgewiesen durch Phosphohistone H3) noch den Zelltod (nachgewiesen durch aktivierte Caspase3). Jedoch resultierte der Knockout von Mas in einer Erhöhung Doublecortin-positiver Zellen. In Bezug auf den pirifomen Cortex wird diskutiert, ob dieser unter physiologischen Gesichtspunkten zur adulten Neurogenese fähig ist. Wir konnten demonstrieren, dass der Mas-Knockout einen Einfluss auf die Zellteilung und die Population Doublecortin-positiver Neurone hat. Da Mas nicht vor dem ersten postnatalen Tag exprimiert wird, lassen unsere Daten vermuten, dass adulte hippocampale Neurogenese und die Neurogenese in der pränatalen Entwicklung mehrere gemeinsame Mechanismen besitzen. Darüber hinaus, da der Knockout von Mas die Zahl Doublecortin-positiver Neurone erhöht, könnte die Blockade von Mas hilfreich sein bei der Stimulation der Neurogenese beim Erwachsenen.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Neben verschiedenen gesundheitsfördernden Eigenschaften hat das Flavonoid Phloretin eine süßkraftverstärkende Wirkung. Es ist nicht nur in der Pharma- und Kosmetikindustrie, sondern auch als Aromastoff für die Lebensmittelproduktion von Interesse. Bislang gab es kein vielversprechendes, biotechnologisches System zur Herstellung von Phloretin. Die Extraktion aus Pflanzen führt aufgrund niedriger und schwankender Konzentrationen zu einer schlechten Verfügbarkeit. Chemisch synthetisiertes Phloretin hingegen kann aufgrund der „Europäischen Aromenverordnung“ nicht als „natürlicher Aromastoff“ deklariert werden. Daher ist Phloretin als „natürlicher Aromastoff“ relativ teuer und für die Aromenindustrie kaum nutzbar. Ziel dieser Arbeit war es, einen effizienten Weg zur biotechnologischen Produktion von Phloretin zu finden. Als Substrat sollte bevorzugt Naringenin eingesetzt werden. Obwohl ähnliche Reaktionswege in der Literatur beschrieben wurden, konnte mit ausgewählten filamentösen Pilzen in Ganzzellbiokatalysen keine Phloretinbildung beobachtet werden. Es gibt jedoch auch Bakterien, die in der Lage sind, die Zielreaktion auszuführen. Da es sich hierbei ausschließlich um obligate Anaerobier handelt, eignen sich diese Stämme kaum für die biotechnologische Produktion von Phloretin. Außerdem erfolgt in diesen Bakterien die Zielreaktion als Teil des Naringeninabbaus, das entstehende Phloretin wird abgebaut. Über die Zielreaktion im anaeroben Bakterium Eubacterium ramulus lagen bereits Informationen aus anderen Forschungsarbeiten vor, darunter auch ein Sequenzfragment vom N-Terminus der Chalconisomerase (CHI). Die CHI katalysiert die Isomerisierung von Naringenin zu Naringeninchalcon. Aus der Literatur ging hervor, dass E. ramulus die Zielreaktion von Naringenin über Naringeninchalcon zum Phloretin durchführen kann, aber dass außer der CHI ein weiteres Enzym beteiligt ist. Das genetische Potential von E. ramulus sollte genutzt werden, um einen rekombinanten Mikroorganismus zu generieren. Nach der Sequenzierung des Genoms von E. ramulus konnte die N-terminale Sequenz in der vorliegenden Arbeit genutzt werden, um in silico das Gen der CHI zu identifizieren. Da vermutet wurde, dass für die Reduktion von Naringeninchalcon zu Phloretin eine Enoatreduktase (ERED) verantwortlich ist, wurde über eine BLAST-Analyse ein konserviertes Motiv für Enoatreduktasen ermittelt, mit dem im Genom von E. ramulus das Gen einer ERED in silico identifiziert wurde. Die Gene wurden anschließend in E. coli kloniert. Für die CHI konnte eine sehr gute Überexpression und enzymatische Aktivität in zellfreien Biokatalysen nachgewiesen werden. Der Aktivitätsnachweis ermöglichte auch die Aufreinigung der CHI aus dem Proteinrohextrakt. In der Diplomarbeit von M. Thomsen wurde die Aufreinigung optimiert. Der Aufreinigungsprozess beinhaltete eine Anionenaustauschchromatographie, hydrophobe Interaktionschromatographie und Gelfiltration und führte zu einer sehr hohen Reinheit der CHI. Das aufgereinigte Enzym wurde anschließend biochemisch charakterisiert. Außerdem wurden mit dem rekombinanten Stamm (mit Genen für CHI und ERED) Versuche im Ganzzellsystem mit Naringenin durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, dass die Reaktion zum Zielprodukt Phloretin empfindlich gegenüber Sauerstoff ist. Unter anaerober Atmosphäre konnte in diesem System eine höhere Phloretinbildung beobachtet werden. Da die CHI in vorherigen Untersuchungen keine Sensitivität gegenüber Sauerstoff gezeigt hatte, wurden in der Diplomarbeit von C. Peters Expression und Aktivität der ERED unter diesem Aspekt näher untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Expression der ERED unter anaeroben Bedingungen erfolgen sollte, das Enzym ist jedoch auch unter Anwesenheit von Sauerstoff aktiv. Die in der Literatur beschriebenen Ansätze zur Entwicklung von biotechnologischen Verfahren zur Phloretinproduktion basieren vor allem auf dem Einsatz pflanzlicher Gene und führten bisher nur zu geringen Produktkonzentrationen. In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, ein neues System zur biotechnologischen Produktion von Phloretin zu entwickeln, mit dem eine höhere Ausbeute erzielt werden kann. Basierend auf den neu identifizierten Genen aus E. ramulus, die erfolgreich in E. coli exprimiert wurden, wird das Problem der rekombinanten Expression eukaryotischer Gene in Prokaryoten umgangen. Im Vergleich zu E. ramulus ist E. coli in der Biotechnologie bereits etabliert und relativ unempfindlich gegenüber Sauerstoff. Außerdem findet der Phloretinabbau, wie er in E. ramulus und in verwandten Bakterien ablaufen würde, in E. coli nicht statt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass es für die Weiterentwicklung der industriellen Biotechnologie vorteilhaft ist, das enorme Potential des bakteriellen Stoffwechsels durch Gentechnik nutzbar zu machen. Durch diese Strategie wird „nachhaltige Biokatalyse auf neuen Wegen“ in der Flavonoidbiotechnologie ermöglicht.
Hintergrund: Die Glaukome stellen eine heterogene Gruppe von chronischen Erkrankungen dar, deren Ätiopathogenese bisher nicht vollständig geklärt ist. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Glaukom und Schlafapnoe-Syndrom (SAS) wird seit längerer Zeit kontrovers diskutiert. Fragestellung: Die Studie setzte sich zum Ziel, das Vorhandensein von Assoziationen zwischen einem SAS und ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit einem Offenwinkelglaukom zu überprüfen, um dadurch die gezielte Anwendung polysomnographischer SAS-Diagnostik als Monitoring-Option für Glaukompatienten in der ambulanten Praxisroutine zu rechtfertigen. Methoden: Die Untersuchung wurde als eine Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Das Kollektiv (19 Männer, 29 Frauen) wurde aus Patienten einer ophthalmologischen Praxis rekrutiert. Es wurden Daten zu mehreren Glaukom-spezifischen ophthalmologischen Parametern erhoben (IOD, RNFL, MD, Rim area, Disc area, FES), sowie eine einmalige ambulante polysomnographische Untersuchung (Gerät WatchPat 200) durchgeführt. Die Feststellung eines SAS erfolgte auf Grund des Nachweises von typischen Veränderungen der Parameter Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Oxygen Desaturation Index (ODI) und Respiratory Distress Index (RDI). Die Ausprägung von Veränderungen in ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit und ohne SAS wurde ferner auf den Einfluss der Faktoren Alter, Dauer der Erkrankung, Obesitas und Hypertonie untersucht. Ergebnisse: 1. Eine ambulant durchgeführte polysomnographische Untersuchung ermöglicht zuverlässig die Verifizierung eines SAS 2. Die Ko-Präsenz eines SAS bei Glaukompatienten zeigt eine signifikante Beeinflussung der Parameter RNFL und Rim area, während beim IOD und Mean Defect keine eindeutigen Zusammenhänge festgestellt werden konnten. 3. SAS Ko-Morbidität hat einen deutlich stärkeren Einfluss auf Glaukom-spezifische ophthalmologische Veränderungen bei älteren Patienten (über 65 J.) bzw. solchen mit einer längeren Dauer der Erkrankung (über 5 J.). 4. Überraschenderweise war die Auswirkung eines SAS auf Glaukom-relevante Parameter deutlicher ausgeprägt bei Patienten mit normalem bzw. gut eingestelltem Blutdruck und niedrigem BMI (unter 25). Schlussfolgerung: In der ophthalmologischen Praxis-Routine kann die Diagnostizierung eines SAS bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Offenwinkelglaukom wertvolle Hinweise bezüglich der Progressionsaussichten pathologischer Veränderungen und eventueller vorgreifender Therapieeinstellung liefern.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
Mecklenburg-Vorpommern (M-V) ist seit Jahren durch einen erheblichen Bevölkerungsrückgang geprägt. Laut Prognose des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern (2009) muss bis zum Jahr 2030 mit einem Bevölkerungsrückgang um 14,3 %, von derzeit 1,6 Mio. auf etwa 1,45 Mio. Einwohner, gerechnet werden. Im Rahmen einer Studie von Krafczyk & Hoffmann aus dem Jahr 2008 wurde jedoch festgestellt, dass auch die Zahl der Zuzüge nach M-V im Zeitraum von 1995 bis 2005 stabil geblieben ist und in allen Altersgruppen über 55 Jahren die Zahl der Zuzüge die der Fortzüge übersteigt, der Wanderungssaldo folglich positiv ausfällt. Ergebnisse einer repräsentativen Befragung von 1.340 Zuwanderern über 55 Jahren zeigten, dass die Beweggründe für den Umzug nach M-V u. a. gesundheitlicher Natur waren (Krafczyk & Hoffmann, 2008). Diese Zuwanderer stellen somit eine attraktive gesundheitswirtschaftliche Ressource für das Bundesland dar. Die Befragung ergab Hinweise auf fehlende Angebote und Angebotsinformationen für den Bereich der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote, die den Schwerpunkt der folgenden Arbeit darstellen. Die gesundheitsfördernde Wirkung regelmäßiger Bewegung ist unzweifelhaft belegt. Dennoch erreicht nur ein geringer Prozentsatz der Bevölkerung das empfohlene Maß körperlicher Aktivität. Dabei gibt es zahlreiche Anbieter von Sportprogrammen. Viele Anbieter haben sich in den vergangenen Jahren vermehrt dem Gesundheitssport zugewandt. Der Markt an kommerziellen Anbietern, die die gesundheitsbewusste Bevölkerung als Zielgruppe entdeckt haben, wächst stetig. Um die Bevölkerung dauerhaft an Bewegungsangebote zu binden, müssen zielgruppenadäquate Angebote vorliegen. An der Gestaltung entsprechender „Bewegungsverhältnisse“ sind vielfältige Akteure beteiligt: Neben der Politik, deren Aufgabe es ist, den gesetzlichen Rahmen vor allem für die Finanzierung des Sports zu schaffen, haben Krankenkassen und Ärzte eine wichtige Mittlerfunktion, wenn es darum geht, die Bevölkerung zu mehr Bewegung zu motivieren. Die Verantwortung für eine erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen innerhalb des gegebenen Rahmens liegt zuletzt bei den Anbietern von Sportprogrammen. Die folgende Arbeit geht zunächst auf die Bevölkerungsentwicklung sowie auf die Gesundheit der Bevölkerung M-Vs ein. Den konkreten Ansatzpunkt stellen dabei die Zuwanderer dar, die - wie oben beschrieben - eine interessante Ressource für das Bundesland sind und von denen repräsentative Angaben zum Interesse an Sportangeboten vorliegen. Für ein besseres Verständnis der Bedeutung von körperlicher Aktivität müssen Kenntnisse über die positiven Effekte von Bewegung vorhanden sein. Die Arbeit beschäftigt sich deshalb mit diesem Risikofaktor sowie mit Prävalenzen von Risikofaktoren und Erkrankungen, die durch regelmäßige körperliche Aktivität vermieden oder vermindert werden können. Damit verbunden ist eine Zusammenfassung physiologischer Adaptationen. Es werden konkret Sportarten identifiziert, die sich für den Bereich des Gesundheitssports eignen. Anschließend werden Maßnahmen vorgestellt, die der Qualitätssicherung bei gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangeboten dienen. Die Akteure, die diese Anforderungen letztlich umsetzen müssen, werden in diesem Kontext vorgestellt. Der empirische Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit Wünsche und Erwartungen der Zuwanderer in Bezug auf Sport- und Bewegungsangebote erfüllt werden können. Dazu werden drei Themenkomplexe herausgearbeitet: Zunächst wurden vorhandene Daten der Zuwanderer hinsichtlich bewegungs-assoziierter Beeinträchtigungen sowie bezüglich des Nutzungsverhaltens von Sportangeboten analysiert. Des Weiteren wurden gesundheitsorientierte Sport- und Bewegungsangebote in M-V ermittelt und deren Erreichbarkeit durch die Zuwanderer anhand einer geografischen Analyse betrachtet. Schließlich wurden die Inhalte sowie die Qualität der ermittelten Sport- und Bewegungsangebote untersucht. Zusammenfassend verfolgt die Untersuchung das Ziel, die Bedarfssituation auf Seiten der Zuwanderer der Angebotssituation der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote in M-V gegenüberzustellen. Die geografische Analyse soll die speziellen Herausforderungen eines Flächenlandes hinsichtlich Verkehrsanbindung und möglicher „blinder Flecken“ offen legen. Aus den Ergebnissen sollen Handlungsansätze zur Verbesserung der Angebotsqualität und –quantität abgeleitet und Regionen mit besonderen Bedarfslagen ermittelt werden. Krafczyk, J. & Hoffmann, W. (2008). Zuwanderungsland M-V! Motive, Wünsche und Erwartungen von Zuwanderern und Rückkehrern über 55 Jahre. Abschlussbericht. Statistisches Amt Mecklenburg-Vorpommern (2009). 4. Landesprognose (Basisjahr 2006) Bevölkerungsentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern bis 2030. Schwerin: Statistische Berichte.
Ziel der Arbeit war es, die arteriellen Gefäßdurchmesser der gesamten arteriellen Becken-Bein-Strombahn zu ermitteln und mit personenbezogenen Faktoren und kardiovaskulären Risikofaktoren zu korrelieren. Weiterhin sollte die Prävalenz von Gefäßstenosen aufgezeigt und die Verteilung der arteriellen Abgangsvarianten des Unterschenkels untersucht werden. Als Untersuchungsmethode kam die kontrastmittelgestützte MRA zum Einsatz. Das Kollektiv setzte sich aus 770 männlichen Probanden der SHIP-Studie zusammen Die Gefäßdurchmesser der Becken-Bein-Strombahn wurden in neun Segmenten bestimmt. Der Arteriendurchmesser des untersuchten Kollektivs nahm von proximal nach distal ab. Es zeigte sich eine Korrelation des Durchmessers mit der Körperoberfläche. Je größer die Köperoberfläche war, desto größer waren die Durchmesser der arteriellen Gefäße. Auch ein höheres Lebensalter war mit einem größeren Gefäßdurchmesser assoziiert. Die kardiovaskulären Risikofaktoren wie Nikotinabusus, hohes LDL-Cholesterin und hoher systolischer Blutdruck führten zur Verkleinerung des Gefäßdurchmessers. Ein hoher HDL-Cholesterinwert führte zur Zunahme des Durchmessers. Im gesamten Kollektiv traten Gefäßstenosen mit einer Prävalenz von 7,35 % auf. Am häufigsten waren diese in den Arterien des Unterschenkels lokalisiert. Erstmalig traten Stenosen in der vierten Lebensdekade auf. Die Stenoserate stieg dann altersabhängig an und lag in der neunten Lebensdekade bei 33 %. Abweichend vom häufigsten Typ 1A der Gefäßaufteilung in der Unterschenkelstrombahn kamen Varianten in 11 % der Fälle vor. Dabei lag in 85 % der Fälle dieselbe Abgangsvariante in beiden Beinen vor. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die Durchmesser der Arterien der gesamten Becken-Bein-Strombahn simultan in allen Gefäßsegmenten vermessen und auf Einflussgrößen untersucht.
Auf dem Teilgebiet der Plasmamedizin, welches sich mit der Grundlagenforschung der Plasma-Zielstruktur-Interaktion beschäftigt, haben sich in den letzten Jahren zwei grundlegende Erkenntnisse ergeben: (1) Biologische Effekte kalter Atmosphärendruckplasmen (CAP) werden maßgeblich über die Flüssigkeitsphasen vermittelt. (2) Diese Effekte basieren auf den Reaktionen redoxaktiver Spezies. Darüberhinaus wurde festgestellt, dass Flüssigkeiten durch die Behandlung mit CAP "aktiviert" werden können und selbst einen biologischen Effekt aufweisen. Auf dieser Grundlage beschäftigt sich nun ein Großteil der Untersuchungen mit der Identifikation der biologisch relevanten redoxaktiven Spezies in Flüssigkeiten. In der Redoxbiologie sind verschiedene Reaktionsketten bekannt, welche reversible Oxidations- und Reduktionsreaktionen beinhalten. Diese redoxbasierten Interaktionen sind nicht stets liganden- bzw. rezeptorspezifisch, so dass sich folgende Hypothese formulieren lässt: Der biologische Plasmaeffekt von CAP wird nicht durch einzelne, rezeptorspezifische Reaktionen ausgelöst, sondern ist vielmehr von dem sich in der flüssigen Umgebung der behandelten Zielstruktur herrschenden Redoxpotential abhängig. Für die Untersuchung der Hypothese wurde physiologische Kochsalzlösung in Luft mit einer Plasmaquelle, die nach dem Prinzip einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung funktioniert, behandelt und der antibakterieller Effekt der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung gegen E. coli erfasst. Parallel dazu wurde das Redoxpotential der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung mittels einer Goldelektrode erfasst. 5 ml physiologische Kochsalzlösung, welche 5 min mit CAP behandelt wurde, führte zu einer kompletten Inaktivierung von E. coli mit einer Reduktion der Bakterienanzahl > 6 Log-Stufen, wohingegen eine 3 minütige Plasmabehandlung nur eine Reduktion der Bakterienzahl < 1 Log-Stufe zur Folge hatte. Die komplette Inaktivierung von E. coli entsprach einer Redoxspannung von 414 mV (nach 3 min CAP-Behandlung: 376 mV). Bei Untersuchungen mit einem Vergleichssystem, welches aus verschieden konzentrierten Wasserstoffperoxidlösungen bestand, konnte gezeigt werden, dass mit einer Wasserstoffperoxidkonzentration von 30 000 mg/l eine komplette Inaktivierung von E. coli erreicht werden konnte. Die dabei herrschende Redoxspannung betrug ebenfalls 414 mV. Jedoch konnte auch gezeigt werden, dass die in plasmabehandelter physiologischer Kochsalzlösung herrschende Redoxspannung nicht allein durch die dabei herrschende Wasserstoffperoxidkonzentration ausgelöst wird, da die Wasserstoffperoxidkonzentration in 5 ml CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung nur 5 mg/l betrug. Anhand dieser ersten Untersuchungsergebnisse lässt sich zusammenfassen, dass der antibakterielle Effekt, sowohl von CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung, als auch von Wasserstoffperoxidlösungen, mit der in der jeweiligen Flüssigkeit herrschenden Redoxspannung korreliert. Inwieweit sich dies für andere biologische Plasmaeffekte nutzen lässt, ist noch nicht absehbar. Dafür bedarf es weiterführender Untersuchungen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und den Lipiden, die das Grundgerüst der Zellmembran bilden, sowie die daraus resultierenden chemischen und physikalischen Veränderungen der Membran untersucht. Außerdem wurde der Schutz einer Modellmembran durch Adsorption eines Polymers untersucht. Da natürliche Zellmembrane hoch komplexe Systeme sind, in und an denen chemische und strukturelle Prozesse häufig gleichzeitig ablaufen, wurden Lipidmonoschichten und Liposomen als Modellmembranen für die Untersuchungen gewählt. Die Radikale wurden mithilfe der Fenton-Reaktion erzeugt. Um ein vollständiges Bild des Radikalangriffs auf Modellmembrane zu erhalten, war es notwendig verschiedene Untersuchungsmethoden zu verwenden. Die Lipidmonoschichten und deren Phasenumwandlungen wurden vor und nach dem Radikalangriff mithilfe des Langmuir-Troges und den damit aufgenommenen Isothermen untersucht. Die Fluoreszenz- und die Brewsterwinkel-Mikroskopie wurde genutzt, um die Veränderungen des Phasenübergangs und somit die Veränderungen der Form und des Wachstums von Lipid-Domänen (flüssig-kondensierten Phase) durch den Radikalangriff zu beobachten. Die laterale periodische Struktur und das vertikale Elektronendichteprofil der Lipidmonoschicht wurden mit der Röntgendiffraktion und Röntgenreflexion vor und nach dem Radikalangriff untersucht. Mit der Infrarot-Reflexion-Absorption Spektroskopie (IRRAS) können Aussagen über die chemische Veränderungen der Lipide nach dem Radikalangriff getroffen werden. Die Liposomen wurden mit Differenzkalorimetrie untersucht, um die Verschiebung der Phasenübergangstemperatur durch den Radikalangriff zu beobachten. Der Radikalangriff auf Liposomen wurde mit Fluorenzmikroskopie verfolgt. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit zwitterionisch geladenen Lipiden untersucht. Die Modellmembranen bestanden aus Phosphatidylcholinen. Fasst man alle Ergebnisse der Untersuchungen zusammen, führt dies zum folgenden Resultat: Die Radikale reagieren bevorzugt mit der Kopfgruppe der zwitterionischen Phosphatidylcholinen. Es entstehen negativ geladene Phospholipide mit einer kleineren Kopfgruppe. Die Alkylketten bleiben nach dem Radikalangriff unverändert. Wie die Isothermen und die Brewsterwinkel-Mikroskopie bei Monoschichten sowie die Thermogramme bei Liposomen zeigen, hat die Reaktion keinen erkennbaren Einfluss auf das thermodynamische Verhalten. Erst durch Zugabe bzw. bei Vorhandensein von „freien“ Eisen-Ionen wird die Veränderung der Phosphocholine durch die Radikale beobachtbar. Die „freien“ Eisen-Ionen binden an die negativ geladenen Phospholipde. Dies führt im Fall von DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Monoschichten zu einer irreversiblen Verfestigung. Weiterhin kommt es zur Abnahme der molekularen Fläche in der flüssig-kondensierten Phase. Im Fall von DMPC (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Liposomen führt der Radikalangriff, bei Vorhandensein von „freien“ Eisen-Ionen, ebenfalls zu einer Verfestigung. Am Ende des Radikalangriffs sind die Liposomen zerstört. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit negativ geladenen Phospholipiden untersucht. Dabei wurde herausgefunden, dass die negative Ladung der Phospholipide nach dem Radikalangriff erhalten bleibt. Die Alkylkettenlänge bleibt konstant. Die durchgeführten IRRAS Messungen zeigen ebenfalls keine Veränderungen der Alkylketten. Aufgrund der Beobachtung, dass Eisen-Ionen negativ geladene Modellmembranen verfestigen, sollte im dritten Teil dieser Arbeit die Eisenanbindung an negativ geladene Monoschichten am Beispiel des Cardiolipin TMCL quantifiziert werden. Bei einem physiologischen pH-Wert führt eine Eisen-Ionen Konzentration im mikromolaren Bereich zu einer irreversiblen Verfestigung der Monoschicht. Der pH-Wert ist ein entscheidender Parameter. Eine irreversible Verfestigung der Monoschicht kann durch einen pH-Wert von 1,3 oder niedriger verhindert werden, wenn die Eisenkonzentration kleiner als 1000 µM ist. Bei höheren Eisenkonzentrationen tritt auch bei diesem pH-Wert eine Verfestigung ein. Im vierten Teil dieser Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit einer negativ geladenen Lipid-Monoschicht (DMPG) mit adsorbierten Polykationen (Polyethylenimin (PEI)) untersucht. Die adsorbierte Polymerschicht dient zum Schutz der Lipidmonoschicht. Der Radikalangriff wurde mit verschiedenen Fenton-Konzentrationen durchgeführt. Es war eine signifikant höhere Fenton-Konzentration als bei dem Radikalangriff auf eine DPPC Monoschicht notwendig, um Veränderungen zu induzieren.
Bei dem hier durchgeführten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem präneoplastische hepatozelluläre Veränderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberhälfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion führt in Abhängigkeit von der Dauer zu hepatozellulären Präneoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von präneoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kürzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die Ausprägung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste Ausprägung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, während die niedrigste bei den über 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
Diese Arbeit befasste sich mit dem Einfluss der tumorassoziierten Makrophagen (TAM) auf die 6606-PDA-Pankreaskarzinomzellen in vivo und in vitro. Bei der Betrachtung der Interaktion zwischen Tumorzellen und Makrophagen in vitro zeigte sich, dass die Pankreaskarzinomzellen ein Milieu erzeugten, in dem sich M1-Makrophagen zu M2-Makrophagen differenzierten. Des Weiteren wurde anhand des Vitalitätsassays nachgewiesen, dass M2-Makrophagen einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation hatten, während M1-Makrophagen die Tumorzellproliferation hemmten. Im Mausmodell wurde der Einfluss der Makrophagen untersucht. Hierbei wurde die Infiltration von Makrophagen in das Pankreaskarzinom nachgewiesen. Durch medikamentöse Makrophagen-Reduktion wurde signifikant die Rekrutierung von Makrophagen in die Pankreaskarzinome der Versuchstiere verringert. Unter Reduktion der TAM kam es zu einem signifikant verminderten Tumorwachstum und zu einer deutlich verringerten Tumorangiogenese. Für das Tumorwachstum sind MMP (Matrix Metallo Proteinasen) wichtige Voraussetzung. Der Gehalt von MMP-9 und MMP-12, welche von Makrophagen produziert werden können, ergaben keinen signifikanten Unterschied in beiden Versuchsgruppen. Hier muss die Fähigkeit der Tumorzellen, diese Enzyme selbst zu produzieren, als mögliche Ursache für die ähnlich hohe Expression trotz Reduktion der TAM-Infiltration diskutiert werden. Die Bestimmung von VEGF in den Tumoren und in den Seren der Versuchstiere ergab einen Anstieg dieses Wachstumsfaktors in der Gruppe mit Makrophagen-Reduktion. Der höhere VEGF-Gehalt in den Tumoren mit verminderter Makrophagen-Infiltration kann als Ausdruck der Tumorhypoxie und der fehlenden Mikrovaskularisation sowie als Versuch der Makrophagen-Rekrutierung interpretiert werden. Die Betrachtung der Interleukin-Expression unter Makrophagen-Reduktion zeigte, dass MCP-1 im Serum der Versuchsgruppe mit TAM-Reduktion signifikant erhöht war. Ebenfalls wurde in den Tumoren selbst ein hoher Gehalt an MCP-1 nachgewiesen. MCP-1 ist ein sehr potenter Mediator der Makrophagen-Migration. Seine Expression könnte als Folge der verminderten Makrophagen-Population ebenfalls kompensato-risch erhöht gewesen sein. Mit dem Nachweis von IL-4 und IL-10 im Tumorgewebe, auch unabhängig von der Infiltration durch Makrophagen, konnte die Präsenz zweier wichtiger Induktoren der alternativen Makrophagen-Aktivierung bewiesen werden. Dies stützt die Hypothese, dass die Differenzierung der M2-Makrophagen im Tumorgewebe selbst stattfindet. Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Erkrankung, für deren Therapie nach wie vor nur begrenzte Maßnahmen zur Verfügung stehen. Ein präziseres Verständnis der Pa-thogenese ist daher von großer Wichtigkeit. Durch nähere Betrachtungen des Tumor-mikromilieus und der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Tumorzellen könnte es möglich sein, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Patien-ten mit einem Pankreaskarzinom zu generieren. Insbesondere könnte die Hemmung der M2-Makrophagendifferenzierung sowie die Induktion von M1-Makrophagen im Tumor für die Therapie des Pankreaskarzinoms ein vielversprechender Ansatz sein.
Hintergrund der Studie ist der demografische Wandel in ländlichen Regionen Mecklenburg-Vorpommerns. Dieser Wandel ist mit Konsequenzen für das Gesundheitswesen verbunden, etwa einer Nachfrage nach Gesundheitsdienstleistungen, die durch das jetzige Gesundheitssystem nicht mehr vollständig abgedeckt werden können. Insbesondere im medizinischen Versorgungssektor Mecklenburg-Vorpommerns sind strukturelle Umwandlungen notwendig, da dies durch Abwanderungen von Einwohnern im erwerbstätigen und gebärfähigen Alter im Gesundheitssektor gekennzeichnet ist. Mangelnde Infrastrukturen sind insbesondere bei Älteren risikobehaftet, da diese neben einer Vielzahl an Erkrankungen häufig Einschränkungen in der Mobilität unterliegen. Da viele von ihnen zudem über ein lückenhaftes familiäres Netzwerk im direkten Umfeld verfügen und sie häufig nicht mehr in der Lage sind, ihre Arzneimittel selbständig in der Apotheke abzuholen, erfahren sie oft weder eine direkte Beratung noch eine pharmazeutische Betreuung durch einen Apotheker. Dies bedeutet, dass sie hinsichtlich ihrer Arzneimitteltherapie häufig auf sich allein gestellt sind, was eine erhöhte Prävalenz an Arzneimittel-bezogenen Problemen (ABP) nach sich zieht. Dies verlangt nach Strukturen zur pharmazeutischen Betreuung im häuslichen Umfeld. Diese Strukturen wurden im Rahmen der Vorarbeiten zu einer Pilotstudie in mehreren Teilprojekten entwickelt. Sie umschlossen eine Querschnittserhebung zur Arzt-Apotheker-Kooperation in Mecklenburg-Vorpommern, ein Experten-gestütztes Delphi-Verfahren zur Konsensfindung hinsichtlich der Erhebungs- und Analyseverfahren, vier Patientenfokusgruppen sowie Probandeninterviews zur Gewährleistung der Inter-Rater- und Test-Retest-Reliabilität der Instrumente. Auch Fallvignetten wurden generiert, anhand derer die Detektionsleistung des Analyseleitfadens getestet wurde. Als Hilfsmittel für Lösungsstrategien wurden patientenzentrierte Instruktionen, zusammengefasst unter dem Begriff „Memory Tool“, konstruiert und in aufwändigem, multizentrischem Verfahren einer Überprüfung auf Validität unterzogen. In einer Pilotstudie wurde dann untersucht, ob eine pharmazeutische Betreuung eingeschränkt mobiler Patienten zu einer signifikanten Abnahme an ABP führt. Dazu wurden Apotheken in Mecklenburg-Vorpommern rekrutiert, die auf Kontroll- oder Interventionsgruppe randomisiert wurden. Es folgte die Rekrutierung von Patienten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien, welche daraufhin im Abstand von 6 Monaten je zweimal durch einen Apotheker in der Häuslichkeit einem Anamnesegespräch unterzogen wurden. Anhand des Analyseleitfadens ermittelte der Apotheker auf Basis der in den Medikationsanamnesen erhaltenen Daten die ABP des Patienten. In der Interventionsgruppe wurden zusammen mit dem Arzt Lösungsstrategien für die ABP entwickelt. Nach dem Follow-up-Interview wurde analysiert, ob die pharmazeutische Betreuung zu einer hypothetisch angenommenen Reduktion an ABP um 37,5% führte. Die Umfrage zur Arzt-Apotheker-Kooperation ergab, dass Interaktionen zwischen beiden Mitgliedern des Gesundheitssystems zum Zeitpunkt der Umfrage zwar niedrig frequentiert erfolgten, aber, hatten sie einmal stattgefunden, von beiden Seiten als nützlich eingestuft wurden. Ebenso wurde dem Apotheker ein vergleichsweise geringerer Anteil bezüglich der Förderung der Adhärenz durch den Arzt zugesprochen, welches sich in dem mehrheitlichen ärztlichen Wunsch nach einem Ausmaß von 25 (Apotheker) zu 75 Prozent (Arzt) in der Verantwortung niederspiegelte. Durch die sich anschließenden vielfältigen Verfahren zur Generierung und Validierung konnten verständliche, zuverlässige und valide Mess- und Analyseinstrumente für häusliche Medikationsanamnesen erhalten werden. So wurden nach der abschließenden Runde des mehrstufigen Delphi-Verfahrens 92% der Items des Interviewbogens und 72% der des Analyseleitfadens von den 6 beteiligten Experten akzeptiert. Die Überprüfung der Test-Retest- und der Inter-Rater-Reliabilität des Interviewbogens mittels doppelt durchgeführter Interviews mit demselben Patienten aber unterschiedlichen Interviewern ergab, dass unterschiedlich beantwortete Fragen zu 40% Interviewer-induziert, zu 60% Patienten-induziert, zu keinem Anteil jedoch Fragebogen-induziert waren.Die konstruierten und realen Fallvignetten ergaben eine hohe Test-Retest- und Inter-Rater-Reliabilität (Cohens κ>0,7). In der Interventionsgruppe (N=29) erfolgte eine durchschnittliche Abnahme der Anzahl an ABP um 4,6 (52,0%). In der Kontrollgruppe (N=18) nahm die Anzahl der ABP hingegen um 0,4 (2,9%) zu. Es war somit eine signifikante Abnahme (p<0,0001, 95% CI; Mann-Whitney-U-Test) an ABP in der Interventions- gegenüber der Kontrollgruppe zu beobachten, sodass die Alternativhypothese angenommen werden kann. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass eine pharmazeutische Betreuung zur signifikanten Abnahme an ABP bei älteren Patienten führt.
Mehr als ein Drittel aller Arbeitsunfälle führen zu Handverletzungen, wovon wiederum ein Drittel auf sog. komplexe Verletzungen mit multistruktureller Zerstörung von Weichteilgewebe, Knochen, Gefäßen, Nerven und Sehnen entfallen. Im gewerblichen wie auch im privaten Bereich zählen Kreissägen zu den Arbeitsgeräten, die am häufigsten zu schweren Handverletzungen führen. Während Unfälle durch Kreissägen im gewerblichen Bereich durch Berufsgenossenschaften und Unfallkassen umfassend dokumentiert und untersucht werden, so gibt die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) für das Berichtsjahr 2010 insgesamt 4.822 meldepflichtige Unfälle durch Kreissägen an, liegen keine Daten über Häufigkeit, Ursachen und Hergänge von Kreissägeunfällen im privaten Bereich vor, deren Anzahl nach klinischer Erfahrung die der gewerblichen Unfälle deutlich übersteigen dürfte. Ziel dieser Arbeit war es, die im nicht-gewerblichen Bereich bisher fehlende Datengrundlage zu diesem häufigen Unfallereignis zu schaffen, die neben dem Unfallhergang auch den klinischen Verlauf, das funktionelle Ausheilungsergebnis sowie Angaben zu ggf. erfolgten Kompensationsleistungen gesetzlicher oder privater Unfallversicherungen beinhaltet. Basierend auf dieser Datengrundlage sollten wiederkehrende Unfallumstände identifiziert werden, die Ansatzpunkte möglicher Präventionsmaßnahmen sein könnten. In die Nachuntersuchung konnten 114 Patienten (107 männliche Patienten, Durchschnittsalter zum Unfallzeitpunkt 49 Jahre) eingeschlossen werden, die im Erhebungszeitraum nach einer Handverletzung durch Tischkreissägen in der Universitätsmedizin Greifswald stationär behandelt wurden. Die mittlere Zeitspanne zwischen Unfall und Nachuntersuchung lag bei 52 Monaten (7 - 136 Monate). Erfasst wurden umfangreiche retrospektive Angaben, u.a. zum persönlichen Hintergrund des Verletzten, zu den Unfallumständen, Art und Dauer der Behandlung sowie Dauer der Arbeitsunfähigkeit. Die Klassifikation der Verletzungsschwere erfolgte in drei Kategorien. Im Rahmen der klinischen Nachuntersuchung wurden statische Kraftprüfungen der Hand- und Fingerkraft durchgeführt. Der vom Verletzten subjektiv empfundene Gesundheitszustand der oberen Extremitäten wurde mit dem DASH-Fragebogen erhoben. Die subjektive Patientenzufriedenheit wurde mit einer numerischen Analogskala erfasst. Drei Viertel der untersuchten Unfälle ereigneten sich im privaten, ein Viertel im gewerblichen Bereich. Der stationären Behandlungsdauer von durchschnittlich einer Woche stand eine Arbeitsunfähigkeitsdauer von etwa 15 Wochen gegenüber. Dominante und nicht-dominante Hand waren zu etwa gleichen Anteilen betroffen. Überwiegend lagen Einfingerverletzungen vor (50 Fälle), die meist den radialen Pfeiler der Hand (Daumen 48 %, Zeigefinger 28 %) betrafen. Zweifingerverletzungen fanden sich in 25, Dreifingerverletzungen in 18, Vierfingerverletzungen in elf und Fünffingerverletzungen in sieben Fällen. Bei 15 untersuchten Patienten lag eine vollständige traumatische Amputation eines oder mehrerer Finger vor. Der Vergleich der Kraftentwicklung bei Handkraft, Pinzetten-, Schlüssel- und Dreipunktgriff für das gesamte Probandenkollektiv zeigte eine signifikante Kraftminderung der verletzten gegenüber der unverletzten Hand. Hinsichtlich der verschiedenen Verletzungsschweregrade bestanden signifikante Unterschiede lediglich bei den Grad-II- und -III-Verletzungen. In der Regel hatten die betroffenen Verletzten langjährige Erfahrung im Umgang mit Tischkreissägen. Die Mehrzahl der Unfälle ereignete sich bei für den Sägevorgang typischen Handpositionen. Dabei war der sog. „Kickback-Mechanismus“, bei dem es durch ein plötzliches Blockieren des Sägevorganges, z.B. durch einen Nagel im Schnittholz, zu einem Zurückschlagen des Schnittmaterials kommt, der häufigste Unfallmechanismus. In 13 % der untersuchten Unfälle wurde angegeben, dass vorhandene mechanische Sicherheitsausrüstungen an der Säge entfernt wurden. In einem hohen Anteil der untersuchten Probanden wurde keine bzw. falsche Sicherheitskleidung benutzt. So wurden in etwa einem Drittel der Fälle Arbeitshandschuhe getragen, wodurch sich das Verletzungsrisiko und die Verletzungsschwere an rotierenden Arbeitsgeräten deutlich erhöhen. Erstmals konnte in dieser Untersuchung herausgearbeitet werden, dass ein hohes Verletzungspotential von selbst- bzw. durch eine dritte Person konstruierten Tischkreissägen ausgeht. Von forensisch-traumatologischer Bedeutung sind Handverletzungen durch Tischkreissägen vor allem durch die Möglichkeit einer intentionellen Selbstschädigung zur Erlangung von Versicherungsleistungen. In keinem der untersuchten Fälle wurden Kompensationsleistungen unter diesem Aspekt verweigert.