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Research has already shown that the maternal anthropometry affects birth weight. The impact on birth weight, body length and head circumference percentiles was not yet investigated. The aim of our observational studies was to develop individualized percentile charts (birth weight, body length and head circumference) for neonates based on maternal weight and height. To achieve this, we analyzed data of 2.2 million newborns stratified by maternal height and weight from the German Perinatal Survey.
The percentiles based on 18 groups stratified by maternal anthropometry for both sexes showed significant differences between identical original percentiles. The differences were up to almost 800 g between identical percentiles for petite and grande mothers. Birth length differed by several centimeters for the same percentiles between groups of short and tall stature mothers, whereas birth head circumference differed up to 1.2 cm.
Our analysis showed that maternal anthropometry has a significant effect on the classification of newborns as LGA (large for gestational age), AGA (appropriate for gestational age) and SGA (small for gestational age). Individualized charts show higher specificity than percentile charts that do not include those data and provide more individual prediction of perinatal risks.
Background: Native breast milk composition displays significant inter- and intra-individual variation which persists after standard fortification with fixed doses and challenges target fortification. This study aims to analyze the macronutrient composition of different commercially available fortifiers and the effect of different fortification strategies on nutritional intake of preterm infants.
Methods: In 103 preterm infants, native breast milk samples were collected from 24-h feeding batches (n = 3,338) and fat, protein and carbohydrate contents were analyzed. Nutrient content was compared for breast milk that had undergone either (i) standard fortification, (ii) targeted fortification, (iii) selective batching according to breast milk composition, or (iv) partial lyophilization. For (i) eight commercially available standard fortifiers were tested. Targeted fortification (ii) involved the addition of single component modulars of either protein, fat or carbohydrates to standard fortified breast milk. Using a mathematical growth model, the combined effect of protein, fat and carbohydrate intake on growth was assessed. The best composition of standard fortifiers as the initial step for target fortification was explored assuming three clinical scenarios for milk analysis.
Results: Macronutrient content was highly variable between native breast milk samples, and this variation was still present after standard fortification, however at elevated macronutrient levels. Standard fortification, breast milk batching, as well as partial lyophilization of human milk resulted in deficient and imbalanced enteral intakes in a significant proportion of infants. Target fortification reduced this variation in a, respectively, higher percentage of samples. The effect size was dependent on the number of measurements per week. The optimum composition of standard fortifiers was dependent on the clinical scenario (measurement frequency) for target fortification.
Conclusions: To provide precise and accurate intakes of macronutrients, breast milk should be target fortified. Standard fortified breast milk can result in excess above recommended intakes of some macronutrients which limits the efficiency of target fortification. Standard fortifiers with improved composition are needed for target fortification.
Inflammasome activation and formation of ASC specks in patients with juvenile idiopathic arthritis
(2023)
Objective
The formation of large intracellular protein aggregates of the inflammasome adaptor ASC is a hallmark of inflammasome activation and characteristic of autoinflammation. Inflammasome activated cells release the highly proinflammatory cytokine IL-1β in addition to ASC specks into the extracellular space. Autoinflammatory activity has been demonstrated in systemic JIA, however minimal data exist on the role of inflammasomes in other JIA subtypes. We therefore investigated, if pyroptotic cells are present in the circulation of oligo- and poly-articular JIA.
Methods
Peripheral blood of JIA patients (n = 46) was investigated for ASC speck formation, a key step in inflammasome activation, by flow cytometry and immunofluorescence. Free ASC and proinflammatory cytokine levels were determined by ELISA and multiplex assay.
Results
Oligo-articular JIA patients showed a significantly increased proportion of ASC speck+ monocytes compared to poly-articular JIA patients. In serum free ASC alone is not sufficient to assess inflammasome activity and does not correlate with ASC speck+ monocytes. Compared to control several cytokines were significantly elevated in samples of JIA patients. JIA serum containing antinuclear antibodies, incubated with ASC specks boosts a secondary inflammation by IL-1β production in macrophages.
Conclusion
For the first time, we detect ex vivo inflammasome activation by ASC speck formation in oligo- and poly-articular JIA patients. Most notably, inflammasome activation was significantly higher in oligo- compared to poly-articular JIA patients. This data suggests that inflammasome derived autoinflammation may have a greater influence in the previously thought autoimmune oligo-articular JIA patients.
Um die Iodversorgung der Neugeborenen im Raum Vorpommern zu bewerten, wurde die Iodausscheidung von 418 gesunden Neugeborenen, die zwischen Mai 2005 und April 2007 in der Greifswalder Universitätsfrauenklinik geboren wurden, analysiert. 87 % der untersuchten Neugeborenen schieden > 10 µg Iod/dl Urin aus. Die mittlere Iodurie unterschied sich bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft zusätzlich Iod supplementiert hatten nur geringfügig von der Iodurie bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft kein zusätzliches Iod eingenommen hatten. Die Mediane lagen bei 20,1 µg/dl und 17,8 µg Iod/dl Urin. Das ist ein Zeichen dafür, dass sich die Iodausscheidung in den letzten Jahren deutlich verbessert hat und Neugeborene in der Region Vorpommern nach den WHO-Kriterien heute ausreichend mit Iod versorgt sind. Allerdings schieden bereits 54 % der untersuchten Neugeborenen > 20 µg Iod/dl Urin aus, was bereits die Gefahr einer Iodüberdosierung kennzeichnet.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Erregerdirektnachweis von Chlamydophila pneumoniae als Erreger akuter respiratorischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Der Erregerdirektnachweis erfolgte über die Polymerasekettenreaktion (PCR). Chlamydophila pneumoniae ist ein obligat intrazelluläres Bakterium der Ordnung Chlamydiales. Der Erreger kann intrazellulär in der Rachenschleimhaut persistieren. Die Übertragung des Erregers erfolgt über einen Wirt und wird mittels Tröpfcheninfektion von einer infizierten Person zur nächsten übertragen, so dass es leicht zu kleineren Epidemien kommen kann. Über einen Zeitraum von 31 Monaten wurden bei hospitalisierten Kindern mit respiratorischen Erkrankungen Rachenabstriche entnommen und prospektiv auf eine Infektion mit Chlamydophila pneumoniae untersucht. Hierzu wurden mikrobiologische, klinische und meteorologische Verlaufsparameter erhoben. Bei den 983 untersuchten Kindern wurde bei 9,0% Chlamydophila pneumoniae mittels PCR im Rachenabstrich nachgewiesen. Eine Altersabhängigkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Die Zirkulation des Erregers fand bei den untersuchten Kindern mit respiratorischen Erkrankungen vor allem in der kalten Jahreszeit statt. Optimale Bedingungen, welche das Auftreten einer Chlamydophila pneumoniae Infektion erleichtern, liegen im Herbst bei einer Durchschnittstemperatur von 5,7°C, einer durchschnittlichen Luftfeuchtigkeit von 83,9% sowie einem mittleren Dampfdruckwert von 8,9 hPa vor. Schlussfolgern kann man aus den Ergebnissen, das die Ursache der Infektionshäufung in der kälteren Jahreszeit in der Schleimhautbarriere bzw. der reduzierten Abwehrlage / Immunsituation zu suchen ist. Dies zeigt, dass der Erreger bei reduzierter Abwehrlage seine volle Virulenz entfalten kann. Unsere Studie bestätigt, dass die Serologie als diagnostische Methode zum Nachweis einer akuten Chlamydophila pneumoniae Infektion nicht geeignet ist. Bei nur 18,2 % der PCR - pos. getesteten Kinder, konnte auch ein positives serologisches Ergebnis nachgewiesen werden Der direkte Chlamydophila pneumoniae Nachweis, z.B. mittels PCR, und der indirekte Infektionsnachweis mittels Serologie sollten zumindest im Kindesalter nicht gleichgesetzt, sondern differenziert verwendet werden. Das klinische Bild einer akuten Chlamydophila pneumoniae Infektion zeigt sich im Verlauf der Erkrankung relativ milde. Die häufigste Diagnose, welche mit dem Erreger zusammen auftritt ist die Pneumonie in einem milden Verlauf mit schwacher Signifikanz. Der fehlende Auskultationsbefund spricht nicht gegen eine Infektion. 32,2% der untersuchten Kinder hatten einen trockenen, unproduktiven Husten. Der trockene Reizhusten ohne Fieber ist häufig anzutreffen. Die Laborparameter sind mit erhöhter BSG und nur mäßig erhöhtem CRP eher unspezifisch. Bei Erkrankung der unteren Atemwege betrug die Prävalenz 54,5 %. Bezüglich des Rachens zeigt sich kein vermehrter pathologischer Befund. Dagegen zeigte sich in der Gruppe der PCR - pos. Kinder mit 36,8 % ein hoch signifikanter Anteil an Kindern mit pathologischem Tonsillenbefund. Empfehlen lässt sich, dass der Tonsillenabstrich prinzipiell besser zum Infektionsnachweis geeignet scheint, als der Rachenabstrich. Dies sollte man bei der Probenentnahme beachten.
Problemstellung: Ziel der aktuellen Studie war es Normwerte für den Lipidstatus von Neonaten verschiedener Gewichtsklassen unter Muttermilchernährung zu bestimmen. Dies ist nötig, da bisherige Empfehlung zu Lipidreferenzwerten auf der unkritischen Übernahme von Erfahrungen bei Kindern und Erwachsenen beruhen. Methoden: Es wurde eine prospektive Beobachtungsstudie auf der Neonatologie der Klinik für Kinder und Jugendmedizin der Universität Greifswald durchgeführt an gesunden,percentilengerecht wachsenden Neonaten, welche für mindenstens 48 Stunden vollständig oral mit einer Mindestmenge von 150 ml/kg/KG mit Muttermilch ernährt wurden. Das Einverständnis der Erziehungsberechtigten war vorausgesetzt. Ausgeschlossen wurden Neonaten, welche beatmet waren, Medikamente wie Steroide, Antibiotika oder Diuretika bekamen und Neonaten mit gastrointestinalen Erkrankung oder Sepsis. Es wurden der prä- und postprandialen Lipidstatus (Triglyzeride, Cholesterin, VLDL, HDL, LDL und die Acylcarnitine), als auch der Lipidgehalt der Muttermilch bestimmt. Die Neonaten wurden nach ihrem Gewicht am Studientag in Gruppen eingeteilt. Hypothesen: - Muttermilchernährte Neonaten haben wegen der höheren Fettzufuhr verglichen mit der parenteralen Ernährung höhere Lipidspiegel. -Die Lipidwerte hängen von dem Gewicht und dem Gestationsalter der Neonaten ab. - Small for gestational Age (SGA) - Neonaten haben höhere Lipidwerte. Ergebnisse: Es wurden insgesamt 65 Frühgeborene untersucht. Bei einer oralen Lipidzufuhr von 7 g/kg/KG wurden folgende präprandiale Lidspiegel gemessen . Triglyzeride 0.9 (0.6–1.1), Cholesterin 3.1 (2.6–3.5), VLDL 0.5 (0.3–0.6), LDL 1.3 (1.1–1.6), HDL 1.1(0.8–1.4) mmol/L und tAC 15,3 (10,2;20,0) µmmol/L. Für die Trigylzerid-, Cholesterin- und HDL- Werte konnten signifikante Unterschiede in den verschiedenen Gewichtsklassen nachgewiesen werden. Es wurden Korrelation zwischen den Lipidwerten und dem Geburtsgewicht (TG, Cholesterin, HDL, LDL), dem Gewicht am Studientag ( TG, postpransialer TG-Anstieg, Cholesterin, HDL) und dem Gestationsalter (TG, Cholesterin, HDL) nachgewiesen werden. SGA-Kinder hatten höhere präprandiale Trigylzeridspiegel (p < 0,005). Diskussion: Die Hypothese, dass es unter Muttermilchernährung zu höheren Lipidwerten kommt, wurde nicht erfüllt. Ursächlich könnte die Zusammensetzung der Muttermilch sein, welche einen lipidsenkenden Effekt auf den Fettmetabolismus hat. Außerdem könnte eine verminderte Fettresorption im Darm ursächlich sein, allerdings ist zu beachten, dass die Neoanten ausreichend gewachsen sind und aus diesem Grund eine unzureichende Fettresoprtion nicht anzunehmen ist. Die Hypothese, dass Lipidwerte vom Gewicht und Gestationsalter abhängen wurde erfüllt. Je jünger und je geringer das Gewicht (Geburt und Studientag) desto niedriger waren die Lipidwerte. Die Gründe sind nicht vollständig verstanden. Es könnte mit der Ernährung über eine Magensonde und der geringeren Fettzufuhr pro Mahlzeit zusammenhängen. Erneut ist eine verminderte Resorption zu diskutieren, da die Sekretion von Gallensäuren und Lipasen bei unreifen Frühgeborenen erniedrigt ist. Die Hypothese, dass SGA-klassifizierte Neonaten erhöhte Lipidwerte haben, wurde für die Triglyzeride bewiesen. Als ursächlich wird eine eine verminderte Aktivität der Lipoproteinlipase und eine Hyperinsulinämie angesehen. Fazit: Hohe Lipidwerte sind bei Frühgeborenen nicht physiologisch. Es sollte weiter an der Zusammensetzung von Lipidlösung zur parenteralen Ernährung geforscht werden, um auch bei dieser Form der Ernährung niedrige physiologische Lipidwerte zu erreichen.
Background
Short-term infusions of dinutuximab beta plus isotretinoin and cytokines administered in previous immunotherapy studies in neuroblastoma were associated with severe pain. Here, long-term, continuous infusion of single-agent dinutuximab beta was evaluated in patients with relapsed/refractory neuroblastoma.
Methods
In this open-label, single-arm, Phase 2 study, patients with either refractory or relapsed high-risk neuroblastoma received dinutuximab beta by continuous infusion over 10 days of each cycle, for up to five cycles. The primary endpoint was objective response rate 24 weeks after the end of cycle 5. Secondary endpoints included adverse events, intravenous morphine use, best response, duration of response, and three-year progression-free and overall survival.
Results
Of the 40 patients included, 38 had evaluable response. Objective response rate was 26% and best response rate 37%. Median duration of response was 238 days (IQR 108–290). Three-year progression-free and overall survival rates were 31% (95% CI 17–47) and 66% (95% CI 47–79), respectively. Prophylactic intravenous morphine use and duration of use decreased with increasing cycles. The most common grade 3 treatment-related adverse events were pain, diarrhea, and hypokalemia.
Conclusion
Long-term continuous infusion of single-agent dinutuximab beta is tolerable and associated with clinically meaningful responses in patients with relapsed/refractory high-risk neuroblastoma.
Clinical trial registration
The study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT02743429) and EudraCT (2014-000588-42).
In der neonatologischen Intensivstation des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin in Greifswald war nach Einführen des Muttermilchsupplements FMS (Milupa®) für frühgeborene Kinder ein vermehrtes Auftreten metabolischer Azidosen aufgefallen. Dieser Eindruck sollte durch eine klinische Studie verifiziert oder falsifiziert werden. Durch die vorliegende prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie konnte die Hypothese, dass das Muttermilchsupplement FMS für eine signifikant erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen verantwortlich ist, verifiziert werden. Daraufhin wurde nach möglichen Erklärungen für diese metabolischen Azidosen gesucht. Die wahrscheinliche Ursache wurde in einer Imbalanz der Elektrolytzusammensetzung des Muttermilchsupplements gesehen. Um diese Ursächlichkeit zu beweisen und die erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen zu beseitigen, wurde in Zusammenarbeit mit der Firma Milupa eine neue Rezeptur für das Muttermilchsupplement FMS entwickelt. Eine Folgestudie (nicht mehr Gegenstand dieser Dissertation) mit der neuen Rezeptur des Muttermilchsupplements FMS (FMS*) hatte zum Ergebnis, dass die Inzidenzen von metabolischen Azidosen unter Muttermilchsupplementierung mit FM 85 und FMS* keinen signifikanten Unterschied mehr aufwiesen. Den gewonnenen Ergebnissen unserer Studien zum Trotz werden noch viele Forschungsergebnisse notwendig sein, um die Ursachen für metabolische Azidosen von frühgeborenen Kindern unter der Supplementierung mit Fortifiern gänzlich zu erklären.
Rhinoviruses (RV) account for a significant number of asthma exacerbations, and RV species C may be associated with a severe course in vulnerable patient groups. Despite important evidence on the role of RV reported by clinicians and life scientists, there are still unanswered questions regarding their influence on asthma exacerbation in young patients. Thus, we measured the RVspecies-specific IgG titers in our German pediatric exacerbation cohort using a microarray-based technology. For this approach, human sera of patients with exacerbated asthma and wheeze, as well as healthy control subjects (n = 136) were included, and correlation analyses were performed. Concordantly with previously published results, we observed significantly higher cumulative levels of RV species A-specific IgG (p = 0.011) and RV-C-specific IgG (p = 0.051) in exacerbated asthma group compared to age-matched controls. Moreover, atopic wheezers had increased RV-specific IgG levels for species A (p = 0.0011) and species C (p = 0.0009) compared to non-atopic wheezers. Hypothesizing that bacterial infection positively correlates with immune memory against RV, we included nasopharyngeal swab results in our analyses and detected limited correlations. Interestingly, the eosinophil blood titer positively correlated with RV-specific IgG levels. With these observations, we add important observations to the existing data regarding exacerbation in pediatric and adolescent medicine. We propose that scientists and clinicians should pay more attention to the relevance of RV species in susceptible pediatric patients.
Objective: We performed a pilot RCT to prove the hypothesis that a controlled ingestion of polyphenol-rich beverages (soy drink, decaffeinated black tea) in nutritive dosages by nursing women has an effect on the composition (flavonoid concentration, total antioxidant capacity) of breast milk. Methods: Healthy nursing women were supplemented with either 250 mL of a soy drink (12 mg isoflavones; n = 18), 300 mL decaffeinated black tea (67 mg catechins; n = 18), or 300 mL water (n = 8, control) for 6 days. Milk samples were collected before, during, and after intervention. Flavonoid content (isoflavones/catechins, HPLC) and total antioxidant capacity of milk and test drinks in milk specimens were assessed. Results: Isoflavone content (genistein and daidzein) in breast milk increased up to 12 nmol/L after soy drink consumption; the major flavonoids constituents of black tea (catechin, epicatechin, and respective conjugates) could not be detected in milk samples. With both interventions, the total antioxidant capacity of breast milk was not affected. Conclusions: Mothers' daily consumption of a soy drink considerably increases isoflavone content of breast milk resulting in an estimated daily exposure of 9.6 nmol isoflavones in a 4-month-old suckling infant. Luminal flavanol uptake from black tea consumed by the nursing mother may be too low to affect flavanol concentrations in breast milk.
In einer Untersuchung von 1530 DNA-Proben Neugeborener aus Ostvorpommern wurden mittels PCR 32 Heterozygote der F508del-Mutation gefunden. Unter Berücksichtigung der CF-Allelverteilung der Region wurde eine Inzidenz der Mukoviszidose von 1:4216 errechnet. Es wurde die Notwendigkeit und die Möglichkeiten eines Neugeborenenscreenings auf Mukoviszidose diskutiert.
Muttermilch ist die optimale Nahrung für Neu- und Frühgeborene. Unter bestimmten Voraussetzungen ist es nötig, für Säuglinge abgepumpte Muttermilch zu pasteurisieren. In der vorliegenden Arbeit werden in Form einer Literaturauswertung verschiedene Verfahren der Pasteurisierung von Muttermilch auf ihre Eignung verglichen. Die eigenen Untersuchungen umfassen die Ermittlung eines Erregerspektrums, wie es in Muttermilchproben in der Universitätsmedizin Greifswald nachgewiesen wurde, und die Auswertung der Routine-Kontrollen des hauseigenen Pasteurisators. Mit dieser Zielsetzung sollte die Eignung eines speziellen Mikrowellengerätes zur Pasteurisierung untersucht werden. Im Unterschied zu im Haushalt benutzten Mikrowellengeräten erzeugt es ein homogenes Mikrowellenfeld, ermöglicht eine Durchmischung der Milchprobe während des Erhitzungsvorgangs mittels Magnetrührstab und genaue Einstellmöglichkeiten der gewählten Parameter sowie die Kühlung per Druckluft und die Temperaturmessung während der Behandlung mittels eingebautem Infrarotsensor. Mit diesem Gerät wurde artifiziell kontaminierte Kuhmilch behandelt und untersucht, ob eine Erregerinaktivierung um mindestens 5 log-Stufen erreicht werden kann. Als Testorganismen wurden S. aureus, E. coli, E. faecium und E. cloacae eingesetzt. Es konnte mit dem Mikrowellengerät und den gewählten Parametern eine bessere Erregerinaktivierung in kürzerer Behandlungsdauer erreicht werden als bei der zum Vergleich herangezogenen Holder- Pasteurisierung. Vor einem routinemäßigen Einsatz müssen allerdings noch verschiedene Probleme gelöst werden. Es bleibt zu klären, inwieweit die sensiblen Inhaltsstoffe der Muttermilch durch Mikrowelleneinwirkung beeinträchtigt oder geschädigt werden. Dabei ist das besondere Augenmerk auf die nicht-thermischen Effekte der Strahlung zu legen. Sollten nach derartigen Untersuchungen keine Bedenken gegen dieses Verfahren bestehen, könnte von der Industrie ein Gerät entwickelt werden, mit dem mehrere Milchflaschen gleichzeitig behandelt werden können. Sollte das gelingen, stände ein neues Pasteurisierungsverfahren für Muttermilch und weitere Anwendungsgebiete zur Verfügung.
Die Schädelsonographie ist eine nicht-invasive, kosteneffektive und strahlenfreie Bildgebung zur Detektion zerebraler Pathologien des Neugeborenen. Im Rahmen der populationsbasierten Geburtenkohortenstudie „Survey of Neonates in Pomerania“ wurde die Schädelsonographie unabhängig von Empfehlungen der internationalen Literatur durchgeführt. Dadurch konnten Schweregrad, Outcome und Prävalenz der zerebralen Pathologien von asymptomatischen, reifen Neugeborenen in der angehängten Publikation von Weise et al. analysiert werden[2]. Für diese Gruppe ist keine Assoziation von
Auffälligkeiten in der Schädelsonographie mit neurologischen Entwicklungsstörungen zu finden. Daher wird keine Erweiterung der aktuellen Richtlinien oder die Einführung eines zerebralen Ultraschallscreenings für Neugeborenen nicht empfohlen. Die Schädelsonographie ist zur frühzeitigen Detektion von zerebralen Anomalien bei Neugeborenen nach der „American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) Practice Guideline for the Performance of Neurosonography in Neonates and Infants 2014“, Leijser et al.,
Ment et al. und Ballardini et al. indiziert:
1. Eine Schädelsonographie ist bei Neugeborenen ≤34 SSW zu empfehlen und sollte bei <30 SSW durchgeführt werden.
2. Die Indikationsparameter der AIUM Practice Guideline sind sinnvoll und sollten in eine offizielle Leitlinie integriert werden (siehe Tabelle 2.1).
3. Aufgrund ähnlicher kumulativer Inzidenzen für Schädelsonographiebefunde bei Neugeborenen mit oder ohne Indikation aber stationärer Aufnahme ist die Untersuchung von Neugeborenen bei Aufnahme auf eine Neonatologie zu empfehlen.
4. Die Durchführung der Untersuchung sollte anhand der Richtlinien von Riccabona et al. erfolgen.
5. Dies schließt nicht die reguläre Teilnahme an den U-Untersuchungen aus, welche zur frühzeitigen Detektion neurologischer Entwicklungsstörungen beiträgt.
Pulmonary manifestation (PM) of inflammatory bowel disease (IBD) in children is a rare condition. The exact pathogenesis is still unclear, but several explanatory concepts were postulated and several case reports in children were published. We performed a systematic Medline search between April 1976 and April 2022. Different pathophysiological concepts were identified, including the shared embryological origin, “miss-homing” of intestinal based neutrophils and T lymphocytes, inflammatory triggering via certain molecules (tripeptide proline-glycine-proline, interleukin 25), genetic factors and alterations in the microbiome. Most pediatric IBD patients with PM are asymptomatic, but can show alterations in pulmonary function tests and breathing tests. In children, the pulmonary parenchyma is more affected than the airways, leading histologically mainly to organizing pneumonia. Medication-associated lung injury has to be considered in pulmonary symptomatic pediatric IBD patients treated with certain agents (i.e., mesalamine, sulfasalazine or infliximab). Furthermore, the risk of pulmonary embolism is generally increased in pediatric IBD patients. The initial treatment of PM is based on corticosteroids, either inhaled for the larger airways or systemic for smaller airways and parenchymal disease. In summary, this review article summarizes the current knowledge about PM in pediatric IBD patients, focusing on pathophysiological and clinical aspects.
Introduction
Primary immunodeficiency disorders (PIDs) are a heterogeneous group of more than 200 rare diseases. Timely diagnosis is of uttermost importance. Therefore, we aimed to develop a diagnostic questionnaire with computerized pattern-recognition in order to support physicians to identify suspicious patient histories.
Materials and methods
Standardized interviews were conducted with guardians of children with PID. The questionnaire based on parental observations was developed using Colaizzis’ framework for content analysis. Answers from 64 PID patients and 62 controls were analyzed by data mining methods in order to make a diagnostic prediction. Performance was evaluated by k-fold stratified cross-validation.
Results
The diagnostic support tool achieved a diagnostic sensitivity of up to 98%. The analysis of 12 interviews revealed 26 main phenomena observed by parents in the pre-diagnostic period. The questions were systematically phrased and selected resulting in a 36-item questionnaire. This was answered by 126 patients with or without PID to evaluate prediction. Item analysis revealed significant questions.
Discussion
Our approach proved suitable for recognizing patterns and thus differentiates between observations of PID patients and control groups. These findings provide the basis for developing a tool supporting physicians to consider a PID with a questionnaire. These data support the notion that patient’s experience is a cornerstone in the diagnostic process.
This article reports on the development, implementation and management of a German–Polish telemedicine network in the field of pediatric oncology and hematology in the Euroregion Pomerania. The achievements and challenges of joint medical case reviews involving patients and their care givers, as well as cross-border education activities for physicians, students and nursing staff, are presented. In addition to a progress report, the results of an evaluation of the participants and teachers, likewise the measurement of knowledge growth, are given.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 130 Kinder neu an einem Neuroblastom. Mit einem Anteil von 7 % aller malignen Tumorerkrankungen im Kindesalter stellt es damit den häufigsten soliden extrakraniellen Tumor bei Kindern unter 15 Jahren dar. Leider ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits jedes zweite Neuroblastom metastasiert und die Diagnose für fortgeschrittene Stadien noch immer besonders schlecht. Die Verbesserung von Lebenserwartung und -qualität dieser Patienten ist somit von großer Bedeutung und Gegenstand gegenwärtiger Forschung. In den letzten Jahren zeigten sich bereits große Erfolge auf dem Gebiet der Tumorimmunologie. Nach dem Prinzip der passiven Immunisierung wird der monoklonale Antikörper ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) eingesetzt, welcher sich gegen das auf Neuroblastomzellen hoch exprimierte tumorassoziierte Antigen GD2 richtet. Die Wirksamkeit wurde in mehreren klinischen Studien bestätigt, zeigte jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen dieser Therapie, insbesondere in Form neuropathischer Schmerzen.
Diese Arbeit zeigt die Ergebnisse eines unizentrisch an der Universität Greifswald durchgeführten Programms mit dem Ziel, die Nebenwirkungen durch eine veränderte Applikationsart zu senken. Verabreicht wurde eine verlängerte kontinuierliche Infusion von ch14.18/CHO in Kombination mit subkutaner Applikation von Proleukin (IL-2) und oraler Isotretinoin (13-cis-RA)-Gabe. Gemessen an der Schmerzintensität und dem Morphinbedarf der Patienten konnte ein niedriges Schmerzniveau mit stark rückläufiger Tendenz im Therapieverlauf beobachtet werden. Im Studienvergleich war eine Schmerzreduktion messbar. Es ließen sich ein Anstieg der Antikörper- und Effektorzellspiegel sowie eine korrelierende anti-tumorale Aktivität über den gesamten Behandlungszeitraum von sechs Monaten verzeichnen. Hohe zytolytische Werte in der ADCC in vitro korrelierten mit einem verbesserten Outcome der Patienten in Form eines längeren EFS und OS. In Zusammenschau der Daten bestätigt dies eine effektive Immuntherapie bei Langzeitinfusion des Antikörpers. Bei kontinuierlicher Infusion des Antikörpers und niedrigen Nebenwirkungen ist in Zukunft eine ambulante Therapie mit gesteigerter Lebensqualität für die Patienten denkbar.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Assoziation der Polymorphismen Exon 6 und 5UTR des IGF-II-Gens mit dem Phänotyp Small-for-gestational-age (SGA) überprüft. IGF-II als ein bedeutender pränataler Wachstumsfaktor stellt ein mögliches Kandidatengen für die Entstehung von SGA dar. SGA und ein damit verbundenes zu niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen sind wichtige Risikofaktoren sowohl für postnatale als auch für später auftretende Erkrankungen. IUGR ist eine multifaktoriell verursachte Störung, der Umwelt- und genetische Faktoren auf verschiedenen Ebenen zu Grunde liegen können. Entsprechend wurden bekannte Einflussfaktoren für das Geburtsgewicht und die Körperlänge Neugeborener wie Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter, mütterliches Gewicht vor sowie Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, Körpergröße der Mutter, Nikotinkonsum sowie mütterliche Erkrankungen berücksichtigt. Es wurde die Häufigkeit des Vorkommens von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC im Patientenkollektiv im Vergleich zu nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen. Für die Analysen standen DNA und Daten aus dem SNiP, einer populationsbasierten Querschnittsstudie von 147 SGA-Neugeborenen und 258 nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen aus Ostvorpommern zur Verfügung. Die Fälle entstammen weitgehend der gleichen Population wie alle Kontrollen. Alle Neugeborenen waren gesunde, nicht miteinander verwandte Einlinge ohne Fehlbildungen. Die Verteilung der Genotypen wurde für Exon 6 g.4225A/G mittels PCR und anschließender SSCP sowie Silberfärbung und für 5UTR g.6814_6819delAGGGC mittels PCR und Heteroduplexanalyse untersucht. Bei der Kontrolle der PCR-Produkte von 5UTR g.6814_6819delAGGGC wurde die Fähigkeit des Polymorphismus, Heteroduplices zu bilden, entdeckt und nachfolgend die Methode der Heteroduplexanalyse für diesen Polymorphismus etabliert. Für die Berechnungen wurden die SGA-Neugeborenen in Fallgruppen eingeteilt: Neugeborene mit einem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile mit normaler Geburtslänge (A), solche mit einer Geburtslänge unterhalb der 10. Perzentile mit normalem Geburtsgewicht (B), die Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge jeweils unterhalb der 10. Perzentile (C)sowie die Neugeborenen mit einem BMI unterhalb der 10. Perzentile (D) bildeten je eine Gruppe. Die Gesamtheit der Gruppen A, B und C ergibt die SGA-Gruppe. Als Kontrollgruppe dienten Neugeborene mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge oberhalb der 10. Perzentile (Gruppen A-C und SGA-Gruppe) bzw. mit einem BMI oberhalb der 10. Perzentile (Gruppe D). Die statistische Auswertung erfolgte mittels U-Test nach Mann-Whitney für den Vergleich der Verteilung der Variablen Gestationsalter, Alter bzw. Größe der Mutter, Gewicht vor der Schwangerschaft und Gewichtszunahme jeweils zwischen den Fallgruppen und Kontrollen. Für die Berechnung der Unterschiede hinsichtlich der Allelfrequenz von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC sowie des Rauchverhaltens wurden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson bzw. der Exakte Test nach Fisher verwendet. Zusätzlich wurden in einer logistischen Regressionsanalyse die Genotypen gleichzeitig mit den genannten Risikofaktoren für SGA überprüft, um ihren Einfluss auf das SGA-Risiko zu quantifizieren. Bezüglich Gestationsalter, Alter der Mutter sowie mütterlichem Gewicht vor der Schwangerschaft wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen SGA-Kindern und Kontrollen festgestellt. Bei der Untersuchung von mütterlicher Gewichtszunahme, Größe der Mutter sowie Nikotinkonsum zeigten sich leichte, jedoch statistisch signifikante Unterschiede. Unter den SGA-Neugeborenen war die Gewichtszunahme und Größe der Mutter geringer und der angegebene Nikotinkonsum häufiger. Bei Analysen im multivariaten Modell wurden nur hinsichtlich des Rauchverhaltens statistisch signifikante Unterschiede zwischen SGA- und Kontrollgruppe in Bezug auf die übrigen Risikofaktoren für SGA gefunden. Demnach konnte ein wichtiger Teil der als Einflussfaktoren für SGA bekannten Variablen in der Patienten- und Normalgruppe kontrolliert werden. Die Analyse der Verteilung der Polymorphismen zeigte weder für Exon 6 g.4225A/G noch für 5UTR g.6814_6819delAGGGC eine signifikante Assoziation mit SGA. Ein nicht statistisch signifikanter Trend unterstrich den vermuteten Zusammenhang. Demnach war im Patientenkollektiv gegenüber den normalen Kontrollen ein erhöhtes Vorkommen des G-Allels in Exon 6 g.4225A/G bzw. der Deletion in 5UTR g.6814_6819delAGGGC zu verzeichnen. Beide Unterschiede erreichten jedoch nicht die statistische Signifikanz. Somit ist ein Beitrag der genannten Polymorphismen zur Entstehung von SGA wahrscheinlich, aber durch unsere Ergebnisse nicht statistisch signifikant belegt. Um dieses Ergebnis zu bestätigen sollten weitere populationsbasierte Untersuchungen mit größeren Fallzahlen mit einer noch umfassenderen Kontrolle der SGA-Risikofaktoren durchgeführt werden.
Populationsbasierte Studie zu Prädispositionsfaktoren und Häufigkeit der Hüftgelenksdysplasie
(2006)
6.1 Zusammenfassung Ziel der prospektiven Dissertation war die Analyse von Korrelationen zwischen sonographischem Hüftbefund zum Zeitpunkt der U2 (4.-6. Lebenstag), familiärer Vorbelastung, Geschlecht und intrauterinem Lagetyp. Im Rahmen der Surveillance of Neonates in Pommerania (SNiP), einer populationsbasierten Studie zu Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren, wurden zwischen Mai 2002 und März 2004 insgesamt 2256 Neugeborene Kinder registriert (2030 termingeborene Kinder und 226 Frühgeborene Kinder). Davon erhielten 1053 Reifgeborene einen Hüftgelenksultraschall zum Zeitpunkt der U2 (4.-6. Lebenstag), sowie seit Oktober 2003 auch Frühgeborene (n=45) im korrigierten Alter von 4-5 Tagen. Die sonographische Einteilung der Befunde erfolgte nach Graf. Bei 4,9% der untersuchten Kinder wurde ein therapiepflichtiger Befund (ab Typ IIc und höher nach Graf) diagnostiziert. Bei 3,2% der Kinder fand sich ein einseitiger, bei 1,7 % ein beidseitiger pathologischer Befund. Die Analyse der Geschlechtsverteilung zeigte ein signifikant gehäuftes Auftreten bei Mädchen (6,5% w / 3,4% m, p <0,023). Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich betroffener Seite und intrauterinen Lagetyp. Analysen zur familiären Belastung wiesen eine nicht-signifikante mütterliche Prädisposition (p<0.083) aus. Signifikanter Risikofaktor für eine therapiepflichtige Hüftgelenksdysplasie ist das weibliche Geschlecht. Daneben findet sich intrafamiliär eine durch die Mutter vermittelte Prädisposition. Der frühzeitige Nachweis einer therapiepflichtigen Hüftdysplasie (zum Zeitpunkt U2) in Kenntnis relevanter Risikofaktoren erbringt möglicherweise einen prognostischen Vorteil für das Behandlungsergebnis. Prospektive Untersuchungen auf Basis größerer Fallzahlen sind erforderlich.
Ziel: Das Ziel der Studie ist es, den Zusammenhang von maternalem Diabetes und fetalem und maternalem Schwangerschaftsoutcome zu beschreiben. Methode: Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum vom 05/2002 – 11/2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern durch face-to-face Interviews, Fragebögen und Einsicht in die Krankenakten und Labordaten. Der Vergleich erfolgte zwischen Diabetes-erkrankten Müttern mit präexistenter oder sich erstmanifestierender Blutglukoseintoleranz (n=243), die klinisch an Hand des oralen Glukosetoleranztest diagnostiziert sind und Non-Diabetes-erkrankten Müttern (n=4350). Ergebnisse: Die Prävalenz für eine maternale Blutglukoseintoleranz beträgt 5,3%. Als Komorbiditäten mit der maternalen Blutglukoseintoleranz sind ein höheres Alter, eine höhere Anzahl von vorausgegangenen Schwangerschaften (Parität der Mutter) und Übergewichtigkeit (Relative Risiko 1,97) assoziiert. Als fetale Risikoparameter kann eine gehäufte Makrosomie (OR=2,28) aufgezeigt werden. Als maternaler Risikoparameter zeigt sich ein gehäuft positiver Nachweis vaginaler Erreger (OR=1,97). Als negativer Outcome zeigt sich eine insgesamt gesteigerte Sectiorate und Einsatz geburtsmechanischer unterstützender Maßnahmen (OR=1,96) und eine Häufung pathologischer Geburtslagen (15,3%Diabetes/9,3%kein Diabetes) beim Kind, sowie ein nahezu viermal so hohes Risiko einer postnatalen stationären Aufnahme des Neugeborenen (OR=3,70) und Notwendigkeit einer präpartalen ärztlichen Behandlung (OR=4,78) bei der Mutter mit diabetischer Stoffwechsellage. Bei einem Drittel (32,2%) der Neugeborenen diabetischer Mütter findet sich eine Hypoglykämie gegenüber 2,3% der übrigen Neugeborenen. Trotz erhöhter Sectio-Rate findet sich keine erhöhte Inzidenz von Atemstörungen bei den Neugeborenen diabetischer Mütter. Keine Unterschiede finden sich beim Apgar, arteriellen Nabelschnur-pH und der Inzidenz einer Hyperbilirubinämie. Fazit: In der SNiP-Kohorte liegt die Prävalenz des Diabetes in der Schwangerschaft klar im oberen Bereich der in der Literatur berichteten Häufigkeiten. Der Gestationsdiabetes ist mit erhöhten Raten pathologischer Geburtslagen, Kaiserschnittentbindungen und neonataler Makrosomie assoziiert. Das Risiko für eine stationäre Behandlung ist für das Neugeborene einer diabetischen Mutter um den Faktor 4 erhöht. Die Hauptursache liegt in dem Auftreten neonataler Hypoglykämien bei einem Drittel dieser Kinder. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Diabetes in der Schwangerschaft weiterhin, auch bei verbesserter Therapie und Überwachung, eine relevante Risikoerhöhung für Mutter und Kind mit sich bringt.
Predicting complications in pediatric Crohn's disease patients followed in CEDATA-GPGE registry
(2023)
Background
Complications of Crohn's disease (CD) often impair patients' quality of life. It is necessary to predict and prevent these complications (surgery, stricturing [B2]/penetrating [B3] disease behavior, perianal disease, growth retardation and hospitalization). Our study investigated previously suggested and additional predictors by analyzing data of the CEDATA-GPGE registry.
Methods
Pediatric patients (< 18 years) diagnosed with CD with follow up data in the registry were included in the study. Potential risk factors for the selected complications were evaluated by performing Kaplan-Meier survival curves and cox regression models.
Results
For the complication surgery, the potential risk factors older age, B3 disease, severe perianal disease and initial therapy with corticosteroids at the time of diagnosis were identified. Older age, initial therapy with corticosteroids, low weight-for-age, anemia and emesis predict B2 disease. Low weight-for-age and severe perianal disease were risk factors for B3 disease. Low weight-for-age, growth retardation, older age, nutritional therapy, and extraintestinal manifestations (EIM) of the skin were identified as risk factors for growth retardation during the disease course. High disease activity and treatment with biologicals were predictors for hospitalization. As risk factors for perianal disease, the factors male sex, corticosteroids, B3 disease, a positive family history and EIM of liver and skin were identified.
Conclusion
We confirmed previously suggested predictors of CD course and identified new ones in one of the largest registries of pediatric CD patients. This may help to better stratify patients’ according to their individual risk profile and choose appropriate treatment strategies.
The release of DNA by cells during extracellular trap (ET) formation is a defense function of neutrophils and monocytes. Neutrophil ET (NET) formation in term infants is reduced compared to adults. Objective: The aim was to quantify NET and monocyte ET (MET) release and the respective key enzymes myeloperoxidase (MPO) and neutrophil elastase (NE) in preterm infants. In this prospective explorative study, ET induction was stimulated by N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine (fMLP), phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), lipopolysaccharide (LPS), and lipoteichoic acid (LTA) in the cord blood of preterm infants (n = 55, 23–36 weeks) compared to term infants and adults. METs were quantified by microscopy, and NETs by microscopy and flow cytometry. We also determined the MPO levels within NETs and the intracellular concentrations of NE and MPO in neutrophils. The percentage of neutrophils releasing ET was significantly reduced for preterm infants compared to adults for all stimulants, and with a 68% further reduction for PMA compared to term infants (p = 0.0141). The NET area was not reduced except for when fMLP was administered. The amount of MPO in NET-producing cells was reduced in preterm infants compared to term infants. For preterm infants, but not term infants, the percentage of monocytes releasing ETs was significantly reduced compared to healthy adults for LTA and LPS stimulation. Conclusion: In preterm infants, ETs are measurable parts of the innate immune system, but are released in a reduced percentage of cells compared to adults.
Das Immunsystem des Neugeborenen unterscheidet sich grundlegend von
dem des Erwachsenen. Aufgrund der unvollständig entwickelten adaptiven
Immunantwort sind Neonaten einer erhöhten Infektionsgefahr ausgesetzt,
während sie vorrangig auf das innate Immunsystem bei der Abwehr von
Erregern zurückgreifen müssen. Einen wesentlichen Bestandteil dieser
angeborenen Immunabwehr stellen die neutrophilen Granulozyten dar, die
unter anderem in Form der Phagozytose die Bekämpfung von Pathogenen
im Gewebe realisieren.
Eine weitere, 2004 beschriebene Funktion der Neutrophilen ist die Bildung von „Neutrophil Extracellular Traps“ (NETs). Bei dieser speziellen Form des Zelltods, die auch als NETose bezeichnet wird, nutzen die neutrophilen Granulozyten ihre DNA und intrazelluläre Proteine, um antimikrobiell wirksame, netzförmige Strukturen in den Extrazellularraum auszuwerfen. Diese sind dort in der Lage, Pathogene zu binden und zu zerstören. Ziel dieser Arbeit war, die NETose bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen zu untersuchen und wichtige perinatale Einflussfaktoren auf die NETose zu charakterisieren.
Die Neutrophilen wurden aus Nabelschnurblut isoliert und anschließend
mit entsprechenden Stimuli zur NETose angeregt. Die ausgeworfene DNA
wurde angefärbt, mittels Fluoreszenzmikroskopie analysiert und die
Ergebnisse hinsichtlich Anzahl und Größe der NETs ausgewertet.
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die NETose bei
Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant vermindert ist.
Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang mit dem Gestationsalter
festgestellt, so wiesen unreife gegenüber reifen Neugeborenen ebenfalls eine eingeschränkte NET-Fähigkeit auf. Ferner wurde der Einfluss weiterer Parameter beleuchtet, wie des Geburtsgewichts und des -modus, des Geschlechts oder einer perinatalen Infektion.
Die verminderte Fähigkeit zur NETose ist Teil der unvollständig
entwickelten Immunantwort bei Neugeborenen und könnte so zu deren
Infektionsanfälligkeit beitragen.
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
Human cytomegalovirus (HCMV) latency is typically harmless but reactivation can be largely detrimental to immune compromised hosts. We modeled latency and reactivation using a traceable HCMV laboratory strain expressing the Gaussia luciferase reporter gene (HCMV/GLuc) in order to interrogate the viral modulatory effects on the human adaptive immunity. Humanized mice with long-term (more than 17 weeks) steady human T and B cell immune reconstitutions were infected with HCMV/GLuc and 7 weeks later were further treated with granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) to induce viral reactivations. Whole body bio-luminescence imaging analyses clearly differentiated mice with latent viral infections vs. reactivations. Foci of vigorous viral reactivations were detectable in liver, lymph nodes and salivary glands. The number of viral genome copies in various tissues increased upon reactivations and were detectable in sorted human CD14+, CD169+, and CD34+ cells. Compared with non-infected controls, mice after infections and reactivations showed higher thymopoiesis, systemic expansion of Th, CTL, Treg, and Tfh cells and functional antiviral T cell responses. Latent infections promoted vast development of memory CD4+ T cells while reactivations triggered a shift toward effector T cells expressing PD-1. Further, reactivations prompted a marked development of B cells, maturation of IgG+ plasma cells, and HCMV-specific antibody responses. Multivariate statistical methods were employed using T and B cell immune phenotypic profiles obtained with cells from several tissues of individual mice. The data was used to identify combinations of markers that could predict an HCMV infection vs. reactivation status. In spleen, but not in lymph nodes, higher frequencies of effector CD4+ T cells expressing PD-1 were among the factors most suited to distinguish HCMV reactivations from infections. These results suggest a shift from a T cell dominated immune response during latent infections toward an exhausted T cell phenotype and active humoral immune response upon reactivations. In sum, this novel in vivo humanized model combined with advanced analyses highlights a dynamic system clearly specifying the immunological spatial signatures of HCMV latency and reactivations. These signatures can be merged as predictive biomarker clusters that can be applied in the clinical translation of new therapies for the control of HCMV reactivation.
Die weltweit steigenden Zahlen von Übergewicht und Adipositas insbesondere bei Kindern und Jugendlichen sind alarmierend. Auf Grund der multifaktoriellen Genese der Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komorbiditäten bedarf die Behandlung von Übergewicht und Adipositas eines komplexen Therapieprogrammes. Wir führten eine 52-wöchige ambulante, multimodale Adipositasintervention in den Jahren 2005 und 2006 durch. Diese beruhte auf dem evidenzbasierten Schulungskonzept für ambulante Adipositastherapien von KgAS (2004) und beinhaltet die Kombination aus Bewegungs-, Ernährungs-,Verhaltens- und Psychothera- pie. Es wurden insgesamt 31 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 7,2 bis 17,5 (12,7 ± 2,46) Jahren untersucht. Als Vergleichsgruppen dienten eine adipöse Kontrollgruppe (n = 14, 13,06 (± 2,35) Jahre) sowie ein normalgewichtiges Kollektiv (n = 34, 13,32 (± 3,19) Jahre). Die Zuteilung erfolgte nicht-randomisiert. Nach der Intervention sank der BMI-SDS Mittelwert der Gesamtgruppe (- 0,15 BMI-SDS, p < 0,01) und der Jungen (- 0,23 BMI-SDS, p < 0,05). 44,7% (38,5% w, 58,3% m) erreichten eine BMI-SDS Reduktion (> 0,2 SDS), drei Kinder waren am Ende der Therapie normalgewichtig (BMI-SDS < 1,28). Alter, Ausgangs BMI-SDS oder Geschlecht zeigten keinen Einfluss auf den Therapieerfolg. Der BMI-SDS der adipösen Kontrollgruppe stieg an (BMI-SDS + 0,06, p < 0,1 gegenüber Interventionsgruppe). Eine BMI-SDS Verringerung führte zur Verbesserung des Serumlipidprofils (HDL-C Anstieg, LDL-C-und Triglyceridreduktion je p < 0,05, Verbesserung LDL/HDL-Cholesterinquotient p < 0,01). Die fehlende Anpassung der kardiovaskulären Leistungsfähigkeit an das Übergewicht zeigt sich insbesondere bei Aufgaben mit zunehmender Bewegungsdynamik (negative Korrelation zwischen BMI-SDS und relative Belastung Fahrradergometrie sowie relative PWC 170 je p < 0,001, Gesamtfitness p < 0,05, Standhochsprung p < 0,05, 6-Minuten-Gehtest p < 0,01). Weibliche Teilnehmer waren den Jungen in der Fahrradergometrie und im modifizier- ten Münchner Fitnesstest (p < 0,05) überlegen. Koordinative Leistungen waren im Mittel befriedigend und verbesserten sich innerhalb des Jahres signifikant. Das Bewegungsverhalten der normalgewichtigen Kontrollgruppe differenziert sich von der Interventionsgruppe im Bereich Sportpensum (p < 0,05), Medienkonsum (p < 0,05), das der Jungen zusätzlich in Sportvereinsmitgliedschaft (77,8% vs. 41,7%, p < 0,05) und alltäglicher Inaktivität (p < 0,05). Positiv wurden das Sportverhalten und der Medienkonsum beeinflusst. Diese ambulante, 12- monatige Adipositasintervention stellt eine Form der erfolgreichen Behandlung von Übergewicht und Adipositas bei 47% der Probanden dar. Therapie und Präventionsmaßnahmen sollten sich vor allem auf die Förderung eines körperlich aktiveren Lebens beziehen.
Background
Invasive mold infections are a well-known and life-threatening condition after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). While Aspergillus species are recognized as predominant pathogens, Fusarium species should also be considered due to their broad environmental distribution and the expected poor outcome of invasive fusariosis. Particularly, splenic rupture as a complication of disseminated disease has not been reported yet.
Case presentation
Two weeks after allogeneic HSCT for severe aplastic anemia, a 16-year-old boy presented with painful, erythematous skin nodules affecting the entire integument. As disseminated mycosis was considered, treatment with liposomal amphotericin B and voriconazole (VCZ) was initiated. Invasive fusariosis was diagnosed after histological and previously unpublished polymerase chain reaction-based examination of skin biopsies. Microbiological tests revealed Fusarium solani species. Despite stable neutrophil engraftment and uninterrupted treatment with VCZ, he developed mold disease-associated splenic rupture with hypovolemic shock and fungal endocarditis. The latter induced a cardiac thrombus and subsequent embolic cerebral infarctions with unilateral hemiparesis. Following cardiac surgery, the patient did not regain consciousness because of diffuse cerebral ischemia, and he died on day +92 after HSCT.
Conclusion
Invasive fusariosis in immunocompromised patients is a life-threatening condition. Despite antimycotic treatment adapted to antifungal susceptibility testing, the patient reported here developed uncommon manifestations such as splenic rupture and fungal endocarditis.
Nach Einführung eines neuen, kommerziell erhältlichen Fortifiers auf der neonatologischen Intensivstation der Universitätsklinik Greifswald wurde ein gehäuftes Auftreten metabolischer Azidosen beobachtet. Ein unausgeglichenes Anionen-Kationen-Verhältnis des neuen Fortifiers wurde in der Vorläuferstudie von Korinekova et al. als Ursache der hohen Rate metabolischen Azidosen diskutiert und die Komposition des Fortifiers modifiziert. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Inzidenz metabolischer Azidosen, die Gewichtsentwicklung und die Knochendichte von Frühgeborenen unter der Ernährung mit dem modifizierten Fortifier im Vergleich zum Standardfortifier in einer doppelblinden, randomisierten Studie zu untersuchen. Es lag kein signifikanter Unterschied zwischen der Inzidenz der metabolischen Azidose beider Studiengruppen vor. Dennoch zeigten die Studiendaten, dass metabolische Azidosen bei bei 27% der VLBW, die mit supplementierter Muttermilch ernährt wurden, auftraten. Die studienübergreifende Analyse der Daten aus der Vorläuferstudie von Korinekova et al. und der vorliegenden Studie zeigten eine deutlich negative Beeinflussung von Gewichtsentwicklung und Knochenmineralgehalt durch die Säure-Basen-Imbalance. Wachstumsrate und Knochendichte waren bei den Frühgeboren mit metabolischer Azidose im Vergleich zu den Frühgeborenen ohne Azidose signifikant vermindert. Eine optimale Gewichtsentwicklung stellte sich bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt ein. Die bestehende hohe Rate metabolischer Azidosen unter Verwendung von Muttermilchsupplementen in der Neonatologie erfordert eine weitere Optimierung der Frühgeborenennahrung.
TNF-alpha und TRAIL representieren interessante Kandidaten für die Behandlung von malignen Tumoren. Verschiedene Krebszellen weisen eine Resistenz gegenüber dem zytotoxischen Effekt von TRAIL und TNF-alpha auf, so dass eine alleinige Tumorbehandlung mit TRAIL und TNF-alpha unzureichend sein kann. In unserer Arbeit erforschten wir die Apoptoseinduktion in der Lungenkarzinomzelllinie A549 nach TRAIL und TNF-alpha-Applikation in Kombination mit der Inhibition der antiapoptotischen Proteine Bcl-xl und PKC-eta. Die Transfektion der A549-Zellen mit chimeren Antisense-ODN ergab eine zeit- und dosisabhängige Suppression von Bcl-xl und PKC-eta, wie sich in der RT-PCR und Western-Blot-Analyse zeigte. Die Suppression von Bcl-xl und PKC-eta führte zu einer verstärkten zytotoxischen Wirkung des TRAIL in Caspase-Aktivitätstests und in der Zellzyklusanalyse. Eine Apoptoseinduktion nach Gabe von TNF-alpha konnten wir in der Zelllinie A549 jedoch nicht erkennen. Unsere Schlussfolgerung ist, das Bcl-xl und die PKC-eta als wesentliche Resistenzfaktoren gegenüber TRAIL agieren und verwertbare Ziele darstellen, um die zytotoxischen Effekte von Apoptose-induzierenden Substanzen wie zum Beispiel TRAIL zu verstärken.
Abstract
Background
The health status of newborns is a major concern for parents and medical personnel. Recent studies have provided increasing evidence that factors from the foetal and perinatal periods of life influence health later in life. The “Follow‐up of the Survey of Neonates in Pomerania” (SNiP‐I‐Follow‐up) is the first follow‐up of the population‐based birth cohort study, SNiP‐I, established in north‐east Germany.
Objectives
The primary aim of SNiP‐I‐Follow‐up study was the collection of longitudinal data on children and adolescents. The associations will be analysed between risk factors in pregnancy and the perinatal period and health status in infancy and later childhood.
Population
The population‐based cohort study SNiP‐I was conducted in Pomerania in north‐east Germany between February 2002 and November 2008. All mothers from the SNiP‐I birth cohort were recontacted when their children were from 9 to 15 years of age.
Design
The SNiP‐I‐Follow‐up study was carried out between December 2016 and August 2017 and is a questionnaire‐based survey.
Methods
Physical development, health status, and social behaviour (school and leisure behaviour) of children were analysed using a questionnaire comprising medical, epidemiological, and socio‐economic data, associated health care risk factors, and life circumstances of newborns, children, and their parents.
Preliminary results
Out of 5725 children invited to participate in the SNiP‐I‐Follow‐up study between December 2016 and August 2017, 29% (n = 1665) children participated in the SNiP‐I‐Follow‐up study, providing data on 1665 mothers‐child dyads. Responders had higher socio‐economic status, especially in relation to maternal education status.
Conclusion
As a longitudinal birth cohort from rural Germany, the SNiP cohort will be a resource to address urgent research needs and contribute to overall population health.
Eine Vielzahl von Faktoren kann die Entwicklung des Kindes vor und nach der Geburt
beeinflussen. Um diese Faktoren zu detektieren, wurde die Studie Survey of
Neonates in Pomerania, im Nordosten von Deutschland, initiiert.
Von 2002 bis 2008 fand die Basisuntersuchung (SNiP-I) statt. Auf die gute Teilnehmerrate
von 75% konnte mit der Nachuntersuchung (SNiP-II-Follow-up) aufgebaut
und die Querschnittsstudie zu einer Längsschnittstudie umgewandelt werden. Die
nun 9- bis 16-jährigen Kinder und Jugendlichen und deren Eltern wurden erneut zu
Themen der körperlichen und seelischen Gesundheit, zu sozioökonomischen- und
Umweltfaktoren in Form eines selbstauszufüllenden Fragebogens befragt. Es wurden
im Gegensatz zur SNiP-I Untersuchung keine Bioproben genommen.
Die Nachuntersuchung fand von Dezember 2016 bis Juli 2017 statt. Es wurde eine
Wiederteilnahmerate von 28.8% (1665 von 5725) und eine Deckungsrate von 20%
erreicht. Wie in anderen Nachuntersuchungen im Rahmen von Geburtskohorten ist
eine Verschiebung zu höherem sozioökonomischen Status festgestellt worden: die
Frauen waren älter, gebildeter und hatten ein höheres Einkommen.
Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und können überdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, nämlich Zoledronsäure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) verstärkt werden könnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Auslösung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Auslösung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Auslösung der Apoptose führte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein könnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Auslösung des Zelltodes, während ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage für In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.
Zur Evaluation der Umsetzung von Impfungen werden auf Bevölkerungsebene Durch-immunisierungsraten bestimmt. Die Einhaltung der Impfterminvorgaben der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen wurden in Deutschland bisher nicht im Detail untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, das Impfverhalten von niedergelassenen Kinder- und Jugend-mediziner*innen sowie Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen mit der Frage zu untersuchen, ob bzw. wie die termingerechte Umsetzung der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen (Stand: 2016/2017) am Beispiel der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern gelingt. Dazu wurden im Rahmen einer retrospektiven Querschnittserhebung deutschlandweit 4.000 niedergelassene Kinder- und Jugendmediziner*innen sowie 4.000 Allgemeinmediziner*innen und Praktische Ärzt*innen randomisiert ausgewählt und mittels eines Umfragebogens zu ihrem Impfverhalten befragt. Als Einflussfaktoren wurden die Fachrichtung, das Alter, das Geschlecht und der Praxissitz (nach Bundesland) untersucht. Das Impfverhalten wurde nach einem Score beurteilt. Ein multivariables lineares Regressionsmodell (Gesamtscorewert als abhängige Variable) wurde erstellt (p = 0,05). Gründe für das Einhalten bzw. Nichteinhalten der STIKO-/SIKO-Empfehlungen wurden im Detail erfragt.
Die Antwortrate entsprach 38% bei den Kinder- und Jugendmediziner*innen (N=1510) und 12% bei den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (N=488) (Gesamtresponse-Proportion 25%).
Hinsichtlich der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken gemäß STIKO bzw. SIKO-Empfehlungen gaben 97% der Kinder- und Jugendmediziner*innen aber nur 41% der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen an, alle Kinder zu impfen. Mit zunehmendem Alter der Ärzt*innen zeigt sich ein abnehmender Trend, alle Kin-der zu impfen. Bezüglich der Einhaltung der empfohlenen Impfschemata ergab sich, dass sich 86% aller Studienteilnehmenden an das für reifgeborene Kinder empfohlene 2+1-Schema und 77% an das für frühgeborene Kinder empfohlene 3+1-Schema hielten. In der Untersuchung der Einflussfaktoren zeigte sich, dass sich Kinder- und Jugendmediziner*innen mit über 90%, im Vgl. zu den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (≤40%), deutlich häufiger an die empfohlenen Impfschemata hielten. In der detaillierten Analyse der Einhaltung der einzelnen Impftermine ergab sich, dass es den teilnehmenden Ärzt*innen insbesondere für die 3. Impfdosis und bei Frühgeborenen zusätzlich für die 4. Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen zu verabreichen. Anhand des entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass es insgesamt nur weniger als 40% der Studienteilnehmenden gelang, früh- bzw. reifgeborenen Kindern alle Impfungen zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht zu verabreichen. In den Regressionsanalysen zum Einfluss der Fachrichtung, des Alters, Geschlechtes und Praxissitzes auf das Impfverhalten von Früh- und Reifgeborenen ergaben sich vergleichbar große Unterschiede in der termingerechten Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen. Für die Fachrichtung zeigte sich ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss dahingehend, dass es Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang, deutlich mehr Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
In der Auswertung der Daten für die Einhaltung der Impftermine zur Grundimmunisierung von Kindern gegen Masern gemäß STIKO-Empfehlungen gaben 92% aller Studienteilnehmenden an, alle Kinder gegen Masern Grund zu immunisieren. Dies betraf sowohl den überwiegenden Anteil der Kinder- und Jugendmediziner*innen (99%) als auch der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (70%). Mit zunehmendem Alter ergab sich ein abnehmender Trend zu impfen. Für die Einhaltung der Impftermine zeigte sich, dass es den Studienteilnehmenden insbesondere für die zweite Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen termingerecht zu verabreichen. Anhand des von uns entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass nur 54% der Studienteilnehmenden alle Impfterminvorgaben zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht einhalten. In der zum Score gehörigen Regressionsanalyse konnte ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss der Fachrichtung gezeigt werden. Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang es demnach deutlich häufiger, die Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
Als gewichtigste Gründe für die Nicht-Einhaltung der Pneumokokken- wie auch der Ma-sern-Impfempfehlung wurde von den Studienteilnehmenden, unabhängig von Fachrichtung, Alter oder Geschlecht, allen voran der Wunsch der Eltern angegeben, ferner das Vorliegen von Kontraindikation sowie gute Erfahrungen mit späteren Impfzeitpunkten bzgl. Verträglichkeit und Nebenwirkungen.
Schlussfolgernd und im Vergleich mit anderen Erhebungen spiegeln die von uns, von den teilnehmenden Ärzt*innen erhobenen Daten eine geringere Compliance zur Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen bei der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern – bezogen auf die Impftermine - wider. Als ursächlich anzu-nehmen ist, dass unser Fokus auf der Einhaltung der einzelnen Impftermine lag. Unsere Ergebnisse führen dadurch vermutlich zu einer Unterschätzung der anzunehmenden Durchimmunisierungsraten. Dagegen verleiten die vom RKI erhobenen Impfquoten, welche primär auf der zahlenmäßigen Vollständigkeit der Impfdosen basieren, eher zu einer Überschätzung der STIKO- /SIKO-konformen Umsetzung der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern. Die gedankliche Verknüpfung unserer Daten mit den vom RKI erhobenen Impfquoten aber bietet einen realistischeren Blick auf die Einhaltung der STIKO- bzw. SIKO empfohlenen Impfpläne bzw. -konzepte. Abschließend ergeben sich aus den in dieser Studie gewonnenen Erkenntnissen wichtige Interventionsansätze. Dazu zählen eine gezieltere Schulung von Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen sowie von älteren Ärzt*innen, eine Verbesserung der Aufklärung zögernder oder ablehnender Eltern und die konsequente Überprüfung der Kontraindikationen, welche häufig zur Nicht-Einhaltung von Impfterminen herangezogen werden sowie eine qualitativ hochwertige und transparente Information darüber.
Treatment of high-risk neuroblastoma (NB) patients with the anti-GD2 antibody (Ab) dinutuximab beta (DB) improves survival by 15%. Ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is the major mechanism of action and is primarily mediated by NK cells. Since IL-2 co-treatment did not show a therapeutic benefit but strongly induced Treg, we investigated here a DB-based immunotherapy combined with the immunocytokine FAP-IL-2v, which comprises a fibroblast activation protein α (FAP)-specific Ab linked to a mutated IL-2 variant (IL-2v) with abolished binding to the high-affinity IL-2 receptor, thus stimulating NK cells without induction of Treg. Effects of FAP-IL-2v on NK cells, Treg and ADCC mediated by DB, as well as FAP expression in NB, were investigated by flow cytometry, calcein-AM-based cytotoxicity assay and RT-PCR analysis. Moreover, the impact of soluble factors released from tumor cells on FAP expression by primary fibroblasts was assessed. Finally, a combined immunotherapy with DB and FAP-IL-2v was evaluated using a resistant syngeneic murine NB model. Incubation of leukocytes with FAP-IL-2v enhanced DB-specific ADCC without induction of Treg. FAP expression on NB cells and myeloid-derived suppressor cells (MDCS) in tumor tissue was identified. A tumor-cell-dependent enhancement in FAP expression by primary fibroblasts was demonstrated. Combination with DB and FAP-IL-2v resulted in reduced tumor growth and improved survival. Analysis of tumor tissue revealed increased NK and cytotoxic T cell numbers and reduced Treg compared to controls. Our data show that FAP-IL-2v is a potent immunocytokine that augments the efficacy of DB against NB, providing a promising alternative to IL-2.
Das Neuroblastom (NB) stellt als Tumor des sympathischen Nervenstranges den häufigsten extrakraniellen soliden Tumor des Kindesalters dar. Ein Bedarf innovativer Therapien, welche eine effektive Anti-Tumorantwort induzieren, ergibt sich aus dessen heterogener Charakteristik, höchst aggressivem Wachstum und trotz Therapien hohen Rezidivraten der high-risk-Patient*innen. In den letzten Jahren konnten durch zunehmende Erkenntnisse im Bereich der Tumor- immunologie verschiedene immuntherapeutische Verfahren etabliert werden. So stellt die Anti-GD2-Therapie (ch14.18/CHO) einen zentralen klinischen Pfeiler der multimodalen Therapie des high-risk-NB dar. Hierbei werden Anti-GD2-AK verab- reicht, die das NB-spezifische Antigen GD2 erkennen, was zur gezielten Aktivierung des körpereigenen Immunsystems hauptsächlich durch NK-Zellen mit anschlie- ßender Tumorzelllyse führt. Herausforderungen ergeben sich aus der Überwindung der immuninhibitorischen Tumorumgebung sowie der Reduzierung natürlicher Regulationsmechanismen.
Vorherige Arbeiten der Arbeitsgruppe haben eine Anti-GD2-Immuntherapie abhängige Induktion des Immuncheckpoints PD-1/PD-L1 sowie der regulatorischen myeloiden CD11b+-Zellen (MRC) gezeigt. Für die vorliegende Arbeit war nun die Rolle der CD11b+ MRC von besonderem Interesse. Hierfür wurden CD11b+ Zellen in einem syngenen NB-Mausmodell mittels Anti-CD11b-AK blockiert oder durch 5-FU selektiv depletiert, was zu einem deutlich reduzierten Tumorwachstum und verbessertem Überleben führte. Zusätzlich wurde mittels RT-PCR die relative Gen- expression MRC-modulierender Gene (Arg1, CCL2, GM-CSF, IDO, IFNγ, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-10, M-CSF, M-CSFR, iNOS, TGF-β1 und VEGF-A) in der Tumormikroumgebung sowie der Milz evaluiert. Hier wurde eine Reduktion der modulierenden Gene nicht nur in der Tumormikroumgebung, sondern sogar peri- pher durch die Depletion von MRC nachgewiesen. Somit konnte eine negative Rolle der MRC beim NB bestätigt werden.
Diese Ergebnisse stellten eine Grundlage für die kombinierte Immuntherapie aus Anti-GD2-AK und MRC-Depletion dar. Eine Steigerung der antitumoralen Wirksam- keit im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien wurde gezeigt. Dabei wurden eine verbesserte Überlebenswahrscheinlichkeit und ein reduziertes Tumor- wachstum festgestellt. Die vorliegenden Ergebnisse liefern daher die Grundlage für einen neuartigen kombinierten Therapieansatz, um die immer noch schlechten Überlebenschancen der high-risk-Patient*innen zu verbessern.
Einleitung: Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT – Congenital Anomalies of the Kidney and the Urinary-Tract) sind die Hauptursache chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern. Der Ultraschall bietet eine nicht invasive, strahlenfreie Methode um diese Fehlbildungen frühzeitig zu erkennen und sie anschließend einer adäquaten Therapie zuzuführen, bevor es zu klinischen Symptomen kommt. Ziel dieser populations-basierten Studie war es zu untersuchen, ob ein zusätzliches Ultraschall-screening der Nieren und ableitenden Harnwege im Alter von 3-10 Lebenstagen (U2) die Früherkennung der renalen Fehlbildungen verbessert. Des Weiteren sollte untersucht werden, welche klinische Relevanz diese, erst später erkannten Fehlbildungen haben. Methoden: Die vorliegende, populations-basierte, Studie untersuchte zwei Geburten¬jahrgänge der Region Ost-Vorpommern. 1789 Kinder konnten von März April 2003 bis März 2005 in die Studie eingeschlossen werden. Es wurden neben Informationen bezüglich der der Schwangerschaft, der Geburt, der klinischen Untersuchung des Neugeborenen und der Familien- und Sozialanamnese auch die Ergebnisse des renalen Ultraschall-Screenings erhoben. Alle Neugeborenen mit auffälligen Befunden wurden nachkontrolliert. Die Daten wurden mit denen der Kinder verglichen, die im Screening unauffällig waren, jedoch in den ersten 6 Lebensmonaten klinisch renale Auffälligkeiten zeigten zeigten. Ergebnisse: Bei 66 (3,7%) der 1789 untersuchten Kinder wurde während des Studienzeitraumes (pränatales Screening, postnataler Ultraschall und Erfassung klinischer Symptome während der ersten sechs Lebensmonate) eine CAKUT diagnostiziert. Davon wurden 12 (18,3%) pränatal, 44 (66,7%) postnatal und weitere 10 (15.2%) innerhalb der ersten sechs Lebensmonate erkannt. Die häufigste Nephropathie war die Hydronephrose (83,3%), von diesen 55 Fällen zeigten vier (7,3%) eine bilaterale Hydronephrose, zwei (3,6%) zusätzlich eine Malformation des Ureters und fünf (9,1%) einen vesico-uretero-renalen Reflux. Männliche Neugeborene wiesen häufiger (63,6%) eine renale Fehlbildung auf als weibliche Neugeborene (36,4%) (p<0,025). Innerhalb der Gruppe der Neugeborenen mit CAKUT waren auffällige Befunde des ZNS-Ultraschallscreening häufiger (18,8%) als in der Gruppe der Neugeborenen ohne renale Fehlbildungen (5,4%) (p<0,001). Andere signifikante Unterschiede bezüglich der Fehlbildungen, Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit oder anderer Geburtsparameter waren nicht feststellbar. Durch die Kombination des prä- und postnatalen Ultraschallscreenings, im Vergleich zum reinen pränatal-Screening, verbesserte sich die Sensitivität von 18,2% auf 84,8% bei nahezu gleich bleibender Spezifität. 31 (47%) der Kinder mit CAKUT erhielten eine weiterführende Diagnostik, Prophylaxe oder Therapie, 64,5% von ihnen wurden erstmalig durch das Ultraschallscreening zur U2 diagnostiziert. Diskussion: Der höchste Anteil an erkannten Fällen von CAKUT zeigte die Kombination aus prä- und postnatalem Ultraschallscreening, da 66% der obstruktiven Uropathien nur postpartal entdeckt wurden. Die Spezifität von 99,6 % und Sensitivität von 84,8% erlaubt die Diagnose einer CAKUT mit einem positiv prädiktiven Wert (PPV) von 88,8 % und den Ausschluss einer solchen Fehlbildung mit einem negativ prädiktiven Wert (NPV) von 99,4 %. Diese Vorhersagewerte sind für die gegebene Screening-Situation adäquat und unterstützen die Hypothese, dass ein flächendeckendes Ultraschallscreening in dieser Kombination ein positives Kosten-Nutzen-Verhältnis ergibt.
ZIEL: Vergleich der direkt gemessenen Gesamtkörperfettmasse (FM%) mit indirekten Methoden zur Bestimmung des Gesamtkörperfettes (body mass index standard deviation score (BMI-SDS)) und des zentralen Körperfettes (Taille-Höhe-Relation (THR); Taillenumfang (TU)) anhand der Vorhersage Adipositas assoziierter Risikofaktoren (RF) in einer Population von Kindern und Jugendlichen mit hoher Prävalenz des Metabolischen Syndroms (MetS2/5). METHODEN: FM% (Dual X-ray Absorptiometrie), BMI-SDS, THR, TU und die RF Cholesterol, Triglyzeride, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, systolischer und diastolischer Blutdruck, Blutglukose, Alanin-Amino-Transferase (ALT) sowie Harnsäure wurden bei 117 übergewichtigen und adipösen deutschen Kindern und Jugendlichen bestimmt. ERGEBNISSE: In der Vorhersage eines Clusters aus RF sind FM%, BMI-SDS, THR und TU vergleichbar (Analyse der “area under receiver operating characteristic curves” zur Vorhersage von mindestens 2 von 5 Komponenten des MetS2/5). Durch die Messfunktionen des zentralen Körperfettes (THR, TU) wird mit Ausnahme der ALT ein größerer Anteil der Varianz der einzelnen RF erklärt als durch BMI-SDS oder FM% (einfache lineare Regression). Der TU erklärt für 4 von 9 RF den Hauptteil der Varianz. Er ist somit für die meisten RF ein stärkerer Prädiktor des Gesundheitsrisikos als FM%, BMI-SDS oder THR. Für etwa 1/3 der RF zeigt sich ein Vorteil in der gemeinsamen Verwendung von BMI-SDS und TU zur Abschätzung der Adipositas assoziierten Komorbidität (multiple Regression). Für die untersuchten 11- bis 16 jährige Mädchen und Jungen werden Grenzwerte für die Fettmessfunktionen vorgelegt, die sich an der Komorbidität orientieren. Für den BMI-SDS zeigt die untere und obere Grenze eine gute Übereinstimmung mit den von der International Obesity Task Force definierten Grenzen für Adipositas und extreme Adipositas. ZUSAMMENFASSUNG: Für ein “Screening” nach einem erhöhten Körperfett assoziierten Gesundheitsrisiko hat die direkt gemessene FM% keinen Vorteil gegenüber den anthropometrischen Methoden BMI-SDS, THR oder TU. Obwohl die Messmethoden zur Bestimmung des zentralen Körperfettes - besonders der TU –eine stärkere Vorhersagekraft für die Risikofaktoren als die Messmethoden des Gesamtkörperfettes zeigen, sind die Unterschiede gering und abhängig vom jeweiligen RF. Eine Kombination von BMI-SDS und TU scheint zur Abschätzung des Gesundheitsrisikos besonders geeignet.
In dieser Studie haben wir die Volumina definierter Hirnkompartimente und -Gewebeklassen frühgeborener Kinder am Geburtsterminäquivalent basierend auf MRT-Aufnahmen des Gehirns bestimmt und deren Korrelationen zu klinischen Parametern und therapeutischen Interventionen im Rahmen des Verlaufs auf der neonatologischen Intensiv- und Nachsorgestation untersucht. Anschließend erfolgte eine Fragebogenstudie im Sinne einer entwicklungsneurologischen Follow-up-Untersuchung.
Entsprechend unserer Fragestellungen konnten wir in unserer Studie Korrelationen zwischen dem Gestationsalter und den Volumina verschiedener Hirnkompartimente nachweisen. Insbesondere konnte eine Zunahme der Volumina von kortikaler grauer und myelinisierter weißer Substanz mit zunehmendem Gestationsalter aber auch mit zunehmendem Alter am Untersuchungszeitpunkt gezeigt werden. Letzteres ist hinweisgebend darauf, dass bei Frühgeborenen ex utero das zerebrale Wachstum im Sinne einer Volumenzunahme voranschreitet. Bei den Kindern mit geringerem Gestationsalter (23-27 SSW) ist das Wachstum der kortikalen grauen Substanz bezogen auf das Gesamtparenchym der dominierende Wachstumsprozess bis zum errechneten Termin.
Wir konnten zeigen, dass nicht nur das Gestationsalter allein, sondern insbesondere das Eintreten pathologischer Prozesse die Hirnentwicklung beeinflusst. Auffällig ist ein geringeres Kortexvolumen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung mit einem GA von 31-36 SSW. In dieser Gruppe ist – invers zu den Frühgeborenen geringerer Schwangerschaftswochen – die Zunahme der nicht-myelinisierten weißen Substanz dominierend.
Das Volumen der subkortikalen grauen Substanz ist negativ mit der Beatmungsdauer und Dauer der Sauerstofftherapie korreliert. Das Auftreten intraventrikulärer Blutungen war entsprechend der Pathophysiologie (Hydrocephalus internus/malresorptivus) mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems, nicht jedoch aber der äußeren Liquorräume, assoziiert. Bei diesen Kindern zeigt sich außerdem eine beeinträchtigte quantitative Entwicklung der myelinisierten weißen Substanz.
Unter Berücksichtigung unserer Studiendaten liegt die Schlussfolgerung nahe, dass es im Rahmen der Hirnentwicklung vulnerable Perioden hinsichtlich der Reifung und des Wachstums spezifischer Hirnregionen gibt.
Außerdem haben wir gezeigt, dass unser gewähltes manuelles Segmentierungs-/Volumetrieverfahren – die „Point-Counting-Methode“ in Verbindung mit dem „Cavalieri-Prinzip“ – ein valides Verfahren ist. Dies zeigte sich bei der Anwendung auf unser Kalibrations-Phantom sowie auch in der direkten Anwendung auf die MRT-Datensätze. Die Ergebnisse dieser Methode sind vergleichbar mit denen (semi-) automatischer Verfahren.
Hintergrund: Viele impfpräventable Erkrankungen in der Bevölkerung der BRD weisen eine zu niedrige Durchimpfungsrate auf, um im Falle einer Infektion eine Weiterverbreitung effektiv zu verhindern [4]. Bisher sind überwiegend die Einflüsse untersucht worden, die dazu führen, dass Eltern sich gegen Impfungen entscheiden [84]. Unser Ziel war es, die regionale ärztliche Impfeinstellung und die Durchimpfungsraten der Impfungen Tetanus, Polio, Pertussis, Hepatitis B und Masern zu vergleichen und auf regionale Unterschiede zu untersuchen. Des Weiteren sollte ein möglicher Zusammenhang zwischen städtischer bzw. ländlicher Infrastruktur der Praxiseinzugsgebiete und der ärztlichen Impfeinstellung und Durchimpfungsrate analysiert werden. Zuletzt sollen die nach Meinung der Ärzte für unzureichende Durchimpfungsraten verantwortlichen Ursachen untersucht werden. Methoden: Die Erfassung der ärztlichen Impfeinstellung erfolgte als repräsentative Querschnittsstudie. Hierfür wurden 50% aller niedergelassenen Pädiater 10% aller niedergelassenen Allgemeinmediziner aus ganz Deutschland randomisiert und mit einem pseudonymisierten Fragebogen angeschrieben. Insgesamt konnten 2010 Pädiater (Responseproportion 63,65%) sowie 1712 Allgemeinmediziner (Responseproportion 38,56%) in die Studie eingeschlossen werden. Für den geographischen Vergleich wurden die Durchimpfungsraten der betrachteten Impfungen auf Landkreisebene, die Anzahl der auf Landkreisebene eingeschulten Kinder sowie die Zahl der zum 31.12.2006 als niedergelassen gemeldeten Pädiater und Allgemeinmediziner verwendet. Zur Quantifizierung der ärztlichen Impfeinstellung wurden drei Scores erstellt, in die für jeden befragten Arzt die Einhaltung der STIKO-Empfehlungen, das Impfverhalten bei den eigenen Kindern sowie die Positionierung zu verschiedenen Aussagen zum Thema Impfungen einflossen. Anschließend erfolgte die Zusammenfassung in einem Gesamtscore. Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung wurden mittels Chi-Quadrat-Test auf statistische Signifikanz überprüft. Bei metrischen Werten wurden der Mittelwert und die Spannweite angegeben, für die Testung von Unterschieden wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Das Signifikanzniveau bei allen Tests wurde auf α=0,05 (zweiseitig) festgelegt. Zur Beurteilung des Einflusses einzelner Faktoren auf die Durchimpfungsraten wurde ein lineares Regressionsmodell mit den Durchimpfungsraten als abhängige Variable erstellt. Berechnungen erfolgten mit Hilfe der Statistik Software SAS (Version 9.1, SAS Institute USA). Für die regionale Betrachtung der Impfeinstellung wurden die deutschen Bundesländer in Untersuchungsregionen auf Grundlage der bestehenden Landkreise (Stand 2006) eingeteilt. Bei unzureichender Repräsentierung eines solchen Landkreises durch Studienteilnehmer erfolgte nach unabhängigen objektiven Kriterien (Entfernungen der Verwaltungssitze) die Zusammenfassung mit einem oder mehreren der angrenzenden Landkreise zu einer Untersuchungsregion. Ergebnisse: Im linearen Regressionsmodell stellt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der regionalen ärztlichen Impfeinstellung und den Durchimpfungsraten für alle betrachteten Impfungen dar. Dieser ist je nach betrachteter Impfung unterschiedlich stark ausgeprägt. D.h. eine kritischere ärztliche Impfeinstellung ist mit einer niedrigeren Durchimpfungsrate vergesellschaftet. Für die ländliche bzw. städtische Infrastruktur einer Region, dargestellt anhand der Einschulungen/km², ist bei den meisten Impfungen kein signifikanter Zusammenhang mit den Durchimpfungsraten festzustellen. Eine bei der Masernimpfung bestimmte Verringerung der Durchimpfungsrate um 0,16% je eingeschultem Kind/km² (p=0,048) ist aufgrund der in Deutschland vorhandenen Einschulungsdichten vernachlässigbar. Auffällig ist der Zusammenhang zwischen der Lokalisation einer Untersuchungsregion in einem bestimmten Bundesland und der Durchimpfungsrate. Dabei gibt es einen Ost-West Unterschied mit niedrigeren Durchimpfungsraten in den alten Ländern (im Vergleich zum Referenzbundesland Mecklenburg-Vorpommern: Tetanus: Maximum: keine Unterschiede größer -5% (Unterschied zu Hessen durch Unterschiede in der Erfassung der Durchimpfungsrate bedingt), Polio: keine Unterschiede größer -5%,Pertussis: Maximum -5.86% in Bayern, p<0.0001; Hepatitis B: Maximum -12.55% in Bayern, p<0.0001; Masern: Maximum -20.20% in Berlin, p=0.0002). Nach Meinung der befragten Ärzte ist die Hauptursache für unzureichende Durchimpfungsraten die Angst des Patienten vor Nebenwirkungen gefolgt von mangelnder Aufklärung durch die Ärzte. Schlussfolgerung: Der Zusammenhang von regionaler Durchimpfungsrate und ärztlicher Impfeinstellung scheint mit Bevölkerungsassoziierte Variablen überlagert zu sein. Zur Verbesserung der Durchimpfungsraten ist eine vermehrte Aufklärung von Ärzten und Bevölkerung nötig, insbesondere im Studium, in Schulen, bei der Hebammenausbildung und in den Medien.
Zusammenhänge zwischen Adipositas und maternalen Erkrankungen in der Schwangerschaft unter Berücksichtigung ausgewählter Einflussgrößen (Körpergewicht, Körperhöhe, Alter, Kinderzahl, Herkunftsland, Tätigkeit, Familienstatus, Vergleich zwischen neuen und alten Bundesländern) der Mütter für den Body-Mass-Index
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Prävalenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium für viele Todesfälle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend benötigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Spätfolgen gerechnet werden muss. Es muß dementsprechend ebenso für diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsansätzen gesucht werden. TRAIL verkörpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Verträglichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegenüber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschränken könnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verstärkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszulösen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdrückbar. Anschließend wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die Hälfte, während die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. Gö6976 und der membrangängige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung für TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien ausübt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA bestätigte dies und der membrangängige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erfüllte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverstärkers. Außerdem wurde durch Western Blot-Analysen eine mögliche Rolle von cFLIP/CFLAR für die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zukünftige Krebstherapie verbessern könnte.