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Durch die stetig fortschreitenden Möglichkeiten medizinischer Behandlung leben immer mehr Menschen in Deutschland nach einem Schädel-Hirn- Trauma oder einer hypoxischen Hirnschädigung im Zustand eines Wachkoma oder schwerster Beeinträchtigung der Hirnfunktion. Die Situation der z. T. am schwersten hirngeschädigten Patienten ist weitgehend ungeklärt. Bisher gibt es keine ausführliche Beschreibung der Betreuungsqualität von Wachkoma- und Langzeitpatienten in Deutschland. Der Betreuungsprozess lässt sich anhand der Qualitätskriterien Kompetenz, Gleichberechtigung, Transparenz, Kontinuität, Kooperation und Regelmäßigkeit in den Handlungsdimensionen Kultur, Struktur, Aufgabenstellung beschreiben. Es wurde untersucht, in welchem Maße sich die genannten Qualitätskriterien im 5 stationären Einrichtungen und 9 häuslichen Pflegesituationen in Nordrhein-Westfalen aus Sicht der Betreuer und der Angehörigen realisieren. Dabei kamen folgende Untersuchungsinstrumente zur Anwendung: teilstrukturierte Interviews und Dokumentationsanalysen, Koma Remissions-Skala (Arbeitsgemeinschaft Neurologisch-Neurochirurgische Frührehabilitation, 1993), Skala Expressive Kommunikation und Selbstaktualisierung (Zieger, 1999) Beschwerden-Liste (v. Zerssen, 1976), Häusliche Pflegeskala (Gräßel/Leutbecher, 1993). Auf Grundlage der vorliegenden Ergebnisse ist es möglich, die Betreuungsqualität von Einrichtungen differenziert zu beschreiben. Neben deskriptiven Ergebnissen werden Implementationen für weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen diskutiert und ein Auditinstrument vorgestellt.
Die Förderung der Intention zur Tabakabstinenz in der Hausarztpraxis – Merkmale von Hausärzten
(2007)
Hintergrund: Das Tabakrauchen ist in den Industrienationen der bedeutendste vermeidbare Faktor unter den Gesundheitsrisiken. Daher ist die Senkung der Prävalenz ein wichtiges Ziel der Präventivmedizin. Verschieden Studien haben gezeigt, dass kurze und proakive Interventionen, wie eine Beratung oder der Ratschlag eines Hausarztes, die Wahrscheinlichkeit eines Rauchstopps erhöhen. Hausärzte erreichen einen großen Anteil der Raucher in ihrer Praxis. Obwohl kosteneffektive Interventionen verfügbar sind und deren Anwendung in den Leitlinien empfohlen wird, erfolgen sowohl ein systematisches Screening bezüglich des Rauchstatus als auch ein Beratungsangebot zum Rauchen im Praxisalltag bislang unzureichend. Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen 1) in welchem Umfang Raucher mit einem systematischen Beratungsangebot erreicht werden können, (2) welches Beratungsverhalten bei Hausärzten nach einer Schulung erzielt werden kann, wenn organisatorische Unterstützung stattfindet, (3) ob zwischen dem Rauchstatus des Hausarztes und der Wirksamkeit einer Kurzberatung ein Zusammenhang besteht. Methode: Die Daten wurden im Rahmen der Studie Pro GP „Proactive interventions for smoking cessation in General medical Practices“ erhoben. In dieser Studie wurde mit einem quasi experimentellen Design die Wirksamkeit von Interventionen zur Tabakabstinenz untersucht. Dazu wurde eine Auswahl von 39 Hausarztpraxen zufällig gezogen, 34 Praxen nahmen teil. Die Hausärzte erhielten eine Schulung von bis zu zwei Stunden in ihrer Praxis. Alle Patienten, die die Praxis im Verlauf einer Woche aufsuchten, wurden nach ihrem Rauchstatus gefragt (N=3434). Die Einschlusskriterien der Studie, aktuell Raucher und zwischen 18 und 70 Jahre alt erfüllten n=551 Patienten, 81,8% nahmen an der Studie teil. Mit einem Dokumentationsbogen, ausgefüllt durch eine Studienassistentin, wurden tabakrauchbezogenen Angaben des Patienten an den Hausarzt weitergeleitet. Der Hausarzt wurde darauf hingewiesen, für jeden Patienten nach der Beratung eine Kurzdokumentation auszufüllen. Die Patienten wurden 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Kurzberatung wiederbefragt. Die Daten im Querschnitt wurden deskriptiv analysiert und eine logistische Regression gerechnet. Im Längsschnitt fand aufgrund der hierarchischen Struktur der Daten eine Multilevel Analyse Anwendung. Ergebnisse: Die Prävalenz des Rauchens unter den Hausärzten lag bei 24,6%. Weiterhin zeigten die Daten, dass 45,9% (n=17) der Hausärzte regelmäßig den Rauchstatus der Patienten bei Erstvorstellung in der Praxis erheben. Häufige genannte Barriere gegen die Beratung von Rauchern war neben Zeitknappheit, das vermutetes mangelndes Interesse auf Seiten der Patienten. In 96% (n=433) der Fälle konnte der Hausarzt das Thema Rauchen ansprechen und in 87% (n=396) dokumentierten die Hausärzte, dass ein Beratungsgespräch zum Rauchen stattgefunden hat. Eine logistische Multilevel- Regression hat gezeigt, dass durch die Kurzberatung, durchgeführt von einem nichtrauchenden Hausarzt bei den Patienten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine 24 Stunden- Nikotin- Abstinenz besteht. Eine schwächere Assoziation wurde für das Maß der 4- Wochen- prolongierten Tabakabstinenz gefunden. Diskussion: Trotz der berichteten und wahrgenommenen Barrieren wurde die Beratung von Rauchern durch die Hausärzte umgesetzt. Mit maßgeschneiderten Interventionskonzepten können nahezu alle rauchenden Patienten erreicht werden. Dass Hausärzte selbst mit dem Rauchen aufhören ist eine wichtige Voraussetzung, um ein persönliches und für die Patienten effektives Kurzberatungsangebot zu implementieren. Es sind spezielle Angebote, z. B. von Berufsverbänden erforderlich, damit sich die Motivation unter Ärzten, mit dem Rauchen aufzuhören, erhöht.
Tumornachsorge - Die Rolle des Pharmazeuten im Gesamtkonzept am Beispiel einer häufigen Tumorentität
(2011)
In der vorliegenden Arbeit wurden die Bedürfnisse gynäkologischer Patienten in der Situation nach der Primärbehandlung erfasst und analysiert. Dabei hatte diese Arbeit das Ziel, herauszufinden, welche Aufgaben ein Apotheker für Tumorpatienten sinnvoll übernehmen kann. Da es sich um generelle Aufgaben handelt, gelten die Ergebnisse nicht nur für Patienten mit gynäkologischen Tumoren, sondern für Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wie für Patienten mit anderen Tumorentitäten gleichermaßen. Die Bündelung von Kompetenzen durch besondere Qualifikationen im Bereich der onkologischen Behandlung sowie umfassende Versorgungsangebote und Nutzung vorhandener Strukturen machen es den Patienten leicht, während der Primärbehandlung, über den gesamten Krankheitsverlauf professionelle Partner für eine festgelegte Zeit an der Seite zu haben. Danach ist die Betreuung entsprechend der Leitlinien und Vorgaben abgeschlossen und die Patienten empfinden sich dann wie „in ein Loch gefallen“. Für diese Situation wünschen sich Patienten veränderte Betreuung und Nachsorgemöglichkeiten. Apotheker spielen eine große Rolle bei der Beschaffung, Bereitstellung und dem Erklären/Verständlich - Machen von Informationen. Das „Benutzen des Apothekers“ als zusätzlichen Betreuer und das Wissen der dadurch erlangten Informationen können den Patienten helfen, besser mit der Erkrankung Krebs in ihrem Alltag umzugehen. Durch die Tatsache, dass der Apotheker der „Versorger“ für alle Arzneimittel ist, auch der Arzneimittel, die durch Komorbiditäten von anderen Fachärzten verordnet oder die durch Selbstmedikation gewünscht wurden, kann der Apotheker eine Übersicht über die gesamte Medikation für den Patienten und die behandelnden Ärzte erstellen und daraus einen Plan für die optimale Anwendung entwickeln mit dem Ziel die Wirkungsweise zu optimieren, die Nebenwirkungen zu vermindern und die Compliance der Patienten zu fördern. Um diese Aufgaben für alle Beteiligten zuverlässig ausüben zu können, ist eine Zusammenarbeit zwischen den behandelnden Ärzten und den Apothekern unerlässlich. Gleichzeitig ist eine Transparenz in der Kommunikation zwischen Arzt/Apothekern und Patienten zu fordern, damit sich alle Beteiligten als zuverlässige Partner akzeptieren können. Um all diese geforderten Arbeiten dem Kunden Patient und dem Kunden Arzt gegenüber auch inhaltlich kompetent durchführen zu können, ist eine spezielle zusätzliche onkologische Ausbildung für die pharmazeutische Betreuung von Krebspatienten unerlässlich. Dabei wünschen sich die Patienten ein kontinuierliches interprofessionelles Team. Diese Forderung entspricht den von der Politik im Nationalen Krebsplan geforderten Voraussetzungen. Im Alltag und retrospektiven dokumentierten Arbeitsgesprächen lässt sich feststellen dass die Aktivität und Einbindung des Apothekers in die pharmazeutische Betreuung die direkte Kommunikation aller Beteiligten wesentlich fördert. Aus der intensiven Zusammenarbeit ziehen nicht nur die verschiedenen Berufsgruppen, Abteilungen, sondern auch die Patienten im Sinne einer optimierten Pharmakotherapie ihren Nutzen. Bisher sind in Deutschland solche Strukturen punktuell, jedoch nicht flächendeckend vorhanden. Die generelle Einbindung eines onkologisch ausgebildeten Apothekers ins onkologische Betreuungsteam ist deshalb wünschenswert. Um diese generelle Einbindung eines Apothekers ins onkologische Team zu ermöglichen und um den hier nachgewiesenen Nutzen erreichen zu können, sollte zusätzlich die wirtschaftliche Rentabilität untersucht werden.
Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Machbarkeitsprüfung und Dosisfestlegung für eine gewichtsadaptierte Kontrastmittelapplikation bei der CTA der kraniozervikalen Gefäße. Material und Methodik: Ein positives Ethikvotum (Registriernummer BB65/09) der fakultätseigenen Ethikkommission lag vor. Das Patientenkollektiv umfasste insgesamt 120 Patienten. 60 Patienten wurden prospektiv in drei Gruppen von je 20 Patienten mit gewichtsadaptierter Kontrastmittelgabe von 1,5 ml/kg, 1,0 ml/kg oder 0,5 ml/kg Körpergewicht des Kontrastmittels Visipaque 270® untersucht. Im retrospektiven Teil der Studie wurden 60 CT-Angiographien der Kopf-Hals-Gefäße ausgewertet, welche nach dem Standard-Protokoll mit 80 ml Kontrastmittel Visipaque 270® durchgeführt wurden. Die Patienten wurden hierfür nach Alter und Geschlecht passend zu den prospektiven Patienten ausgewählt („gematcht“). An definierten anatomischen Zielpositionen im kraniozervikalen Gefäßsystem erfolgte für alle CTAs eine ROI-Analyse mit Bestimmung der maximal erreichten Hounsfield-Einheiten. Hieraus wurden SNR- und CNR-Werte berechnet. Eine Subgruppenanalyse betrachtete die Unterschiede zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Patienten. Die subjektive Bildqualität wurde von zwei erfahrenen, verblindeten Neuroradiologen beurteilt. Ergebnisse: Zwischen Körpergewicht bzw. BMI und dem intravasalen Enhancement konnte bei Verabreichung einer Standarddosis eine negative Korrelation festgestellt werden, die bei gewichtsadaptierter Kontrastmittelgabe geringer war. Die gewichtsadaptierten Protokolle mit 1,5 ml/kg und 1,0 ml/kg waren dem Standardprotokoll teilweise überlegen, teilweise auch gleichwertig im erreichten Enhancement, während eine Dosierung von 0,5 ml/kg eine schlechtere Kontrastierung und Bildqualität ergab. Zwischen den beiden Protokollen mit 1,5 ml/kg und 1,0 ml/kg war dabei kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Bei übergewichtigen Patienten wurde mit einer gewichtsadaptierten Dosierung von 1,5 ml/kg oder 1,0 ml/kg im Vergleich zur Standarddosis eine Verbesserung von Kontrastmittelenhancement und Bildqualität erreicht, wobei beide im Vergleich miteinander keinen signifikanten Unterschied zeigten. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 80 kg wurde durch die gewichtsadaptierte Gabe von 1,0 ml/kg die applizierte Gesamtiodmenge gegenüber der Standarddosis von 80 ml Kontrastmittel reduziert bei gleichbleibendem arteriellen Enhancement und hoher subjektiver Bildqualität. Schlussfolgerung: Hieraus ergibt sich schlussfolgernd, dass für die CTA der kraniozervikalen Gefäße eine gewichtsadaptierte Kontrastmittelapplikation mit einer Dosierung von 1,0 ml/kg Körpergewicht bei einer Iodkonzentration von 270 mg Iod/ml Kontrastmittel empfohlen werden kann.
Biorelevante In-vitro-Freisetzungsmethoden sind im Laufe der letzten Jahrzehnte zu einem unverzichtbaren Hilfsmittel in der Entwicklung von innovativen und generischen oralen Formulierungen geworden. Sie dienen in einer frühen Phase der Produktentwicklung u.a. zur Selektion von geeigneten Formulierungskandidaten im Vorfeld von Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzuntersuchungen. Mithilfe biorelevanter Freisetzungsmethoden sollen dabei der menschliche Gastrointestinaltrakt (GIT) oder Teile davon simuliert werden, um somit Aussagen zum In-vivo-Freisetzungsverhalten der untersuchten Formulierung treffen zu können. Im Zuge der Entwicklung biorelevanter In-vitro-Testmethoden lag der Fokus bisher vorrangig in der Abbildung der gastrointestinalen Physiologie eines gesunden Erwachsenen. Inter- und intraindividuelle Unterschiede und andere Faktoren, die das Freisetzungsverhalten im GIT beeinflussen können, wie beispielsweise das Alter des Patienten oder zusätzliche Erkrankungen, blieben hingegen größtenteils unberücksichtigt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten daher individualisierte In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt werden, welche die In-vivo-Variabilität des gastrointestinalen Transitverhaltens von Darreichungsformen und die variablen pH-Bedingungen des GIT nach Nüchterneinnahme widerspiegeln sollen. Auf Grundlage der zu entwickelnden Modelle sollte es demnach möglich sein, die Robustheit des Freisetzungsverhaltens von modifiziert freisetzenden Arzneiformen gegenüber inter- und intraindividuellen Unterschieden im Passageverhalten und den vorherrschenden pH-Bedingungen zu untersuchen. Am Beispiel von magensaftresistenten Acetylsalicylsäure (ASS)-Formulierungen wurde zunächst im Rahmen eines systematischen Screenings der Einfluss der Zusammensetzung des Freisetzungsmediums auf die Wirkstofffreisetzung untersucht. Ein besonderes Augenmerk lag dabei auf dem Vergleich phosphatgepufferter Medien mit dem physiologisch für den nüchternen Dünndarm relevanten Kohlensäure (H2CO3)/Hydrogencarbonat (HCO3-)-Puffersystem. Auf Basis von Literaturdaten zur Elektrolytzusammensetzung der intestinalen Flüssigkeiten wurde als Resultat des systematischen Screenings mit Carbonate-based Fasted State Simulated Intestinal Fluid (CarbFaSSIF) ein Freisetzungsmedium entwickelt, welches die Elektrolytzusammensetzung der luminalen Flüssigkeiten des nüchternen Dünndarms widerspiegelt und auf dem H2CO3/HCO3--Puffersystem basiert. Der Einsatz eines automatischen pH-Regulationssystem (pHysio-grad®) zur Stabilisierung von thermodynamisch instabilen HCO3--basierten Freisetzungsmedien ermöglichte es, mit CarbFaSSIF dynamische intestinale pH- und Transitprofile in hoher zeitlicher Auflösung in einer kompendialen Blattrührerapparatur zu simulieren. Am Beispiel von magensaftresistenten Mesalazin- und Natriumvalproatformulierungen wurde die Robustheit des Freisetzungsverhaltens gegenüber der Variabilität gastrointestinaler pH- und Passagebedingungen untersucht. Mit dem lokal im GIT wirkenden Mesalazin und dem systemisch wirkenden Natriumvalproat wurden zwei Arzneistoffe mit unterschiedlichen Wirkprinzipien ausgewählt, die aufgrund eines individuell variablen Freisetzungsverhaltens zu teils schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder zu einem Therapieversagen führen könnten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden beispielhaft individuelle pH- und Transit-Bedingungen von vier individuellen Probanden einer in der Literatur beschriebenen In-vivo-Studie für die In-vitro-Simulationen ausgewählt, welche einerseits den Durchschnitt der In-vivo-Studie widerspiegelten, aber auch extreme Passage- und pH-Bedingungen aufwiesen. Die untersuchten Formulierungen zeigten abhängig von der Art der magensaftresistenten Überzüge eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber den individuellen simulierten pH- und Transit-Profilen. Für die Mesalazinformulierungen war es möglich, den Ort und das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung, die für eine erfolgreiche Therapie ausschlaggebend sind, in individuellen Probanden in vitro zu bestimmen. Im Gegensatz zu den lokal im GIT wirkenden Mesalazinformulierungen sind für die antiepileptische Therapie mit magensaftresistenten Natriumvalproatformulierungen neben dem Ausmaß insbesondere der Zeitpunkt der Wirkstofffreisetzung für konstante Plasmaspiegel von entscheidender Bedeutung. Darauf basierend wurden unter Verwendung der ermittelten Freisetzungsdaten und mithilfe von individuellen pharmakokinetischen Parametern für die natriumvalproathaltigen Darreichungsformen In-silico-Simulationen mit einem neuen Simulationsprogramm (BioavailabilityDesign expert) zur Vorhersage von Natriumvalproatplasmaprofilen durchgeführt. Die ermittelten In-silico-Plasmaprofile wurden dabei mit dem mathematischen Verfahren des durchschnittlichen Euklidischen Abstands mit In-vivo-Daten aus der Literatur verglichen, um die In-vivo-Vorhersagekraft des Freisetzungsmodells beurteilen zu können. Abhängig von der Art des magensaftresistenten Überzugs und dem daraus resultierenden unterschiedlichen Ansprechen auf die Bedingungen der In-vitro-Freisetzungstests konnten für zwei der drei untersuchten Natriumvalproatformulierungen vielversprechende Vorhersagen zu den resultierenden Plasmaspiegeln getroffen werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Arbeit lag in der Implementierung des pHysio-grad®-Systems und der neu entwickelten HCO3--basierten Medien in prädiktiven Freisetzungstestmethoden für pädiatrische Darreichungsformen. Um vor allem das im GIT von Kindern, insbesondere bei Neugeborenen und Kleinkindern, im Vergleich zum Erwachsenen für die Wirkstofffreisetzung zur Verfügung stehende geringere Flüssigkeitsvolumen in einem In-vitro-Test hinreichend wiedergeben zu können, wurde für diesen Zweck eine neue Freisetzungsapparatur entwickelt. Das konstruierte System basierte auf standardisierten Prüfgefäßen und ermöglichte Freisetzungsuntersuchungen in einem Volumen von 30 bis 110 mL. Durch die Einbindung von miniaturisierten Komponenten des pHysio-grad®-Systems konnten zur Simulation der intestinalen Bedingungen von Kindern unterschiedlicher Altersgruppen auch physiologisch-relevante HCO3--Medien eingesetzt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verdeutlichen, dass individualisierte Freisetzungsmethoden basierend auf physiologischen HCO3--Medien einen vielversprechenden Ansatz zur Beurteilung der Robustheit der Wirkstofffreisetzung von modifiziert freisetzenden Arzneiformen hinsichtlich der Variabilität von gastrointestinalen Transit und pH-Bedingungen darstellen. Darüber hinaus wurde mit einem Freisetzungsmodell für pädiatrische Arzneiformen ein erster Ansatz entwickelt, um die Besonderheiten, die mit der Arzneimittelapplikation an Kindern in Verbindung stehen, in einem In-vitro-Maßstab wiederzugeben. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten In-Vitro-Methoden basieren auf physiologischen Daten von gesunden erwachsenen Probanden, stellen aber eine universelle Plattform dar, die perspektivisch auch zur Simulation von individuellen Patienten eingesetzt werden kann. Die neu konzipierten Freisetzungsmodelle würden daher zukünftig sehr von systematischen In-vivo-Studien an Patienten profitieren, die Einflussfaktoren, wie Alter oder Erkrankungen, auf die Eigenschaften der luminalen Flüssigkeiten und das gastrointestinale Passageverhalten von Arzneiformen untersuchen.
Palliative Patienten befinden sich in ihrem letzten Lebensabschnitt und leiden an einer Grunderkrankung ohne kurative Ansatzmöglichkeit. Sie kommen in die Klinik für eine symptomlindernde Therapie und damit zum Erhalt der eigenen Lebensqualität.
In diesem letzten Lebensabschnitt sollte alles auf das Wohl des Patienten ausgerichtet sein. Kliniken sind im Alltag nicht darauf ausgelegt, dass ihre Patienten sich besonders wohl fühlen, sondern insgesamt eher funktionsorientiert. Des Weiteren gibt es bis dato zu wenig Studien zur Aussagefähigkeit über die Umgebungsfaktoren, die ein palliativer Patient benötigt, um sich wohl zu fühlen.
Es wurden bezüglich der Zufriedenheit mit ihrem bisherigen Aufenthalt auf der Palliativstation sowie ihren Bedürfnissen an ihre Umgebung Interviews mit palliativen Patienten auf der Palliativstation der UMG durchgeführt. Dabei wurden viele einzelne Faktoren wie Bettenbelegung, der Ausblick in die Natur, Dekoration und Gestaltung der Zimmer und der Station, einzelne Personalgruppen sowie Verpflegung und z.B. die Möglichkeit der Nutzung von einer Badewanne oder Mani- und Pediküre besprochen.
Unsere Patienten bewerteten ihre Zufriedenheit des bisherigen Aufenthalts auf der Palliativstation der UMG im Mittel hoch. Die verschiedenen Faktoren konnten außerdem zu eigenen Clustern zusammengefasst werden, aus denen ein Ranking erstellt worden ist. Insgesamt waren die Patienten am zufriedensten mit dem Personal und schätzten dieses auch als am wichtigsten ein. Auf Platz zwei und drei bezüglich ihrer Bedürfnisse standen Verpflegung und dann die Räumlichkeiten, wobei alle Kategorien hoch bewertet worden sind. Des Weiteren unterschieden sich hier laut Literatur die palliativen Patienten aus dieser Studie von Patienten mit einer kurativen Erkrankung und deren Ansprüchen an ein Krankenhaus.
Zusätzlich fielen Unterschiede die einzelnen Patientengruppen (u.a. Patientinnen und Patienten, Raucher und Nicht-Raucher, Zeitraum seit der Erstdiagnose sowie der ausgeführte Beruf) betreffend auf, die in der Klinik auch möglichst berücksichtigt werden sollten.
Insgesamt sollte eine Palliativstation aufgrund besonderer Bedürfnisse ihrer Patienten nicht rein funktionsorientiert gestaltet werden, sodass die Patienten sich allumfassend möglichst wohl auf der Station fühlen können.
Biorelevante In-vitro-Freisetzungsmodelle werden u. a. für das Screening neuartiger Formulierungen, zur Etablierung von In-vitro-/In-vivo-Korrelationen und zur Vorhersage des In-vivo-Verhaltens einer applizierten Darreichungsform angewendet. Die Entwicklung von In-vitro-Freisetzungsmodellen für peroral verabreichte Arzneiformen fokussierte bisher vorwiegend auf die Abbildung der gastrointestinalen Physiologie eines gesunden, „durchschnittlichen“ Erwachsenen. Patientenspezifische Faktoren, wie z. B. das Alter, Erkrankungen oder Geschlecht sowie individuelle Unterschiede, die die gastrointestinalen Verhältnisse und folglich auch das Freisetzungsverhalten einer peroral applizierten Arzneiform beeinflussen können, wurden bisher kaum berücksichtigt. Der Fokus dieser Arbeit lag auf der Entwicklung und Etablierung von patientenspezifischen, bioprädiktiven In-vitro-Freisetzungsmodellen für perorale Darreichungs-formen unter Berücksichtigung der gastrointestinalen Gegebenheiten zweier unterschiedlicher Patientenpopulationen: pädiatrische Patienten und Parkinson-Patienten.
Eine wichtige Voraussetzung für eine sichere und wirksame perorale Arzneimitteltherapie bei pädiatrischen Patienten sind altersgerechte Darreichungsformen sowie eine geeignete Einnahmepraxis. Peroral applizierte Arzneimittel werden pädiatrischen Patienten häufig zusammen mit Applikationsvehikeln verabreicht, um die Einnahme der Arzneimittel zu erleichtern. Es muss jedoch bei einer solchen Anwendungspraxis sichergestellt werden, dass die eingenommene Arzneiform mit dem jeweiligen Applikationsvehikel kompatibel ist. Die Beurteilung der Kompatibilität ist anhand klinischer In-vivo-Studien an gesunden Kindern jedoch aufgrund ethischer Bedenken kaum möglich. Zur Evaluierung der Kompatibilität könnten In-vitro-Freisetzungsmethoden als eine mögliche Alternative eingesetzt werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden pädiatrische In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt, um zu evaluieren, ob die Stabilität und das In-vivo-Freisetzungsverhalten der neuartigen Alkindi®-Formulierung durch Co-Verabreichung mit alterstypischen Applikationsvehikeln beeinträchtigt werden. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurden im Anschluss an eine intensive Literaturrecherche Physiologie-basierte In-vitro-Modelle auf Basis der Mini-Paddle-Apparatur entwickelt. In der ersten Studie wurde die In-vitro-Wirkstofffreisetzung nach simulierter Applikation der Alkindi®-Formulierung mit typischen Applikationsvehikeln für Kinder unter 6 Jahren, d. h. Muttermilch, Formulamilch und Vollmilch, untersucht. In der zweiten In-vitro-Studie wurde der Altersbereich der adressierten Patientenpopulation auf 2 - 16 Jahre verändert und eine Reihe weiterer flüssiger sowie halbfester Applikationsvehikel, wie z. B. Orangensaft und Joghurt, verwendet. In beiden Studien konnte deutlich gezeigt werden, dass die Alkindi®-Formulierung ein robustes Freisetzungsverhalten aufwies und kompatibel mit den untersuchten Matrices war. Auf Grundlage der Ergebnisse der In-vitro-Untersuchungen wurde geschlussfolgert, dass die In-vivo-Freisetzung und die Bioverfügbarkeit der untersuchten Arzneiform nicht durch die untersuchten Applikationsvehikel beeinflusst werden und folglich diese Vehikel zur gemeinsamen Einnahme mit der Alkindi®-Formulierung geeignet sind. Diese Beobachtungen wurden darüber hinaus durch publizierte Ergebnisse einer korrespondierenden In-vivo-Studie in Erwachsenen bestätigt.
Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit der Entwicklung eines neuartigen, Parkinson-spezifischen und Physiologie-basierten In-vitro-Freisetzungsmodells. Für die Entwicklung von biorelevanten In-vitro-Modellen zur Simulation der luminalen Bedingungen im Gastrointestinal-trakt einer spezifischen Patientenpopulation sind umfangreiche Kenntnisse über die jeweiligen gastrointestinalen In-vivo-Bedingungen und deren Variabilität unerlässlich. Im Rahmen einer Literaturrecherche wurde der aktuelle Wissensstand zu den gastrointestinalen Gegebenheiten in Parkinson-Patienten recherchiert, ausgewertet und zusammengefasst. Die Ergebnisse der Literaturstudie machen deutlich, dass sich die gastrointestinalen Bedingungen von Parkinson-Patienten teilweise erheblich von gesunden Erwachsenen unterscheiden. Das bedeutendste gastrointestinale Merkmal von Parkinson-Patienten ist die beeinträchtigte Motilität des Gastrointestinaltrakts, was sich u. a. in einer Verlangsamung der Magenentleerung sowie der intestinalen Passage äußert. Demgegenüber steht jedoch ein großer Mangel an Daten für eine Reihe von gastrointestinalen Parametern. Dies betrifft z. B. die Zusammensetzung und physiko-chemischen Eigenschaften der luminalen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts.
Als geeignete In-vitro-Testplattform wurde die USP-3-Apparatur – auch als Eintauchender Zylinder (Europäisches Arzneibuch, Ph. Eur.) und Reciprocating cylinder (Ph. Eur. und US-amerikanisches Arzneibuch, USP) bezeichnet – ausgewählt, da sich diese Testplattform insbesondere zur Untersuchung von Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung eignet und bereits in einer Vielzahl von analytischen Laboren etabliert ist. Die Nutzung der kompendialen USP-3-Apparatur ließ aufgrund der geringen Variationsmöglichkeiten keine Simulation typischer Motilitätsmuster im humanen Gastrointestinaltrakt zu und eignete sich noch weniger für die Entwicklung und Etablierung von individuellen, patientenspezifischen Motilitätsprofilen. Um diese technischen Limitationen zu überwinden, wurde für die Weiterentwicklung des arzneibuchkonformen Modells ein Lastenheft erstellt, welches detaillierte Anforderungen für die Entwicklung der neuen Testapparatur enthielt. Auf Grundlage des beschriebenen Übersichtsartikels und unter Anwendung einer auf Basis des Lastenheftes modifizierten USP-3-Apparatur wurden unter besonderer Berücksichtigung von Motilität, Passagezeiten und Flüssigkeitsvolumina Parkinson-spezifische In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt. Für ausgewählte modifiziert freisetzende Levodopa-Fertigarzneimittel wurde anschließend eine vergleichende Serie von In-vitro-Freisetzungsuntersuchungen unter Anwendung von Parkinson-spezifischen- oder „standardmäßigen“ Testmodellen durchgeführt, wobei letztere die gastrointestinalen Gegebenheiten eines „durchschnittlichen“, gesunden Erwachsenen simulierten. Für eine Beurteilung der Aussagekraft der entwickelten Parkinson-spezifischen Testmodelle wurden die generierten In-vitro-Freisetzungsdaten aus den Parkinson-spezifischen- und den „standardmäßigen“ Freisetzungsuntersuchungen in ein In-silico-PBPK-Modell implementiert und die jeweiligen simulierten Plasmakonzentrations-Zeit-Profile von Levodopa anschließend mit klinischen, durchschnittlichen In-vivo-Daten korreliert. Für PBPK-Modelle mit integrierten Parkinson-spezifischen In-vitro-Freisetzungsdaten wurde eine höhere Prädiktivität des In-vivo-Verhaltens der untersuchten Levodopa-Darreichungsformen beobachtet. Es konnte gezeigt werden, dass die entwickelten Parkinson-spezifischen In-vitro-Modelle ein vielversprechendes und prädiktives Instrument zur Vorhersage der In-vivo-Wirkstofffreisetzung von modifiziert freisetzenden Levodopa-Darreichungsformen darstellen. Der diskutierte methodische Ansatz der vorliegenden Studie könnte zukünftig das Screening neuartiger Formulierungen deutlich optimieren und somit zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie für Parkinson-Patienten, aber auch für andere spezifische Patientengruppen beitragen