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Die Rolle der Kandidatengene Interleukin IL-1α und IL-1β, des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten IL-1Ra und der Faktoren Parodontitis, systemische Entzündungen für ein erhöhtes Risiko von oralen Präkanzerosen – oralen Leukoplakien und oralen Lichen Ruber – war bis dato noch unerforscht. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, unter Zuhilfenahme einer Bevölkerungsstudie die These einer wechselseitigen Assoziation zwischen der Parodontitis, den genetischen Risikomarkern, systemischen Entzündungen und oralen Präkanzerosen in Form der Leukoplakie und des Lichen Ruber zu verifizieren. Zu diesem Zwecke erfolgte neben der standardisierten Untersuchung der Probanden im Rahmen der SHIP-0 Studie eine Genotypisierung aller Probanden in der Altersgruppe von 40 – 60 Jahre. Bei 1515 Probanden konnte der Genotyp bestimmt werden. Es sind folgende Aussagen auf der Grundlage der Ergebnisse formuliert worden: 1. Wir fanden eine direkte Korrelation zwischen Markern der parodontalen Gesundheit wie durchschnittlicher Taschentiefe und durchschnittlichem Attachmentverlust und dem Erkrankungsrisiko für die oralen Präkanzerosen Leukoplakie (OL) und Lichen ruber planus (OLP). 2. In der Gruppe der Probanden mit OL fanden wir erhöhte Werte für die Entzündungsmarker CRP und Fibrinogen. Aufgrund der geringen Fallzahlen für die OL sollte diese Assoziation noch in Fallkontrollstudien näher untersucht werden. Weiterhin sollte noch die Frage nach der Richtung der Beeinflussung geklärt werden. 3. Wir wiesen eine Verbindung zwischen Diabetes mellitus und der OL nach. Dabei zeigte sich in der Gruppe der Probanden mit OL eine signifikant erhöhte Prävalenz des Diabetes mellitus. Weiterhin führte die Kombination der beiden Risikofaktoren parodontale Gesundheit und Diabetes mellitus (odds ratio OR: 3.52) zu einem weiteren signifikanten Anstieg des Risikos einer oralen Leukoplakie (OR: 5.04). Die Klärung der Frage nach dem Mechanismus der Verbindung zwischen Diabetes mellitus und OL ist notwendig und sollte in entsprechenden Fallkontrollstudien untersucht werden. 4. In der Arbeit wurde keine Assoziation des Alters und Geschlechtes mit OL und OLP gefunden. 5. Wir konnten die Bedeutung des Rauchens als modulierenden Risikofaktor für die Entstehung einer OL und OLP bestätigen. 6. Für den SNP des Interleukin-1 α Gens an der Position -889 fanden wir eine signifikant erhöhte Erkrankungschance für OL (OR Konfidenzintervall 2.26 bis 12.51). Dies traf für den OLP nicht zu. 7. Weiterhin fanden sich keine Zusammenhänge mit den untersuchten genetischen Markern IL-1B +3954, IL-1B -511, IL-RN und des IL-1 Composite Genotyp mit OL und OLP. Ein Vergleich der hier betrachteten Risikofaktoren – SNP des IL-1 Gen- Clusters, systemische Entzündungsparameter, parodontale Gesundheit, Diabetes mellitus, Rauchen – macht den bis dato unbekannten Einfluss dieser Faktoren auf die Entwicklung oraler Präkanzerosen deutlich. Dabei zeigt die Arbeit, dass man bei der Suche nach Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Präkanzerosen noch am Anfang steht und sowohl weitere genetische als auch nicht genetische Risikofaktoren denkbar sind. Weiterhin erfordert die Wechselwirkung systemischer Entzündungen, des Diabetes mellitus und der Parodontitis mit oralen Präkanzerosen in Form der OL und OLP weitere Untersuchungen.
"Die Galerie und die Herrscherporträts im Schloss Jever - Ausstattung und Aussage der Potentatengalerie von 1838" Das Schloss Jever gehört zu den bedeutendsten Baudenkmälern der nordwestdeutschen Küstenregion und präsentiert sich heute als ein modernes kultur- und landesgeschichtlich ausgerichtetes Museum. Im Inneren geben in der Beletage einige wenige historische Interieurs einen Eindruck von der früheren Ausstattung. Einer dieser Räume ist die sogenannte fürstliche Galerie, in der bis zum Ende des Ersten Weltkrieges 32 Porträts der Herrscherpersönlichkeiten des Jeverlandes vom 16. bis 19. Jahrhundert vertreten waren. Die Gestaltung des Raumes stammt aus der letzten, prägenden Umbauphase des Schlosses in dem 20/30er Jahren des 19. Jahrhunderts und zeichnet sich einerseits durch die schablonierten und handbemalten Dekorationen im antiken Stil aus. Andererseits wird durch den damaligen Schlossherren, dem oldenburgischen Großherzog Paul Friedrich August, eine Ahnengalerie initiiert, die die Regenten des Jeverlandes in chronologischer Abfolge zeigte. Der ehemalige Porträtbestand ist heute nicht mehr vollständig vorhanden, doch bietet die bestehende Quellenlage Aufschluss über die Anordnung der Porträts sowie deren näheres Aussehen. Diesen Quellen zufolge haben sich sieben Porträts aus der Einrichtungszeit um 1838 im Schloss bewahrt. Die Genese dieses Repräsentationsraumes, sowohl in architektonischer als auch bildnerischer Hinsicht, stellt das zentrale Thema dieser Arbeit dar. Sowohl die schriftlichen Zeugnisse der Zeit um 1830, allen voran die Briefe und Zeichnungen der an den Umgestaltungen maßgeblich beteiligten Architekten, als auch die existierenden Sachzeugnisse bieten einen umfassenden Einblick in die Umgestaltung des Raumes zum festlichen, repräsentativen Speisesaal. Der Raum als Gesamtkunstwerk wird vor dem Hintergrund seiner Neukonzeption betrachtet und seine mögliche Wirkung hinterfragt. Der politischen und ästhetischen Motivation wird ebenfalls nachgegangen und die jeversche Galerie - als ein eindrucksvolles Beispiel einer Ahnengalerie aus dem 19. Jahrhundert - kunsthistorisch durch den Vergleich zu anderen Galerien wie Schwerin oder Ludwigsburg, eingeordnet.
Chronischer psychischer Stress, der in einem Modell aus kombiniertem Immobilisations- und akustischem Stress realisiert wurde, führt bei weiblichen BALB/c-Mäusen zu einem Anstieg der Plasma-Kortikosteronkonzentration, Immunsuppression und depressionsähnlichem Verhalten. Eine durch chronischen psychischen Stress verursachte Darmbarrierestörung ruft über die Translokation bakterieller Produkte eine systemische IDO-Aktivierung hervor. Frühere Experimente zeigen, dass IDO-Hemmung durch 1-MT die stressinduzierte Immunsuppression und das depressive Verhalten, aber auch den Glukokortikoidanstieg im Plasma der Mäuse verhindert. Zur Klärung der Frage, welche Stresseffekte auf Glukokortikoide und welche auf eine IDO-Aktivierung zurückzuführen sind, wurde weiblichen BALB/c-Mäusen während chronischer Stressexposition der Glukokortikoidrezeptor-blocker RU486 injiziert und die Wirkungen von RU486 denen von 1-MT in ausgewählten Read-out-Systemen gegenübergestellt. Bei der Etablierung der Interventionsbehandlung mit RU486 tauchten schwerwiegende Probleme auf: Die tägliche Injektion des Medikaments führte zu einer Modifizierung der HPA-Achsenaktivität nicht gestresster Mäuse im Vergleich zu nicht behandelten, ungestressten Tieren. Außerdem wurde deutlich, dass die Wahl des Lösungsmittels einen Einfluss auf die Ergebnisse hatte. Jede Manipulation an Versuchstieren ist folglich ein ernstzunehmender Störfaktor in Tiermodellen. Die Ergebnisse dieses Mausmodells wurden nach der Wirksamkeit der Inhibitoren 1-MT und RU486 in drei Blöcke eingeteilt: Stresseffekte, die sowohl durch 1-MT als auch durch RU486 in ähnlicher Weise beeinflusst wurden, sind durch einen HPA-Achsen-vermittelten Glukokortikoidanstieg vermittelt. Dazu zählen die Gewichtsabnahme und depressionsähnliches Verhalten. Ein Stresseffekt, der nur durch RU486, aber nicht durch 1-MT vermindert wurde, ist die durch chronischen Stress vermittelte Apoptose der Leukozyten im Blutkreislauf und der Thymozyten. Dieser Zellverlust ist unabhängig von IDO-Aktivität ausschließlich Glukokortikoid-vermittelt. Überraschenderweise konnte die stressbedingt verminderte Fähigkeit zur Bekämpfung einer experimentellen Infektion ausschließlich durch 1-MT-Behandlung wieder hergestellt werden. Tryptophanmangel und Kynurenine beeinträchtigen die bakterielle Abwehr folglich stärker als Glukokortikoide. Ob Glukokortikoide ihrerseits einen Einfluss auf die IDO-Aktivität haben, konnte nicht abschließend geklärt werden.
Hintergrund: 11000 Männer sterben jedes Jahr allein in Deutschland an Prostatakrebs, 50000 er-kranken jährlich neu. Wird die Erkrankung frühzeitig genug erkannt, ist die Prognose nach Behandlung gut – aber da sie sich erst im sehr späten Stadium in klinischen Symptomen manifestiert, bleibt neben Zufallsbefunden die Krebsfrüherkennungsun-tersuchung die einzige Möglichkeit für eine rechtzeitige Diagnose. Diese Möglichkeit wird aber nur von wenigen, nämlich nicht einmal 20 % der anspruchsberechtigten Männer, wahrgenommen. Diesen Anteil zu erhöhen, sollte diese Arbeit Grundlagen schaffen, da die Ursachen für die spärliche Inanspruchnahme der bedeutenden Prä-valenz der Erkrankung zum Trotz bisher kaum untersucht wurden. Material und Methoden: Es wurden 178 Männer, die älter als 44 Jahre waren, in zwei Hausarztpraxen und auf drei Krankenhausstationen gebeten, an einem Interview teilzunehmen und einen Fragebogen auszufüllen. Die Interviews waren teilstrukturiert und orientierten sich an den Dimensionen Risikowahrnehmung, Handlungs-Ergebnis-Erwartung und Selbst-wirksamkeitserwartung, die von einem sozial-kognitiven Prozessmodell postuliert werden, dem „health action process approach“ von R. Schwarzer; die Messung der Selbstwirksamkeitserwartung wurde zusätzlich innerhalb des Fragebogens mittels eines geeigneten Instruments validiert. 64 der angesprochenen Männer nutzten die angebotene KFU bereits regelmäßig, 18 lehnten eine Teilnahme ab und drei waren an Prostatakrebs erkrankt und wurden somit nicht miteinbezogen. Außerdem gingen die ersten zehn Interviews aus Grün-den der Qualitätssicherung nicht in die Analyse ein, sodass schließlich 83 teilstruktu-rierte Interviews inhaltsanalytisch ausgewertet werden konnten. Das Durchschnittsal-ter der Probanden betrug 59 Jahre. Ergebnisse: 81 % hielten Prostatakrebs in der Bevölkerung für sehr häufig; aber nur 16 % sahen für sich selbst ein entsprechendes Risiko, daran zu erkranken. 33 % der Teilnehmer waren durch ihren Hausarzt über die KFU informiert worden, 54 % erinnerten sich zumindest an seine Empfehlung – der Großteil hatte aber aus den Medien oder von Bekannten von der Vorsorge gehört. 78 % aller Befragten hielten die angebotene Untersuchung für sehr zuverlässig und sogar 89 % die Erkrankung bei früher Diag-nose für gut therapierbar und vermuteten richtig, dass eine spätere Diagnose auch eine deutlich schlechtere Prognose zur Folge hätte. 63 % konnten sich nicht vorstel-len, wie die Krebsfrüherkennungsuntersuchung konkret ablaufen könnte. In 77 % war das größte Hindernis, dass die Betroffenen keinerlei Schmerzen oder andere Sym-ptome an sich selbst bemerkten. Für 24 % waren die Kosten des PSA-Tests und für 20 % die langen Wartezeiten bei Ärzten hinderlich. Insgesamt wurden deutlich mehr internale oder emotional-kognitive Barrieren als organisatorisch-strukturelle genannt. Diskussion: Es fiel auf, dass der Sinn einer Vorsorgeuntersuchung, nämlich Krankheiten zu ent-decken, bevor sie symptomatisch werden, kaum bei den Probanden auch in diesem Sinne verstanden worden war. So war eben für einen Großteil der Befragten eine wichtige Barriere auf dem Weg zur KFU, dass sie keine Schmerzen oder andere Be-schwerden hätten und nur weniger als 10 % der Teilnehmer konnten sich vorstellen, dass sie womöglich ein Prostatakarzinom auch ohne Beschwerden haben könnten. Es gab insgesamt nicht einen Probanden, der nicht schon einmal von der Prostata-KFU gehört hätte; dass sich aber eine bessere Aufklärung leistende Kommunikation, vielleicht besonders seitens der Hausärzte dennoch lohnten könnte, zeigt sich darin, dass sich sehr viele der Befragten unter der Untersuchung selbst nichts vorstellen konnten und auch nur etwa die Hälfte der Befragten sich an eine Empfehlung ihres Hausarztes erinnerte. So ließen sich die größten Hindernisse im Feld der Risikowahrnehmung finden; im Bereich einer Handlungs-Ergebnis-Erwartung erscheint weiterhin problematisch, dass viele Männer durch die mangelnde Information über Möglichkeiten und vor allem Durchführung der Krebsfrüherkennungsuntersuchung verunsichert sein könnten; im Bereich einer Selbstwirksamkeitserwartung ließen sich keine Defizite feststellen. Für künftige Interventionen scheint sich außerdem eher der „häusliche Rahmen“ an-zubieten, da die im Krankenhaus gewonnenen Probanden häufiger und mehr Barrie-ren zur KFU angaben und daher womöglich der Teilnahme an oder auch nur Infor-mationen über die angebotene Krebsfrüherkennungsuntersuchung weniger aufge-schlossen gegenüberstehen als die bei ihrem Hausarzt befragten.
Die Dissertation untersucht die unterschiedlichen Facetten der Fotografie in Mecklenburg zwischen 1918 und 1945. Es wird unter Einbeziehung der unterschiedlichen Gesellschaftssysteme der Frage nachgegangen, ob eine spezielle mecklenburgische Handschrift in der Fotografie der Region nachzuweisen ist und somit die Ansätze der Fotografie- und Regionalgeschichte vereint. Zunächst werden wesentliche Entwicklungsprozesse der internationalen Fotografie zwischen 1900 und 1945 in Bezug auf technische Entwicklungen, die Weiterentwicklung tradierter Motive, das Verhältnis zu zeitgenössischen Kunstströmungen und modernen Printmedien dargestellt. Danach folgt ein chronologischer Überblick über die Fotografie in Mecklenburg zwischen 1900 und 1949. Hier wird auf die Zentren der Fotografie in Mecklenburg, Rostock und Schwerin, eingegangen und exemplarisch Fotografen vorgestellt. Dazu zählen Ferdinand Esch aus Ludwigslust und das Atelier Heuschkel aus Schwerin als Vertreter der Studio-Fotografen und der Pressefotograf Karl Eschenburg aus Rostock/Warnemünde. Anschließend wird die Amateurfotografie untersucht. Hier werden das Vereinsleben und die Ausstellungstätigkeit der „Photographische Gesellschaft Rostock“ und der „Vereinigung der Lichtbildfreunde Schwerin“ mit deren Vorsitzenden Dr. Wolfgang Baier und Franz Müschen vorgestellt und miteinander verglichen. Im Rahmen der Untersuchung von regionalen Spezifika und stilistischen Veränderungen wird explizit auf die Landschaftsfotografie im Wandel der gesellschaftlichen Verhältnisse, auf die Kur- und Badefotografie am Beispiel von Hans Knospe sowie auf die Technik-, Industrie- und Architekturfotografie eingegangen. Ferner wird die Verwendung von Fotografien in der lokalen Presse zwischen 1918 und 1941, konkret in den „Mecklenburgischen Monatsheften“, dem „Rostocker Anzeiger, Wochenendbeilage“ und im „Mecklenburger Tagesblatt: Wismarsche Zeitung“ betrachtet. Zur Fotografie in Mecklenburg während des Zweiten Weltkrieges wird im Anschluss an eine theoretische Diskussion über die Problematik der kunsthistorischen Untersuchungen der ‚Kriegsfotografie’ ein regionales ‚Kriegsalbum’ ausgewertet. Abschließend werden für den Untersuchungszeitraum Tendenzen der Fotografie in Mecklenburg mit der Entwicklung der Fotografie in Dänemark verglichen.
Retrospektive Untersuchung zur Ausbildung Heterotoper Ossifikationen nach Hüft-Totalendoprothese
(2008)
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden insgesamt 428 Patienten betrachtet, die zwischen Januar 2002 und Dezember 2004 in der Klinik für Orthopädie des Universitätsklinikums Greifswald mit einer Hüfttotalendoprothese versorgt wurden. Unter dem Patientengut befanden sich 231 (53,97%) Frauen und 197 (46,03%) Männer mit einem Durchschnittsalter von 65,4 Jahren. Ziel der Studie war es, die in der Literatur vermuteten Risikofaktoren für die Entwicklung von heterotopen Ossifikationen nach endoprothetischer Versorgung der Hüfte zu untersuchen und darüber hinaus weitere, möglicherweise noch nicht erfasste Risikofaktoren zu entdecken. Dazu wurden die Akten der Patienten nach ausgewählten Parametern untersucht und anschließend anhand statistischer Tests (Chi-Quadrat Test und Exakter Test von Fisher) auf ihre Signifikanz überprüft. Neben dem Vergleich dieser Resultate mit den Angaben in der Literatur galt ein weiterer Betrachtungsaspekt der Häufigkeit aufgetretener Rezidive nach operativer Entfernung der Ossifikationen. Hierzu erfolgte eine klinische und radiologische Nachuntersuchung eines Teils der Patienten drei bis fünf Jahre nach vorausgegangener Resektion der Verknöcherungen. Insgesamt kam es bei 16 (3,74%) der 428 Patienten zur Entstehung von HO. Unter diesen befanden sich nach Brooker zwei männliche Personen mit Grad 1 und wiederum zwei Männer mit Grad 2-3. Dem Grad 3 konnten zwei und dem Grad 3-4 drei Männer zugeordnet werden. Grad 4 wurde bei vier männlichen und drei weiblichen Personen diagnostiziert. Einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung von HO hatten hierbei das männliche Geschlecht (p=0,0044) sowie kontralaterale HO (p=0,0322) und Osteophyten (p=0,0305). Diese Ergebnisse stimmen mit einem Großteil der in der Literatur herrschenden Meinung überein. Obwohl von einigen Autoren postuliert, stellten sich das Alter sowie der BMI und das präoperative Bewegungsausmaß nicht als prädisponierende Faktoren heraus. Die Implantation einer zementierten Prothese wird hinsichtlich ihres Einflusses in der Literatur kontrovers diskutiert, im umschriebenen Patientengut konnte ein negativer Einfluss (p=0,0370) dieser Prothesenart nachgewiesen werden. Andere operative Daten wie der operative Zugang und die Operationsdauer wirkten sich nicht auf die Entstehung von HO aus. Auch die Anzahl der vorausgegangenen operativen Eingriffe an der Hüfte hatten keinen Einfluss. Die Untersuchung hinsichtlich intra- und postoperativer Komplikationen zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen postoperativen Luxationen (p=0,0077) und Infektionen (p=0,0322) sowie postoperativer Hämatome (p=0,0198) und einem intraoperativen Abriss des Trochanter majors (p=0,0122) mit der Bildung von HO. Auch diese Resultate werden von den Ergebnissen anderer Autoren unterstützt. Wundheilungsstörungen, Läsion der Arteria und des Nervus femoralis hatten hingegen keinen Einfluss. Patienten mit erhaltener Blutkonserve zeigten signifikant (p=0,0321) seltener HO als solche ohne Transfusion, sodass der adäquate Ausgleich des Blutverlustes einen präventiven Charakter auf die HO-Genese zu haben scheint. Durch die genaue Aufzeichnung des intraoperativen Blutverlustes könnte in einer weiteren Studie herausgefunden werden, ab welcher Menge die Konservengabe das Risiko verringert. Ebenso hatten in der vorliegenden Studie Patienten mit normalem Hb (p=0,0163) und Hk (p=0,0206) ein signifikant niedrigeres Risiko für die HO-Genese. Weitere untersuchte Laborparameter beeinflussten das Risiko nicht. Bekannte Vorerkrankungen wirkten sich im Patientengut nicht auf die HO-Genese aus, darunter auch solche, die in der Literatur als Risikofaktor angeführt werden wie Morbus Bechterew und chronische Polyarthritis. Da die Fallzahlen jedoch in diesen Gruppen sehr gering waren ist das Resultat in seiner Aussagekraft in Frage zu stellen. Eine allgemeine prophylaktische Versorgung der Patienten hatte einen positiven Einfluss (p=0,0022) auf die Entstehung von HO, dem gezielten Einsatz der Prophylaxe bei Patienten mit Risikofaktoren (kontralaterale HO und Osteophyten) konnte jedoch kein präventiver Einfluss nachgewiesen werden. Somit sollte der allgemeine Einsatz prophylaktischer Maßnahmen nach der HTP-Implantation in Betracht gezogen werden. Von den 16 Patienten mit HO erfolgte bei 12 die operative Entfernung der Verknöcherungen. Zur Beurteilung der Rezidivrate konnten von vier der 12 operierten Personen Informationen mittels klinischer und radiologischer Untersuchung gewonnen werden. Bei dieser Nachuntersuchung zeigten alle vier Personen trotz erhaltener Prophylaxe erneute Ossifikationen. Da die Anzahl der zur Nachuntersuchung erschienenen Patienten jedoch sehr gering war, ist die Aussagekraft hinsichtlich der Beurteilung der Rezidivrate eingeschränkt und sollte durch die Untersuchung größerer Fallzahlen unterstützt werden.
Hintergrund: In dieser Studie wurde das Ocuton S*TT-MV neuer Spezifikation mit dem Ocuton S alter Spezifikation sowie der Goldmann Applanationstonometrie (GAT) verglichen. Ziel war es, zu evaluieren, ob die Neukonfigurierung des Ocuton S die Messgenauigkeit und die Handhabung des Selbsttonometers in der Glaukom-Diagnostik und –Überwachung verbessern konnte. Methoden: Insgesamt 101 Glaukompatienten führten Selbstmessungen des Augeninnendruckes mit dem Ocuton S alter Spezifikation (4 Messungen pro Auge) und mit dem Ocuton S*TT-MV (4 Messungen pro Auge) durch. Die neue Gerätespezifikation Ocuton S*TT-MV überprüft automatisch die messtechnische Verwertbarkeit der Applanationsfläche. Als Referenzmessungen wurden pro Proband jeweils zwei Messungen pro Auge mittels GAT durchgeführt. Die Reihenfolge der drei verschiedenen Messreihen erfolgte randomisiert. Ergebnisse: Das arithmetische Mittel des Augeninnendruckes betrug beim alten Ocuton S 18,3 ± 4,2 mmHg, beim neuen Ocuton S*TT-MV 17,5±3,6 mmHg und bei der Goldmann-Applanationstonometrie 15,1±3.4 mmHg. Die Minimal- bzw. Maximalwerte betrugen bei GAT 9 bzw. 30,5 mmHg, beim neuen Ocuton S 7 bzw. 42 mmHg und beim alten Ocuton S 5 bzw. 38 mmHg. Die mittlere Differenz der Messungen aller Patienten mit dem alten Ocuton S zur GAT betrug 3,2±3,5 mmHg, mit dem neuen Ocuton S*TT-MV zu Goldmann 2,4±3,3 mmHg und mit dem alten zum neuen Ocuton S 0,9±2,9 mmHg (p<0,01). Die Probanden maßen mit dem Ocuton S alter Spezifikation mit einer durchschnittlichen Streuung von 1,9 mmHg innerhalb der Messreihe mit vier Messungen pro Auge. Mit dem neuen Ocuton S*TT-MV ergab sich eine durchschnittliche Streuung von 1,7 mmHg. Diese Messgenauigkeit hing weder beim alten Ocuton S noch beim Ocuton S*TT-MV vom Alter des Patienten ab (Ocuton S: Korrelationskoeffizient R=0,2; Ocuton S*TT-MV: Korrelationskoeffizient R=0,053). Schlussfolgerung: Die Neukonfigurierung des Ocuton S führt zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Messgenauigkeit und Annäherung an den Goldstandard der IOD-Messung GAT. Von besonderer klinischer Relevanz ist jedoch, dass gleichzeitig die technische Handhabung des Selbsttonometers Ocuton S*TT-MV neuer Spezifikation verbessert worden ist. Die Überprüfung des Messabdruckes am Gerät durch den Glaukompatienten während IOD-Messung zu Hause entfällt vollständig. Dies wird zu einem vermehrten Einsatz der Selbsttonometrie in der Glaukom-Diagnostik und –Überwachung beitragen.
Die Sepsis (Typ B) als Folge des regelhaft auftretenden postoperativen Immundysfunktions-syndroms ist prognostisch als besonders ungünstig einzustufen und ein immer noch schwer beherrschbares Problem auf chirurgischen Intensivstationen. Eine adäquate Therapie ist vor diesem Hintergrund unbedingt erforderlich. In diesem Kontext war es das Ziel, den Einfluss von R-848 als synthetischen TLR7-Agonisten in murinen Sepsismodellen zu untersuchen und nähere Aussagen über die Expression von TLR7 in der murinen Sepsis zu gewinnen. Methodisch wurde die 16G-CASP als endogenes und die i.v.-Infektion mit Burkholderia pseudomallei als exogenes Sepsismodell verwendet. Sowohl immunhistochemisch als auch auf molekularer Ebene (mRNA) konnte eine schwache Expression von TLR7 in nativen murinen Milzmakrophagen, B-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen und im Verlauf der Sepsis eine Hochregulation dieses Rezeptors gezeigt werden. Ex vivo wurde der Nachweis erbracht, dass R-848 in vergleichbarem Maße wie LPS pro- und antiinflammatorische Zytokine induziert. Eine immunstimulatorische Potenz des TLR7-Agonisten konnte in der nativen Maus anhand von Analysen der Zytokine nach Gabe von R-848 in vivo gezeigt werden. TLR7-Stimulation ändert den Ablauf der Sepsis in vivo, was zunächst im CASP-Modell untersucht wurde. Die Überlebenskinetik zeigte einen Trend zur Mortalitätsreduktion nach R-848-Vorbehandlung. Unter Burkholderieninfektion konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens ebenfalls ermittelt werden. Um diesen Unterschied erklären zu können, wurden als nächstes die bakterielle Belastung und Zytokinspiegel verschiedener Kompartimente unter TLR7-Stimulation 12 und 20 Stunden nach CASP analysiert. Bei tendentiell gegenläufigem Zytokinprofil zeigte sich die Bakterienzahl unter R-848-Stimulation sowohl im Peritoneum, als auch in der Milz signifikant gegenüber der Kontrolle abgesunken. R-848 konnte in vorinfizierten RAW-Makrophagen die Phagozytoserate gegenüber der physiologischen Kontrolle steigern, zeigte jedoch keinen Unterschied bei nicht-infizierten Makrophagen. In einem Replikations- und Invasionsassay fand sich die intrazelluläre Keimzahl unter R-848-Stimulation um 50 Prozent nicht signifikant abgesunken. Septische Apoptoseraten korrelieren mit dem Schweregrad des Sepsisverlaufs. Der protektive Einfluß von R-848 konnte anhand eines signifikanten Rückgangs der Apoptoserate in immunologisch bedeutenden Organen gezeigt werden. TLR7 als primär für die Virusabwehr bekannter Mustererkennungsrezeptor kann demnach auch in systemischen bakteriellen Infektionen ein mögliches Ziel immuntherapeutischer Interventionen sein, was weitergehend untersucht werden sollte.
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den Wirkungen unterschiedlichen Führungsverhaltens auf den Lernerfolg sowohl der beteiligten Führungskräfte als auch deren Mitarbeiter in einem interkulturellen Kontext. Hierfür wurden deutsche Expatriates in China und deren einheimische Mitarbeiter befragt. Es soll geklärt werden, welche Determinanten generell positiv oder negativ auf Lernerfolg wirken, welche Dimensionen von Führungsverhalten Lernerfolg beeinflussen und inwiefern kulturelle Werte oder auch Prägungen den Auswirkungen von Führungsverhalten in einer mehr-kulturellen Führungssituation zu Grunde liegen.
Die Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie unterlag in den letzten Jahren einem stetigen Wandel. Das betrifft zum einen die ständig zunehmende Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika, zum anderen auch die Einschätzung der diagnostischen Befunde hinsichtlich der Überlebensprognose. In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 248 IPAH-Patienten, welche über einen Zeitraum von ca. 12 Jahren beobachtet wurden, mit beiden Aspekten. Den Schwerpunkt unserer Untersuchungen legten wir auf die hämodynamischen und funktionellen Einschränkungen bei diesem Krankheitsbild und ihren Einfluss auf das Outcome der Patienten, die prognostische Bedeutung der pulmonalen Vasoreagibilität sowie die Auswirkungen neuerer oral verfügbarer Medikamente (ab Mai 2002 zunehmend eingesetzt) auf das langfristige Überleben der Patienten. Die Betrachtung der Ergebnisse erfolgte einerseits für die Gesamtgruppe, ande-rerseits für die je nach Prognosekriterium differenzierte Patientengruppe. Berücksichtigt man bei der Einschätzung der prognostischen Daten die Befunde aus den Untersuchungen der Lungenfunktion, Spiroergometrie, Echokardiographie und des Rechtsherzkatheters wird ersichtlich, dass die spiroergometrische Diagnostik die signifikantesten Werte liefert. Sie hat damit durchaus das Potential, als nichtinvasive Methode den invasiven Rechtsherzkatheter in seiner Bedeutung zu ersetzen. Der Blutdruck unter Belastung und die maximale Sauerstoffaufnahme lieferten hinsichtlich des Überlebens die besten Ergebnisse, dicht gefolgt vom pulmonalvaskulären Widerstand. Wir konnten eine sehr viel höhere Sterblichkeit bei denjenigen Patienten feststellen, bei denen alle drei Parameter auffällig waren. Demnach erlaubt die kombinierte Verwendung dieser drei Parameter eine ge-naue Risikoeinschätzung und kann unter Umständen in Zukunft bei der Auswahl der therapeutischen Vorgehensweisen Hilfe leisten. Bei 187 Patienten wurde im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Vasoreagibilitätstestung durchgeführt. Sieben IPAH-Patienten zeigten einen Abfall des PVR um mehr als 10 mm Hg auf mind. 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens und wurden somit als Responder nach der aktuellen Definition eingestuft. Aufgrund der geringen Fallzahl konnten unsere Berechnungen leider keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Hauptgruppe hervorbringen. Bezieht man hingegen die historischen, weniger strikten Kriterien mit in die Analyse ein, erhöht sich die Anzahl der Responder auf 43 %, welche dann eine signifikant bessere Prognose aufzeigen. Ab Mai 2002 wurden zunehmend neuere oral verfügbare Medikamente in Deutschland zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen. Diese Medikamente führen bevorzugt in der Lungenstrombahn zur Vasodilatation und wirken zudem antiproliferativ und damit unter anderem auch dem Remodelling entgegen. In dieser Arbeit konnte, wie auch in bislang zahlreich anderen Studien, die Effizienz dieser Therapien gezeigt werden. Wir verglichen in unseren Analysen die Patienten, die zum ersten Mal vor dem besagten 01.05.2002 vorstellig wurden, mit denen, die mit der Diagnostik und Therapie nach diesem Datum begannen. Es zeigte sich nach Auswertung der Daten eine Sterblichkeit der Patienten mit Einschluss nach dem Mai 2002 von nur 4,7 %, im Gegensatz zu 29 % in der Vergleichsgruppe. Die aus der Analyse hervorgehenden demographischen Daten, der klinische Grad unserer Patientengruppe, sowie die Ätiologie der pulmonalen Hypertonie waren gut vergleichbar mit anderen, in der Literatur beschriebenen großen Patientenkollektiven.
Die Sepsis und der septische Schock stellen die häufigste Todesursache auf chirurgischen Intensivstationen dar. Viele Studien haben gezeigt, dass die Barriere-funktion in sekretorischen Organen, wie z. B. Leber, Gehirn und Darm, durch das septische Krankheitsbild beeinflusst wird. Wichtige Determinanten dieser Organbarrieren sind die Effluxtransporter multidrug resistance protein 1 (kodiert durch Mdr1) und das multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). Sie haben großen Einfluss auf die Absorption und Verteilung sowie Ausscheidung von potentiell toxischen Xenobiotika, unter anderem auch Arzneimittel. Unser Ziel war es, mit der vorliegenden Arbeit einerseits die Expression, anderseits die Funktion der Membran-Transporter Mdr1 und Mrp2 in verschiedenen Organen mit und ohne Sepsis zu untersuchen. Des Weiteren sollte geklärt werden, inwieweit Talinolol als probe drug neben dem bereits gut charakterisierten Transport über Mdr1 auch ein Substrat für Mrp2 ist. Hierzu wurden jeweils 12 männliche Lew.1W-Ratten des Wildtyps und 12 des Mrp2-defizienten Stamms mit Talinolol vorbehandelt. Je sechs Tieren beider Rattenstämme wurde ein Röhrchen in die Darmwand implantiert (colon ascendens stent peritonitis – CASP), die Kontrolltiere wurden scheinoperiert. Nach drei Tagen wurde die Mdr1b- und Mrp2-mRNA-Expression über die real time reverse transcription- Polymerasekettenreaktion im Jejunum, Ileum, Leber, Niere, Gehirn und Hoden analysiert. Weiterhin bestimmten wir sowohl aus den oben genannten Organen als auch aus dem Blut sowie dem gesammelten Urin und Stuhl die Talinololkonzentrationen mittels high pressure liquid chromatography (HPLC) und Fluoreszenzdetektion. Septische Ratten des Wildtyps zeigten gegenüber ihrer Kontrolle eine nominal gesunkene jejunale Mdr1b-mRNA-Expression mit einer gleichzeitig um 20% verminderten Talinololausscheidung über den Stuhl als möglichen Ausdruck der gestörte Absorptionsbarriere des Darms. Weiterhin waren die Mdr1b-mRNA-Level in der Leber erhöht, jedoch ließ sich die zu erwartende Reduzierung der intrahepatische Talinololkonzentration nicht bestätigen. Die Konzentrationen von Talinolol im Gehirn sanken während der Sepsis auf fast ein Drittel der Kontrollgruppe bei unveränderter Mdr1-Expression. Mrp2 scheint hingegen keinen Einfluss auf die Talinololkinetik während der Sepsis zu haben.
Zusammenfassung Vor kurzem wurde bekannt, dass ein alkoholisches Händedesinfektionsmittel mit einer Anwendungszeit von nur 1,5 min zum ersten Mal den Anforderungen des europäischen Standards EN 12791 nicht nur entsprach, sondern diese sogar signifikant übertraf. Allerdings wurde der Effekt einer vorangehenden 1-minütigen Händewaschung und der sich anschließenden 1-minütigen Trocknungszeit des Alkohols nach der Anwendung bezüglich der Wirksamkeit der Desinfektion noch nicht untersucht. Um dieser Frage nachzugehen, wurden drei verschiedene Verfahren zur chirurgischen Händedesinfektion getestet: Verfahren A: 1 min Waschung + 1,5 min Desinfektion mit Sterillium®; Verfahren B: 1,5 min Desinfektion mit Sterillium® und Verfahren C: 1,5 min Desinfektion mit Sterillium® + 1 min Abtrocknungszeit. Diese wurden mit dem in der prEN 12791 festgelegten Referenzverfahren (1 min Händewaschung und 3 min Desinfektion mit Propan-1-ol) verglichen. Vor, direkt nach und 3 h nach der jeweiligen Anwendung eines Verfahrens wurde die Bestimmung der Koloniezahl an den Händen vorgenommen. Nach Bebrütung und Auszählung erfolgte aus diesen Werten die Berechnung der Sofort- und der Langzeitreduktion. Die Ergebnisse zeigten, dass alle drei aufgeführten Verfahren die Anforderungen der prEN 12791 für die chirurgische Händedesinfektion erfüllten bzw. zum Teil signifikant besser waren. Die Verfahren, in denen die Hände vor der Desinfektion gewaschen wurden, zeigten geringere Reduktionen der Koloniezahlen. Das Verfahren, dem sich nach der Desinfektion eine 1-minütige Trocknungszeit der Hände anschloss, zeigte eine signifikant bessere Effektivität in der Sofortwirkung. Die Reduktionsfaktoren in der Langzeitwirkung waren zwar auch absolut betrachtet höher als bei allen anderen Verfahren, jedoch war dieser Unterschied nicht signifikant. Somit lässt sich nach diesen Untersuchungen feststellen, dass die präoperative Händewaschung die Effektivität der alkoholischen Händedesinfektion nicht verbessert, sondern aufgrund eines Verdünnungseffekts des applizierten Alkohols durch den erhöhten Wassergehalt der Haut nach Seifenwaschung die Wirksamkeit sogar herabgesetzt wird. Durch eine 1-minütige Abtrocknungszeit kann hingegen die Effektivität der chirurgischen Händedesinfektion wegen der längeren Einwirkdauer verbessert werden, was der Realität entspricht. Allerdings wird in der prEN 12791 gefordert, die noch nasse Hand sofort nach der Desinfektion für die Probennahme zu verwenden. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Wirkung der chirurgischen Händedesinfektion mit Alkoholen in der Realität besser ist, als in der Testung gemäß prEN 12791 suggeriert wird.
Einfluss der subdiaphragmalen Vagotomie auf die Immunantwort in der murinen polymikrobiellen Sepsis
(2008)
Neben seiner bekannten Funktion im Autonomen Nervensystem zeigt der Nervus vagus bedeutende Einflüsse auf das Immunsystem. Bei diesem als „cholinergic anti-inflammatory pathway“ diskutierten Weg beeinflusst das Autonome Nervensystem über Efferenzen des Nervus vagus Zellen des Immunsystems. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss einer vollständigen subdiaphragmalen Vagotomie auf die Immunantwort in der akuten polymikrobiellen Peritonitis und Sepsis untersucht. Um das Überleben und den Verlauf einer Sepsis unter Vagotomie bei Mäusen zu betrachten, wurden die Tiere im ersten Teil der Arbeit gleichzeitig einer CASP und einer Vagotomie unterzogen. Zur Sepsisinduktion wurde das chirurgische Modell der Colon ascendens stent peritonitis (CASP) an Mäusen gewählt. Durch die CASP kann die Situation einer polymikrobiellen Sepsis realistisch nachgebildet werden. Die Durchtrennung des anterioren und posterioren Anteils des Nervus vagus erfolgte subdiaphragmal. Dieses Modell entspricht dem typischen Bild einer abdominellen Vagotomie, wie sie nach Magen- und Speiseröhrenresektion klinisch vorkommen kann. In der Überlebenskinetik zeigte sich, dass die Vagotomie allein keinen Einfluss auf das Überleben der Versuchstiere hat. In den septischen Tieren führte sie jedoch zu einer erhöhten Mortalität. In den darauffolgenden Ex-vivo-Experimenten wurde dieser Zusammenhang näher untersucht. Die bakterielle Belastung in verschiedenen Organen und Kompartimenten wurde gemessen. Dabei wurde ein massiver Bakterienbefall des gesamten Organismus nach CASP gesehen. Die Vagotomie zeigte dabei keinen zusätzlichen Einfluss auf die Beseitigung der Bakterien. Eine veränderte Immunantwort nach Vagotomie in septischen Tieren konnte anhand der Konzentration diverser Zytokine im Serum und im Leberüberstand gesehen werden. Wobei die Vagotomie einen Anstieg von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen bewirkte. Die Leber wurde mittels Bestimmung der Leberenzyme im Serum und histologischer Färbung eingehend untersucht. Hierbei sah man einen Anstieg der Leberenzyme und einen histopathologischen Leberschaden in den septischen Tieren. Die Vagotomie allein führte ebenfalls zu höheren Leberenzymen im Serum der Mäuse. Histopathologisch zeigten die vagotomierten Tiere in der Leber keine Auffälligkeiten. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass der Nervus vagus ein wichtiger Immunmodulator in der murinen polymikrobiellen Sepsis ist. Eine alleinige Vagotomie zeigte dabei keinen Einfluss auf das Immunsystem. Allerdings wirkte sie sich in Kombination mit einer septischen Komplikation negativ auf das Überleben aus. Bei einer Vielzahl bauchchirurgischer Eingriffe ist der Erhalt des Nervus vagus schwierig oder nicht möglich. So unterliegen Patienten nach Magen- und Speiseröhrenresektionen einer erhöhten perioperativen Mortalität. Hierbei stellt der „cholinergic anti-inflammatory pathway“ einen möglichen Angriffspunkt für eine effektive Therapie septischer Patienten nach Oberbauchchirurgie dar.
Ziel dieser Studie war der Vergleich eines Ultraschallpachymeters (Bio&Pachymeter Tomey AL-2000) mit einem Laser-Interferenz-Pachymeter (OLCR-Pachymeter Haag-Streit). Insbesondere sollte die Reliabilität der Geräte unter klinischen Bedingungen untersucht werden. Material und Methoden: In die vorliegende Studie wurden 86 Patienten (Glaukom, Glaukomverdacht) eingeschlossen, bei denen während des Projektes dreimal (Erstuntersuchung, Zwischenuntersuchung, Abschlussuntersuchung) die zentrale Hornhautdicke in beiden Augen mit dem Ultraschallpachymeter und dem Laser-Interferenz-Pachymeter bestimmt wurde. Ergebnisse: Mit dem Laser-Interferenz-Pachymeter wurde zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung eine mittlere zentrale Hornhautdicke von 554,83 ± 34,26 µm gemessen. Zur Zwischenuntersuchung wurden 551,96 ± 33,79 µm und zur Abschlussuntersuchung 551,37 ± 34,78 µm ermittelt. Mit dem Ultraschallpachymeter wurden mittlere Hornhautdicken von 554,56 ± 36,52 µm, 550,33 ± 35,17 µm und 550,17 ± 35,57 µm gemessen. Zwischen den 3 Messreihen existiert jeweils eine strenge Korrelation. Die Messwerte des Laser-Interferenz-Pachymeters zeigen eine geringere mittlere Standardabweichung (mittlere Standardabweichung Laser-Interferenz-Pachymetrie 3,83 µm, Ultraschallpachymetrie 5,5 µm). Eine ergänzende Untersuchung zur Reliabilität ergab eine signifikant geringere Standardabweichung bei Wiederholungsmessungen mit dem Laser-Interferenz-Pachymeter. Schlussfolgerung: Das Laser-Interferenz-Pachymeter zeigt eine höhere Reproduzierbarkeit als das Ultraschallpachymeter.
Das Phänomen der aktuellen nordischen Museumslandschaft, zu welcher die drei hier vorgestellten Protagonisten in Dänemark (ARKEN Museum for Moderne Kunst, 1996), in Schweden (Moderna Museet och Arkitekturmuseet, 1998) und schließlich in Finnland (KIASMA nykytaiteen museo (Museum für zeitgenössische Kunst), 1998) zählen, partizipiert am europäischen und internationalen Museumsboom der 90er-Jahre des 20. Jahrhunderts mit seinen avantgardistischen Museumsbauten. Die nordische Architektur wird mit der allgegenwärtigen Präsenz und Ästhetik international renommierter Architektur und Architekten, wie Frank O. Gehry, Richard Meier oder Renzo Piano, und ihren spektakulären Hightechkonstruktionen konfrontiert. Gleichfalls bereichern internationale Architekten, wie José Rafael Moneo Vallés und Steven Holl, mit ihren Ideen und Bauten die nordeuropäische Architektur. Generell stellt sich auch kunsthistorisch die Frage immer wieder neu, wie Architekten auf ganz unterschiedliche kulturelle Kontexte reagieren: Ob sie mit brachialer Gewalt ihr individuelles Architekturrepertoire global über die Welt verstreuen, ob sie einfach dem Mainstream oder der Tradition folgen oder sich auch noch dem kleinsten abseitigen kulturellen Reservat anpassen. Die sich architektonisch abzeichnende Polarität zwischen individueller und gesellschaftlicher Identität wurde in den letzten Jahrzehnten zu einem eklatant globalen Phänomen. Im Kontext einer gegenwärtig vom Begriff der Globalisierung geprägten Welt, scheinen sich kulturelle und regionale Besonderheiten nordischer Kunst und Architektur mit dem Konzept von Modernität und Funktionalität und einer intensiven Naturverbundenheit als Konstante kultureller Identität innerhalb der internationalen Architektur im Allgemeinen und in der Museumsarchitektur im Besonderen – trotz der offensichtlichen Tendenz zum individuellen, auf dem schwankenden Untergrund eines »fehlenden Postulats stilistischer Einheitlichkeit« mit seinem durch exaltierte Form- und Farbgebung determinierten Architekturrepertoire – behaupten zu können. Schon die Antezedenzien der Kunstmuseen in Nordeuropa legen eine manifeste Relation zwischen den Kunstsammlungen und der kulturellen Identität nahe, wobei sich innerhalb der europäischen Sphäre unvermutet frühe öffentliche Kunstmuseen in Schweden und Dänemark bildeten. Daraus entwickelt sich ein Phänomen nordischer Architektur: ein Prozess von monarchischer über nationaler zu supranationaler Identität. Komplexität und Differenzen aller unter dem Begriff Norden vereinten Länder sind bei exakter Analyse der länderspezifischen Topografie und Historie deutlich, doch gibt es ein latentes identitätsstiftendes Moment: die Natur des Nordens. Am Ende des 20. Jahrhunderts kulminiert dieser Prozess und das Missing Link supranationaler kultureller Identität erhält durch das komplexe Ideenkonstrukt für das Bauensemble der Nordischen Botschaften ein nordisches globales Bekenntnis. An den drei großen Museumsbauten des ausgehenden 20. Jahrhunderts in Helsinki, Kopenhagen (Ishøj) und Stockholm wird der künstlerisch-individuelle und gesellschaftliche Prozess von dem ästhetischen Bedürfnis nach einem Museum zum architektonischen Typus nachgezeichnet, um ihre unterschiedlichen Positionen innerhalb der internationalen Museumslandschaft zu verorten und sowohl ihre Ähnlichkeiten als auch ihre Unterschiede sowie Diskontinuität und Kontinuität in der Konstruktion kultureller Identitäten in den drei nordischen Ländern zu konstatieren.
Zusammenfassung Im Institut für Rechtsmedizin der Universität Greifswald wurden in den Jahren 1993-1998 insgesamt 1800 Obduktionen durchgeführt. Unter diesen befanden sich 36 Fälle, bei denen ein Unterkühlungstod aufgrund relevanter Leichenbefunde, teilweise auch unter Berücksichtigung der besonderen äußeren Umstände, besonders in den Wintermonaten, diagnostiziert wurde. Die Untersuchung erfolgte nach Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien an 20 Fällen. Am häufigsten verstarben die Betroffenen (12 Personen) im Freien an der Unterkühlung (60 %) und (8 Personen) in zumeist unbeheizten Räumen. Davon war bei 13 Personen (etwa 65 %) offensichtlich deren Alkoholisierung (Blutalkoholkonzentrationen zwischen 0,89 0/00 und 3,47 0/00) und bei einer Person zusätzlich eine apoplektische Hirnblutung ursächlich für das Zustandekommen des Unterkühlungstodes. Bei den anderen 7 Todesfällen wurde für das Zustandekommen der Unterkühlung eine den Witterungsbedingungen unangepasste Bekleidung sowie auch eine Unterernährung bzw. geistige Hilflosigkeit der Bertoffenen in Betracht gezogen. Die systematische Auswertung der 20 Unterkühlungstodesfälle erfolgte hinsichtlich der aus der Literatur bekannten, kälteassoziierten morphologischen Befunde unter besonderer Berücksichtigung ihrer Wertigkeit für die Diagnose des Unterkühlungstodes. Ziel der Arbeit war es das Kollektiv der Unterkühlungstodesfälle erstmals hinsichtlich eines empirisch erhobenen Befundes „den inneren Kniegelenksveränderungen“ und die Wertigkeit dieser Befunde für die Diagnose der „allgemeinen Unterkühlung“ zu untersuchen. Zu diesen Befunden gehören neben einer hauptsächlich im Recessus superior lokalisierten Hyperämie der Membrana synovialis noch synoviale Einblutungen sowie gelbrötlich bis blutige Verfärbungen der Synovialflüssigkeit (Synovia). In der Kontrollgruppe wurden 20 Obduktionsfälle mit anderen Todesursachen in die Untersuchung mit einbezogen. Die Untersuchung der Kniegelenke erfolgte wie in der Befundgruppe nach Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien. Von den in der rechtsmedizinischen Praxis seit langem bekannten, kälteassoziierten morphologischen Obduktionsbefunden wurden bei den in diese Untersuchung einbezogenen 20 Unterkühlungstodesfällen am häufigsten von den äußeren Leichenbefunden die rötlichen Kälteflecke über den Kniegelenken (17 Fälle, 85 %) sowie die hellroten Totenflecke (14 Fälle, 70 %) und von den inneren Befunden die als charakteristisch zu bezeichnenden Wischnewski-Flecke des Magens (17 Fälle, 85 %) neben der keineswegs als kältespezifisch anzusehenden Ischämie der Milz (18 Fälle, 90 %) sowie die Lungenveränderungen (13 Fälle, 65%) angetroffen. Auch die im Rahmen der Kältediurese auftretende Ausweitung und Prallfüllung der Harnblase war bei 11 Unterkühlungsfällen überhäufig und signifikant festzustellen. Die prädisponierenden Faktoren welche zum Unterkühlungstod führen können, einmal die Unterernährung bei 9 Personen sowie die unvollständige Bekleidung bei 10 Personen, waren in unserer Studie signifikant. Das „innere Kniezeichen“ wurde signifikant bei insgesamt 18 von 20 Unterkühlungstodesfällen (90 %), angetroffen. Am häufigsten ließ sich dabei eine synoviale Hyperämie (18 Fälle, 90 %), überwiegend auch beiderseits, feststellen, während sowohl die synovialen Einblutungen (9 Fälle, 45 %) als auch die damit im Zusammenhang stehenden Verfärbungen der Synoviaflüssigkeit (12 Fälle, 60%) deutlich geringer ausgeprägt waren. Auffällig und auch signifikant ist das hämolytisch aussehende Subcutangewebe der Kniegelenke bei 10 Unterkühlungstodesfällen (50 %). An den 20 Unterkühlungstodesfällen sowie an den 20 Fällen der Kontrollgruppe wurden jeweils histologische Untersuchungen der Membrana synovialis (40 Präparate) durchgeführt und dabei in allen Unterkühlungstodesfällen eine mehr oder weniger deutlich ausgeprägte Hyperämie festgestellt. Es zeigte sich, dass dieser Befund als signifikant einzuschätzen ist und somit den makroskopischen Befund bestätigen konnte. Demgegenüber stellten auch die histologisch nachweisbaren synovialen subintimalen Einblutungen, die ebenfalls bei allen Unterkühlungstodesfällen, zumeist als petechiale (17) aber auch als konfluierende (11) und diffuse (12) Einblutungen, überwiegend beidseitig zu registrieren waren, einen signifikanten Befund dar. Im Ergebnis dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass sich allein anhand der Befunddokumentation „äußerer Kniebefund“, „inneres Kniezeichen“ und „Wischnewski-Flecke“ der Unterkühlungstod zuverlässig und – nach der Diskriminanzanalyse - mit einer Sicherheit von 90 % diagnostizieren lässt.
In dieser Arbeit werden Morphologie und Dynamik der systemisch-arteriellen Architektur einschließlich ihrer Verbindungen zu den Pulmonalarterien in intralobären Sequestern analysiert und mit Befunden von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen verglichen. Die Angiographien von 15 Patienten mit einer intralobären Sequestration wurden hinsichtlich der Morphologie der Sequesterarterien, Bronchialarterien und SPAS ausgewertet. Es ergeben sich folgende Ergebnisse: Die vaskulären Veränderungen bei einer intralobären Sequestration sind qualitativ gleich denen anderer chronisch-entzündlicher Lungenerkrankungen: Hypertrophie von Bronchialarterien, Hypertrophie von anderen sytemischen thorakalen und teilweise extrathorakalen Arterien, Bildung von systemisch-pulmonalen arteriellen Shunts (SPAS). Bei Sequesterpatienten mit SPAS zeigten sich quantitativ stärker ausgeprägte Arterienveränderungen als bei Patienten ohne systemisch-pulmonale arterielle Shunts. Im Vergleich der Lungensequester mit den sogenannten „Übergangsformen“ wird Stocker´s pathogenetisches Modell untermauert, das die intralobäre Sequestration als einen erworbenen chronisch-entzündlichen Prozess erklärt. Darüber hinaus wird dargelegt, dass die ILS ein pathomorphologischer Endpunkt verschiedener Entitäten eines weit gefächerten Spektrums von chronisch-entzündlichen Lungenerkrankungen ist. Die systemisch-pulmonalen arteriellen Shunts (SPAS) sind zusätzlich zu Stocker´s Aussagen über die Entstehung des Sequesters ein Indiz für die erworbene Entstehung eines aberrierenden Gefäßes und stellen den Kernpunkt dieser Arbeit dar. Ein SPAS induziert über den Druckabfall systemisch zu pulmonal eine Steigerung des Volumenstroms und damit die Kaliberzunahme der speisenden systemischen Arterie. Ihre Kaliber können einen ausreichenden Volumenstrom aufbauen, um eine Stase und Thrombose der Pumonalarterie zu bewirken. Damit ist die Lücke in Stocker´s Entwicklungsmodell, die Obliteration der P.A., pathogenetisch erklärt. Das Ausmaß der SPAS korreliert in gewissem Maß mit der allgemeinen Ausprägung entzündungsbedingter Gefäßveränderung- sowohl bei der ILS als auch bei anderen chronisch entzündlichen Lungenerkrankungen. Sie sind ein Abbild der fortan bestehenden Entwicklung und Vergrößerung einer ILS. In letzter Konsequenz kann die gesamte Sequesterarterie als ein großer SPAS-Komplex angesehen werden. Ein intralobärer Sequester stellt die höchste Stufe einer erworbenen funktionellen Trennung eines Lungenareals dar, indem die Transportwege Blut (Pulmonalarterien) und Luft (Bronchien) verschlossen sind.
Kunststoffähnliche Polymere wie Polyhydroxyalkanoate (PHA) fanden in den letzten Jahren immer größere Berücksichtigung zur Substitution von Kunststoffen. Die attraktivsten Vertreter dieser Biopolymere sind dabei das Poly-3-hydroxybutyrat (PHB),das Poly-3-hydroxyvalerat (PHV) und das Poly-3-hydroxybutyrat-co-3-hydroxyvalerat(PHBV). Für eine kostengünstige Herstellung von PHA sind allerdings biotechnologisch etablierte Erzeuger notwendig. Für eine umweltfreundliche Produktion bieten sich Hefen an. Viele Hefen sind im Gegensatz zu den PHA-synthetisierenden Prokaryoten weder virulent noch pathogen. Allerdings verfügen sie nicht über die notwendige genetische Ausstattung zur PHA-Synthese. In der vorliegenden Arbeit wurden die Gene der PHB- bzw. PHBV-Synthese aus Cupriavidus necator und Methylobacterium extorquens in das Hefegenom von Arxula adeninivorans integriert. Es wurden die Gene phbA (kodiert für eine ß-Ketothiolase), phbB (kodiert für eine Acetoacetyl-CoA-Reduktase) und phbC aus C. necator sowie phaC aus M. extorquens genutzt, wobei die beiden letzteren für PHA-Synthasen kodieren. Für die Integration dieser PHA-Gene wurden sog. YIEC (Yeast Integration Expression Cassettes) konstruiert, mit welchen die Gene in die 25S-rDNA von A. adeninivorans integriert werden konnten. Es wurden jeweils die PHA-Synthasegene phaC oder phbC mit phbA und phbB aus Cupriavidus necator integriert. Dadurch entstanden die sog. 3-fach-Transformanten (3-fach/phaC und 3-fach/phbC). Ebenso wurden die PHA-Synthasegene einzeln integriert, wodurch die sog. 1-fach-Transformanten (1-fach/phaC und 1-fach/phbC) entstanden. Im Mittelpunkt der durchgeführten Arbeiten standen die Bestimmungen der Enzymaktivitäten der rekombinanten PHA-Synthasen, die Determinierung von PHA sowie die Untersuchungen der Veränderungen der Stoffwechselintermediate durch die Integration der PHA-Gene. Bevor die vier PHA-Transformanten generiert worden waren, waren in einer Machbarkeitsstudie die PHA-Gene phbA und phbB integriert und die Expression der rekombinanten Enzyme mit Enzymaktivitätsassays nachgewiesen worden. In den vier verwendeten PHA-Transformanten (1-fach/phaC, 1-fach/phbC sowie 3-fach/phaC und 3-fach/phbC) wurden phbAp und phbBp mittels spezifischer Antikörper nachgewiesen. Die Expression der PHA-Synthasegene wurde in den PHA-Transformanten durch Enzymaktivitätsassays vorgenommen. Die PHA-Transformanten wurden mit Glukose, Acetat, Ethanol, Propion- und Buttersäure alleinig und im Shift von Glukose auf eine andere Kohlenstoffquelle kultiviert. Dabei wurde festgestellt, dass Ethanol generell von den PHA-Transformanten nicht verwertet werden kann. Parallel zu den Analysen des Wachstumsverhaltens wurden die Enzymaktivitätsassays durchgeführt. Dabei konnten neben der Glukosekultivierung erstmals auch bei Acetatkultivierung Aktivitäten der rekombinanten PHA-Synthasen nachgewiesen werden. Sowohl bei der Glukose- als auch der Acetatkultivierung zeigten die vier PHA-Transformanten verschiedene Verläufe der Aktivitäten. Für die Transformante, in welche das PHA-Synthasegen phaC aus Methylobacterium extorquens integriert worden war (1-fach/phaC), wurden sowohl für die Glukose- als auch die Acetatkultivierung die Aktivitätswerte für die PHA-Synthasen bestimmt. Für die Transformante, welche das PHA-Synthasegen phbC aus Cupriavidus necator trägt (1-fach/phbC), konnten nur bei Glukosekultivierung PHA-Synthaseaktivitäten bestimmt werden. Diese wurden während der Kultivierung geringer. Für die 3-fach-Transformante 3-fach/phaC konnten PHA-Synthaseaktivitäten sowohl für die Glukose- als auch die Acetatkultivierung bestimmt werden, die während der beiden Kultivierungen geringer wurden. Für die Transformante, welche alle drei PHA-Gene inklusive des PHA-Synthasegens phbC (3-fach/phbC) trägt, wurden während der Glukosekultivierung gleich bleibende und während der Kultivierung mit Acetat stark steigende PHA-Synthaseaktivitäten ermittelt. Mit einer Färbemethode sollte in den 1-fach-Transformanten PHB nachgewiesen werden. Dazu wurden die Farbstoffe BODIPY 493/503 und Nilrot, die speziell intrazelluläres PHB bzw. Neutrallipide färben, verwendet. Es konnte mit BODIPY 493/503 kein intrazellulär eingelagertes PHB detektiert werden. Daher handelt es sich bei den Einlagerungen um Lipide. Für eine genauere Analyse der die durch die Integration der PHA-Gene entstehenden Stoffwechselprodukte wurde eine GC/MS-Methode entwickelt. In ersten Messungen zeigte sich für die PHA-Transformanten ein Peak, der die gleiche Retentionszeit wie 3-Hydroxyvalerat (3HV), das Monomer von PHV hatte. Dieser Peak wurde auch im Kontrollstamm G1212k detektiert. Da Cupriavidus necator mit der Kohlenstoffquelle Lävulinsäure (LäS) das PHA Poly-4-hydroxyvalerat produziert, wurde Lävulinsäure in der gaschromatographischen Methode als Referenzsubstanz eingesetzt. Dabei zeigte sich, dass LäS die gleiche Retentionszeit hat wie 3HV. Anschließend wurden die Massenspektren von 3-Hydroxybutyrat (3HB), dem Monomer von PHB, sowie 3HV und LäS verglichen. Dabei erwies sich, dass der Peak gleicher Retentionszeit nicht für 3HB oder 3HV steht, sondern für LäS. Es konnten somit in keiner der PHA-Transformanten 3HB oder 3HV nachgewiesen werden. Anhand der GC/MS-Daten wurde allerdings ersichtlich, dass die Integration aller drei PHA-Gene den Stoffwechsel der Hefe A. adeninivorans stärker beeinflusst als die alleinige Integration der PHA-Synthasegene. Daher wurden Citrat, Succinat, Malat und Fumarat (als Summenparameter für Maleinsäure und Fumarsäure) sowie die Fettsäuren Palmitin-, Stearin- und Linolensäure als weitere Referenzsubstanzen eingesetzt. Es zeigten sich je nach Wahl der Kohlenstoffquelle und der Kultivierungsbedingungen Unterschiede zwischen 3-fach-Transformanten und Kontrollstamm G1212k. In der Glukosekultivierung als auch der Co-Kultivierung von Glukose und Acetat (1:2) konnten die meisten Unterschiede zwischen PHA-Transformanten und G1212k festgestellt werden. Es wurden z. B. für die Glukosekultivierung in den 3-fach-Transformanten höhere Gehalte an Fettsäuren detektiert. Daraus lässt sich eine unterstützende Wirkung der rekombinanten Proteine der PHA-Synthese zur Fettsäurebiosynthese ableiten. Bei der Acetatkultivierung wird neben der PHA-Synthese und der Fettsäurebiosynthese das zentrale Zellintermediat Acetyl-CoA auch im Glyoxylatweg genutzt. Der Glyoxylatweg findet zwar in den Peroxisomen und nicht wie PHA- und Fettsäuresynthese im Zytosol statt, wird aber in Abhängigkeit von der Kohlenstoffquelle und durch die Aktivitäten des Zitronensäurezyklus geregelt. Die höheren Gehalte an Citrat bei der Co-Kultivierung von Glukose und Acetat (1:2) geben daher einen Anhaltspunkt zur Nutzung des Glyoxylatweges. Aufgrund der erhöhten Fettsäuregehalte während der Glukosekultivierungen und der Nutzung des Glyoxylatweges bei Kultivierung mit Acetat wird ersichtlich, dass die Integration aller drei PHA-Gene dazu führt, dass vermehrt Acetyl-CoA genutzt und Acetoacetyl-CoA, das erste Zwischenprodukt der PHA-Synthese, gebildet wird. Im Zytosol der Zellen findet aber auch der Mevalonatweg für die Isoprensynthese statt. Daher liegt sowohl eine Konkurrenz um Acetyl-CoA als auch um Acetoacetyl-CoA vor. Diese Konkurrenzen führen dazu, dass keine PHA-Synthese in den PHA-Transformanten stattfindet. Deswegen wird postuliert, dass stattdessen die Fettsäuresynthese, der Glyoxylatweg und der Mevalonatweg unterstützt werden. Intensivere Untersuchungen der Stoffwechselwege in A. adeninivorans müssen noch klären wie Zitronensäurezyklus und Glyoxylatweg sowie Fettsäure- und Isoprensynthese in dieser Hefe gesteuert werden können, um ein „metabolic engineering“ zur PHB-Synthese, wie es in S. cerevisiae bereits möglich ist, auch in A. adeninivorans zu realisieren. Dazu müssen nach der Expression der rekombinanten Proteine der PHA-Synthese auch die Intermediate der Stoffwechselwege gezielter nutzbar und konkurrierende Enzymaktivitäten inhibiert werden.