Refine
Year of publication
- 2008 (2) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2) (remove)
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- no (2)
Keywords
- ABC-Transporter (1)
- Dissertation (1)
- MRP2 (1)
- P-Glykoprotein (1)
- Ratte (1)
- Sepsis (1)
- Vasodilatation-Antibiotika-Gefäßmuskulatur-Sepsis (1)
- vascular muscles-antibiotics-sepsis (1)
Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (2) (remove)
Die Sepsis und der septische Schock stellen die häufigste Todesursache auf chirurgischen Intensivstationen dar. Viele Studien haben gezeigt, dass die Barriere-funktion in sekretorischen Organen, wie z. B. Leber, Gehirn und Darm, durch das septische Krankheitsbild beeinflusst wird. Wichtige Determinanten dieser Organbarrieren sind die Effluxtransporter multidrug resistance protein 1 (kodiert durch Mdr1) und das multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). Sie haben großen Einfluss auf die Absorption und Verteilung sowie Ausscheidung von potentiell toxischen Xenobiotika, unter anderem auch Arzneimittel. Unser Ziel war es, mit der vorliegenden Arbeit einerseits die Expression, anderseits die Funktion der Membran-Transporter Mdr1 und Mrp2 in verschiedenen Organen mit und ohne Sepsis zu untersuchen. Des Weiteren sollte geklärt werden, inwieweit Talinolol als probe drug neben dem bereits gut charakterisierten Transport über Mdr1 auch ein Substrat für Mrp2 ist. Hierzu wurden jeweils 12 männliche Lew.1W-Ratten des Wildtyps und 12 des Mrp2-defizienten Stamms mit Talinolol vorbehandelt. Je sechs Tieren beider Rattenstämme wurde ein Röhrchen in die Darmwand implantiert (colon ascendens stent peritonitis – CASP), die Kontrolltiere wurden scheinoperiert. Nach drei Tagen wurde die Mdr1b- und Mrp2-mRNA-Expression über die real time reverse transcription- Polymerasekettenreaktion im Jejunum, Ileum, Leber, Niere, Gehirn und Hoden analysiert. Weiterhin bestimmten wir sowohl aus den oben genannten Organen als auch aus dem Blut sowie dem gesammelten Urin und Stuhl die Talinololkonzentrationen mittels high pressure liquid chromatography (HPLC) und Fluoreszenzdetektion. Septische Ratten des Wildtyps zeigten gegenüber ihrer Kontrolle eine nominal gesunkene jejunale Mdr1b-mRNA-Expression mit einer gleichzeitig um 20% verminderten Talinololausscheidung über den Stuhl als möglichen Ausdruck der gestörte Absorptionsbarriere des Darms. Weiterhin waren die Mdr1b-mRNA-Level in der Leber erhöht, jedoch ließ sich die zu erwartende Reduzierung der intrahepatische Talinololkonzentration nicht bestätigen. Die Konzentrationen von Talinolol im Gehirn sanken während der Sepsis auf fast ein Drittel der Kontrollgruppe bei unveränderter Mdr1-Expression. Mrp2 scheint hingegen keinen Einfluss auf die Talinololkinetik während der Sepsis zu haben.
Die Sepsis ist eine generalisierte Entzündungsreaktion des gesamten Organismus auf eine Infektion. Sie zeichnet sich auch heute noch durch eine hohe Letalität von bis zu 50 % aus. Ein Leitsymptom ist die vasomotorische Regulationsstörung bis hin zum septischen Schock. Aufgabe der vorliegenden Studie war es herauszufinden, ob Antibiotika, die einen wesentlichen Eckpfeiler der Sepsistherapie darstellen, einen vasodilatitiven Effekt auf Gefäße ausüben. Untersucht wurden Tobramycin, Vancomycin, Imipenem, Metronidazol und Neomycin an der glatten Gefäßmuskulatur der Rattenaorta. Medikamente stellen Stoffgemische aus der Wirksubstanz und einer Vielzahl an Zusatzstoffen dar. Um einen möglichen Einfluß der Zusatzstoffe dieser Medikamente nachzuweisen, wurden einerseits die Zusatzstoffe des Medikamentes Tobramycin (Phenol, Natriummetabisulfit und Natrium-EDTA), andererseits die Reinsubstanzen Tobramycin, Vancomycin und Imipenem selbst auf mögliche Effekte auf den Tonus der Gefäßmuskulatur untersucht. Um einen Vasodilatation der verschiedenen Substanzen nachzuweisen, wurden die Gefäße zuvor präkontrahiert. Hierfür wurden zum einem Phenylephrin als α1-Sympatomimetikum eingesetzt, zum anderen wurde über eine Verschiebung des Membranpotentials durch Kaliumchloridlösungen in verschiedenen Konzentrationen von 20 mM und 40 mM eine Präkontraktion der Gefäße erzeugt. Der Einsatz dieser verschiednen Präkontraktoren ermöglichte es, Aussagen über den Einfluss auf die verschiedenen physiologischen Signalübertragungen zur Kontraktion zu treffen. Es zeigte sich, dass alle getesteten Medikamente, Reinsubstanzen und Zusatzstoffe Einfluss auf das rezeptorvermittelte System (Phosphatidylinositolkaskade) aufweisen und über diesen Weg zu einer Vasodilatation führen können. Hervorzuheben ist das Imipenem und die Reinsubstanz von Tobramycin, welches ausschließlich über diesen Weg den Gefäßtonus beeinflusst. Alle anderen Substanzen zeigen auch einen gewissen vasodilatativen Effekt auf die elektromechanische Kopplung (Kaliumkanäle). Dies spricht dafür dass diese Substanzen in den intrazellulären Kalziumhaushalt oder den eigentlichen intrazellulären Kontraktionsmechanismus eingreifen. Hervorzuheben ist Tobramycin, bei welchem nicht nur die Reinsubstanz, sondern auch die Zusatzstoffe einen signifikanten vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Hier wären unspezifische Effekte oder eine Beeinflussung des NO-Systems denkbar. Möglich wäre aber auch eine Summation verschiedener Mechanismen. Aus dieser Arbeit lässt sich schlussfolgern, dass der Faktor „Vasodilatation durch Antibiotika“ durch die entsprechende Wahl eines ebenso potenten Alternativantibiotikums ausgeschaltet werden könnte und somit möglicher Weise ein weiterer Baustein in der Therapie der Sepsis vorliegt.