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Die anatomischen Beziehungen der A. maxillaris in der Fossa infratemporalis wurden untersucht. Der mittlere vertikale Abstand zwischen Karotisgabel und dem Abgang der A. maxillaris betrug 63,6 mm. Der Mittelwert der extrakraniellen Länge der A. meningea betrug 15,1 mm. Eine Verlaufstypisierung der A. maxillaris wurde entwickelt. Die vertikalen und horizontalen Abstände der A. maxillaris zum Foramen mandibulae wurden ermittelt. Der kleinste gemessene vertikale Abstand war 4,8 mm, der kleinste horizontale 1,1 mm. In unserem Untersuchungsgut war ein proximaler Abgang der A. alveolaris inferior am häufigsten (59%), gefolgt von einem proximalen Abgang der A. meningea media (26%). Der Mittelwert des Durchmessers der A. maxillaris am Abgang betrug 3,8 mm. Der größte gemessene Durchmesser betrug 5,5 mm. Die A. maxillaris ist ein großlumiges, variabel verlaufendes Gefäß mit mehreren Arterienabgängen. Wir fanden die meisten Arterienabgänge kranial und dorsal des Foramen mandibulae. Dies ist insofern von Bedeutung, als bei der Lokalanästhesie am Foramen mandibulae oberhalb des vermuteten Foramens injiziert wird, um ein Absinken des Lokalanästhetikums an den Zielpunkt und eine sichere Schmerzausschaltung zu gewährleisten. Die oben genannten Ergebnisse legen eine direkte Punktion der A. maxillaris als Ursache positiver Aspirationsproben bei der Mandibularisanästhesie nahe. Gelangt ein Bolus eines Lokalanästhetikums proximal des Abgangs der A. meningea media in die A. maxillaris, so bewirkt der Vasokonstriktorzusatz eine Ischämie distal der Injektionsstelle. Bei Individuen, deren Retina über die A. meningea media versorgt wird, kann es hierbei zu ischämischen Netzhautläsionen kommen. Des weiteren kann ein Bolus eines fälschlich in die A. maxillaris injizierten Lokalanästhetikums schnell und in großer Menge über die A. meningea media in der A. centralis retinae anfluten, um dort toxische Wirkungen hervorzurufen.
Zusammenfassung: In Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf, der segmentalen Lage sowie der Kontrast-mittelphase in CT und MRT wurden Perfusionsveränderungen im Sinne von läsionalen, periläsionalen, keilförmigen, segmentalen, lobären und subkapsulären Hyperperfusionen beurteilt. Dabei wurden primär hyperperfundierte Herde, wie HCC und hyperperfundierte Metastasen berücksichtigt. Des Weiteren wurden Blutungen, die radiologisch nachweisbar waren, dokumentiert. Vor der Thermoablation war bei 37,8% der Patienten eine Hyperperfusion sichtbar. Am Tag der Intervention änderte sich die Hyperperfusionsrate kaum (36,6%). Es traten vor allem fokal eingeblutete, klein-keilförmige und periläsionale Hyperperfusionen auf. Einen Monat nach Intervention zeichnete sich ein markanter Anstieg an Hyperperfusionen ab. Bei 66,2% aller Patienten konnten nun auch größere hyperperfundierte Areale (lobäre, groß-keilförmige und segmentale Veränderungen) nachgewiesen werden. Nach 6 Monaten ging die Hyperperfusionsrate langsam zurück. 59,3% der Patienten zeigten z.T. größere hyperperfundierte Bereiche (lobäre, subkapsuläre, keilförmige Hyperperfusionen). Ein weiterer leichter Rückgang an Gesamthyperperfusionen zeigte sich 1 Jahr nach Intervention (55,6%). Dabei handelt es sich größtenteils um kleinere betroffene Areale (periläsionale, segmentale Hyperperfusionen). In Abhängigkeit der Kontrastmittelphase konnten wesentlich häufiger in der arteriellen Phase hepatische Hyperperfusionen nachgewiesen werden, als in nativen oder portalvenösen Phasen (87,9% arteriell zu 12,1% nativ in MRT und 86,2% arteriell zu 12,3% nativ und 1,5% in der portalvenösen Phase im CT). Abhängig von der segmentalen Lage stellte sich heraus, dass mehr hyper-perfundierte Areale bei zentral gelegenen Tumoren auftraten (76,4%), als bei peripher therapierten Herden (70,8%). Die hyperperfundierten Areale waren bei zentralen Tumoren jedoch häufig größer (lobär: 17,6% zentral vs. 7,7% peripher; keilförmig: 23,5% zentral vs. 13,8% peripher). Es traten in 19,5% der behandelten Patienten im Verlauf radiologisch nachweisbare Blutungen auf. Es gab 13 fokale Blutungen, von denen 12 Herde primär hyperperfundiert, in zentraler oder in unmittelbar subkapsulärer Lage waren. 6 von 10 nicht primär hyperperfundierten Herde zeigten postinterventionell eine Hyperperfusion. Zusätzlich traten 4 subkapsuläre Blutungen auf. Bei einem dieser Patienten wurde ein läsional hyperperfundierter Herd im Rahmen einer wiederholten LITT behandelt. Hier kam es zu einem Kapselriss mit abdomineller Blutung. 2 weitere subkapsuläre Blutungen traten bei periläsionalen Hyperperfusionen auf. Um zu eruieren, ob eine radiologisch sichtbare Hyperperfusion auch einer Hyper-vaskularisation entspricht, wurde ein Gewebeblock retrospektiv histopathologisch untersucht. In der Nekrosezone ohne vitale Tumorzellen fand eine vermehrte Gefäß- neubildung statt. Außerdem konnte eine CD34-Überexpression als Indikator für eine Gefäßproliferationen gefunden werden. Da insgesamt 19,5% Blutungskomplikationen bei insgesamt 73,2% hyperperfundierten Perfusionen auftraten, ist ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Perfusionsänderungen nach Thermoablationen im CT und MRT nicht nachgewiesen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse anderer internationaler Arbeitsgruppen und der Auswertung eigener Daten sind Blutungen sind bei primär hyperperfundierten Malignomen, zentraler Lage sowie kapselnaher Lage am häufigsten, aber sie treten auch bei sekundär hyperperfundierten Tumoren auf.
Auf der Grundlage koronaler CT - Aufnahmen von 52 Schimpansen-schädeln (Pan troglodytes) beiderlei Geschlechts und unterschiedlichen Altersstufen wurde das postnatale Wachstum und die Morphologie des Gaumens untersucht. Die zur Auswertung benötigten Schädel- und Gaumenmaße wurden, wenn möglich, direkt vom Schädel bzw. durch Messungen an den Röntgenaufnahmen gewonnen. Da das biologische Alter der Tiere zum Zeitpunkt ihres Todes nicht bekannt war, wurden sie entsprechend der Dentition drei postnatalen Altersstufen zugeordnet. Die Wachstumsvorgänge des Gaumens wurden in Relation zu verschiedenen Schädelmaßen anhand von Korrelations- und einfach linearen Regressionsanalysen (Modell I und Modell II) untersucht sowie auf der Basis von Gaumenhöhenindex und Gaumenindex beschrieben. Ein Vergleich der Gaumenlänge, -breite, -höhe und -volumen zwischen den Geschlechtern zeigte keine signifikanten Unterschiede. Um ein genaueres Bild von Gestalt und Größe des Gaumens zu erhalten, wurde er in koronalen CT - Aufnahmen markiert, sein Volumen errechnet und ein 3D - Modell rekonstruiert. Die morphologische Analyse der 3D - Gaumen-modelle unterstreicht die prinzipielle Übereinstimmung der Gaumen-morphologie weiblicher und männlicher Schimpansen. Bei den weiblichen Schimpansen besteht zwischen Gaumenhöhe und Schädelbasislänge kein statistischer Zusammenhang. Alle anderen Merkmalspaarungen zwischen Gaumen (Länge, Breite, Höhe und Volumen) und Schädel (Schädelbasislänge und Gesamtschädellänge) korrelieren bei beiden Geschlechtern. Die Regressionsanalysen der korrelierenden Paare ergaben signifikante lineare Abhängigkeits-verhältnisse. Ein Vergleich der Regressionsgeraden von männlichen und weiblichen Schimpansen zeigte, dass sich deren Anstiege nicht voneinander unterscheiden. Das lässt vermuten, dass sich die Gaumenmaße beider Geschlechter nach einem ähnlichen Wachstumsmuster verändern. In der postnatalen Entwicklung ist das Längenwachstum des Gaumens am stärksten, gefolgt von der Gaumenhöhe und der -breite. Während die Längenzunahme kontinuierlich erfolgt, ist das Wachstumsverhalten von Gaumenbreite und -höhe nicht einheitlich, sondern variiert in den verschiedenen Altersstufen. Unabhängig vom Geschlecht und Alter sind die Gaumen aller Schimpansen orthostaphylin (mittelhochgaumig) und ultraleptostaphylin (extrem schmalgaumig). Das Gaumengewölbe weist eine charakteristische Form auf. Der vordere Abschnitt des Gaumens, der der Prämaxilla entspricht, hat eine flache Wölbung. Zur Region der Milchmolaren bzw. der Prämolaren geht diese in eine hohe Bogenform über. Distal der 2. Milchmolaren, das entspricht der Region der permanenten Molaren, flacht der Gaumen kranial zu einem trapezoiden Profil ab. Eine ausgeprägte Steilheit der Alveolarfortsätze kann neben dem trapezoiden auch einen rechteckigen Querschnitt zur Folge haben. Mit dem Durchbruch der 2. und 3. permanenten Molaren verlagert sich dieses trapezoide Gewölbeprofil zugunsten der hohen Bogenform immer weiter nach distal. Posterior endet der freie Rand des knöchernen Gaumens wieder in eine flache Wölbung. Weiterhin wurde bei 7 männlichen und 3 weiblichen Schimpansen im adulten Alter, also bei 19% aller untersuchten Gaumen, ein Torus palatinus in unterschiedlicher Ausprägung gefunden. Ein Vergleich zwischen Pan troglodytes und Macaca fuscata ergab hinsichtlich des Gaumenvolumens unterschiedliche Wachstumsmuster, was darauf hindeutet, dass die adulte Endgröße auf unterschiedlichem Wege erreicht wird. Ohne beim Schimpansengaumen auf geschlechtliche Unterschiede zu stoßen, wurde sein Wachstum im Verhältnis zum Schädel durch lineare Modelle beschrieben. Bei den weiblichen Schimpansen kann jedoch die Entwicklung der Gaumenhöhe in Bezug zur Schädelbasislänge nicht durch ein lineares Modell erklärt werden. Die Aussagekraft dieses Ergebnisses und mögliche Faktoren sowie der Einfluss des beim Schimpanen auftretenden Recessus palatinus auf das Gaumenwachstum sollten näher untersucht werden.
Murphy und Mitarbeiter (1998) postulierten, dass Estrogene die GABA-Synthese in Interneuronen supprimieren und spekulierten, dass durch diese verminderte GABA-Synthese eine Disinhibition des CA1-Neuronen-Netzwerkes erfolgt. Das Ergebnis einer solchen erhöhten neuronalen Exzitation ist eine Vermehrung von Dorn-Synapsen. Demzufolge wäre Estradiol als prokonvulsiv anzusehen. Dieser Annahme wollten wir mit unseren Experimenten nachgehen. Dazu haben wir zunächst die GAD-65-Expression nach Estradiol-Applikation untersucht. Wir fanden im Gegensatz zu Murphy nach Gabe von Estradiol, keine Herunterregulation der GABA-Synthese und konnten somit eine prokonvulsive Wirkung von Estradiol nicht bestätigen. In einem weiteren Experiment haben wir in hippocampalen Slice-Kulturen den GABAA-Rezeptor mit Bicucullin blockiert und damit neuronale Übererregung erzeugt. Die Bicucullin-Behandlung der Kulturen führte erwartungsgemäß zu einem signifikanten Dorn-Synapsen-Verlust, der gleichzeitig aber auch mit einer signifikanten Verminderung der Estradiol-Synthese einherging. Durch die Zugabe des Aromatase-Hemmers Letrozol zu den Kulturen ließen sich diese Befunde ebenfalls erzielen. In einem Rescue-Experiment konnten wir mit der Gabe von Estradiol, den durch Bicucullin oder Letrozol induzierten Dorn-Synapsen-Verlust wieder aufheben. Die neuroprotektive Wirkung von 17-β-Estradiol im Rahmen der Epilepsie ist vermutlich auf die Wiederaufhebung der verminderten Estradiol-Synthese und in der Folge verminderten GABA-Synthese zurückzuführen.
Tapire wurden bislang im Gegensatz zu ihren Verwandten, den Nashörnern und Pferden bei Studien zur Kommunikation deutlich weniger beachtet. Ziel der vorliegenden Studie war es daher zu überprüfen, welche Reize Informationen für die Kommunikation bei Tapiren bergen. Zu diesem Zweck wurden die Reaktionen von Tapiren auf olfaktorische (Kotproben männlicher Tapire), akustische (Playback verschiedener Tierstimmen) und optische Reize (Plakate mit bearbeiteten Tapirsilhouetten) untersucht sowie das Pflegepersonal zur Wahrnehmung und Kommunikation bei Tapiren befragt. Die Forschungsaufenthalte fanden während der Jahre 2004, 2005 und 2006 in den Zoologischen Einrichtungen der Städte Berlin, Dortmund, Heidelberg, München, Nürnberg, Osnabrück und Mulhouse (Frankreich) statt. Insgesamt wurden 30 Individuen, davon 13 (8.5) Schabrackentapire (Tapirus indicus) und 17 (7.10) Flachlandtapire (Tapirus terrestris) in die Versuche einbezogen.
Die biomechanische Funktion der Hand ist bis heute noch weitgehend ungelöst, wie auch die Entschlüsselung der Hand nach dem Prinzip der D-Ketten bisher lediglich für die Interphalangealgelenke und das MCP gelungen ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sich die Ausrichtung der D-Ketten in der Hand durch Betrachtung von anatomischen Abbildungen in der Literatur, MRT-Aufnahmen und einem Ge-samtabdruck der Hand orientierend ableiten lassen. Mit den gefundenen D-Ketten ist eine allgemeine Verschaltung derselben nach den Gesetzmäßigkeiten der Getriebe-lehre in der horizontalen Schnittebene möglich. Daraus resultiert für die gesamte Hand ein biomechanisches Flechtwerk von geometrischen Einheitskörpern mit einer Verschaltung von 2 bis 8 Gelenken in Form einer insgesamt molekülähnlichen Struk-tur. Erweiternd zu den bestehenden Stabilitätskonzepten der Handwurzel, ist der Pha-lanx II und in Fortsetzung Metakarpale II, Trapezoideum, Skaphoid, Lunatum und Triquetrum eine Grundfunktion als kraftübertragendes Gewölbe zuzuordnen. Modell-versuche mit diesem Grundgewölbe der Hand zeigen physikalische Stabilität und geben Gewölbeveränderungen bei Lastaufnahmen wieder und verdeutlichen Auswir-kungen von symmetrischen wie asymmetrischen Krafteinleitungen und von Bandrup-turen, wie sie klinisch stattfinden könnten. Verdeutlichen die Versuche dieser Arbeit mögliche Wege der Entschlüsselung der biomechanischen Anordnung und Funktion der Hand in der Horizontalen, so wird hiermit auch auf die Möglichkeit verwiesen, wie im nächsten Schritt die Funktion der Hand räumlich abgeleitet und entschlüsselt werden könnte.
In computerbasierten Systemen lässt sich die Adjustierung der statischen Okklusion automatisieren. Die Cerec 3D-Software ermöglicht es, vorgeformte Kauflächen einer Datenbank zu entnehmen und sie dem Antagonisten anzupassen. Bei dieser Anpassung ("Settling") "rüttelt" sich die CAD-Kaufläche als Ganzes oder jeder einzelne Höcker in die Kaufläche des Antagonisten hinein, bis eine stabile Okklusion erreicht ist. Zwei Kauflächenformen wurden verglichen: Vita Physiodens© und Lee Culp©. Aus der Anzahl, Qualität und Lage der okklusalen Kontakte wurde für 35 Modellfälle (25 Molaren, 10 Prämolaren) Ergebnisse hergeleitet. Bezüglich des "Settlings" der gesamten Kaufläche gab es keine Unterschiede zwischen den zwei Kauflächenformen, beim "Höckersettling" der Molaren schnitt der Vita Physiodens© besser ab. Beim Vergleich des 1. mit dem 3. Settling-Vorgang treten in vielen Fällen beim "Settling" einzelner Höcker insgesamt signifikante Verbesserungen beim 3.Mal auf, beim Settling-Vorgang der gesamten Kaufläche in deutlich weniger Fällen. Insbesondere verbessert sich die Lee Culp©-Zahnokklusion nach dem 3. Settling-Vorgang einzelner Höcker. Beide Settlingvarianten sollten deswegen sinnvollerweise miteinander kombiniert werden.
Hintergrund: In dieser Studie wurde das Ocuton S*TT-MV neuer Spezifikation mit dem Ocuton S alter Spezifikation sowie der Goldmann Applanationstonometrie (GAT) verglichen. Ziel war es, zu evaluieren, ob die Neukonfigurierung des Ocuton S die Messgenauigkeit und die Handhabung des Selbsttonometers in der Glaukom-Diagnostik und –Überwachung verbessern konnte. Methoden: Insgesamt 101 Glaukompatienten führten Selbstmessungen des Augeninnendruckes mit dem Ocuton S alter Spezifikation (4 Messungen pro Auge) und mit dem Ocuton S*TT-MV (4 Messungen pro Auge) durch. Die neue Gerätespezifikation Ocuton S*TT-MV überprüft automatisch die messtechnische Verwertbarkeit der Applanationsfläche. Als Referenzmessungen wurden pro Proband jeweils zwei Messungen pro Auge mittels GAT durchgeführt. Die Reihenfolge der drei verschiedenen Messreihen erfolgte randomisiert. Ergebnisse: Das arithmetische Mittel des Augeninnendruckes betrug beim alten Ocuton S 18,3 ± 4,2 mmHg, beim neuen Ocuton S*TT-MV 17,5±3,6 mmHg und bei der Goldmann-Applanationstonometrie 15,1±3.4 mmHg. Die Minimal- bzw. Maximalwerte betrugen bei GAT 9 bzw. 30,5 mmHg, beim neuen Ocuton S 7 bzw. 42 mmHg und beim alten Ocuton S 5 bzw. 38 mmHg. Die mittlere Differenz der Messungen aller Patienten mit dem alten Ocuton S zur GAT betrug 3,2±3,5 mmHg, mit dem neuen Ocuton S*TT-MV zu Goldmann 2,4±3,3 mmHg und mit dem alten zum neuen Ocuton S 0,9±2,9 mmHg (p<0,01). Die Probanden maßen mit dem Ocuton S alter Spezifikation mit einer durchschnittlichen Streuung von 1,9 mmHg innerhalb der Messreihe mit vier Messungen pro Auge. Mit dem neuen Ocuton S*TT-MV ergab sich eine durchschnittliche Streuung von 1,7 mmHg. Diese Messgenauigkeit hing weder beim alten Ocuton S noch beim Ocuton S*TT-MV vom Alter des Patienten ab (Ocuton S: Korrelationskoeffizient R=0,2; Ocuton S*TT-MV: Korrelationskoeffizient R=0,053). Schlussfolgerung: Die Neukonfigurierung des Ocuton S führt zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Messgenauigkeit und Annäherung an den Goldstandard der IOD-Messung GAT. Von besonderer klinischer Relevanz ist jedoch, dass gleichzeitig die technische Handhabung des Selbsttonometers Ocuton S*TT-MV neuer Spezifikation verbessert worden ist. Die Überprüfung des Messabdruckes am Gerät durch den Glaukompatienten während IOD-Messung zu Hause entfällt vollständig. Dies wird zu einem vermehrten Einsatz der Selbsttonometrie in der Glaukom-Diagnostik und –Überwachung beitragen.
Die Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie unterlag in den letzten Jahren einem stetigen Wandel. Das betrifft zum einen die ständig zunehmende Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika, zum anderen auch die Einschätzung der diagnostischen Befunde hinsichtlich der Überlebensprognose. In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 248 IPAH-Patienten, welche über einen Zeitraum von ca. 12 Jahren beobachtet wurden, mit beiden Aspekten. Den Schwerpunkt unserer Untersuchungen legten wir auf die hämodynamischen und funktionellen Einschränkungen bei diesem Krankheitsbild und ihren Einfluss auf das Outcome der Patienten, die prognostische Bedeutung der pulmonalen Vasoreagibilität sowie die Auswirkungen neuerer oral verfügbarer Medikamente (ab Mai 2002 zunehmend eingesetzt) auf das langfristige Überleben der Patienten. Die Betrachtung der Ergebnisse erfolgte einerseits für die Gesamtgruppe, ande-rerseits für die je nach Prognosekriterium differenzierte Patientengruppe. Berücksichtigt man bei der Einschätzung der prognostischen Daten die Befunde aus den Untersuchungen der Lungenfunktion, Spiroergometrie, Echokardiographie und des Rechtsherzkatheters wird ersichtlich, dass die spiroergometrische Diagnostik die signifikantesten Werte liefert. Sie hat damit durchaus das Potential, als nichtinvasive Methode den invasiven Rechtsherzkatheter in seiner Bedeutung zu ersetzen. Der Blutdruck unter Belastung und die maximale Sauerstoffaufnahme lieferten hinsichtlich des Überlebens die besten Ergebnisse, dicht gefolgt vom pulmonalvaskulären Widerstand. Wir konnten eine sehr viel höhere Sterblichkeit bei denjenigen Patienten feststellen, bei denen alle drei Parameter auffällig waren. Demnach erlaubt die kombinierte Verwendung dieser drei Parameter eine ge-naue Risikoeinschätzung und kann unter Umständen in Zukunft bei der Auswahl der therapeutischen Vorgehensweisen Hilfe leisten. Bei 187 Patienten wurde im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Vasoreagibilitätstestung durchgeführt. Sieben IPAH-Patienten zeigten einen Abfall des PVR um mehr als 10 mm Hg auf mind. 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens und wurden somit als Responder nach der aktuellen Definition eingestuft. Aufgrund der geringen Fallzahl konnten unsere Berechnungen leider keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Hauptgruppe hervorbringen. Bezieht man hingegen die historischen, weniger strikten Kriterien mit in die Analyse ein, erhöht sich die Anzahl der Responder auf 43 %, welche dann eine signifikant bessere Prognose aufzeigen. Ab Mai 2002 wurden zunehmend neuere oral verfügbare Medikamente in Deutschland zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen. Diese Medikamente führen bevorzugt in der Lungenstrombahn zur Vasodilatation und wirken zudem antiproliferativ und damit unter anderem auch dem Remodelling entgegen. In dieser Arbeit konnte, wie auch in bislang zahlreich anderen Studien, die Effizienz dieser Therapien gezeigt werden. Wir verglichen in unseren Analysen die Patienten, die zum ersten Mal vor dem besagten 01.05.2002 vorstellig wurden, mit denen, die mit der Diagnostik und Therapie nach diesem Datum begannen. Es zeigte sich nach Auswertung der Daten eine Sterblichkeit der Patienten mit Einschluss nach dem Mai 2002 von nur 4,7 %, im Gegensatz zu 29 % in der Vergleichsgruppe. Die aus der Analyse hervorgehenden demographischen Daten, der klinische Grad unserer Patientengruppe, sowie die Ätiologie der pulmonalen Hypertonie waren gut vergleichbar mit anderen, in der Literatur beschriebenen großen Patientenkollektiven.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Wirkung der lokalen Applikation von Kohlendioxid auf die Mikrozirkulation trophisch geschädigter Haut von an einer Chronischen Venösen Insuffizienz erkrankten Probanden. Es ist bekannt, dass eine Chronische Venöse Insuffizienz (CVI) zu pathomorphologischen Veränderungen der Mikrozirkulation der Haut wie Dilatation, Verzweigung, Torsion, glomerulumartiger Form und Rarefizierung der Kapillaren führt. Diesen folgen Störungen der Trophik der Haut wie Purpura jaune d’ocre, Atrophie blanche und zuletzt Ulzeration. Mit den pathomorphologischen Veränderungen einher geht ein verringerter Sauerstoffpartialdruck des Gewebes, die nutritive Versorgung ist reduziert. Die nutritive Situation könnte also durch eine erhöhte Perfusion mit konsekutiv größerem Sauerstoffangebot verbessert werden. Die vasodilatatorische Wirkung von Kohlensäure ist bekannt und wird mit der Anwendung von kohlesäurereichen Bädern bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit genutzt. Vasodilatation führt zur Erhöhung der Perfusion (Hagen-Poiseuille-Gesetz). Es stellt sich die Frage, ob die lokale Anwendung von Kohlensäure auch bei der Chronischen Venösen Insuffizienz zu einer verbesserten Perfusion führt. Um dies zu klären, wurde Kohlensäure in eine bereits auf dem Markt befindliche Wundauflage in Form einer Tablette eingearbeitet, die, nach Aktivierung durch eine Flüssigkeit, Kohlensäure freisetzen sollte. Es wurde jeweils die modifizierte sowie die reguläre Wundauflage an 19 Probanden bezüglich der durch sie ausgelösten Veränderungen im Laser-Doppler-Flux (LDF) untersucht. Der LDF stellt ein Maß für die Gewebeperfusion dar, das über die Reflexion von Licht an sich bewegenden Zellen (Blutzellen) gewonnen wird. Durch die Bewegung der Zellen wird das Licht in veränderter Frequenz reflektiert (Doppler-Effekt), hierbei wirken sich sowohl die Menge als auch die Durchschnittsgeschwindigkeit der Zellen auf das detektierte reflektierte Licht bzw. den Laser-Doppler-Flux aus. Das Laserlicht dringt nur sehr oberflächlich in die Haut ein (wenige Millimeter) und erfasst so die nutritiven und die thermoregulativen Gefäße. Der Laser-Doppler-Flux lässt sich in Frequenzbänder teilen, die physiologische Funktionen wie die Atmung, den Herzschlag sowie neurogene oder myogene Aktivität darstellen. Die Wundauflagen wurden über zwei Stunden auf Haut mit trophischen Störungen durch CVI angewendet. Während der gesamten Zeit wurde kontinuierlich der Laser-Doppler-Flux gemessen. Der Einfluss von Temperatur auf die Hautdurchblutung wurde über deren Konstanthaltung möglichst gering gehalten, so dass die aufgezeichneten Veränderungen im LDF hauptsächlich denen im nutritiven Kapillarbett entsprachen. Das aufgezeichnete LDF-Signal wurde bezüglich der Energie im myogenen Frequenzband (Vasomotionsband) weiter untersucht. Zusammen mit dem Laser-Doppler-Flux-Signal ließ sich so die Aussage über die Perfusion spezifizieren. Da mittels Laser-Doppler-Fluxmetrie nur ein indirekter Nachweis einer Gefäßdilatation über das Laser-Doppler-Flux-Signal und die Berechnung der Energie im myogenen Frequenzband erbracht werden kann, wurde eine Untersuchung der Reaktion der Nagelfalzkapillaren gesunder Probanden auf Kohlendioxid mittels Kapillarmikroskopie angeschlossen, die eine Messung des Gefäßdurchmessers ermöglichte.
Ziel dieser Studie war der Vergleich eines Ultraschallpachymeters (Bio&Pachymeter Tomey AL-2000) mit einem Laser-Interferenz-Pachymeter (OLCR-Pachymeter Haag-Streit). Insbesondere sollte die Reliabilität der Geräte unter klinischen Bedingungen untersucht werden. Material und Methoden: In die vorliegende Studie wurden 86 Patienten (Glaukom, Glaukomverdacht) eingeschlossen, bei denen während des Projektes dreimal (Erstuntersuchung, Zwischenuntersuchung, Abschlussuntersuchung) die zentrale Hornhautdicke in beiden Augen mit dem Ultraschallpachymeter und dem Laser-Interferenz-Pachymeter bestimmt wurde. Ergebnisse: Mit dem Laser-Interferenz-Pachymeter wurde zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung eine mittlere zentrale Hornhautdicke von 554,83 ± 34,26 µm gemessen. Zur Zwischenuntersuchung wurden 551,96 ± 33,79 µm und zur Abschlussuntersuchung 551,37 ± 34,78 µm ermittelt. Mit dem Ultraschallpachymeter wurden mittlere Hornhautdicken von 554,56 ± 36,52 µm, 550,33 ± 35,17 µm und 550,17 ± 35,57 µm gemessen. Zwischen den 3 Messreihen existiert jeweils eine strenge Korrelation. Die Messwerte des Laser-Interferenz-Pachymeters zeigen eine geringere mittlere Standardabweichung (mittlere Standardabweichung Laser-Interferenz-Pachymetrie 3,83 µm, Ultraschallpachymetrie 5,5 µm). Eine ergänzende Untersuchung zur Reliabilität ergab eine signifikant geringere Standardabweichung bei Wiederholungsmessungen mit dem Laser-Interferenz-Pachymeter. Schlussfolgerung: Das Laser-Interferenz-Pachymeter zeigt eine höhere Reproduzierbarkeit als das Ultraschallpachymeter.
Das Das Verständnis zellulärer Signaltransduktionswege ist ein zentrales pharmakologisches Forschungsthema. Dabei ist die Interaktion von Arzneimitteln mit Rezeptorproteinen, entweder als Agonisten oder Antagonisten, essentiell für die Wirkung vieler Arzneimittel. Die Aufklärung der sich daran anschließenden Signaltransduktionswege ist für das molekulare Verständnis vieler Arzneimittelwirkungen deshalb von besonderem Interesse. Viele Forschungsanstrengungen in der Vergangenheit haben sich intensiv mit der Aufklärung solcher Signaltransduktionsvorgängen beschäftigt. Während die Grundzüge solcher Signalwege häufig sehr gut erforscht sind, fällt auf, dass von vielen Signalproteinen zahlreiche Isoformen existieren, die vermutlich am Zustandekommen von Rezeptor-und Effektorspezifitäten beteiligt sind und häufig gewebespezifisch exprimiert werden. Über die Bedeutung solcher Isoformen – insbesondere für Signaltransduktionsvorgänge in vivo – ist wenig bekannt. So kennt man 5 G-Protein beta-Untereinheiten und 12 G-Protein gamma- Untereinheiten, die spezifischen Funktionen bleiben aber offen. Ähnliches gilt für das Netzwerk von PLC-Isoformen, wobei die Entdeckung der PLC epsilon und weiterer Isoformen darauf hindeutet, dass es hier zeitliche und räumliche Integrationsfunktionen der neu entdeckten Mitglieder gibt. Wesentliche Elemente der durch die PLC vermittelten Signaltransduktion sind die Spaltung von PIP2 in DAG und IP3 sowie der temporäre Anstieg der [Ca2+]i. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher die Etablierung und Adaptation eines Systems zur retroviralen Infektion von Zellen mit siRNA-Molekülen angestrebt, die in der Generierung stabiler knock down Zellen resultieren sollte. Im zweiten Schritt sollte diese Technik auf Fragestellungen zur Gbeta-Protein Spezifität und des PLC-Netzwerkes angewendet werden. Bei der RNA-Interferenz (RNAi) handelt es sich um einen hochkonservierten posttranskriptionellen Mechanismus zur Regulation der Genexpression in eukaryotischen Zellen. Eine zentrale Rolle in der RNAi spielen kurze RNA-Moleküle wie siRNAs und miRNAs. Es wurde ein retroviral basiertes Expressionssystem zur siRNA-Expression erstellt und validiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieses System erfolgreich zum knock down der Expression von PLCbeta1 PLCbeta 3, PLC epsilon, Gbeta1, Gbeta2 und Gbeta5 eingesetzt. Außerdem wurde mit Hilfe dieses Systems ein erfolgreicher knock down der Expression von Epac1 (Lopez De Jesus et al., 2006), von Cathepsin B (Dr. Bien, persönliche Mitteilung) und MRP5 (multidrug resistance related protein 5; Nambaru, Hübner, Köck, Jedlitschky, Rimmbach, Rosskopf, Kroemer, Weiss, Mayerle, Lerch, und Ritter: Modulation of drug efflux transporter MRP5 affects sensitivity to the nucleoside anticancer drug 5-fluorouracil in pancreatic cancer cell lines; Molecular Cancer Therapeutics; eingereicht) durchgeführt. Wesentliche Befunde zur spezifischen Signalübertragung dieser Arbeit waren die Beobachtung, dass der knock down von Gbeta 1 keinen Einfluss auf die Signalübertragung der Transmitter Bradykinin und Histamin besitzt. Die funktionelle Ausschaltung von Gbeta 2 oder Gbeta 5 – zweier Gbeta-Untereinheiten, die zu unterschiedlichen Gbeta-Familien gehören – führte jedoch zu einer signifikanten Hemmung dieser Signale. Es handelt sich bei dieser Beobachtung um einen der wenigen Befunde, die eine Spezifität bei der Gbeta-vermittelten Signaltransduktion herausarbeiten können. Auf ähnliche Weise konnte plausibel gemacht werden, dass die PLCbeta3 – nicht aber die PLCbeta1 – an der Signalübertragung von LPA-Rezeptoren beteiligt ist. Ein funktioneller knock down der PLC epsilon wirkte sich nicht auf die frühen Calciumsignale nach Stimulation von GProtein- gekoppelten Rezeptoren für LPA, S1P oder Acetylcholin aus. Interessanterweise waren aber nach Ausschaltung der PLC epsilon Calciumsignale, die durch den EGF-Rezeptor – einer Rezeptortyrosinkinase – vermittelt wurden stark gehemmt. Bei der Analyse des Zeitverlaufs der durch LPA stimulierten Calciumsignale fiel ferner auf, dass eine länger anhaltende Plateauphase in Abwesenheit der PLC epsilon unterblieb. Dies deutet auf eine Integrationsfunktion der PLC epsilon in späteren Phasen der Signalübertragung hin, die zu einem anhaltenden Anstieg der Ca2+-Konzentration beiträgt. Es ist bekannt, dass diese Anstiege z.B. bei der Proliferationskontrolle eine wichtige Rolle spielen. Im Einklang mit diesen Befunden fiel auf, dass nach Stimulation mit dem Lysolipid LPA die Proliferationsrate von PanC1 Pankreaskarzinomzellen, denen die PLC epsilon durch retroviralen Transfer von siRNA Molekülen ausgeschaltet wurde, signifikant erniedrigt war. Schließlich wurde eine neue Methode zur Quantifizierung von Transkriptmengen homologer Transkripte basierend auf dem Pyrosequencing Verfahren etabliert und validiert. Gerade bei hoch homologen Genen – wie es bei Gbeta -Untereinheiten der Fall ist – kann diese Methode der relativen Quantifizierung sehr gut eingesetzt werden, da im Gegensatz zu anderen Techniken, die wesentlichen Messungen in einem Ansatz durchgeführt werden können. Abschließend bleibt festzuhalten, dass es gelungen ist, die innovative Technik der RNA Interferenz auf Fragen der Signalübertragung unter Verwendung retroviraler Infektionstechniken anzuwenden. In ersten Experimenten konnten bereits bislang unbekannte Spezifitäten bei der Signalübertragung über heterotrimere G-Proteine bzw. PLC-Isoformen heraus gearbeitet werden. Damit ist der Grundstein für zukünftige systematische Analysen dieser Zusammenhänge mit Hilfe der hier etablierten Techniken gelegt.
Untersuchungen zur Expression von Annexin I, II und IV in konventionellen Nierenzellkarzinomen und deren Metastasen In der vorliegenden Arbeit wurden 28 konventionelle Nierenzellkarzinome (CRCC), die korrespondierenden Metastasen sowie nicht-neoplastisches Nierengewebe, welches an den Tumor grenzte, immunhistochemisch auf das Vorkommen der Annexine (ANX) I, II und IV untersucht, um Hinweise auf eine Beteiligung dieser Proteine bei der Metastasierung zu erhalten. Außerdem wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der ANX-Expression und dem Tumorgrading/Malignität besteht, um eine mögliche Eignung der ANXs als prognostische Marker zu evaluieren. Die ANXs I, II und IV waren im nicht-neoplastischen Nierengewebe in der Bowman-Kapsel und im Tubulus renalis colligens, ANX I und II in der Henle-Schleife sowie ANX II und IV im Tubulus proximalis und distalis lokalisiert. Außerdem wurde in dieser Arbeit zusätzlich eine Immunreaktivität des ANX I im Tubulus proximalis nachgewiesen. Sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen war die Immunreaktivität für alle untersuchten ANXs im Gegensatz zum nicht-neoplastischen Gewebe deutlich stärker. Die Immunreaktion fand sich an den Zellmembranen und mehr oder weniger intensiv auch im Zytoplasma. Häufig waren innerhalb der Tumore Foci mit stärkerer Anfärbung vorhanden. Dies deutet auf unterschiedliche Funktionszustände oder funktionelle Eigenschaften bzw. unterschiedliche Differenzierungsgrade der Tumorzellen hin. In den Metastasen war im Vergleich zum Primärtumor eine stärkere Immunreaktivität vorhanden. Daraus folgt, dass die ANXs I, II und IV ein wichtiger Bestandteil der Metastasierungskaskade sein könnten und somit von der metastatischen Zelle vermehrt benötigt und exprimiert werden. Darüber hinaus scheint dies, wie für andere Tumoren beschrieben, auf eine zunehmende Entdifferenzierung der Metastasenzellen hinzuweisen, wodurch sich der schlechtere Krankheitsverlauf beim Vorliegen von Metastasen erklärt. Dies wird dadurch untermauert, dass sich in der statistischen Analyse eine Korrelation zwischen der Expression von ANX II und IV mit dem Fuhrman-Grading zeigte. Somit wird die Hypothese bestätigt, dass eine erhöhte ANX II und IV-Expression in CRCCs mit einem höheren G-Stadium im Zusammenhang steht und damit mit einer höheren Malignität und Aggressivität des Tumors einhergeht. Des Weiteren korrelierte die ANX IV-Expression mit der Metastasierung der CRCCs. Das heißt, dass eine Überexpression von ANX IV ein erhöhtes Metastasierungsrisiko des Tumors anzeigt. Somit könnte der immunhistochemische Nachweis von ANX II und IV in CRCCs als zusätzlicher prognostischer Marker dienen, was in weiteren Studien belegt werden sollte.
Sepsis ist ein Krankheitsbild mit ausgeprägter klinischer Relevanz, das im klinischen Alltag immer wieder große Probleme aufwirft. Zum einen sind die zugrunde liegenden pathophysiologischen Vorgänge im Wesentlichen unverstanden und zum anderen sind große interindividuelle Unterschiede im Erfolg verschiedener Therapieansätze zu beobachten. Die Funktion und Relevanz von Arzneimitteltransportern ist letztlich unklar und unter Umständen stellen sie Einflussgrößen dar, die sich auf Therapie und Prognose einzelner Patienten auswirken können. Des Weiteren muss aufgrund der Vielzahl der parallel verwendeten Wirkstoffe von einem großen Interaktionspotential der verwendeten Substanzen ausgegangen werden. Im Rahmen der vorgelegten Dissertation wurde die Frage eruiert, ob eine systemische Entzündungsreaktion die Expression dieser Transportproteine beeinflusst. Dafür standen Proben zweier unterschiedlicher Sepsismodelle zur Verfügung, die mittels quantitativer PCR und Immunfluoreszenz auf die Expression der pharmakologisch wichtigen ABC-Transporter P-gp, mrp2, BCRP1 und mrp5 in verschiedenen Organen hin untersucht wurden. Bis auf das mrp2, das nur in Darm, Niere und Leber detektiert werden konnte, konnten alle untersuchten Transporter in den betrachteten Organen auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Diese Befunde wurden teilweise mittels Immunfluoreszenz-Untersuchungen bestätigt. So konnte beispielsweise die kanalikuläre Lokalisation des mrp2 bestätigt und MRP5, wie schon für das humane Herz beschrieben, in den Kardiomyozyten und Endothelzellen lokalisiert werden. Der Vergleich der Sepsismodelle und der nativen Proben zeigt ein uneinheitliches Bild: Hier wurden in den meisten Fällen erhöhte Expressionsspiegel für die CASP-Sepsis beobachtet, wohingegen es beim LPS-Modell vorrangig zu einer Abnahme kam. Lediglich mrp2, das in beiden Modellen vermindert exprimiert war, bildete hier eine Ausnahme. Diese sehr differierenden Ergebnisse sind dabei sehr wahrscheinlich im Versuchdesign begründet. Aufgrund der unterschiedlichen Applikationsverfahren ist beispielsweise mit verschiedenen Anwartzeiten und einem differierenden Zytokinprofil zu rechnen, wodurch die voneinander abweichenden Effekte hinsichtlich der Transporterexpression zu erklären wären. Betrachtet man die Ergebnisse im Einzelnen, so zeigt sich für P-gp nur im CASP-Sepsismodell eine signifikante Expressionsänderung. Die hier beobachtete gesteigerte Transporterexpression könnte durch eine Verminderung der lokalen und systemischen Verfügbarkeit von P-gp Substraten auch funktionelle Bedeutung haben. Die ebenfalls gemessene BCRP1-Expression unterlag insgesamt erheblichen Schwankungen, so dass hier keine eindeutigen Ergebnisse erzielt werden konnten. Für BCRP1 konnte lediglich im Gehirn während beiden Sepsisanordnungen eine deutlich erhöhte Expression festgestellt werden. Vor dem Hintergrund einer möglichen cerebralen Hypoxie im Rahmen der Sepsis, könnte die Zunahme als kompensatorischer Schutzmechanismus vor Akkumulation von BCRP1-Substraten, wie beispielsweise Porphyrinen, interpretiert werden. Die cGMP/cAMP-Effluxpumpe mrp5 zeigt schließlich in allen Organen der CASP-Gruppe ebenfalls eine Expressionszunahme, während es im LPS-Modell in Darm, Niere und Milz zu einer Expressionsabnahme kommt. Es wird diskutiert, ob der Transporter an der Regulation der intrazellulären Konzentration der second messengers cAMP und cGMP beteiligt ist, was im Hinblick auf eine sepsisbedingte Vasodilatation und myokardiale Depression, die beide u.a. über den NO-cGMP-Signaltransduktionsweg reguliert werden, von Interesse wäre. Im Rahmen der Experimente kam es in den Herzproben bei LPS- bzw. CASP-Sepsis zu einem gleich bleibenden Verhalten bzw. zu einer Zunahme des Transportervorkommens, so dass letztlich keine sichere Korrelation zwischen den pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen einer Sepsis und der Funktion von mrp5 gestellt werden kann. Zusammenfassend kann man eine Beeinflussung der Transporter durch ein septisches Geschehen ausmachen, wobei die klinische Relevanz und Funktion der Transporter durch weitere Analysen zu klären bleibt.
Enzyme sind bekannt als Biokatalysatoren, die spezifisch für ein oder wenige Substrate und ihre zu katalysierende Reaktion sind. Die Fähigkeit einiger Enzyme, mehr als nur eine bestimmte chemische Umsetzung zu katalysieren, bezeichnet man als Promiskuität. Einige Enzyme verfügen über ein breites Substratspektrum und können selbst strukturell verschiedene Substrate umsetzen. Man spricht hierbei von der Substratpromiskuität (substrate promiscuity) der Enzyme. Eine weitere Klasse der Promiskuität wird als Konditionspromiskuität (condition promiscuity) bezeichnet. Hierzu zählen Enzyme, die auch bei nicht-natürlichen Reaktionsbedingungen wie hohen Temperaturen, extremen pH-Werten oder in wasserfreiem Medium katalytische Aktivität aufweisen. Die katalytische Promiskuität (catalytic promiscuity) bildet die dritte Gruppe der Enzympromiskuität. Enzyme, die über diese Art der Promiskuität verfügen, zeichnen sich durch eine breite Reaktionsspezifität bei der Katalyse alternativer Reaktionen aus. Zudem lehren uns die Strukturen von über 30.000 Proteinen, dass die Natur nur von einem limitierten Repertoire von Proteingerüsten Gebrauch gemacht hat, um dennoch eine Vielzahl an verschiedensten Reaktionen herbeizuführen. Die Vielfältigkeit der Proteingerüste ist auf einige wenige Vorfahren zurückzuführen, deren Gerüst als Basis zur Generierung von Familien und Superfamilien diente. Die Überreste dieses Prozesses spiegeln sich in den ähnlichen Strukturen und katalytischen Resten der Familienmitglieder wieder. Über die Millionen von Jahren der Evolution haben sich jedoch die Sequenzähnlichkeiten der Mitglieder einer Familie stark verändert. Durch die Untersuchung der Beziehungen von Enzymen mit α/β-Hydrolasefaltung am Beispiel der Generierung von Epoxidhydrolaseaktivität in das Proteingerüst der Pseudomonas fluorescens Esterase (PFE) sollte die verwandtschaftliche Beziehung beider Enzyme näher dargestellt werden. Mit Hilfe der Methoden der positionsgerichteten Mutagenese und der gerichteten Evolution war es möglich eine Vielzahl von Mutanten zu kreieren. Zur Durchmusterung der Mutantenbliotheken kam sowohl ein neu entwickelter Agarplatten-Assay, als auch ein optimiertes Hochdurchsatz-Testsystem zum Einsatz. Mittels dieser Testformate konnten Mutanten der PFE identifiziert werden, die aktiv gegenüber Epoxiden sind. Des Weiteren erfolgte die genaue Charakterisierung der generierten Varianten.
Die Computertechnologie gewinnt in der fachspezifischen Ausbildung an Universitäten zunehmend an Bedeutung. Jedoch verglichen mit ihrem Potential liegen die Anwendungen computergestützter Ausbildungssysteme noch weit zurück. Zur Evaluierung dieser Thematik wurde ein Fragebogen an die Lehrstühle der Zahnerhaltungs- und Zahnersatzkunde aller 32 Universitätszahnkliniken in Deutschland versandt. Ziel der Studie war die Erhebung des momentanen Kenntnisstandes und Anwendungsgrades computergestützte Ausbildungs- und Simulationssysteme im Zahnmedizinstudium sowie die Ermittlung der Einstellung zu diesen Systemen in Abhängigkeit zum Persönlichkeitsprofil der Befragten. Neben Vorteilen dieser Systeme sowie möglichen Gründen für den bislang geringen Anwendungsgrad sollten im Fragebogen auch persönliche Angaben der Befragten wie Alter, Geschlecht, Dienstgrad, Dienstjahre in der Studentenausbildung, Computer- und Englischkenntnisse erfasst werden. Aus diesen persönlichen Angaben wurde ein Persönlichkeitsprofil der Befragten erstellt. Die Respons-Rate betrug 89,6 % (112 von 125 verschickten Fragebögen). Es ergab sich eine deutliche Diskrepanz zwischen dem Wunsch der Befragten, den Studenten Methodenkenntnisse zum Wissenserwerb zu vermitteln und dem tatsächlichen Stattfinden entsprechender Kurse und Veranstaltungen. Hauptvorteile der computergestützten Ausbildungssysteme wurden von den Befragten in der Möglichkeit zum individuellen Lernen der Studenten, in der Motivationssteigerung der Studenten und im Nutzen zur theoretischen und praktischen Leistungsüberprüfung gesehen. Potentielle Einsatzgebiete sah die Mehrheit der Befragten beispielsweise in der Wissensüberprüfung, in der Qualitäts- und Prozessbewertung von Präparationsübungen sowie in der Vermittlung und dem Training komplexer Behandlungsstrategien. Jedoch nur etwa die Hälfte der Befragten kannte aktuelle Systeme wie EDUnet, PREPassistant und DentSim und noch viel weniger setzten diese Systeme in ihrem Lehrbetrieb ein. Hauptgründe für den bislang relativ geringen Einsatz solcher Systeme in der zahnmedizinischen Ausbildung waren für die Befragten die „Nicht-Finanzierbarkeit“ und noch fehlenden Evaluationsergebnisse sowie die Argumente, dass die Kosten, die mit dem Einsatz der Systeme im Lehrbetrieb verbunden sind, nicht im Verhältnis zu deren Nutzen stehen und dass der Aufwand bezüglich der Integration der Systeme in den bestehenden Lehrbetrieb zu hoch wäre. Je höher jedoch die Computerkenntnisse der Befragten waren, desto eher sahen sie die mangelnde Qualität aktueller Systeme als Grund für den geringen Anwendungsgrad. Für die Mehrheit der Befragten wären Abweichungen der Lehrinhalte der Systeme von der eigenen Lehrmeinung sowie Englisch als Benutzersprache annehmbar. Die Ergebnisse der Studie zeigen einen klaren Widerspruch zwischen einer allgemein positiven Einstellung zum Nutzen computergestützter Ausbildungssysteme in der zahnmedizinischen Ausbildung und dem tatsächlichen Bekanntheits- bzw. Anwendungsgrad dieser Systeme. Jedoch scheinen zwei Grundvoraussetzungen für die Reduzierung der initialen Kosten und zur Erhöhung der Anwenderzahl der Systeme – nämlich die Akzeptanz abweichender Lehrinhalte von der eigenen Lehrmeinung sowie Englisch als Benutzersprache – für die Mehrheit der Befragten akzeptabel.
Die Einführung einer pauschalierten Vergütung für Krankenhausleistungen in Deutschland nach den G-DRGs (German Diagnosis Related Group) bietet für die Einrichtungen der Kinder- und Jugendmedizin den Nachteil, dass erwachsene und pädiatrische Patienten einer DRG gleich vergütet werden. Dieses Vergütungsproblem versucht nun das InEK (Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus) mittels eines Alterssplittings innerhalb bestimmter DRGs zu lösen. Eine Zeitmessstudie im Bereich der Pädiatrie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald zeigt exemplarisch für die umsatzstärkste DRG wie hoch die Unterfinanzierung auf Basis der einheitlichen Vergütung nach InEK-Vorgaben ist und ob das geplante Alterssplitting dieser DRG im DRG-Katalog 2008 zur Entlastung der Finanzsituation beiträgt. Weiter zeigen die Autoren Möglichkeiten für eine sachgerechte Vergütung von pädiatrischen Fällen im G-DRG-System auf.
Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und können überdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, nämlich Zoledronsäure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) verstärkt werden könnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Auslösung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Auslösung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Auslösung der Apoptose führte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein könnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Auslösung des Zelltodes, während ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage für In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.
Diese Arbeit widmet sich dem Nachweis und der Analyse lateraler Strukturen in molekular dünnen Polyelektrolytschichten an der Luft-Wasser-Grenzfläche. Sie dient insbesondere der Suche nach den Parametern, welche zu Bildung und Zerfall solcher Strukturen führen sowie deren Eigenschaften beeinflussen. Im Zentrum des Interesses stehen dabei zwei sich in geometrischer Hinsicht unterscheidende Systeme: Flach adsorbierte Polyelektrolyte und senkrecht zur Oberfläche ausgerichtete Ketten in Polyelektrolytbürsten. Die zu charakterisierenden Schichten werden durch Spreiten geeigneter Lösungen auf der Wasseroberfläche präpariert und anschließend systematisch veränderten Bedingungen ausgesetzt. Als universelles Werkzeug kommt dabei die Filmwaage zum Einsatz. Sie wird einerseits zur Untersuchung der thermodynamischen Eigenschaften der Schichten verwendet, andererseits können gezielt Umgebungsbedingungen, wie molekulare Fläche, Lateraldruck, Temperatur oder Ionengehalt der Wassersubphase, eingestellt und für die Dauer der strukturanalytischen Messungen aufrecht erhalten werden. Die Charakterisierung des Elektronendichteprofils senkrecht zur Oberfläche erfolgt durch Messung der einfallswinkelabhängigen Intensität spekular reflektierter Röntgenstrahlen. Örtliche Periodizitäten in der Oberflächenebene werden mittels Röntgendiffraktion bei streifendem Einfall aufgelöst. Bei Adsorption des anionischen Polyelektrolyts PSS (Polystyrolsulfonat) aus einer Lösung mit geringer Monomerkonzentration (0.001 bis 1 mmol/l) heraus an eine Monoschicht des kationischen Lipids DODAB (Dioctadecyldimethylammonium Bromid) können sowohl in flüssiger als auch in kondensierter Lipidphase Braggpeaks beobachtet werden, die parallel ausgerichteten Polyelektrolytketten zuzuordnen sind. Damit gelingt erstmals der experimentelle Nachweis der theoretisch vorhergesagten, elektrostatisch stabilisierten, zweidimensionalen lamellaren Phase semiflexibler Polyelektrolytketten. Der Flächenanteil der Bereiche mit parallel ausgerichteten Ketten nimmt bei steigender Monomerkonzentration ab und verschwindet für Monomerkonzentrationen >1 mmol/l. Als zerstörerisch für die zweidimensionale lamellare Phase erweisen sich kurzreichweitige attraktive Kräfte, deren Beiträge mit zunehmender Belegungsdichte und abnehmendem Kettenabstand steigen und die sogar zur Aggregation der Ketten führen können. Zur Erforschung der kurzreichweitigen attraktiven Kräfte sind Polyelektrolytbürsten mit ihren vertikal zur Oberfläche gestreckten Ketten geeignet. Die Bürsten bestehen aus den in die Subphase ragenden anionischen Polyelektrolyten (PSS136 bzw. PAMPS158), welche mit einem Ende an einen flüssigen hydrophoben Ankerblock (PEE144 bzw. PBA76) kovalent gebunden sind. Durch laterale Kompression und Expansion der hydrophoben Schicht kann die Dichte der Ankerpunkte, die ein zweidimensionales hexagonales Gitter bilden, eingestellt werden. Die Ketten formen dabei bündelförmige Aggregate, deren Form und Größe vom Ionengehalt in der wässrigen Subphase abhängt. Bei Erhöhung der Konzentration monovalenter Kationen sind zwei gegenläufige Trends zu beobachten: Der Durchmesser der Bündel vergrößert sich durch steigende Zahl aggregierter Ketten während die Länge der Bündel abnimmt. Beide Effekte sind Folge der durch die Kationen abgeschwächten inter- und intramolekularen elektrostatischen Repulsion. In der osmotischen Bürstenphase mit monovalenten Na+- und Cs+-Gegenionen sind für beide Polyelektrolyte zwei Ketten pro Bündel zu beobachten. Die Länge der Bündel reduziert sich bei Monolayerkompression von 50 Angström auf 25 Angström. In der Salzbürstenphase steigt die Zahl der aggregierten Ketten auf 17 und die Länge bleibt konstant bei 20 Angström, vergleichbar mit der Persistenzlänge einer neutralen Polystyrolkette im Wasser. Divalente Kationen bewirken ionenspezifische Effekte. Bei Austausch von Ca2+ mit Sr 2+ verdoppelt sich die Anzahl der Ketten pro Bündel von 4 auf 8 für PEE144PSS136 bzw. von 2 auf 4 für PBA76PAMS158. Die Länge der Bündel beträgt rund 20 Angström und ist unabhängig von der Ionen- und Polyelektrolytsorte. Bestimmend für die Bündelbildung ist die Balance zwischen langreichweitiger elektrostatischer Repulsion und kurzreichweitiger Attraktion. Die Elektrostatik wird durch die Kettenladungen und die Ionenstärke der Gegenionen beeinflusst. Als anziehende Komponente kommen hydrophober Effekt und/oder van-der-Waals-Kräfte in Frage. Im Gegensatz zu monovalenten Ionen können divalente Kationen darüber hinaus weitere attraktive Beiträge vermitteln.
Es besteht bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine umgekehrte proportionale Beziehung zwischen der unter Belastung gemessenen Atemeffizienz, ausgedrückt als VE/VCO2 slope, und der in Ruhe ermittelten Atemeffizienz, gemessen als endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck. Die Ruheatemeffizienz chronisch Herzinsuffizienter unterscheidet sich signifikant von der bei gesunden Personen gemessenen Atemeffizienz. Im Gegensatz zu einem während einer Belastungsuntersuchung gewonnenen Parameter lässt sich die Ruheatemeffizienz jederzeit unter körperlicher Schonung des Patienten messen. Sie ist nicht von der Motivation des Patienten oder der Erfahrung des Untersuchers abhängig und kann nichtinvasiv innerhalb weniger Minuten mit nur minimalem Aufwand ermittelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Atemeffizienz in Ruhe ein Parameter zur nichtinvasiven Beurteilung der Prognose bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist.
ZIEL: Die Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (KIN) ist eine der Hauptursachen eines im Krankenhaus aufgetretenen akuten Nierenversagens (ANV). Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurde das Risiko einer KIN nach wiederholter Applikation eines nicht-ionischen, dimeren,iso-osmolaren Kontrastmittels (KM) untersucht. Die Veränderung des Serum-Kreatinin-Wertes (SCr) wurde mit einer Kontrollgruppe von Patienten verglichen, die kein jodhaltiges KM erhielten. MATERIAL & METHODE: Im Zeitraum von Januar 2005 bis März 2007 wurden 100 konsekutive Patienten mit den klinischen Symptomen eines akuten Schlaganfalls prospektiv eingeschlossen. Die Patienten erhielten ein zerebrales Perfusions-CT (PCT) wobei ein intravenöser Kontrastmittelbolus von 60 ml Iodixanol appliziert wurde. Die SCr-Werte wurden bei Aufnahme sowie nach Kontrastmittelgabe bestimmt. Die PCT wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Erstuntersuchung wiederholt. Die dritte Bestimmung des SCr erfolgte 72 Stunden nach der zweiten Kontrastmittelgabe. Die Kontrollgruppe bestand aus 100 konsekutiven Patienten, bei denen aufgrund ihres Unfallmechanismus ein natives CCT zum Ausschluss einer intrakraniellen Traumafolge durchgeführt wurde. Diese Patienten erhielten während ihres Krankenhausaufenthaltes zu keinem Zeitpunkt ein jodhaltiges Kontrastmittel. ERGEBNISSE: Vor Kontrastmittelgabe lag der mittlere SCr-Wert der Patientengruppe bei 0,96 ± 0,35 mg/dl. Der mittlere SCr-Wert der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der Aufnahme lag bei 1,14 mg/dl. Nach wiederholter Kontrastmittelapplikation wurde bei sieben Patienten ein relativer Anstieg von ≥ 25% verglichen zum Ausgangs-SCr-Wert beobachtet. In der Kontrollgruppe konnte ein relativer Anstieg von ≥ 25% bei 12 Patienten beobachtet werden. Der Unterschied der Inzidenz eines Anstiegs des SCr von ≥ 25% zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,09). SCHLUSSFOLGERUNG: Wir konnten zeigen, dass eine wiederholte intravenöse Gabe des IOCM Iodixanol im Vergleich mit einer Kontrollgruppe, die kein Kontrastmittel erhielt, nicht mit einem erhöhten Risiko einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie einhergeht.
Retrospektive Untersuchung zur Ausbildung Heterotoper Ossifikationen nach Hüft-Totalendoprothese
(2008)
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden insgesamt 428 Patienten betrachtet, die zwischen Januar 2002 und Dezember 2004 in der Klinik für Orthopädie des Universitätsklinikums Greifswald mit einer Hüfttotalendoprothese versorgt wurden. Unter dem Patientengut befanden sich 231 (53,97%) Frauen und 197 (46,03%) Männer mit einem Durchschnittsalter von 65,4 Jahren. Ziel der Studie war es, die in der Literatur vermuteten Risikofaktoren für die Entwicklung von heterotopen Ossifikationen nach endoprothetischer Versorgung der Hüfte zu untersuchen und darüber hinaus weitere, möglicherweise noch nicht erfasste Risikofaktoren zu entdecken. Dazu wurden die Akten der Patienten nach ausgewählten Parametern untersucht und anschließend anhand statistischer Tests (Chi-Quadrat Test und Exakter Test von Fisher) auf ihre Signifikanz überprüft. Neben dem Vergleich dieser Resultate mit den Angaben in der Literatur galt ein weiterer Betrachtungsaspekt der Häufigkeit aufgetretener Rezidive nach operativer Entfernung der Ossifikationen. Hierzu erfolgte eine klinische und radiologische Nachuntersuchung eines Teils der Patienten drei bis fünf Jahre nach vorausgegangener Resektion der Verknöcherungen. Insgesamt kam es bei 16 (3,74%) der 428 Patienten zur Entstehung von HO. Unter diesen befanden sich nach Brooker zwei männliche Personen mit Grad 1 und wiederum zwei Männer mit Grad 2-3. Dem Grad 3 konnten zwei und dem Grad 3-4 drei Männer zugeordnet werden. Grad 4 wurde bei vier männlichen und drei weiblichen Personen diagnostiziert. Einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung von HO hatten hierbei das männliche Geschlecht (p=0,0044) sowie kontralaterale HO (p=0,0322) und Osteophyten (p=0,0305). Diese Ergebnisse stimmen mit einem Großteil der in der Literatur herrschenden Meinung überein. Obwohl von einigen Autoren postuliert, stellten sich das Alter sowie der BMI und das präoperative Bewegungsausmaß nicht als prädisponierende Faktoren heraus. Die Implantation einer zementierten Prothese wird hinsichtlich ihres Einflusses in der Literatur kontrovers diskutiert, im umschriebenen Patientengut konnte ein negativer Einfluss (p=0,0370) dieser Prothesenart nachgewiesen werden. Andere operative Daten wie der operative Zugang und die Operationsdauer wirkten sich nicht auf die Entstehung von HO aus. Auch die Anzahl der vorausgegangenen operativen Eingriffe an der Hüfte hatten keinen Einfluss. Die Untersuchung hinsichtlich intra- und postoperativer Komplikationen zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen postoperativen Luxationen (p=0,0077) und Infektionen (p=0,0322) sowie postoperativer Hämatome (p=0,0198) und einem intraoperativen Abriss des Trochanter majors (p=0,0122) mit der Bildung von HO. Auch diese Resultate werden von den Ergebnissen anderer Autoren unterstützt. Wundheilungsstörungen, Läsion der Arteria und des Nervus femoralis hatten hingegen keinen Einfluss. Patienten mit erhaltener Blutkonserve zeigten signifikant (p=0,0321) seltener HO als solche ohne Transfusion, sodass der adäquate Ausgleich des Blutverlustes einen präventiven Charakter auf die HO-Genese zu haben scheint. Durch die genaue Aufzeichnung des intraoperativen Blutverlustes könnte in einer weiteren Studie herausgefunden werden, ab welcher Menge die Konservengabe das Risiko verringert. Ebenso hatten in der vorliegenden Studie Patienten mit normalem Hb (p=0,0163) und Hk (p=0,0206) ein signifikant niedrigeres Risiko für die HO-Genese. Weitere untersuchte Laborparameter beeinflussten das Risiko nicht. Bekannte Vorerkrankungen wirkten sich im Patientengut nicht auf die HO-Genese aus, darunter auch solche, die in der Literatur als Risikofaktor angeführt werden wie Morbus Bechterew und chronische Polyarthritis. Da die Fallzahlen jedoch in diesen Gruppen sehr gering waren ist das Resultat in seiner Aussagekraft in Frage zu stellen. Eine allgemeine prophylaktische Versorgung der Patienten hatte einen positiven Einfluss (p=0,0022) auf die Entstehung von HO, dem gezielten Einsatz der Prophylaxe bei Patienten mit Risikofaktoren (kontralaterale HO und Osteophyten) konnte jedoch kein präventiver Einfluss nachgewiesen werden. Somit sollte der allgemeine Einsatz prophylaktischer Maßnahmen nach der HTP-Implantation in Betracht gezogen werden. Von den 16 Patienten mit HO erfolgte bei 12 die operative Entfernung der Verknöcherungen. Zur Beurteilung der Rezidivrate konnten von vier der 12 operierten Personen Informationen mittels klinischer und radiologischer Untersuchung gewonnen werden. Bei dieser Nachuntersuchung zeigten alle vier Personen trotz erhaltener Prophylaxe erneute Ossifikationen. Da die Anzahl der zur Nachuntersuchung erschienenen Patienten jedoch sehr gering war, ist die Aussagekraft hinsichtlich der Beurteilung der Rezidivrate eingeschränkt und sollte durch die Untersuchung größerer Fallzahlen unterstützt werden.
Diese Arbeit erläutert zunächst einige Grundlagen - Anatomie des Auges, Diabetes mellitus, diabetische Retinopathie - und befasst sich danach mit den funktionellen und morphologischen Ergebnissen von Augen, die aufgrund einer proliferativen diabetischen Retinopathie einer Pars plana Vitrektomie unterzogen wurden. Hierzu werden 124 Augen von 108 Patienten nach dem Diabetes mellitus Typ und dem vorliegenden Retinopathiestadium eingeteilt. Der Ausgangsvisus wird mit dem besten postoperativen Visus und dem Visus bei letzter Kontrolle verglichen. Eine Visusverbesserung gegenüber dem Ausgangsvisus kann beim besten postoperativen Visus bei 63,7 % festgestellt werden. Bei der letzten Kontrolle zeigen 54 % eine Visusverbesserung. Außerdem werden die postoperative Netzhautsituation, durchgeführte Nachoperationen und aufgetretene Komplikationen betrachtet und in die Auswertung mit einbezogen. Die Netzhaut liegt zum Zeitpunkt der letzten Nachkontrolle bei 70,1 % der Fälle an. An 33,9 % der Augen mussten eine oder mehrer Nachoperationen durchgeführt werden. Zwei Augen werden letztendlich enukleiert.
Die Sepsis und der septische Schock stellen die häufigste Todesursache auf chirurgischen Intensivstationen dar. Viele Studien haben gezeigt, dass die Barriere-funktion in sekretorischen Organen, wie z. B. Leber, Gehirn und Darm, durch das septische Krankheitsbild beeinflusst wird. Wichtige Determinanten dieser Organbarrieren sind die Effluxtransporter multidrug resistance protein 1 (kodiert durch Mdr1) und das multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). Sie haben großen Einfluss auf die Absorption und Verteilung sowie Ausscheidung von potentiell toxischen Xenobiotika, unter anderem auch Arzneimittel. Unser Ziel war es, mit der vorliegenden Arbeit einerseits die Expression, anderseits die Funktion der Membran-Transporter Mdr1 und Mrp2 in verschiedenen Organen mit und ohne Sepsis zu untersuchen. Des Weiteren sollte geklärt werden, inwieweit Talinolol als probe drug neben dem bereits gut charakterisierten Transport über Mdr1 auch ein Substrat für Mrp2 ist. Hierzu wurden jeweils 12 männliche Lew.1W-Ratten des Wildtyps und 12 des Mrp2-defizienten Stamms mit Talinolol vorbehandelt. Je sechs Tieren beider Rattenstämme wurde ein Röhrchen in die Darmwand implantiert (colon ascendens stent peritonitis – CASP), die Kontrolltiere wurden scheinoperiert. Nach drei Tagen wurde die Mdr1b- und Mrp2-mRNA-Expression über die real time reverse transcription- Polymerasekettenreaktion im Jejunum, Ileum, Leber, Niere, Gehirn und Hoden analysiert. Weiterhin bestimmten wir sowohl aus den oben genannten Organen als auch aus dem Blut sowie dem gesammelten Urin und Stuhl die Talinololkonzentrationen mittels high pressure liquid chromatography (HPLC) und Fluoreszenzdetektion. Septische Ratten des Wildtyps zeigten gegenüber ihrer Kontrolle eine nominal gesunkene jejunale Mdr1b-mRNA-Expression mit einer gleichzeitig um 20% verminderten Talinololausscheidung über den Stuhl als möglichen Ausdruck der gestörte Absorptionsbarriere des Darms. Weiterhin waren die Mdr1b-mRNA-Level in der Leber erhöht, jedoch ließ sich die zu erwartende Reduzierung der intrahepatische Talinololkonzentration nicht bestätigen. Die Konzentrationen von Talinolol im Gehirn sanken während der Sepsis auf fast ein Drittel der Kontrollgruppe bei unveränderter Mdr1-Expression. Mrp2 scheint hingegen keinen Einfluss auf die Talinololkinetik während der Sepsis zu haben.
Die Sepsis (Typ B) als Folge des regelhaft auftretenden postoperativen Immundysfunktions-syndroms ist prognostisch als besonders ungünstig einzustufen und ein immer noch schwer beherrschbares Problem auf chirurgischen Intensivstationen. Eine adäquate Therapie ist vor diesem Hintergrund unbedingt erforderlich. In diesem Kontext war es das Ziel, den Einfluss von R-848 als synthetischen TLR7-Agonisten in murinen Sepsismodellen zu untersuchen und nähere Aussagen über die Expression von TLR7 in der murinen Sepsis zu gewinnen. Methodisch wurde die 16G-CASP als endogenes und die i.v.-Infektion mit Burkholderia pseudomallei als exogenes Sepsismodell verwendet. Sowohl immunhistochemisch als auch auf molekularer Ebene (mRNA) konnte eine schwache Expression von TLR7 in nativen murinen Milzmakrophagen, B-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen und im Verlauf der Sepsis eine Hochregulation dieses Rezeptors gezeigt werden. Ex vivo wurde der Nachweis erbracht, dass R-848 in vergleichbarem Maße wie LPS pro- und antiinflammatorische Zytokine induziert. Eine immunstimulatorische Potenz des TLR7-Agonisten konnte in der nativen Maus anhand von Analysen der Zytokine nach Gabe von R-848 in vivo gezeigt werden. TLR7-Stimulation ändert den Ablauf der Sepsis in vivo, was zunächst im CASP-Modell untersucht wurde. Die Überlebenskinetik zeigte einen Trend zur Mortalitätsreduktion nach R-848-Vorbehandlung. Unter Burkholderieninfektion konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens ebenfalls ermittelt werden. Um diesen Unterschied erklären zu können, wurden als nächstes die bakterielle Belastung und Zytokinspiegel verschiedener Kompartimente unter TLR7-Stimulation 12 und 20 Stunden nach CASP analysiert. Bei tendentiell gegenläufigem Zytokinprofil zeigte sich die Bakterienzahl unter R-848-Stimulation sowohl im Peritoneum, als auch in der Milz signifikant gegenüber der Kontrolle abgesunken. R-848 konnte in vorinfizierten RAW-Makrophagen die Phagozytoserate gegenüber der physiologischen Kontrolle steigern, zeigte jedoch keinen Unterschied bei nicht-infizierten Makrophagen. In einem Replikations- und Invasionsassay fand sich die intrazelluläre Keimzahl unter R-848-Stimulation um 50 Prozent nicht signifikant abgesunken. Septische Apoptoseraten korrelieren mit dem Schweregrad des Sepsisverlaufs. Der protektive Einfluß von R-848 konnte anhand eines signifikanten Rückgangs der Apoptoserate in immunologisch bedeutenden Organen gezeigt werden. TLR7 als primär für die Virusabwehr bekannter Mustererkennungsrezeptor kann demnach auch in systemischen bakteriellen Infektionen ein mögliches Ziel immuntherapeutischer Interventionen sein, was weitergehend untersucht werden sollte.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Ort der Wirkstofffreisetzung als eine wichtige Einflussgröße für die Absorption von Arzneistoffen zu charakterisieren. Bezugnehmend auf die unterschiedliche Expression von Transportproteinen in den einzelnen Abschnitten des Magen-Darm-Traktes sollten Erkenntnisse über die regioselektive Absorption des P-gp-Substrates Talinolol nach Gabe verschiedener Arzneizubereitungsformen gewonnen werden. Dazu wurde in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Studie an acht gesunde, männliche Probanden je eine konventionelle Hartkapsel, eine magensaft-resistente Kapsel und ein Suppositorium verabreicht. Jede Arzneiform enthielt neben Talinolol auch noch Paracetamol, das als Referenzsubstanz für die Bestimmung des Zeitpunktes der Wirkstoffliberation diente. Paracetamol wurde nach Gabe aller drei Arzneiformen in gleichem Umfang absorbiert. Es zeigte in jedem Fall regelmäßige Peaks und war ein zuverlässiger Indikator für die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform. Der Verlauf der Serumkonzentrations-Zeit-Kurven von Talinolol war insgesamt weitaus weniger regelmäßig als der von Paracetamol. Im interindividuellen Vergleich fielen insbesondere nach Gabe der magensaftstabilen Kapsel und des Suppositoriums erhebliche Schwankungen auf. Dabei sank die relative Bioverfügbarkeit nach Gabe der magensaftstabilen Kapsel auf 50%, nach Gabe des Suppositoriums sogar auf 20% des Wertes nach Einnahme einer konventionellen Hartkapsel. Die Auflösung von magensaftstabilen Zubereitungsformen erfolgt vorrangig im distalen Jejunum oder Ileum. Nach Aussage mehrerer Autoren ist hier die P-gp-Expression im Vergleich zum Duodenum deutlich erhöht. Dies könnte unserer Meinung nach die verminderte Bioverfügbarkeit des P-gp-Substrates Talinolol nach Einnahme einer magensaftresistenten Kapsel erklären. Der noch stärkere Abfall des AUC-Wertes nach Gabe eines Suppositoriums kann indes nur teilweise auf die rektale Expression von P-gp zurückgeführt werden, die zwar höher als im Duodenum, aber nicht höher als im Jejunum/Ileum ist. Hauptursache für die schlechte Absorption scheint hier die im Vergleich zu Paracetamol schlechte Löslichkeit von Talinolol zu sein, die wohl auf die Bedingungen der rektalen Zufuhr des nicht gelösten Arzneistoffes zurückzuführen ist. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Talinolol in tieferen Darmabschnitten schlechter absorbiert wird. Eine solche regioselektive Absorption wurde auch bei anderen Wirkstoffen beobachtet. Dies ist bei der Entwicklung von Arzneizubereitungsformen bedeutsam, welche den Arzneistoff in einem bestimmten Abschnitt des Magen-Darm-Traktes freisetzen sollen.
Chronischer psychischer Stress, der in einem Modell aus kombiniertem Immobilisations- und akustischem Stress realisiert wurde, führt bei weiblichen BALB/c-Mäusen zu einem Anstieg der Plasma-Kortikosteronkonzentration, Immunsuppression und depressionsähnlichem Verhalten. Eine durch chronischen psychischen Stress verursachte Darmbarrierestörung ruft über die Translokation bakterieller Produkte eine systemische IDO-Aktivierung hervor. Frühere Experimente zeigen, dass IDO-Hemmung durch 1-MT die stressinduzierte Immunsuppression und das depressive Verhalten, aber auch den Glukokortikoidanstieg im Plasma der Mäuse verhindert. Zur Klärung der Frage, welche Stresseffekte auf Glukokortikoide und welche auf eine IDO-Aktivierung zurückzuführen sind, wurde weiblichen BALB/c-Mäusen während chronischer Stressexposition der Glukokortikoidrezeptor-blocker RU486 injiziert und die Wirkungen von RU486 denen von 1-MT in ausgewählten Read-out-Systemen gegenübergestellt. Bei der Etablierung der Interventionsbehandlung mit RU486 tauchten schwerwiegende Probleme auf: Die tägliche Injektion des Medikaments führte zu einer Modifizierung der HPA-Achsenaktivität nicht gestresster Mäuse im Vergleich zu nicht behandelten, ungestressten Tieren. Außerdem wurde deutlich, dass die Wahl des Lösungsmittels einen Einfluss auf die Ergebnisse hatte. Jede Manipulation an Versuchstieren ist folglich ein ernstzunehmender Störfaktor in Tiermodellen. Die Ergebnisse dieses Mausmodells wurden nach der Wirksamkeit der Inhibitoren 1-MT und RU486 in drei Blöcke eingeteilt: Stresseffekte, die sowohl durch 1-MT als auch durch RU486 in ähnlicher Weise beeinflusst wurden, sind durch einen HPA-Achsen-vermittelten Glukokortikoidanstieg vermittelt. Dazu zählen die Gewichtsabnahme und depressionsähnliches Verhalten. Ein Stresseffekt, der nur durch RU486, aber nicht durch 1-MT vermindert wurde, ist die durch chronischen Stress vermittelte Apoptose der Leukozyten im Blutkreislauf und der Thymozyten. Dieser Zellverlust ist unabhängig von IDO-Aktivität ausschließlich Glukokortikoid-vermittelt. Überraschenderweise konnte die stressbedingt verminderte Fähigkeit zur Bekämpfung einer experimentellen Infektion ausschließlich durch 1-MT-Behandlung wieder hergestellt werden. Tryptophanmangel und Kynurenine beeinträchtigen die bakterielle Abwehr folglich stärker als Glukokortikoide. Ob Glukokortikoide ihrerseits einen Einfluss auf die IDO-Aktivität haben, konnte nicht abschließend geklärt werden.
Die t(14;18)-Translokation ist eine zufällig und spontan auftretende Aberration, die bei Ver-wendung hoch sensitiver PCR-Methoden in über 60 % aller gesunden Menschen detektiert werden kann. Diese Translokation wird darüber hinaus als initiales Ereignis in der Pathogene-se des follikulären Lymphoms angesehen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine Assozia-tion zwischen dem Alter und der Prävalenz und Frequenz zirkulierender t(14;18)-positiver Zellen bei gesunden Personen besteht. Dazu wurden über 700 gesunde Menschen mit Hilfe der quantitativen real-time PCR auf die Prävalenz und Frequenz t(14;18)-positiver B-Zellen untersucht. Im peripheren Blut von Kindern bis 9 Jahren konnten keine zirkulierenden t(14;18)-positive Zellen nachgewiesen werden. Ab dem zehnten Lebensjahr steigt die Prävalenz bis zum vier-zigsten Lebensjahr signifikant auf 65 % an und weist eine starke Korrelation mit dem Alter auf. Die mediane Prävalenz der zirkulierenden t(14;18)-positiven Zellen aller getesteter ge-sunder Personen betrug 46 % (327 von 715). Nur 4,3 % (31 von 715) der untersuchten Perso-nen hatten mehr als eine t(14;18)-positive Zelle pro 25000 PBMNC (> 40 / 106) und waren bis auf eine Ausnahme über 40 Jahre alt. Untersucht wurden außerdem Tonsillen, Knochenmark, Lymphknoten und Milz von gesunden Probanden im Alter zwischen 0 bis 32 Jahren. In allen untersuchten lymphatischen Gewebsproben von Neugeborenen konnten keine t(14;18)-positive Zellen detektiert werden. Bei gesunden Personen im Alter zwischen 17 und 32 Jahren wurden t(14;18)-positive Zellen mit den höchsten Frequenzen in den Tonsillen und der Milz nachgewiesen und nur zwei Knochenmarksproben enthielten t(14;18)-positive Zellen. Diese Ergebnisse werden das Verständnis über die Relevanz von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Menschen als ein Risiko-Marker im Bezug auf die Entwicklung zu einer Vorstufe zum Lymphom weiter verbessern.
Proteine im Liquor cerebrospinalis von Patienten mit entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems
(2008)
In der vorliegenden Arbeit wurden Liquorproben von Patienten mit neurologischen Erkrankungen auf ihre Proteinzusammensetzung hin untersucht und die Proteine quantitativ analysiert. Es wurde versucht, Proteine zu identifizieren, die als Krankheits-Marker dienen könnten.Untersucht wurden zwei immunvermittelte neurologische Erkrankungen, die Multiple Sklerose (MS), sowie das Guillain-Barré-Synrom (GBS). Die Liquorproteine von MS- und GBS-Patienten wurden mit Hilfe der 2D-Gelelektrophorese aufgetrennt und die Proteine quantitativ analysiert. Nach der Quantifizierung konnten 15 Proteine identifiziert werden, die erhöht auftraten und 11 Proteine die vermindert im MS-Liquor auftraten. Im Liquor von den GBS-Patienten konnten 4 Proteine erhöht und 7 Proteine vermindert detektiert werden. Im MS Liquor handelt es sich bei den erhöhten Proteine um Komplement Faktor B, Beta-2-Glykoprotein, Protaglandin-H2-Isomerase und Cystatin C und bei den verminderten Proteine um Antithrombin III, Protaglandin-H2-Isomerase und Transthyretin. Im GBS Liquor konnten verstärkt Haptoglobin und Coeruloplasmin identifiziert werden und vermindert Serotransferrin, Protaglandin-H2-Isomerase, Cystatin C und Transthyretin.
Innerhalb einer Schulstudie, die an 4 Gymnasien in Vorpommern mit Hilfe eines speziell erarbeiteten anonymen Fragebogen zu Konsumgewohnheiten von legalen und illegalen Drogen und zum diesbezüglichen Problembewusstsein im Zusammenhang mit dem Straßenverkehr durchgeführt wurde, erfolgte die Befragung von 205 SchülerInnen der 9. und 12. Jahrgangsstufe. 80 % der teilnehmenden SchülerInnen stellten zusätzlich Urinproben zur Verfügung. Bei den 15 Jahre alten SchülerInnen ist der Anteil der Raucher unter den Jugendlichen so groß wie bei den 18-Jährigen, nämlich fast 50 %. Darunter befindet sich der größte Anteil bei den weiblichen Raucherinnen. Das Problembewusstsein wird durch das Rauchverbot in der Schule fast überhaupt nicht angesprochen, da 86 % aller SchülerInnen der 9. Klasse auch in der Schule rauchen. Durchschnittlich 88 % der befragten Jugendlichen trinken in ihrer Freizeit Alkohol. Besonders beliebt sind alkoholische Mixgetränke, die überwiegend am Wochenende, auf Partys und Diskotheken oder anderen Feierlichkeiten getrunken werden. Bestimmte Verhaltensmuster im Straßenverkehr wurden besonders durch Fragen zum Fahr- bzw. Mitfahrverhalten bei Alkoholkonsum geprüft. Die Ergebnisse zeigen, dass ein Konsum von relativ geringen Mengen Alkohol (1-2 Gläser Bier) zwar beim Selbstfahren für 71 % der Befragten einen Hinderungsgrund für das Benutzen des Autos darstellen würde, dass man aber bei anderen, gleich stark alkoholisierten Personen durchaus bereit ist mitzufahren, u.a. auch wenn man den Fahrer für fahrtauglich hält oder nicht mehr anders nach Hause kommt. Erst bei einem größeren Alkoholkonsum (3-5 Gläser Bier) des potentiellen Fahrers würden 81 % der Jugendlichen nicht mehr ins Auto steigen. Die Ergebnisse beinhalten auch die Auswertung der Fragen nach den Erfahrungen und Erlebnissen jugendlicher Gymnasiasten mit illegalen Drogen. Bei den 15-jährigen Jugendlichen hatten bereits 40,2 % und bei den 18-Jährigen bereits 32,6 % Erfahrungen mit Cannabisprodukten. Zusätzlich zeigte sich, dass sich inzwischen auch das Einstiegsalter nicht nur für Zigaretten und Alkohol sondern auch für Drogen stark nach vorn verlagert hat. Die befragten 15-jährigen SchülerInnen waren mit 12-13 Jahren etwa 2 Jahre jünger bei erstem Drogenkontakt als die 18-jährigen Jugendlichen. Überwiegend konnten Cannabinoide - aber auch Amphetamine - in 10 % der Urinproben nachgewiesen werden. Andere Konsumdrogen waren in der Befragung z.B. Pilze, Leim, Kokain oder Lachgas. Hier zeigten sich auffällige Unterschiede bei den SchülerInnen von Schule zu Schule, so dass man vermuten darf, dass es bereits schulspezifische Konsummuster gibt. Die meisten SchülerInnen sind aus Neugier zum Drogenkonsum gekommen, sie wollten es einfach mal ausprobieren oder Freunde haben sie dazu verleitet. Im Zusammenhang mit dem Straßenverkehr würde die überwiegende Mehrzahl der Jugendlichen weder ein Fahrzeug selbst unter Drogeneinfluss führen noch bei einem Drogenkonsumenten ins Auto einsteigen. Trotzdem würden 12 % der SchülerInnen selbst noch nach dem Konsum von Drogen ein Auto fahren und 34 % würden sogar zu einem Dogenkonsumenten als Beifahrer ins Auto einsteigen und mitfahren. Bei der Frage nach dem „Warum“ spielte auf der einen Seite die Einschätzung der eigenen Fahrtüchtigkeit bzw. die des Fahrers eine Rolle, auf der anderen Seite steht gerade bei den jüngeren SchülerInnen die Frage, wie man sonst nach Hause kommen soll, im Vordergrund .
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Rosuvastatin auf die eNOS-Expression (endotheliale NO-Synthase), LOX-1, dem Rezeptor für oxidiertes LDL, und verschiedene Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, VCAM-1) in humanen Endothelzellen analysiert. Rosuvastatin zeigte keine physiologisch relevante Abnahme der Zellviabilität. In Hinblick auf die eNOS-mRNA- und Proteinexpression führte Rosuvastatin zu einer signifikanten Verbesserung sowohl unter normalen physiologischen als auch unter inflammatorsichen Bedingungen, ausgelöst durch eine Koinkubation mit TNF-alpha. Auch war es in der Lage, die Aktiviät der endothelialen NO-Synthase signifikant zu erhöhen. Eine Inkubation humaner Endothelzellen mit TNF-alpha resultierte in einer signifikanten Expressionserhöhung von LOX-1 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene, welche durch eine gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin sogar noch ausgeprägter ausfiel. Trotz dieser vermehrten Expression führte die Inkubation mit Rosuvastatin aber zu einer signifikant verminderten Aufnahme von oxLDL in die Zellen. Diese statinvermittelten Effekte ließen sich durch einen Inhibitor der Rho-assoziierten Proteinkinase (Y27632) imitieren. Des Weiteren konnte diese Arbeit zeigen, dass Rosuvastatin die Oberflächenexpression von ICAM-1 und VCAM-1 signifikant vermindert, wohingegen auf mRNA-Ebene eine Expressionssteigerung zu beobachten war. Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit konnten klären, dass dieser Widerspruch auf ein vermehrtes Shedding der löslichen Proteine zurückzuführen ist. Rosuvastatin vermittelt diese Effekte auf die Adhäsionsmoleküle möglicherweise durch das Eingreifen in den NF-kappaB-Signalweg, da es sowohl Effekte auf die Degradation von IkappaB-alpha als auch die Translokation der NF-kappaB-Untereinheit p50 ausübt.
In der vorliegenden Arbeit wurden Typ 2 Diabetiker hinsichtlich ihrer Zugehörigkeit zum LADA analysiert, außerdem wurde nach genetischen Zusammenhängen von SNPs auf und zwischen den Genen REPIN1 und RARRES2 in Bezug auf BMI und WHR als Facetten des Metabolischen Syndroms untersucht. Dazu wurden 98 Typ 2 Diabetiker einer allgemeinmedizinischen Praxis in Lühmannsdorf, Ostvorpommern sowie eine Kontrollgruppe von 104 normgewichtigen nichtdiabetischen Probanden (BMI<25) geschlechtsspezifisch erfasst, ausgewertet und statistisch verglichen. Für die genetischen Untersuchungen wurde als Vergleich noch eine Gruppe mit ähnlichem Charakter aus Leipzig hinzugezogen. Bei 3,4 Prozent der insgesamt 98 untersuchten Typ 2 Diabetiker aus OVP wurden GAD-Antikörper als Hinweis für eine Zuordnung zum LADA nachgewiesen. Das waren weniger Typ 2 Diabetiker als nach publizierten Studien erwartet (5-10 Prozent). Übereinstimmend zeigte sich, dass die Diabetiker beider Populationen mit einem BMI >30 und einer WHR >1 übergewichtig bzw. adipös waren. Signifikante Unterschiede wurden jeweils bei einem der fünf untersuchten SNPs in der Genotypenverteilung zwischen diabetischen und nichtdiabetischen Probanden beider Populationen nachgewiesen. Signifikante Unterschiede zeigten sich auch zwischen den Genotypen und dem BMI bei nichtdiabetischen Männern und Frauen aus Leipzig sowie der WHR bei diabetischen Frauen aus Leipzig. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich bei den Probanden aus OVP.
Wird nach einer ischämischen Phase, in der Herzmuskelgewebe vorübergehend mit Sauerstoff und weiteren Nährstoffen pathologisch bedingt unterversorgt wird, die Durchblutung des Gewebes wiederhergestellt (Reperfusion), finden auf zellulärer Ebene komplexe Signaltransduktionsmechanismen statt, die entweder für das Gewebe schädlich sein können („Ischämie-Reperfusionsschaden“) oder das Herzmuskelgewebe vor weiteren Schädigungen schützen (Kardioprotektion). Felix et al. gaben Hinweise auf während der frühen Reperfusion freigesetzte Substanzen in post-ischämischem Effluat, die den Calciummetabolismus von isolierten adulten Rattenkardiomyozyten beeinflussen und in Folge die Kontraktilität reduzieren (Felix et al. 2001). Ziel der Arbeit war es, die Signalwege zu identifizieren, die negativ-inotrop auf isolierte Kardiomyozyten wirken, um letztendlich Rückschlüsse auf die Identität der Mediatoren im Effluat ziehen zu können. Experimentelle Vorarbeiten gaben Hinweise darauf, dass die negativ-inotropen Mediatoren des Effluates aus dem Arachidonsäure-Stoffwechsel freigesetzt werden. Daher wurde in der Arbeit die Rolle des Cyclooxygenase- und Prostaglandin-Metabolismus bei der Vermittlung des negativ-inotropen Effekts von post-ischämischem Effluat auf isolierte Kardiomyozyten untersucht. Nach 10 min globaler „stop-flow“-Ischämie wurden Herzen adulter Ratten reperfundiert und das Koronareffluat über 30 s gesammelt. Die Effekte dieses post-ischämischen Effluates auf die Zellkontraktion (systolische Zellverkürzung) und den Calciumstoffwechsel (Calciumtransienten) wurden mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie an elektrisch stimulierten, laminierten und mit Fura-2AM gefärbten adulten Rattenkardiomyozyten analysiert. Als Kontrolle wurde Effluat aus der Perfusion vor der Ischämiephase verwendet. Die vorliegende Untersuchung analysierte die Rolle der Cyclooxygenase und von Prostaglandin-Rezeptoren in der Signaltransduktion der negativ-inotropen Faktoren durch Anwendung verschiedener Inhibitoren und Antagonisten. Die Expression der Cyclooxygenase-Isoformen und der verschiedenen Prostaglandin-Rezeptoren wurde mittels Western Blot und Immunfluoreszenzfärbungen untersucht. Laminierte und mit Fura-2AM gefärbte adulte Kardiomyozyten exprimierten beide Isoformen der Cyclooxygenase. Die Expression der Stress-induzierten Cyclooxygenase-2 war in laminierten Kardiomyozyten im Vergleich zu nicht-laminierten Kardiomyozyten erhöht. Adulte Rattenherzen exprimierten auf niedrigem Level basal die Cyclooxygenase-2. Eine 10-minütige Ischämiephase führte nicht zu einer Verstärkung der Expression. Durch Vorinkubation der Zellen mit dem Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin und den Cyclooxygenase-2-Inhibitoren NS-398 und Lumiracoxib wurde der negativ-inotrope Effekt von post-ischämischem Effluat auf Calciummetabolismus und Kontraktilität gehemmt. Der Cyclooxygenase-1-Inhibitor SC-560 hingegen beeinflusste die Effekte des post-ischämischen Effluates nicht. Post-ischämisches Effluat reduzierte in autonom kontrahierenden neonatalen Kardiomyozyten wie in adulten Zellen den Calciumtransienten und wirkte außerdem reprimierend auf die Schlagfrequenz. Die reduzierende Wirkung auf beide Parameter konnte durch Anwendung von Indomethacin, NS-398 und Lumiracoxib blockiert werden. Im Western Blot konnten in isolierten Kardiomyozyten Rezeptoren für Prostaglandin D (DP1 und DP2), E (EP1-EP4), I und Thromboxane nachgewiesen werden. Durch die Anwendung selektiver Prostaglandin-Rezeptor-Antagonisten konnte der Signaltransduktionsmechanismus „downstream“ der Cyclooxygenase-2 auf die Rezeptoren EP2 und EP4 eingegrenzt werden. Der Effekt von post-ischämischem Effluat ist außerdem Proteinkinase A-abhängig. Die Ergebnisse der Experimente mit dem Proteinkinase A-Inhibitor Rp-cAMPS stehen im Einklang mit den cAMP-Analysen von Lysaten adulter Kardiomyozyten, die mit post-ischämischem Effluat vorbehandelt wurden und im Vergleich zur Kontrolle eine erhöhte cAMP-Konzentration aufwiesen. Die negativ-inotrope Wirkung von post-ischämischem Effluat zeigt eine kardioprotektive Funktion der post-ischämisch freigesetzten Substanzen an. Die Wirkung des Effluates konnte durch Anwendung des Inhibitors für sarkolemmale und mitochondriale Kalium(ATP)-Kanäle Glibenclamid und des für sarkolemmale Kalium(ATP)-Kanäle selektiven Inhibitors HMR-1098 aufgehoben werden. Außerdem wurde die Wirkung des post-ischämischen Effluates auf Kardiomyozyten in extrazellulärem Milieu mit erhöhter Calciumkonzentration untersucht. Im Unterschied zur Kontrolle verminderte das post-ischämische Effluat den intrazellulären diastolischen und systolischen Calciumanstieg. Bei den Mediatoren im post-ischämischen Effluat handelt es sich vermutlich um Substanzen aus dem Arachidonsäuere-Stoffwechsel, die in isolierten Kardiomyozyten durch die Cyclooxygenase-2 umgesetzt werden und über EP2-/EP4-Rezeptoren durch die Aktivierung von sarkolemmalen Kalium(ATP)-Kanälen negativ-inotrop und kardioprotektiv wirken.
Johann Friedrich Wilhelm Jerusalem's Betrachtungen über die vornehmsten Wahrheiten der Religion was a bestseller of the German Enlightenment, although it is a theological book. In this article, his Betrachtungen is treated as a text that tries to synthesize the newly established philosophy of history with more or less traditional theological patterns. Jerusalem uses the argument of universal development and progress in history to demonstrate the evidence of divine providence. His book thus resembles Gotthold Ephraim Lessing's Erziehung des Menschengeschlechts, which it may have influenced. The main purpose of Jerusalem is to calm and pacify the individual's soul. He wants to prove that the individual's life fits into the general order of history, which is also the purpose of ‘profane’ philosophy of history in German Enlightenment. Jerusalem's neological philosophy of history provides new answers to the problem of evil after the decline of a metaphysical theodicy in the tradition of Leibniz.
Das Phänomen der aktuellen nordischen Museumslandschaft, zu welcher die drei hier vorgestellten Protagonisten in Dänemark (ARKEN Museum for Moderne Kunst, 1996), in Schweden (Moderna Museet och Arkitekturmuseet, 1998) und schließlich in Finnland (KIASMA nykytaiteen museo (Museum für zeitgenössische Kunst), 1998) zählen, partizipiert am europäischen und internationalen Museumsboom der 90er-Jahre des 20. Jahrhunderts mit seinen avantgardistischen Museumsbauten. Die nordische Architektur wird mit der allgegenwärtigen Präsenz und Ästhetik international renommierter Architektur und Architekten, wie Frank O. Gehry, Richard Meier oder Renzo Piano, und ihren spektakulären Hightechkonstruktionen konfrontiert. Gleichfalls bereichern internationale Architekten, wie José Rafael Moneo Vallés und Steven Holl, mit ihren Ideen und Bauten die nordeuropäische Architektur. Generell stellt sich auch kunsthistorisch die Frage immer wieder neu, wie Architekten auf ganz unterschiedliche kulturelle Kontexte reagieren: Ob sie mit brachialer Gewalt ihr individuelles Architekturrepertoire global über die Welt verstreuen, ob sie einfach dem Mainstream oder der Tradition folgen oder sich auch noch dem kleinsten abseitigen kulturellen Reservat anpassen. Die sich architektonisch abzeichnende Polarität zwischen individueller und gesellschaftlicher Identität wurde in den letzten Jahrzehnten zu einem eklatant globalen Phänomen. Im Kontext einer gegenwärtig vom Begriff der Globalisierung geprägten Welt, scheinen sich kulturelle und regionale Besonderheiten nordischer Kunst und Architektur mit dem Konzept von Modernität und Funktionalität und einer intensiven Naturverbundenheit als Konstante kultureller Identität innerhalb der internationalen Architektur im Allgemeinen und in der Museumsarchitektur im Besonderen – trotz der offensichtlichen Tendenz zum individuellen, auf dem schwankenden Untergrund eines »fehlenden Postulats stilistischer Einheitlichkeit« mit seinem durch exaltierte Form- und Farbgebung determinierten Architekturrepertoire – behaupten zu können. Schon die Antezedenzien der Kunstmuseen in Nordeuropa legen eine manifeste Relation zwischen den Kunstsammlungen und der kulturellen Identität nahe, wobei sich innerhalb der europäischen Sphäre unvermutet frühe öffentliche Kunstmuseen in Schweden und Dänemark bildeten. Daraus entwickelt sich ein Phänomen nordischer Architektur: ein Prozess von monarchischer über nationaler zu supranationaler Identität. Komplexität und Differenzen aller unter dem Begriff Norden vereinten Länder sind bei exakter Analyse der länderspezifischen Topografie und Historie deutlich, doch gibt es ein latentes identitätsstiftendes Moment: die Natur des Nordens. Am Ende des 20. Jahrhunderts kulminiert dieser Prozess und das Missing Link supranationaler kultureller Identität erhält durch das komplexe Ideenkonstrukt für das Bauensemble der Nordischen Botschaften ein nordisches globales Bekenntnis. An den drei großen Museumsbauten des ausgehenden 20. Jahrhunderts in Helsinki, Kopenhagen (Ishøj) und Stockholm wird der künstlerisch-individuelle und gesellschaftliche Prozess von dem ästhetischen Bedürfnis nach einem Museum zum architektonischen Typus nachgezeichnet, um ihre unterschiedlichen Positionen innerhalb der internationalen Museumslandschaft zu verorten und sowohl ihre Ähnlichkeiten als auch ihre Unterschiede sowie Diskontinuität und Kontinuität in der Konstruktion kultureller Identitäten in den drei nordischen Ländern zu konstatieren.
Die at-line Expressionsanalyse von Bioprozess-relevanten Markergenen auf der Grundlage von elektrischen Biochip-Verfahren ist eine viel versprechende Strategie für eine prozessbegleitende Beurteilung der Zellphysiologie des Produktionswirtes. Eine derartige direkte Methode für die Bestimmung des physiologischen Status würde zu einer umfassenderen Überwachung und Kontrolle von industriellen Fermentationsprozessen beitragen. Die Expressionsanalyse der Markergene mit den verwendeten elektrischen Biochips beruht auf dem Nachweis der entsprechenden mRNA über eine Sandwich-Hybridisierung und der elektrochemischen Detektion der Hybride. Hierbei sind sowohl Bead-basierte als auch Array-basierte Formate möglich. Der Bead-basierte mRNA-Nachweis nutzt paramagnetische Partikel (Beads) für die Immobilisierung von Gen-spezifischen Fängersonden. Während der Hybridisierung wird die nachzuweisende mRNA auf den Beads gebunden. Gleichzeitig hybridisiert eine Detektionssonde in einem anderen Bereich der mRNA und ermöglicht so die Markierung mit einem Enzym. Dieses setzt para-Aminophenol (pAP) frei, das an den Elektroden des Biochips über zyklische Oxidations- und Reduktionsprozesse (Redox-Recycling) amperometrisch detektiert wird. Der resultierende elektrische Strom dient als Maß für die mRNA-Menge in der Probe. Die Array-basierte mRNA-Detektion nutzt elektrische Biochips mit 16 individuell auslesbaren Elektrodenpositionen. In diesem Format werden die Fängersonden direkt auf der Elektrodenoberfläche immobilisiert. Durch die Hybridisierung wird die nachzuweisende mRNA auf den jeweiligen Elektrodenpositionen gebunden. Die Detektion erfolgt positionsspezifisch über das Enzym-kontrollierte Redox-Recycling von pAP. Der Fokus der vorliegenden Arbeit lag vor allem auf der Verkürzung, Optimierung und Automation der Bead-basierten mRNA-Detektion. Durch erste Optimierungen einzelner Protokollschritte der Bead-basierten Sandwich-Hybridisierung konnte eine Verkürzung des Protokolls von ursprünglich 4 h auf unter 3 h erzielt werden. Der Übergang zu einer Sandwich-Hybridisierung in Lösung führte vor allem zu einer verbesserten Handhabbarkeit und Reproduzierbarkeit des Protokolls. Die Neuanordnung der Sondenbindestellen auf der Ziel-mRNA und die Einführung einer zweiten Detektionssonde resultierten in signifikanten Steigerungen der Hybridisierungssignale. Dies ermöglichte eine Verkürzung der Detektionszeit auf ca. 75 min. Durch weitere Optimierungen einzelner Aspekte des Protokolls konnte schließlich eine mRNA-Detektionszeit von ca. 45 min realisiert werden. Somit wurde das Protokoll für die Bead-basierte mRNA-Detektion mit dem elektrischen Biochip, ausgehend von isolierter Gesamt-RNA, von ursprünglich 4 h auf 45 min verkürzt. Gleichzeitig konnte die Sensitivität des Protokolls um das etwa Fünffache gesteigert werden. Die Automatisierung mithilfe eines Pipettierroboters erlaubte eine parallele Bearbeitung und die automatische, sequentielle Detektion von 8 Proben innerhalb von ca. 1 h. Weiterhin wurde die Array-basierte mRNA-Detektion etabliert und teilweise optimiert. Dies ermöglichte eine parallele, elektrochemische Detektion von derzeit 4 verschiedenen mRNAs in einer Probe isolierter Gesamt-RNA innerhalb von 20 min. Allerdings sind vor der automatischen Messung noch zusätzliche Schritte für die manuelle Bearbeitung der RNA-Proben (ca. 25 min) erforderlich. Die Anwendbarkeit der entwickelten Protokolle wurde jeweils am Beispiel von ausgewählten Markergenen des industriell bedeutsamen Wirtes Bacillus licheniformis getestet. Die mithilfe der elektrischen Biochip gemessenen Expressionsprofile der Markergene korrelierten mit den mittels real-time RT-PCR bestimmten mRNA-Mengen. Somit konnte im Rahmen der vorliegenden Dissertation die Grundlage für eine Bioprozess-begleitende mRNA-Analytik, basierend auf elektrischen Biochips, geschaffen werden.
Das Zellerkennungsmolekül Tenascin-R spielt eine wichtige Rolle für die synaptische Plastizität im zentralen Nervensystem und für die Regulation des Verhaltens von Säugetieren. Viele der Erkenntnisse über in vivo - Funktionen von Tenascin-R wurden durch Untersuchungen der durch Insertion eines Neomycin-Resistenzgens in das Tnr-Gen hergestellten Tenascin-R-Knockout-Mäuse (Tnr-/-) erlangt. So weisen Tenascin-R-Knockout-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Maus (Tnr+/+) Tieren ein deutlich ängstlicheres Verhalten und starke Defizite in der Motorkoordination auf. In der vorliegenden Arbeit sollten mögliche molekulare Mechanismen, welche die großen Unterschiede zwischen dem Verhalten der Mutante und dem wildtypischer Mäuse verursachen könnten, untersucht werden. Gene, deren Expression im Gehirn von Tenascin-R-Knockout-Mäusen im Vergleich zum Gehirn von Tnr+/+-Mäusen dysreguliert sind, sollten mit Hilfe von Expressionsprofilen identifiziert werden. Die Unterschiede zwischen den Expressionsprofilen der beiden Genotypen waren relativ gering. Dem am stärksten dysregulierten und daher eingehender untersuchten Transkript Gas5 fällt eine ungewöhnliche Funktion zu. Durch enzymatische Prozessierung entstehen aus dem Primärtranskript von Gas5 neun kleine nucleoläre RNAs (small nucleolar RNAs, snoRNAs). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass neben der Expression von Gas5 auch die einer seiner snoRNAs, nämlich U44, in Tnr-/--Mäusen im Vergleich zu Tnr+/+-Mäusen in allen untersuchten Organen dramatisch verringert ist. Um einen in Betracht gezogenen dysregulationsauslösenden unspezifischen Effekt durch die zur Herstellung der TNR-/--Maus verwendeten Neomycinkassette auf die Expression von Gas5 auszuschließen, wurde eine zweite Tenascin-R-Knockout-Mauslinie mit Hilfe einer Neomycinkassetten-unabhängigen Methode hergestellt. Beide Dysregulationen konnten mit dieser Methode, bei der das mit loxP-Elementen flankierte erste kodierende Exon des Tenascin-RGens durch die separat exprimierte Cre-Rekombinase herausgeschnitten wurde, bestätigt werden. Erstaunlicherweise wurde diese Abnahme der Expression von Gas5 und U44 auch bei Mäusen beobachtet, die keine Cre-Rekombinase exprimierten, sondern die nur die loxP-Flankierung des ersten codierenden Exons von Tnr aufwiesen. Daher wurde für die Dysregulation des Gas5- Transkriptes die Zerstörung eines regulatorischen Elementes, welches zur post-transkriptionalen Regulation von U44 und Gas5 führt, im Tnr-Gen postuliert. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies das erste Beispiel dafür, dass das Einfügen von loxP-Sequenzen in ein Mausgen die Expression eines benachbarten Gens selektiv beeinflusst. Ferner wurde erstmals das Expressionsmuster der aus Gas5- Primärtranskripten gebildeten snoRNAs in verschiedenen Organen analysiert. Dabei zeigte sich, dass in jedem Organ deutlich verschiedene Mengen der einzelnen snoRNAs vorliegen, aber auch, dass jede einzelne snoRNA von Organ zu Organ große Expressionsunterschiede aufweist. Dies wirft die Frage auf, welche Bedeutung Gas5 und dessen snoRNAs, speziell U44, für die Physiologie der Zellen des ZNS und somit letztlich für das Verhalten der Maus haben. Zur Klärung, ob Gas5 für die bei der Tenascin-R defizienten-Maus beobachteten Verhaltensauffälligkeiten verantwortlich sein könnte, wurden Untersuchungen durchgeführt, welche zeigten, dass das basale Gas5-mRNAExpressionsniveau Unterschiede im Angstverhalten bzw. in der Stressantwort von C57Bl/6-Mäusen erklären könnte. Die Verhaltensanalysen zeigten, dass die basale Expression der Gas5-mRNA im Hippocampus, aber nicht im restlichen Gehirn negativ mit stressanzeigenden Parametern des open field - und des elevated plus maze –Tests korreliert. Mit der Leistung der Mäuse im water maze-Test, einer räumlichen Lernaufgabe, korrelierte die Gas5-Expression hingegen nicht. Dies deutet darauf hin, dass der Gas5-Level für die hippocampale Stress- und Angstantwort wichtig ist, allerdings nicht für das räumliche Gedächtnis. Darüber hinaus ist die Expression von Gas5, aber nicht die seiner snoRNAs, 24 h nach einem, für die Maus stark stressauslösenden, olfaktorischen Kontakt mit einer Ratte um bis zu 50 % erhöht. Die Tenascin-R-mRNA-Menge ist bei denselben Mäusen um 25 % vermindert. Diese Gas5-mRNA-Expressions-Änderung wird hingegen nicht bei einem gemilderten Stressreiz, wie einer neuen Umgebung, beobachtet. Dieses Ergebnis zeigt, dass geringe Stressoren wie eine neue Umgebung nicht ausreichen, um die Gas5-Expression zu stimulieren, starke Stressoren wie Rattenkontakt hingegen zu einem Anstieg der Gas5-Expression führen. Gas5 scheint eine wichtige Funktion bei der Verarbeitung von Stress einzunehmen. Diese Verarbeitung könnte in der Tenascin-R defizienten-Maus derart gestört sein, dass eine normale Stressantwort nicht möglich ist und sich diese somit letztlich auch auf die motorischen Fähigkeiten der Tenascin-R defizieten Maus auswirkt.
Die Energieträger wie Braunkohle und Steinkohle, Erdgas und Mineralöl sowie Kernenergie sind längst auf dem Markt etabliert und sind allgemein als wettbewerbsfähig anerkannt. Eine weitergehende Umgestaltung der bisherigen Erzeugerstruktur ist jedoch erforderlich, da diese konventionelle Stromerzeugung umweltbelastend ist. Die weitere Verbreitung und Förderung umweltfreundlicher Energieträger, wie beispielsweise Sonnen-, Wind- oder Wasserenergie ist deshalb erforderlich. Regenerative Energien können jedoch noch nicht auf einem wettbewerbsoffenen Markt aus eigener Kraft bestehen. Die Marktfähigkeit erneuerbarer Energieträger kann ausschließlich durch staatliche Förderungs- und Steuerungsmaßnahmen erreicht werden. Zu diesen Maßnahmen gehören die Preis- und Quotenmodelle mit den grünen Zertifikaten. Die Besonderheit der Fördermodelle liegt in ihren vielfältigen Gestaltungsmöglichkeiten. Die einzelnen Elemente eines Modells sollten jedoch an die festgelegten Ziele und spezifischen Bedingungen im jeweiligen Staat angepasst werden. Es gibt kein universelles Fördermodell, das immer und überall verwendet werden kann. Jeder inländische Gesetzgeber steht damit vor der Aufgabe, anhand der festgelegten Ziele und vorhandenen Möglichkeiten die beste Förderregelung auszuwählen, bzw. ein Mischmodell zu entwickeln, in dem die verschiedenen Elemente kombiniert werden. Ziel der Untersuchung ist daher die rechtsvergleichende Analyse der Regelungen über die Modelle zur Förderung erneuerbarer Energien auf der Grundlage des gemeinschaftsrechtlichen und völkerrechtlichen Rahmens. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Analyse der Umsetzung der zwei unterschiedlichen Fördermodelle am Beispiel Polens und Deutschlands. Auf gemeinschaftsrechtlicher Ebene haben die Elektrizitätsrichtlinie aus dem Jahre 1996 und aus dem Jahre 2003, die Richtlinie zur Förderung der Stromerzeugung aus erneuerbaren Energiequellen aus dem Jahre 2003 und 2008 als auch die unverbindlichen Dokumente wie das „Grün- und Weißbuch“ sowie das „ALTENER“-Programm, zur Etablierung der Problematik erneuerbarer Energien erfolg-reich beigetragen. Auf völkerrechtlicher Ebene ist dagegen vor allem das Kyoto-Protokoll als Grundlage zur Förderung erneuerbarer Energieträger zu erwähnen. In Polen wurde das Quotenmodell mit den grünen Zertifikaten als Fördermodells eingeführt. Die Teilung der Entgelte in Herkunftszertifikate und in die Vergütung für physische Energie gab den Anla-genbetreibern eine ausreichende Grundlage für Investitionen. Falls die festgesetzte Quote durch den Zertifikatserwerb nicht erfüllt werden kann, weil keine weiteren Zertifikate in der Berechnungsperiode angeboten werden, können die Verpflichteten die Quote durch die Bezahlung einer Ersatzgebühr erfüllen. In Deutschland wurde das Preismodell eingeführt. Die im deutschen Fördermodell vorgesehenen festen Vergütungssätze ermöglichen den Investoren die Errichtung von neuen Anlagen, die erneuerbare Energieträger einsetzen und effektiv zur Entwicklung dieser Quellen beitragen. Die gesetzlich eingeführten Modelle zur Förderung erneuerbarer Energien sollten finanzielle Anreize schaffen, um die Investoren zum Engagement bei der Errichtung von Anlagen zur Erzeugung erneuerbarer Energien zu bewegen. Das Ziel der Förderung – die Durchsetzung der derzeit überwiegend nicht wettbewerbsfähigen Anlagen zur Erzeugung erneuerbarer Energien auf dem Markt – wurde sowohl in der polnischen als auch in der deutschen Fördermaßnahme erreicht. Die Förderung sollte idealerweise zur zukünftigen Marktfähigkeit erneuerbarer Energien beitragen. Aus diesem Grund wäre es wünschenswert, die Fördermaßnahmen mit dynamisch eingebauten Mechanismen so zu gestalten, dass im Laufe der Zeit die Aufhebung von Unterstützungen möglich wird. In der polnischen Förderregelung wird dies – im Gegensatz zu den deutschen degressiv ausgestalteten Vergütungssätzen – nicht bezweckt.
Medizinische Dokumentation wird im Zeitalter von DRG und Klinikvernetzung einen grundlegenden Wandel erfahren. Sie soll neben der Verlaufsdokumentation der medizinisch relevanten Befunde und rechtlichen Rahmenbedingungen den Anforderungen der Leistungsvergütung, dem wirtschaftlichen Wettbewerb im Rahmen von Mindestmengen und wissenschaftlichen Fragestellungen gerecht werden. Unterschiedlich professionalisierte Gruppen im Gesundheitssystem haben differenzierte Vorgaben und Vorstellungen von einer transparenten medizinischen Dokumentation. Für Ärztinnen und Ärzte steht die Zeitknappheit im Vordergrund. Die Diskrepanz zwischen Vollständigkeit und Korrektheit der täglichen Visitendokumentation und ihre abschließende Zusammenfassung in einer kumulativen Epikrise könnte durch die Einführung mobiler Computersysteme und spezifischer Softwarelösungen überwunden werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden 40 nicht vorbehandelte Patienten mit histologisch gesichertem follikulären Lymphom Stadium III oder IV nach MCP-Chemotherapie oder MCP-Chemotherapie plus Rituximab auf das Erreichen einer molekularen Remission, Einfluss des Behandlungsarms auf eine molekulare Remission und deren möglicher prognostischer Bedeutung untersucht. Als Material standen Blut- und Knochenmarkproben zur Verfügung, die vor, während und nach der Behandlung gewonnen wurden. Dabei wurde DNA aus mononukleären Zellen mit Hilfe der real-time PCR auf molekulare Marker wie t(14;18)-Translokation bzw. spezifische rearrangierte CDR 3-Region getestet. Der Unterschied der initialen medianen Zahl zirkulierender Lymphomzellen im peripheren Blut zeigte sich als nicht statistisch signifikant. Einen Zusammenhang zwischen der initialen Zahl zirkulierender Lymphomzellen und dem klinischen Ansprechen konnten wir nicht nachweisen. Das klinische Gesamtansprechen (partielle und komplette Remissionen) lag in der R-MCP Gruppe der MRD-Studie bei 100% gegenüber 71% in der MCP-Gruppe. Die Rate der kompletten Remissionen lag bei Patienten aus dem R-MCP-Therapiearm bei 75% und in dem MCP-Therapiearm bei 29%. Auch auf molekularer Ebene war die Chemoimmuntherapie der alleinigen Chemotherapie deutlich überlegen. Im R-MCP-Therapiearm erreichten 83% (19/23) der Patienten eine molekulare Remission, im MCP-Arm erreichte kein Patient eine molekulare Remission. Bei 100% der Patienten im R-MCP-Therapiearm konnte eine Lymphomzellzahlreduktion von mindestens 2 log-Stufen nachgewiesen werden, im MCP-Therapiearm waren es 6 Patienten (40%). Für Patienten mit einer CLC-Reduktion ≥ 2 log konnte noch kein medianes EFS festgelegt werden (noch nicht erreicht), gegenüber einem EFS von 24 Monaten im Falle einer CLC-Reduktion < 2 log. Somit zeigte sich eine CLC-Reduktion um mindestens 2 log-Stufen als wichtigster prognostischer Parameter für einen Erfolg der Therapie. Wir konnten zeigen, dass die Behandlung mit R-MCP zu einer wesentlich effektiveren Reduktion zirkulierender Lymphomzellen und damit zu einer wesentlich höheren Rate von molekularen Remissionen führte, als die Behandlung mit einer alleinigen MCP-Chemotherapie. Insgesamt betrachtet ist das wohl bedeutsamste Ergebnis der Stellenwert einer CLC-Reduktion um mindestens 2 log-Stufen. Somit konnte in der vorliegenden Arbeit der prognostisch wichtige Stellenwert eines quantitativen MRD-Monitorings bestätigt werden.
Zusammenfassung In dieser Arbeit wurde die Lebensqualität von stationär behandelten Patienten der Hautklinik Greifswald mit einer Normstichprobe verglichen. Es wurden von Patienten häufig benutzte Copingstrategien untersucht und weitere mögliche Prädiktoren für die Lebensqualität ermittelt. Methode Die 8 Skalen des SF-36 wurden zu zwei Summenskalen zusammengefasst, die einmal das körperliche und einmal das psychische Befinden darstellten. Mittels Hierarchischer Regressionsanalyse wurde der Anteil der Copingstrategien errechnet, der über soziodemographische und Belastungsvariablen hinaus für die Lebensqualität verantwortlich war. Mit Hilfe einer Multiplen Kovarianzanalyse wurde untersucht, ob die Art der Diagnose einen zusätzlichen Einfluss auf die Lebensqualität hatte. In einem zweiten Schritt wurden die Patienten in 4 Gruppen mit hoher und niedriger Belastung durch die Hauterkrankung und guter und schlechter Lebensqualität unterteilt. Um festzustellen, was die Patienten, die trotz hoher Belastung eine gute Lebensqualität hatten anders machten, wurde die Anwendung der Copingstrategien innerhalb dieser Gruppen untersucht. Ergebnisse 164 Patienten der Hautklinik gaben einen komplett ausgefüllten Fragebogen ab, und wurden in die Analyse aufgenommen. Die Patienten der Hautklinik hatten gegenüber der Normalbevölkerung eine geringere Lebensqualität in allen Bereichen des SF-36. In der hierarchischen Regressionsanalyse wurde für die körperliche Lebensqualität (Summenskala) ermittelt, dass viele Nebendiagnosen und Medikamente sowie starke Schmerzen die Lebensqualität negativ beeinträchtigten. Für eine gute psychische Lebensqualität (Summenskala) waren höheres Lebensalter, männliches Geschlecht und die häufige Anwendung der Copingstrategie Akzeptanz bedeutsam. Die Untersuchung der Lebensqualität zwischen den einzelnen Diagnosegruppen ergab, dass Patienten mit Neurodermitis/Ekzem und auch Patienten mit bösartigen Neubildungen die schlechtesten Werte in der „Psychischen Summenskala“ hatten. Das zeigte, dass auch andere Faktoren der Erkrankung, die hier nicht erfasst wurden, eine Rolle für die psychischen Lebensqualitätsparameter spielen (z.B. unterschiedlicher Verlauf, Behandelbarkeit, Akzeptanz in der Bevölkerung). Die körperliche Lebensqualität zwischen einzelnen Diagnosegruppen unterschied sich nach Kontrolle der soziodemographischen und Belastungsvariablen nicht mehr signifikant voneinander. Die Patienten, die trotz hoher Belastung durch die Hauterkrankung eine gute psychische Lebensqualität hatten, benutzten häufiger die Copingstrategie Akzeptanz. Für die körperliche Lebensqualität konnte dieser Zusammenhang nicht gefunden werden. Schlussfolgerungen Die Lebensqualität von Patienten mit Hauterkrankungen hängt von zusätzlichen Erkrankungen und hoher Zahl einzunehmender Medikamente,sowie vom Alter, Geschlecht, Schmerzen und Anwendung von Copingstrategien ab. Eine besonders niedrige körperliche Lebensqualität haben Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz. Eine besonders niedrige psychische Lebensqualität haben Patienten mit Neurodermitis und Ekzem.
In der vorliegenden Arbeit wurden 32 humane Lungenresektate mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren im isolierten humanen Lungenperfusionsmodell (IHLP) unter annähernd physiologischen Bedingungen perfundiert und ventiliert. Zehn Präparate dienten als Kontrollgruppe, an 11 Präparaten wurde eine Laserablation mit einer oder zwei Laserfasern durchgeführt und an weiteren 11 Präparaten eine Laserablation mit anschließender Instillation einer Doxorubicinlösung durchgeführt. Ein Ziel der Arbeit war die Analyse der Wärmeausbreitung während der Laserablation. Dazu wurden drei Thermosonden in definierten Abständen zu den Laserfasern positioniert und die Temperatur gemessen. Ein weiteres Ziel war die makroskopische Analyse der laserinduzierten Gewebeveränderungen und der Ausbreitung der Doxorubicinlösung. Zu diesem Zweck wurden die Präparate nach Beendigung der Versuche (Laserablation und weitere sechs Stunden Perfusion und Ventilation) entlang der Laserfaser aufgeschnitten und drei verschiedene Zonen der Gewebszerstörung (Höhle, Koagulationszone und Intermediärzone) ausgemessen sowie anhand der roten Verfärbung die Ausbreitung des Doxorubicins ermittelt. Anschließend wurden die Präparate mit HE-Färbung behandelt und mikroskopisch das Ausmaß der Gewebszerstörung bestimmt. Bei allen Versuchen wurden logarithmische Temperaturverläufe beobachtet. In den meisten Fällen wurde die Zieltemperatur von 80°C trotz einsetzender Karbonisation erreicht. Makroskopisch wurde eine Höhlenbildung mit umgebender Koagulationszone und angrenzender Intermediärzone gesehen. Die Koagulationszone war bei kleinen und mittleren Tumoren signifikant größer als bei großen Tumoren. Eine Korrelation zwischen dem Volumen der laserinduzierten Gewebszerstörung und der zugeführten Energie sowie der Dauer der Laserablation bestand nicht. Die Doxorubicinlösung diffundierte 1 - 2 mm in das umgebende Gewebe. Histologisch wurden Koagulationsnekrosen von durchschnittlich 1 mm um den induzierten Gewebedefekt (Höhle) herum beobachtet.
Zusammenfassung Im Institut für Rechtsmedizin der Universität Greifswald wurden in den Jahren 1993-1998 insgesamt 1800 Obduktionen durchgeführt. Unter diesen befanden sich 36 Fälle, bei denen ein Unterkühlungstod aufgrund relevanter Leichenbefunde, teilweise auch unter Berücksichtigung der besonderen äußeren Umstände, besonders in den Wintermonaten, diagnostiziert wurde. Die Untersuchung erfolgte nach Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien an 20 Fällen. Am häufigsten verstarben die Betroffenen (12 Personen) im Freien an der Unterkühlung (60 %) und (8 Personen) in zumeist unbeheizten Räumen. Davon war bei 13 Personen (etwa 65 %) offensichtlich deren Alkoholisierung (Blutalkoholkonzentrationen zwischen 0,89 0/00 und 3,47 0/00) und bei einer Person zusätzlich eine apoplektische Hirnblutung ursächlich für das Zustandekommen des Unterkühlungstodes. Bei den anderen 7 Todesfällen wurde für das Zustandekommen der Unterkühlung eine den Witterungsbedingungen unangepasste Bekleidung sowie auch eine Unterernährung bzw. geistige Hilflosigkeit der Bertoffenen in Betracht gezogen. Die systematische Auswertung der 20 Unterkühlungstodesfälle erfolgte hinsichtlich der aus der Literatur bekannten, kälteassoziierten morphologischen Befunde unter besonderer Berücksichtigung ihrer Wertigkeit für die Diagnose des Unterkühlungstodes. Ziel der Arbeit war es das Kollektiv der Unterkühlungstodesfälle erstmals hinsichtlich eines empirisch erhobenen Befundes „den inneren Kniegelenksveränderungen“ und die Wertigkeit dieser Befunde für die Diagnose der „allgemeinen Unterkühlung“ zu untersuchen. Zu diesen Befunden gehören neben einer hauptsächlich im Recessus superior lokalisierten Hyperämie der Membrana synovialis noch synoviale Einblutungen sowie gelbrötlich bis blutige Verfärbungen der Synovialflüssigkeit (Synovia). In der Kontrollgruppe wurden 20 Obduktionsfälle mit anderen Todesursachen in die Untersuchung mit einbezogen. Die Untersuchung der Kniegelenke erfolgte wie in der Befundgruppe nach Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien. Von den in der rechtsmedizinischen Praxis seit langem bekannten, kälteassoziierten morphologischen Obduktionsbefunden wurden bei den in diese Untersuchung einbezogenen 20 Unterkühlungstodesfällen am häufigsten von den äußeren Leichenbefunden die rötlichen Kälteflecke über den Kniegelenken (17 Fälle, 85 %) sowie die hellroten Totenflecke (14 Fälle, 70 %) und von den inneren Befunden die als charakteristisch zu bezeichnenden Wischnewski-Flecke des Magens (17 Fälle, 85 %) neben der keineswegs als kältespezifisch anzusehenden Ischämie der Milz (18 Fälle, 90 %) sowie die Lungenveränderungen (13 Fälle, 65%) angetroffen. Auch die im Rahmen der Kältediurese auftretende Ausweitung und Prallfüllung der Harnblase war bei 11 Unterkühlungsfällen überhäufig und signifikant festzustellen. Die prädisponierenden Faktoren welche zum Unterkühlungstod führen können, einmal die Unterernährung bei 9 Personen sowie die unvollständige Bekleidung bei 10 Personen, waren in unserer Studie signifikant. Das „innere Kniezeichen“ wurde signifikant bei insgesamt 18 von 20 Unterkühlungstodesfällen (90 %), angetroffen. Am häufigsten ließ sich dabei eine synoviale Hyperämie (18 Fälle, 90 %), überwiegend auch beiderseits, feststellen, während sowohl die synovialen Einblutungen (9 Fälle, 45 %) als auch die damit im Zusammenhang stehenden Verfärbungen der Synoviaflüssigkeit (12 Fälle, 60%) deutlich geringer ausgeprägt waren. Auffällig und auch signifikant ist das hämolytisch aussehende Subcutangewebe der Kniegelenke bei 10 Unterkühlungstodesfällen (50 %). An den 20 Unterkühlungstodesfällen sowie an den 20 Fällen der Kontrollgruppe wurden jeweils histologische Untersuchungen der Membrana synovialis (40 Präparate) durchgeführt und dabei in allen Unterkühlungstodesfällen eine mehr oder weniger deutlich ausgeprägte Hyperämie festgestellt. Es zeigte sich, dass dieser Befund als signifikant einzuschätzen ist und somit den makroskopischen Befund bestätigen konnte. Demgegenüber stellten auch die histologisch nachweisbaren synovialen subintimalen Einblutungen, die ebenfalls bei allen Unterkühlungstodesfällen, zumeist als petechiale (17) aber auch als konfluierende (11) und diffuse (12) Einblutungen, überwiegend beidseitig zu registrieren waren, einen signifikanten Befund dar. Im Ergebnis dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass sich allein anhand der Befunddokumentation „äußerer Kniebefund“, „inneres Kniezeichen“ und „Wischnewski-Flecke“ der Unterkühlungstod zuverlässig und – nach der Diskriminanzanalyse - mit einer Sicherheit von 90 % diagnostizieren lässt.
Die Dissertation untersucht die unterschiedlichen Facetten der Fotografie in Mecklenburg zwischen 1918 und 1945. Es wird unter Einbeziehung der unterschiedlichen Gesellschaftssysteme der Frage nachgegangen, ob eine spezielle mecklenburgische Handschrift in der Fotografie der Region nachzuweisen ist und somit die Ansätze der Fotografie- und Regionalgeschichte vereint. Zunächst werden wesentliche Entwicklungsprozesse der internationalen Fotografie zwischen 1900 und 1945 in Bezug auf technische Entwicklungen, die Weiterentwicklung tradierter Motive, das Verhältnis zu zeitgenössischen Kunstströmungen und modernen Printmedien dargestellt. Danach folgt ein chronologischer Überblick über die Fotografie in Mecklenburg zwischen 1900 und 1949. Hier wird auf die Zentren der Fotografie in Mecklenburg, Rostock und Schwerin, eingegangen und exemplarisch Fotografen vorgestellt. Dazu zählen Ferdinand Esch aus Ludwigslust und das Atelier Heuschkel aus Schwerin als Vertreter der Studio-Fotografen und der Pressefotograf Karl Eschenburg aus Rostock/Warnemünde. Anschließend wird die Amateurfotografie untersucht. Hier werden das Vereinsleben und die Ausstellungstätigkeit der „Photographische Gesellschaft Rostock“ und der „Vereinigung der Lichtbildfreunde Schwerin“ mit deren Vorsitzenden Dr. Wolfgang Baier und Franz Müschen vorgestellt und miteinander verglichen. Im Rahmen der Untersuchung von regionalen Spezifika und stilistischen Veränderungen wird explizit auf die Landschaftsfotografie im Wandel der gesellschaftlichen Verhältnisse, auf die Kur- und Badefotografie am Beispiel von Hans Knospe sowie auf die Technik-, Industrie- und Architekturfotografie eingegangen. Ferner wird die Verwendung von Fotografien in der lokalen Presse zwischen 1918 und 1941, konkret in den „Mecklenburgischen Monatsheften“, dem „Rostocker Anzeiger, Wochenendbeilage“ und im „Mecklenburger Tagesblatt: Wismarsche Zeitung“ betrachtet. Zur Fotografie in Mecklenburg während des Zweiten Weltkrieges wird im Anschluss an eine theoretische Diskussion über die Problematik der kunsthistorischen Untersuchungen der ‚Kriegsfotografie’ ein regionales ‚Kriegsalbum’ ausgewertet. Abschließend werden für den Untersuchungszeitraum Tendenzen der Fotografie in Mecklenburg mit der Entwicklung der Fotografie in Dänemark verglichen.
Die Wahl der Transplantatfixierung ist für die Aufrechterhaltung der Kniestabilität nach vorderer Kreuzband-Ersatzplastik mit Semitendinosus-Sehnen von erheblicher Bedeutung. In biomechanischen Studien zeigten bioresorbierbare Interferenzschrauben die höchste Konstruktsteifigkeit, von lateral eingebrachte resorbierbare Pins hingegen die höchste Bruchlast. Cross-Pin-Systeme wie RigidFix (DePuy) werden zunehmend beworben. Es ist jedoch unklar, ob sie gegenüber dem etablierten Standard der Fixierung mittels Interferenzschrauben klinisch messbare Vorteile bieten. In einer randomisierten Studie wurden 60 Patienten mit erstmaliger vorderer Kreuzbandruptur und geplanter arthroskopischer Ersatzplastik mittels Hamstring-Transplantaten der femoralen und tibialen Fixierung durch RigidFix-Pins oder BioCryl-Schrauben zugeteilt. Die Zuordnung erfolgte im Blockrandomisierungsverfahren mit Hilfe verschlossener Briefumschläge. Die primäre Hypothese war, dass sich zwischen den beiden Fixierungsverfahren in der instrumentellen Testung mit KT-1000-Arthrometer eine Differenz in der anterioren Translation von 1,0 ± 1,2 mm ein Jahr nach dem Eingriff nachweisen lässt. Sekundäre Endpunkte waren die physischen (PCS) und psychischen Summenskalen (MCS) des generischen Lebensqualitäts-Instruments Short Form 36, der International Knee Documentation Committee (IKDC) Fragebogen sowie Komplikationen und schwere unerwünschte Ereignisse (SUE). Für die geplante Einjahres-Nachuntersuchung standen 54 Patienten (35 Männer, 19 Frauen, mittleres Alter 29 ± 12 Jahre) zur Verfügung. Die Differenz in der ap-Translation zwischen operiertem und nicht-operiertem Kniegelenk betrug in BioCryl-Gruppe 0,69 (95% KI -0,13 – 1,25) mm, in der RigidFix-Gruppe 0,80 (95% Konfidenzintervall [KI] -0,34 – 1,27) mm. Die Mittelwertdifferenz betrug 0,11 (95% KI -0,82 – 0,60) mm (t-Test für unverbundene Stichproben, p=0,7537). Es waren keine Differenzen im PCS (51,9 versus 52,2, p=0,8889), MCS (55,2 versus 52,4, p=0,8611) und im IKDC Score (79,9 versus 77,7, p=0,6380) nachweisbar. Auch in der Komplikations- und Revisionsrate wurden keine Unterschiede zwischen Schrauben- und Pin-Fixierung beobachtet. Eine Pin-Dislokation wurde als das einzige Prozeduren-spezifische SUE klassifiziert. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen gegen klinisch relevante Vorteile der Fixierung von Hamstring-Transplantaten mit RigidFix-Pins im Vergleich zu bioresorbierbaren Schrauben. Letztere stellen weiterhin den kostengünstigeren Therapiestandard dar.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Erstellung eines neuen Ansatzes zur Akkommodationstheorie des menschlichen Auges. Es wurde ein Modell entwickelt, mit dessen Hilfe zum einen dieser alternative Ansatz dargestellt und zum anderen experimentelle Bestimmungen zur Quantifizierung des Akkommodationsumfanges durchgeführt werden konnten. In Anlehnung an die Helmholtz’sche Theorie postulierten wir eine durch Faserzug hervorgerufene Abflachung der Linse und damit verbunden eine Brechkraftverringerung unter Desakkommodation. Anders als bei bisherigen Theorien wird in unserem Modell den vorderen und hinteren Zonulafasern die Haupteffektorwirkung zugeschrieben. Die äquatorialen Fasern und ihre Zugkraft wurden vernachlässigt. Es konnte so gezeigt werden, dass eine Formveränderung, speziell der Krümmungsradien, ohne äquatoriale Umfangsänderung möglich ist. Eine Brechkraftverstellung wurde unabhängig von Linsenumfangsänderungen erreicht. Unser Kapselsack-Zonulamodell bestand aus einer transparenten, eigenelatischen Sammellinse, den radiär an der Vorder- und Rückfläche befestigten Zonulafasern und einem aus zwei verschieblichen Halteringen bestehenden Haltapparat. Die Linse bestand aus transparentem thermoplastischem Segeltuch, welches vorgeformt und anschließend mit Silikonöl befüllt wurde. Im Ruhezustand hatte die Linse die vierfachen Maße der natürlichen menschlichen Linse. Mit je 12 Zonulafasern an Vorder- und Rückfläche konnte Zugkraft auf die Linse ausgeübt werden. Die Fasern wurden 5 mm ab Äquator zum Linsenzentrum hin angebracht, sodass bei Zug der äquatoriale Umfang unbeeinflusst blieb, und sich mit Kraftausbreitung zum Linsenzentrum hin die Krümmungsradien vergrößerten. Die Varianz der Linsenbrechkraft unter Akkommodation bzw. Desakkommodation wurde auf einer Optischen Bank quantifiziert. Es zeigte sich durchschnittlich eine Brechkraftverringerung um 18 Dpt unter maximalem Zonulazug. Aufgrund der viskoelastischen Eigenschaften nahm die Modelllinse bei nachlassender Faserzugspannung wieder ihre ursprüngliche Form ein, die Brechkraft nahm bei Verkleinerung der Krümmungsradien wieder zu. An der Entwicklung einer akkommodativen Kunstlinse wird weltweit geforscht. Es gibt verschiedenste Ansätze zur Wiederherstellung der Akkommodationsfähigkeit, die von implantierten silikongefüllten Ballons (Nishi), über achsenverschiebliche Intraokularlinsen bis hin zu Mehrlinsensytemen reichen. Die bisher im menschlichen Auge angewendeten Modelle (z.B. 1 CU, AT 45) erreichen noch nicht ausreichend die gewünschte Akkommodationsbreite. Zudem werden Langzeiteffekte wie Kapselschrumpfung und Nachstar nach Implantation beschrieben, die die Akkommodationskraft der Kunstlinsen nachteilig beeinflussen. Die Forschung nach dem optimalen Linsendesign geht also weiter. In unserem Modellversuch wurde gezeigt, dass unabhängig von der äquatorialen Umfangsänderung eine Brechkraftänderung induzierbar ist. Auf der Grundlage dieses Kapsel-Zonula-Modells sind weiterführende Experimente zur Quantifizierung der einwirkenden Kräfte und Optimierung ihrer Wirkungsgrade möglich.
Die Rolle der Kandidatengene Interleukin IL-1α und IL-1β, des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten IL-1Ra und der Faktoren Parodontitis, systemische Entzündungen für ein erhöhtes Risiko von oralen Präkanzerosen – oralen Leukoplakien und oralen Lichen Ruber – war bis dato noch unerforscht. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, unter Zuhilfenahme einer Bevölkerungsstudie die These einer wechselseitigen Assoziation zwischen der Parodontitis, den genetischen Risikomarkern, systemischen Entzündungen und oralen Präkanzerosen in Form der Leukoplakie und des Lichen Ruber zu verifizieren. Zu diesem Zwecke erfolgte neben der standardisierten Untersuchung der Probanden im Rahmen der SHIP-0 Studie eine Genotypisierung aller Probanden in der Altersgruppe von 40 – 60 Jahre. Bei 1515 Probanden konnte der Genotyp bestimmt werden. Es sind folgende Aussagen auf der Grundlage der Ergebnisse formuliert worden: 1. Wir fanden eine direkte Korrelation zwischen Markern der parodontalen Gesundheit wie durchschnittlicher Taschentiefe und durchschnittlichem Attachmentverlust und dem Erkrankungsrisiko für die oralen Präkanzerosen Leukoplakie (OL) und Lichen ruber planus (OLP). 2. In der Gruppe der Probanden mit OL fanden wir erhöhte Werte für die Entzündungsmarker CRP und Fibrinogen. Aufgrund der geringen Fallzahlen für die OL sollte diese Assoziation noch in Fallkontrollstudien näher untersucht werden. Weiterhin sollte noch die Frage nach der Richtung der Beeinflussung geklärt werden. 3. Wir wiesen eine Verbindung zwischen Diabetes mellitus und der OL nach. Dabei zeigte sich in der Gruppe der Probanden mit OL eine signifikant erhöhte Prävalenz des Diabetes mellitus. Weiterhin führte die Kombination der beiden Risikofaktoren parodontale Gesundheit und Diabetes mellitus (odds ratio OR: 3.52) zu einem weiteren signifikanten Anstieg des Risikos einer oralen Leukoplakie (OR: 5.04). Die Klärung der Frage nach dem Mechanismus der Verbindung zwischen Diabetes mellitus und OL ist notwendig und sollte in entsprechenden Fallkontrollstudien untersucht werden. 4. In der Arbeit wurde keine Assoziation des Alters und Geschlechtes mit OL und OLP gefunden. 5. Wir konnten die Bedeutung des Rauchens als modulierenden Risikofaktor für die Entstehung einer OL und OLP bestätigen. 6. Für den SNP des Interleukin-1 α Gens an der Position -889 fanden wir eine signifikant erhöhte Erkrankungschance für OL (OR Konfidenzintervall 2.26 bis 12.51). Dies traf für den OLP nicht zu. 7. Weiterhin fanden sich keine Zusammenhänge mit den untersuchten genetischen Markern IL-1B +3954, IL-1B -511, IL-RN und des IL-1 Composite Genotyp mit OL und OLP. Ein Vergleich der hier betrachteten Risikofaktoren – SNP des IL-1 Gen- Clusters, systemische Entzündungsparameter, parodontale Gesundheit, Diabetes mellitus, Rauchen – macht den bis dato unbekannten Einfluss dieser Faktoren auf die Entwicklung oraler Präkanzerosen deutlich. Dabei zeigt die Arbeit, dass man bei der Suche nach Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Präkanzerosen noch am Anfang steht und sowohl weitere genetische als auch nicht genetische Risikofaktoren denkbar sind. Weiterhin erfordert die Wechselwirkung systemischer Entzündungen, des Diabetes mellitus und der Parodontitis mit oralen Präkanzerosen in Form der OL und OLP weitere Untersuchungen.
Kontaktlinsenträger haben ein erhöhtes Risiko für Keratitiden. Die Ursache liegt u.a. in unzureichend wirksamen Kontaktlinsenpflegesystemen, insbesondere All-in-One Lösungen. Die vorliegende Studie liefert einen aktuellen Überblick über die meistverwendeten Kontaktlinsenpflegesysteme in Deutschland. Hauptaugenmerk war die Untersuchung unter Belastung mit 1% Albumin, 0,1% Mucin. All-in-One Lösungen wirken weiterhin insbesondere unter Belastung nur unzureichend. Mikrobiologisch sind daher z.Z. nur Wasserstoffperoxidlösung zu empfehlen.