Open Access

Trotz moderner intensivmedizinischer Behandlung bleibt die Sepsis eine bedrohliche Komplikation operativer Eingriffe. Welche Rolle regulatorische T-Zellen (Tregs) bei ihrer Pathogenese spielen, wird kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurden DEREG-Mäuse verwendet, um die Funktion von Foxp3+ Tregs im murinen Sepsismodell der cecal ligation and puncture (CLP) zu untersuchen. Der Transkriptionsfaktor Foxp3 ist aktuell der beste Marker für Tregs. DEREG-Mäuse exprimieren unter der Kontrolle des foxp3-Lokus ein enhanced green fluorescent protein und Diphtherietoxin-Rezeptoren, sodass endogene Tregs ex vivo einfach visualisiert und in vivo selektiv depletiert werden können. Sepsis führte zu einer schnellen systemischen Aktivierung von Foxp3+ Tregs. 24 h nach CLP waren ihr suppressorisches Potential und die Expression von Aktivierungsmarkern stark erhöht. Zudem wurde das Verhältnis zwischen Tregs und T-Effektorzellen (Teffs) zu Gunsten der Tregs verschoben. Die Depletion endogener Foxp3+ Tregs vor Sepsisinduktion zeigte, dass diese Zellen das Überleben verbessern: Drei Tage nach CLP lebten noch 25 % der Treg-kompetenten Tiere, jedoch nur 5 % der Treg-depletierten Tiere. Dieser Effekt der Treg-Depletion war statistisch signifikant, wurde aber erst mit einer Latenz von 30 h nach CLP sichtbar. Vorher erschien der Verlauf der Überlebenskurve unabhängig von der Kontrolle durch Tregs. Durch einen adoptiven Transfer von präaktivierten Tregs konnte der protektive Effekt von endogenen Tregs bei einer Sepsis nicht vergrößert werden.

Durch die vorgestellten Studien konnte gezeigt werden, dass Temperatureffekte und UV-Strahlung, die bei der Plasma-Gewebe-Wechselwirkung entstehen, keine Gefährdung für den Menschen darstellen. Die hohe antiseptische Wirkung des Plasmas ist offensichtlich auf die Bildung großer Mengen freier Radikale speziell an der Hautoberfläche, aber auch in den Haarfollikeln zurückzuführen. Die Tatsache, dass das Plasma in die Haarfollikel eindringen kann, stellt einen deutlichen Vorteil gegenüber der Anwendung flüssiger Antiseptika dar. Um jedoch eine effektive Antiseptik der Hautoberfläche zu erreichen, ist es notwendig, Plasma-Jet-Systeme mit einem Durchmesser des Plasmastrahls von ≥ 5 mm zu entwickeln. In diesem Fall ist zu erwarten, dass die Plasmabehandlung mindestens ähnliche Ergebnisse wie die Behandlung mit Octenisept® aufweist. Es ist wahrscheinlich, dass Temperatureffekte, UV-Strahlung und Radikalbildung Synergieeffekte in der menschlichen Haut bewirken, die die antiseptische Wirkung der freien Radikale als Einzelkomponente übersteigen. Damit kommt der Plasmatechnologie in Zukunft eine besondere Bedeutung bei der Wundbehandlung zu. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Plasmabehandlung die Penetration von Partikeln und Agentien stimuliert. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten für eine Plasmaanwendung im Bereich der Wirkstoffzufuhr in und durch die Haut. Inwieweit diese Wirkstoffe vor oder nach der Plasmabehandlung auf die Hautoberfläche aufgetragen werden müssen, ist Zielsetzung weiterer Untersuchungen. Generell kann festgestellt werden, dass es sich bei TTP um eine neue Technologie handelt, die ein hohes Potenzial für den klinischen Einsatz aufweist. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von TTP im medizinischen und biotechnischen Bereich in den nächsten Jahren stark zunehmen wird. Mit der vorliegenden Arbeit wurde eine wichtige Grundlage zur Risikobewertung der Anwendung von TTP in der Medizin geschaffen und ein Beitrag zur Klärung des Wirkungsmechanismus von Plasmen im Gewebe geleistet. Darüber hinaus konnte ein neues Anwendungsgebiet der Plasmabehandlung in Form der Stimulation der Penetration von topisch applizierten Substanzen aufgezeigt werden.

Die Untersuchung zeichnet die Entwicklung von Kernforschung und Kerntechnologie in der DDR in der Zeit zwischen 1945 bis 1965 nach. Als Industriestaat in hohem Maß abhängig vom einzig verfügbaren Primärenergieträger Braunkohle, erregte die ab den 50er-Jahren technisch mögliche zivile Nutzung der Atomkraft frühzeitig die Aufmerksamkeit der Partei- und Staatsführung. Als besonderes Argument hierfür wurde das Vorhandensein größerer Uranlagerstätten auf dem Staatsterritorium gewertet. Nach einem wenig erfolgreichen ersten Anlauf unmittelbar nach der Staatsgründung wurden ab 1955 enorme Anstrengungen unternommen, in der DDR eine weitestgehend eigenständige Kernenergieindustrie zu etablieren. Doch trotz eines breiten Einsatzes materieller und personeller Ressourcen blieb der Aufbau der angestrebten eigenständigen Atomwirtschaft in den Anfängen stecken. Die 1965 gefällte Entscheidung, den Aufbau der Kernenergiewirtschaft der DDR auf der Basis sowjetischer Kerntechnik fortzusetzen, bedeutete eine grundlegende Zäsur der Kernenergiepolitik und letztlich auch das Ende der hochfliegenden Ambitionen auf eine eigenständige Kernenergiewirtschaft. Anhand von Unterlagen der Regierung der DDR, des ZK-Apparates der SED sowie der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin zeigt die Studie die Rahmenbedingungen, Voraussetzungen und Zielsetzungen, unter denen in der DDR versucht wurde, den großtechnischen Einstieg in die Nutzung der Kernenergie zu vollziehen. Vor dem Hintergrund des Kalten Krieges und einer weltweiten „Atomeuphorie“ erfolgt eine Einbindung in den internationalen Kontext von Kernforschung und technischer Entwicklung sowie der globalpolitischen Rahmenbedingungen. Neben den enorm hohen Erwartungen an eine künftig unabhängige Energieerzeugung und eine exportorientierte Nuklearindustrie wird der Fokus auch auf die politischen Zielsetzungen gelegt, die die SED-Führung mit der breiten Entwicklung von Kernforschung und Kerntechnologie verfolgte. Dabei verknüpft der Autor die Ambitioniertheit der Planungen zur Kernenergieentwicklung mit der für die Parteiführung essentiellen Frage der internationalen Anerkennung ihres Staates und der deutsch-deutschen Konkurrenzsituation.

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (paVK) ist ein in den Industrienationen zunehmendes Erkrankungsbild, bei der die radiologisch-interventionelle Therapie, insbesondere die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) mit fakultativer Stentimplantation, eine wichtige Rolle spielt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Auswertung von 48 interventionellen Eingriffen mittels PTA und fakultativer Stentimplantation der unteren Extremität bei paVK-Patienten. Die in den Kontrolluntersuchungen nach 1, 3, 6 und 12 Monaten erhobenen Parameter wurden bezüglich der Offenheitsrate nach bis zu einem Jahr ausgewertet, wobei die Erhebung des Knöchel-Arm-Index, die Sonografie und das Krankheitsstadium eine wesentliche Rolle spielten. Des Weiteren wurde die subjektive Bewertung der Intervention durch die Patienten in Hinsicht auf die Zufriedenheit beurteilt. Die Studie zeigte einen primären Interventionserfolg von 89,5% der Fälle (PTA: 73,9%, PTA + Stent: 100%). Nach einem Jahr fand sich eine Offenheitsrate von 76,5%, wobei die alleinige PTA mit einer Offenheit von 84,6% überlag (PTA + Stent: 71,4%). Subjektiv lag eine Verbesserung des Allgemeinzustands in 77,2% aller Fälle nach einem Jahr vor. Ein Vergleich der Ergebnisse wird jedoch durch mangelnde allgemeine Studienstandards in der Literatur und den Einfluss unterschiedlicher Patientenklientel erschwert. Im Vergleich mit ähnlichen Studien zeigt sich ein im guten Mittelfeld liegendes Interventionsergebnis. Auch die positive Auswirkung auf die Lebensqualität ist in der Literatur vorbeschrieben. Eine weitere Standardisierung von Studienbedingungen erscheint jedoch zur besseren Vergleichbarkeit sinnvoll.

In der Querschnittsanalyse der Daten der bevölkerungsrepräsentativen Studie SHIP 0 konnte belegt werden, dass CMD neben Kopfschmerzen den stärksten Einfluss auf Tinnitus hat. Im Anschluss an SHIP 0 wurde im Rahmen einer Longitudinalstudie mit einem Zeitabstand von 5 Jahren SHIP 1 begonnen. Dies ermöglicht es, die Prävalenz für häufig auftretende Erkrankungen mit ihren Risikofaktoren in Mecklenburg Vorpommern zu berechnen. Ziel dieser Arbeit war es zu erforschen, inwieweit Anzeichen und Symptome von CMD als Risikofaktoren für die Entwicklung von Tinnitus identifiziert werden können. Insgesamt wurden nach 5 Jahren 3300 Probanden (76 %) erneut in Hinblick auf Tinnituserkrankungen und den Anzeichen und Symptomen von CMD bewertet. Es wurden die gleichen Fragen und Behandlungsmethoden wie in SHIP 0 verwendet. Um die Einschätzung des relativen Risikos zu berechnen, wurde eine modifizierte Poisson Regression verwendet. Die prävalenten Fälle mit diagnostiziertem Tinnitus wurden ausgeschlossen und es wurden insgesamt 3134 Probanden analysiert. Von den 166 Probanden, die Palpationsschmerzen im Kiefergelenk in SHIP 0 berichteten, entwickelten 24 Probanden (14,5 %) nach 5 Jahren Tinnitus. Unter den 2968 Probanden, die keine Palpationsschmerzen aufwiesen, entwickelten 167 Probanden (5,6 %) Tinnitus. Somit ergibt sich für die Probanden mit diagnostiziertem Tinnitus eine Risikodifferenz von 8,9 % (95 % CI: 1,20- 10,60) und ein relatives Risiko von 2,60 (95 % CI: 1,73- 3,91). Nach Berücksichtigung der potentiellen Störfaktoren wie Geschlecht, Alter, Schulbildung, häufigen Kopfschmerzen und berichteter Schmerz im Kiefergelenk ergab sich ein Risikoanteil von 2,41 % (95 % CI: 1,55- 3,73). Somit scheint CMD ein Risikofaktor für Tinnitus zu sein. Eine Prüfung in Bezug auf CMD sollte im Rahmen einer diagnostischen Untersuchung von Tinnituspatienten erfolgen. Vor allem der Palpation der Kaumuskulatur und des Kiefergelenks sollte eine hohe Priorität zu kommen.

Die arterielle Hypertonie (aHT) ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Der Zusammenhang zwischen Testosteronkonzentrationen und aHT sowie den jeweiligen Risikofaktoren und dem Risiko der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen wurde in unterschiedlichen Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, untersucht, wobei diese zu widersprüchlichen Ergebnissen kamen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die längsschnittliche Assoziation zwischen Testosteronkonzentrationen und dem Risiko der inzidenten aHT sowie Blutdruckveränderungen über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren. Datengrundlage bildet die Study of Health in Pomerania (SHIP), eine populationsbasierte Studie im Nordosten Deutschlands. Daraus wurden für die vorliegende Arbeit 1484 Männer im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Es erfolgte die Erfassung der Blutdruckwerte und die Bestimmung der Testosteronkonzentration mittels Chemilumineszenz-Immunoassay. Zur statistischen Analyse wurden längsschnittliche Regressionsmodelle verwendet und für Alter, körperliche Aktivität, Alkoholkonsum, Rauchverhalten und Bauchumfang adjustiert. Während des Beobachtungszeitraums stieg die Prävalenz der inzidenten aHT von 50.6% auf 57.1% an. Männer mit einer inzidenten aHT zeigten sowohl zu Beginn als auch am Ende des Beobachtungszeitraums signifikant erniedrigte Testosteronkonzentrationen. Im Gegensatz zu Männern mit höheren Testosteronkonzentrationen war bei Männern mit Testosteronkonzentrationen im niedrigsten Quartil das Risiko einer inzidenten aHT erhöht [odds ratio (OR), 1.19 (95% Konfidenzintervall (CI), 1.10-1.28)]. Darüber hinaus fand sich eine inverse Assoziation zwischen Testosteronkonzentrationen und den einzelnen Blutdruckparametern. Männer mit Testosteronkonzentrationen im niedrigsten Quartil zeigten eine leichte Abnahme des systolischen (-6.01 mmHg) und diastolischen (-2.11 mmHg) Blutdrucks sowie des Pulsdrucks (-3.98 mmHg). Ob Testosteron den Blutdruck direkt über Effekte auf das Endothel der Gefäße oder indirekt über die Beziehung auf die kardiovaskulären Risikofaktoren beeinflusst, kann durch die vorliegende Studie nicht geklärt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass erniedrigte männliche Testosteronkonzentrationen die Entstehung einer inzidenten aHT vorhersagen. Die potenzielle Rolle niedriger Testosteronkonzentrationen als Biomarker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko des Mannes muss in weiteren Studien untersucht werden.

Vergleichende Analyse des Wachstums frühgeborener Kinder mit einem Geburtsgewicht </= 1500g, die in den Zeiträumen Juni 2001 bis Januar 2005 und Mai 2005 bis Dezember 2007 nach unterschiedlichen Standards ernährt wurden. Fragestellung: Wie hat sich das postnatale Wachstum der Frühgeborenen nach Einführung eines neuen, intensivierten Ernährungsstandard im Vergleich zu dem herkömmlichen Ernährungsstandard bzgl. des initialen Gewichtsverlustes/des Wiedererlangen des Geburtsgewichtes/ der Entwicklung von Körpergewicht, Körperlänge und Kopfumfang/der Körperzusammensetzung verändert? Nach Einführung des neuen, intensivierten Ernährungsstandard zeigte sich ein höheres Wachstum der frühgeborenen Kinder. Die Kinder erreichten die Phase des stabilen Wachstums früher und zeigten infolge dessen im postmenstruellen Alter von 36 Wochen ein signifikant höheres Wachstum bezüglich Körpergröße und Kopfumfang, nicht jedoch bezüglich Körperlänge. Die Inzidenz einer Sepsis sank tendenziell ab und die Körperzusammensetzung der Kinder bei Entlassung unterschied sich im Vergleich der beiden Ernährungsstandards nicht voneinander.

Obwohl der Myokardinfarkt eine der häufigsten Todesursachen überhaupt ist, sind die zellulären und molekularbiologischen Pathogenesemechanismen und seine Therapiemöglichkeiten nicht ausreichend untersucht. Es ist bekannt, dass die Entzündungsreaktion für die Folgen eines Myokardinfarkts eine große Rolle spielt. In dieser Arbeit wurde ein Modell zur näheren Untersuchung grundlegender intrazellulärer und interzellulärer Mechanismen dieser Entzündungsreaktion entworfen. Es wurde ein in vitro Kokultursystem zwischen mononukleären Zellen (MNC) und Kardiomyozyten (H9c2 Zellen) etabliert. Damit konnten nicht nur bisher unbekannte Zellmechanismen aufgezeigt, sondern auch ein Modell zum Screening neuer therapeutischer Substanzen im Rahmen eines Myokardinfarkts entwickelt werden. So können beispielsweise neue Wirkstoffe für den Patienten sicherer gestaltet werden. Dieses Modell wurde durch die Simulation vieler bereits in vivo beschriebener Befunde im Rahmen eines Myokardinfarkts verifiziert. Dazu zählen die Verstärkung der Expression von ICAM&#8209;1 auf Herzzellen sowie eine Erhöhung von ICAM&#8209;1 und LFA&#8209;1α auf MNC. Diese Befunde konnten mit dem entwickelten in vitro Kokultur&#8209;Modell in Bezug auf Lymphozytensubpopulationen differenziert werden. Zusätzlich wurden Aussagen über LFA&#8209;1α speziell auf B- und T&#8209;Lymphozyten sowie auf H9c2 Zellen, über MHC Klasse I und II auf T&#8209;Lymphozyten sowie auf H9c2 Zellen und über den Aktivierungsgrad der T&#8209;Lymphozytensubopulationen getroffen. Durch die Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen kommt es zu Veränderungen von Oberflächenstrukturen auf beiden Zelltypen. Es kann von einem erhöhten Aktivierungszustand der MNC nach der Kokultur ausgegangen werden, da die Expressionsdichte von Aktivierungsmarkern (IL&#8209;2 Rezeptoren, MHC Klasse II) auf MNC durch die Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen erhöht war. Die verstärkte Expression von ICAM&#8209;1, LFA&#8209;1α, MHC Klasse I und MHC Klasse II auf H9c2 Zellen sowie die erhöhten prozentualen Anteile an CTL und T&#8209;Helferzellen und die erhöhten Expressionen von LFA&#8209;1α und ICAM&#8209;1 auf MNC durch die Kokultur lassen auf eine Interaktion zwischen mononukleären Zellen und Kardiomyozyten schließen. Insbesondere die Ergebnisse aus den an den H9c2 Zellen adhärierten MNC verstärken diesen Aspekt. Es gibt verschiedene Interaktionsmöglichkeiten zwischen MNC und H9c2 Zellen. Einerseits ist die Rezeptorbindung zwischen LFA&#8209;1α auf MNC oder H9c2 Zellen und ICAM&#8209;1 auf Kardiomyozyten oder MNC wichtig, andererseits spielt die Rezeptorbindung über MHC Klasse I/CD8 beziehungsweise über MHC Klasse II/CD4 eine Rolle. Durch die Kokultur wurde die erhöhte Produktion und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen und löslichen Mediatoren für TNF&#8209;α, IL&#8209;6 und NO gezeigt. Da H9c2 Zellen unter Kontrollbedingungen kein TNF&#8209;α in das Kulturmedium freisetzten, wird deutlich, dass die gemessene erhöhte Menge an TNF&#8209;α nach der Kokultur von MNC stammte. Andererseits konnte nicht geklärt werden, ob das erhöhte IL&#8209;6 durch die MNC oder durch die H9c2 Zellen produziert wurde, da sowohl MNC als auch H9c2 Zellen in der Kultur unter Kontrollbedingungen geringe Mengen an IL&#8209;6 freisetzten. Es muss davon ausgegangen werden, dass die erhöhte IL&#8209;6 Konzentration aus der infolge der Kokultur vermehrten Produktion beider Zelltypen hervorgegangen ist. Aufgrund dessen, dass besonders IL&#8209;6 für die Induktion der Expression von ICAM&#8209;1 verantwortlich ist, scheint eine Signaltransduktion zwischen MNC und H9c2 Zellen von TNF&#8209;α über IL&#8209;6 und ICAM&#8209;1 wahrscheinlich. H9c2 Zellen sowie MNC sezernieren unabhängig von der Kulturzeit eine geringe NO Menge, die durch die Kokultur gesteigert wurde. Durch eine längere Kokulturzeit wurde quantitativ nicht mehr NO sezerniert als bereits nach 24 Stunden, sodass geschlussfolgert werden kann, dass die NO Freisetzung besonders in der frühen Inflammationsphase eine Rolle spielt. Da IL&#8209;6 erst verzögert nach 48 Stunden Kokultur verstärkt freigesetzt wird, TNF&#8209;α aber bereits nach 24 Stunden ein Maximum im Kulturüberstand erreichte, wird die Induktion der NO Freisetzung eher auf TNF&#8209;α oder andere proinflammatorische Zytokine, nicht aber auf IL&#8209;6 zurückzuführen sein. Es ist nicht bekannt, ob NO durch IL&#8209;6 induziert werden kann. Mit Hilfe durchflusszytometrischer und molekularbiologischer Auswertung konnte ein lokales RAS in den MNC nachgewiesen werden. In der mRNA Analyse wurden sowohl AT1AR als auch AT1BR detektiert. Ebenso wurde in den MNC der F344 Ratten mRNA für Angiotensinogen, AT2 Rezeptoren, ACE, Renin und Exon 1A Renin nachgewiesen. Renin, AOGEN und ACE von sMNC, die mit Hilfe einer quantitativen PCR untersucht wurden, werden durch die Kokultur von MNC und H9c2 Zellen signifikant vermindert. Der Anteil AT1R positiver Zellen verminderte sich durch die Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen und die AT2 Rezeptordichte auf sMNC und speziell auf T&#8209;Lymphozyten erhöht sich. Jedoch spiegelt die Kokultur nicht in allen Parametern die Aktivierung des lokalen RAS innerhalb der nicht adhärierten MNC wieder. Die adhärierten MNC waren für die PCR Untersuchung nicht zugänglich. Es bleibt offen, inwieweit es zur Aktivierung des lokalen RAS in MNC durch die Kokultur kommt. Da sowohl sMNC als auch PBMC über alle RAS-Komponenten zur Generierung von ANG II verfügen, kann geschlussfolgert werden, dass sie ein lokales Renin&#8209;Angiotensin&#8209;System besitzen. Es können durch die Kokultur bedingte Veränderungen hinsichtlich der Oberflächenexpression einiger Strukturen durch den Einsatz von spezifischen Hemmstoffen des RAS vermindert oder aufgehoben werden. Dieser Effekt ist ein Indikator dafür, dass das lokale RAS in der Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen eine wichtige Rolle spielt. Beispielsweise verminderte der AT1 Rezeptorblocker DUP753 signifikant den prozentualen Anteil an LFA&#8209;1α und ICAM&#8209;1 exprimierenden T&#8209;Lymphozyten. Zusätzlich kam es zur Verminderung der Dichte von MHC Klasse II Oberflächenmolekülen auf T&#8209;Lymphozyten und der IL&#8209;2 Rezeptordichte auf CTL gegenüber den ohne Inhibitor kokultivierten Zellen. Diese Befunde lassen auf einen geringeren Aktivitätszustand der MNC und auf eine schwächere Interaktion zwischen MNC und H9c2 Zellen durch Behandlung mit einem AT1 Rezeptorblocker schließen. Dies ist ein Indiz dafür, dass das lokale RAS der MNC in der Kokultur von MNC und H9c2 Zellen aktiviert wird. Im Gegensatz dazu lässt sich die durch die Kokultur bei H9c2 Zellen induzierte Apoptose und Nekrose durch AT1R und AT2R Blockade nicht verhindern. Dieses Modell ist geeignet, zelluläre und molekulare Prozesse des Myokardinfarkts zu simulieren. Es könnte künftig ein wichtiger Bestandteil des Arzneimittelscreenings der Herzinfarkttherapie darstellen und als Grundlage für weitere Studien in der Behandlung des Myokardinfarktes dienen. Zur Optimierung dieses Modells sollte eine Methode etabliert werden, die es ermöglicht, die adhärierten MNC von den H9c2 Zellen zu trennen, um sie molekularbiologisch untersuchen zu können.

Zusammenfassung Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist das wichtigste nicht-lysosomale proteolytische System für den Abbau intrazellulärer Proteine. Die Inhibition des UPS kann dosisabhängig den apoptotischen Zelltod oder die Induktion einer protektiven Stressantwort auslösen. In der therapeutischen Anwendung der Proteasominhibition sind neben der Wirksamkeit auch exakte Kenntnisse der Wirkungsweise essentiell, um die primären Effekte durch die Proteasominhibition besser zu erfassen und die initialen Effekte der Vermittlung dieser zellulären Reaktion besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurden Methoden der Proteom- und Transkriptomebene kombiniert, um komplexe zelluläre Veränderungen von Endothelzellen nach Proteasomhemmung zu charakterisieren. Weiterhin wurde mittels Immunpräzipitation Ubiquitin-bindender Proteine untersucht, welche Substrate des Proteasoms nach Proteasomhemmung in Endothelzellen stabilisiert werden. Primäre humane Endothelzellen (Huvec) wurden als Modell gewählt und mit niedrigen bzw. hohen Dosierungen des Proteasominhibitors MG132 behandelt. Das Expressionsprofil wurde in einer Zeitkinetik innerhalb der ersten 6h mittels Affymetrix Chipanalysen bestimmt. Die differentielle Proteinexpression nach zwei Stunden Proteasomhemmung wurde im Gesamtzelllysat durch 2D Gelelektrophorese und anschließende Silberfärbung visualisiert. Dabei konnten mehr als 20 regulierte Proteine identifiziert werden, welche zuvor nicht direkt im Zusammenhang mit der Vermittlung einer protektiven Stressantwort nach niedrig dosierter Proteasomhemmung bekannt waren. Durch Korrelation mit den parallel durchgeführten Expressionsarrays konnte die Regulation dieser Proteine als unabhängig von der Transkription erfasst werden. Die funktionelle Annotation der Daten zeigte dabei eine Anreicherung von Proteinen der zellulären Stressantwort, der intrazellulären Signaltransduktion und des oxidativen Stresses. Diese waren differentiell reguliert nach niedrig bzw. hoch dosierter Proteasominhibition. Während die niedrig dosierte Proteasominhibition ein protektives Genmuster zeigte, induzierten hohe Dosen den apoptotischen Zelltod. Auch konnte, in Abhängigkeit vom Grad der Proteasominhibition, ein deutlicher Anstieg der freien Radikale innerhalb der Zellen nachgewiesen werden, was auf die Vermittlung der Apoptose durch freie Radikale hinweist. Mit DJ-1, Peroxiredoxin-1 und -6 wurden mehrere Sensorproteine für oxidativen Stress identifiziert. Um, neben der Proteom- und Transkriptomanalyse, auch gezielt Substrate der Proteasominhibition zu identifizieren und als mögliche Mediatoren der protektiven Stressantwort zu identifizieren, wurden Gesamtzelllysate mittels Ubiquitin-Immunpräzipitation getrennt und Ubiquitin-bindende Proteine per Massenspektrometrie identifiziert. Dabei konnte ein Set von 22 Proteinen identifiziert werden, welche spezifisch nach 2h an der Ubiquitin-spezifischen Matrix gebunden wurden. In diesem Set finden sich vor allem RNA bindende Proteine, Bestandteile des UPS und ribosomale Proteine. Um gezielt transkriptionelle Mediatoren der protektiven Stressantwort nach partieller Proteasominhibition zu identifizieren, wurde eine Subproteom-Analyse mit nukleären Extrakten von Huvec durchgeführt. Nach Visualisierung mittels DIGE-Labeling und quantitativer Auswertung konnten 361 regulierte Spots nach 2 stündiger Proteasominhibition erfasst werden. Von diesen Spots konnten 319 per MALDI-MS identifiziert werden und 152 verschiedenen Proteinen zugeordnet werden. Die funktionelle Auswertung ergab eine deutliche Überrepräsentation von RNA-bindenden und Splicing-relevanten Proteinen. Auch konnte für HnRNP A1, einem RNA-bindenden Protein, eine funktionelle Methylierung sowie eine Veränderung der subzellulären Lokalisierung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten auf die Regulation des zellulären Splicings hin. In parallel dazu angefertigten Exon-sensitiven Affymetrix Arrays wurden über 600 Gene mit differentiell regulierten Exons identifiziert, welche vor allem Gene mit Rezeptor- und Transportproteinen kodieren. Auch eine erhöhte Anzahl von Genen mit Methyltransferase-/Kinaseaktivität wurde identifiziert. Insbesondere die Methyltransferasen, welche auch bei der posttranslationalen Modifikation von HnRNP A1 eine Rolle spielen, zeigten dabei eine signifikante Regulation unter niedrig dosierter Proteasominhibition. Zusammengefasst tragen die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse dazu bei, einen detaillierten Überblick über die initialen Prozesse niedrig dosierter Proteasominhibition in Endothelzellen zu geben. Die Daten deuten dabei auf eine schnelle Adaptation der Zellen nach partieller Proteasomhemmung mittels Aktivierung einer anti-oxidativen Stressantwort sowie durch Regulation von Splicingvorgängen hin, die letztendlich in einem veränderten Expressionsprofil der Endothelzellen münden. Mit diesem systematischen Ansatz und der Kombination von Proteom- und Transkriptomanalyse konnten dabei einzelne Targets für die Mediation einer protektiven zellulären Stressantwort nach partieller Proteasomhemmung identifiziert werden.

The dissertation aims at developing means to integrate conservation and development in biosphere reserves in Madagascar. Despite a multitude of concepts such as UNESCO biosphere reserves, Integrated Conservation and Development Projects and community-based natural resource management, gaps between conservation and development remain to exist. In a qualitative case study in Mananara-Nord and Sahamalaza Iles-Radama Biosphere Reserves in Madagascar data was collected on biosphere reserve management, local use of natural resources and socio-cultural aspects that influence natural resource use. Furthermore, natural values local people associate with the forest were investigated. Analysis revealed that management capacities constitute a limiting factor in biosphere reserve management. Collaboration between management, local people and international organisations fosters the achievement of both conservation and development. However, collaboration is only possible if (i) clear rules are formulated and (ii) partners have a vision in common. Based on the theory of social capital, newly introduced and locally existent rules/institutions having an influence on the use of natural resource were categorized in bonding, linking and bridging social capital. Furthermore, the perception of natural values was classified in instrumental and non-instrumental values and assigned to ecosystem services identifying the importance of nature for human well-being. With the capabilities approach Amartya Sen defined human well-being as the achievement of those capabilities a person considers valuable. This includes aspects that assure livelihoods on the one hand and aspects that are conducive to well-being on the other, thus both being relevant for development. In the dissertation capabilities are based on both instrumental and non-instrumental natural values and consequently offer an opportunity to demonstrate and characterise the relationship between nature and human well-being. Social and natural values provide orientation for a biosphere reserve management. The category bonding social capital (social values) describes local socio-cultural aspects in communities and their importance for collaborative processes. Natural values provide the management with guiding principles to foster nature conservation and to integrate locally existent capabilities. Supporting and furthering these capabilities enables the development of new capabilities of all concerned persons. The dissertation demonstrates various possibilities to build bridges between (i) nature conservation and development, (ii) natural and social sciences, (iii) formal regulations and local socio-cultural aspects and (iv) diverse actors. Implementation of a social monitoring is recommended together with local stewards and Malagasy students to collect information about the perception of natural and social values and use them as guiding principles for biosphere reserves. Collaboration with national and international scientific institutions can foster this process.

Seit vielen Jahrzehnten ist bekannt, dass sich Siliziumdioxid (Quarzfeinstaub) bei beruflich Exponierten zunächst in den Lymphknoten der Lungen ansammelt und erst danach zu einer echten Lungensilikose führt. Es fehlt bisher allerdings eine valide Abschätzung der Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und der Entwicklung einer so genannten Lymphknoten-Silikose im Verhältnis zur eigentlichen Lungensilikose. Die Daten des Wismut-Sektionsarchivs in Verbindung mit den umfangreichen Expositionsdaten der Wismut Job-Expositions-Matrix werden verwendet, um entsprechende Dosis-Wirkungsbeziehungen aufzuzeigen. Dazu wurden 4.384 deutsche Uranbergarbeiter, die vor 1991 an Lungenkrebs verstorben waren, untersucht. Vorhandene Schnittpräparate der Lungen und Lymphknoten aus dem Sektionsarchiv wurden von drei Pathologen referenzpathologisch begutachtet. Danach erfolgte eine Einteilung in die Gruppen „Lungensilikose“, „nur Lymphknoten-Silikose“ und „keine Silikose“. Diese drei Gruppen wurden mittels multipler polytomer und binärer logistischer Regression verglichen. Dosis-Wirkungsbeziehungen für den kumulativen Quarzfeinstaub wurden mittels begrenzter kubischer Splines innerhalb dieser Regressionsmodelle berechnet. Es konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung für die Relationen im Auftreten von Lungensilikose und Lymphknoten-Silikose und dem Fehlen einer Silikose auf Basis von kumulativen Quarzexpositionsdaten dargestellt werden. Die Kenntnis dieser Dosis-Wirkungsbeziehungen könnte hinsichtlich der Prävention von Silikosen eine wichtige Rolle spielen, denn ein frühzeitiges Erkennen der Lymphknoten-Silikose durch röntgenologische Befunde würde, durch rechtzeitige Expositionskarenz, möglicherweise die Entwicklung einer Lungensilikose verhindern oder die Ausprägung mindern.

Neuaufgetretene, erstmalig diagnostizierte normo-/mikrozyäre Anämien - führen im Routinebetrieb oft nicht zu zielführenden Laboranforderungen. - geben im Routinebetrieb nur selten Anlass zur Retikulozytenzählung. - werden in einem hohen Prozentsatz von einer Akuten-Phase-Reaktion begleitet, die bei der Verwendung des Ferritins als Standardverfahren oft keine Aussage über den Eisenstatus erlaubt. - können bei Einsatz der neueren Verfahren sTfR, Ferritinindex und Thomas-Plot in einer großen Mehrzahl der Fälle sicher diagnostiziert werden

Retinale Gefäßverschlüsse sind nach der Diabetischen Retinopathie die zweithäufigste Gefäßerkrankung des Auges. Seit der Erstbeschreibung eines Zentralvenenverschlusses im Jahr 1855 durch Liebreich sind zahlreiche Therapien erprobt worden, von denen sich aber nur wenige in der klinischen Routine etablieren konnten. In dieser Arbeit werden niedermolekulare Heparine und unfraktioniertes Heparin bezüglich des Effektes auf die Visusentwicklung und auf das Auftreten neovaskulärer Komplikationen verglichen. Hierzu wurden retrospektiv die Krankenakten von 63 Patienten, die in den Jahren 2006 bis 2008 aufgrund eines retinalen Venenverschlusses stationär behandelt wurden, ausgewertet. Eine Rubeosis iridis (14,3% vs. 55,6%) und ein Sekundärglaukom (9,5% vs. 55,6%) traten bei Zentralvenenverschlüssen in der mit niedermolekularem Heparin behandelten Gruppe signifikant seltener auf. Somit konnte für diese Patientengruppe eine Überlegenheit der niedermolekularen Heparine gegenüber unfraktioniertem Heparin gezeigt werden. Die Visusentwicklung verlief hingegen in der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patientengruppe vorteilhafter, allerdings ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Therapiegruppen hervorzubringen. Ob dies Ausdruck einer Überlegenheit des unfraktionierten Heparins ist, ließe sich mit einer Studie mit größerem Stichprobenumfang klären. Um aber eine Therapieempfehlung für eine der Substanzen aussprechen zu können sind randomisierte placebokontrollierte Studien notwendig. Damit hierbei auch eventuelle negative Effekte der Antikoagulation erfasst werden können, sollte in solchen Studien Wert auf die Quantifizierung von retinalen Hämorrhagien gelegt werden.

Multizentrische Untersuchung von Patienten mit Pulmonaler Hypertonie bei Gruppen außerhalb der Pulmonal Arteriellen Hypertonie Zusammenfassung Hintergrund: Die Pulmonale Hypertonie ist eine schwerwiegende und potentiell tödliche Erkrankung, die unbehandelt mit einer schlechten Prognose behaftet ist. Derzeit stellt das Gebiet der PH in jeder Hinsicht ein dynamisches Feld dar. Neue pathophysiologische Erkenntnisse und kontrollierte Studien führten in den letzten 15 Jahren zu mehr Fortschritten. Dies gilt für diagnostische Maßnahmen, die frühzeitige Diagnosestellung und neue Therapieoptionen sowie auch für die grundlagenwissenschaftliche Forschung. Auch wenn sich die Möglichkeiten zur Behandlung von Patienten mit PH deutlich gebessert haben, ist diese Krankheit bis heute nicht heilbar. Material und Methoden: In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 200 Patienten mit PH mit verschieden assoziierten Erkrankungen, welche über einen Zeitraum von 17 Jahren beobachtet wurden. Ergebnisse: Über die Auswertung hämodynamischer und funktioneller Untersuchungen versuchten wir, Parameter für die einzelnen Gruppen herauszufiltern, welche Hinweise auf das Überleben der Patienten zuließen. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass für die einzelnen Kollektive jeweils verschiedene Parameter signifikant waren. Für die COPD-Patienten waren die aus den spiroergometrischen Daten die maximale Sauerstoffaufnahme, die Belastungsdauer, die Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie und der systolische Blutdruck unter Belastung pathognomonisch. In der Gruppe der ILD-Patienten ließen die Parameter: Herzfrequenz, pulmonalvaskulärer Widerstand, Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie und der systolische Blutdruck in Ruhe Hinweise auf den Verlauf zu. Die CTEPH-Patienten zeigten prognostische Relevanz für den pulmonalvaskulären Widerstand, die Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie, die Sauerstoffsättigung in der Aorta, die maximale Sauerstoffaufnahme, das maximale Atemminutenvolumen, das maximal mögliche Atemminutenvolumen, die forcierte Vitalkapazität und den linksventrikulären diastolischen Durchmesser . Vergleicht man den Vitalstatus über die Jahre zeigt sich, dass nach einem Jahr von den ILD-Patienten 75,4%, von den COPD-Patienten 87,3% und von den CTEPH-Patienten noch 95,5% lebten. Nach einem 3-jährigen Beobachtungszeitraum betrug die Überlebensrate von den ILD- Patienten 64,1 %, von den COPD-Patienten 76,4 % und von den CTEPH-Patienten 91,4 %. Der Vitalstatus nach 5 Jahren verringerte sich bei den ILD-Patienten auf 36,7%, bei den COPD-Patienten auf 56,6% und bei den CTEPH-Patienten auf 87,7%. Zusammenfassung: Die Daten zeigen, dass es trotz der Betreuung in spezialisierten Zentren Unterschiede in der Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten innerhalb der drei untersuchten Gruppen gibt (p<0,001). Werden jedoch jeweils zwei der drei Patientengruppen auf die Signifikanz in Hinblick auf das Überleben geprüft, wird zwischen der Gruppe der ILD- und CTEPH-Patienten sowie zwischen den Gruppen COPD- und CTEPH-Patienten ein signifikanter Unterschied, bezogen auf das Gesamtüberleben, ersichtlich. Zwischen den Gruppen COPD- vs. ILD-Patienten konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des Überlebens aufgezeigt werden. Weiterhin konnten wir herausarbeiten, dass bei allen drei Patientengruppen der mittlere Pulmonalarteriendruck stark mit der Mortalität korreliert. Je höher der Druck ist, desto höher ist auch die Mortalität. Aufgrund der geringen Fallzahlen ist lediglich eine univariate Analyse der Parameter möglich gewesen. Deren Beständigkeit sollte daher in einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Herstellungsverfahren der wässrig-fermentativen Frischpflanzenextraktion nach HAB, Vs. 33 und 34 sowie die dabei ablaufenden biochemischen und mikrobiologischen Reaktionen zu betrachten. Neben der Extraktion findet begleitend eine Fermentation statt und die daraus entstehende Urtinktur wird bis zur Weiterverarbeitung mindestens 6 Monate gelagert. Diese drei Prozessschritte -Extraktion, Fermentation, Lagerung- können Einfluss auf die Qualität der Urtinktur nehmen. Es sollte daher geklärt werden, welche bio- und phytochemischen Reaktionen bei der Herstellung und anschließenden Lagerung einer wässrig-fermentierten Urtinktur ablaufen und welche Mikroorganismen daran maßgeblich beteiligt sind. In diesem Zusammenhang wurden Extrakte aus Atropa belladonna, blühendes Kraut hergestellt und durch Variation bestimmter Herstellungsparameter die Robustheit des Verfahrens überprüft. Folgende Parameter wurden variiert: Rezepturbestandteile: · Honig und Lactose-Monohydrat · Molke · Starterkultur · Asche Herstellungsschritte: · Erntezeitpunkt · Waschen der Pflanze · Mazerationstemperatur · Zeitpunkt des Abpressens · Sauerstoffzutritt · Dauer der Reifezeit Weiterhin erfolgte ein Vergleich zwischen diesem Extraktionsverfahren mit der verbreiteten ethanolischen Frischpflanzenextraktion. In den Jahren 2006-2009 wurden insgesamt 106 wässrig-fermentierte Urtinkturen und 4 ethanolische Auszüge hergestellt. Da im Verlauf der Lagerung in einigen wässrig-fermentierten Urtinkturen Abnahmen des Atropingehaltes beobachtet wurden, wurde zur Klärung das Verhalten von Milchsäurebakterien in atropinhaltigen Lösungen untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass an der Fermentation in erster Linie Milchsäurebakterien beteiligt sind, die durch Zuckerabbau Milchsäure, daneben auch Acetat und Ethanol, bilden. Als verantwortliche Milchsäurebakterien konnten vor allem der homofermentative Lactobacillus plantarum und der heterofermentative Lactobacillus brevis isoliert und identifiziert werden. Hierbei war in der Hauptfermentationsphase eine Dominanz von Lactobacillus plantarum erkennbar. Die Kultivierung von Milchsäurebakterien in atropinhaltigen Lösungen zeigte, dass das Wachstums- und Fermentationsverhalten der gewünschten Milchsäurebakterien durch Atropin nicht negativ beeinflusst wird. Bei dem betrachteten Herstellungsverfahren kann ein Verlust des Wirkstoffs Atropin unter Einhaltung einer ausreichenden Säuerung ausgeschlossen werden. Damit ist die wässrig-fermentative Urtinkturherstellung hinsichtlich der Atropinextraktion unter Einhaltung bestimmter Herstellungsregeln als ebenso effektiv und robust anzusehen wie die ethanolische Frischpflanzenextraktion. Unterschiedliche Gehalte zwischen ethanolischen und wässrig-fermentierten Extrakten ließen sich bei Scopoletin, Flavonoiden und einer im Rahmen der Arbeit nachgewiesenen Substanz X feststellen. Das untersuchte Herstellungsverfahren führte in den meisten Fällen zu einem stabilen Extrakt, wobei sich Mikroflora und Fermentationsverläufe trotz Variation der Herstellungsparameter ähnelten. Auf Grund der Variabilität der mikrobiologischen Flora des Pflanzenmaterials unterliegt die Fermentation unter den Bedingungen des Homöopathischen Arzneibuchs allerdings natürlichen Schwankungen. Dies führte in einigen Fällen zu einer nicht spezifikationskonformen Urtinktur. Deswegen wurden für eine optimierte Herstellung die Zugabe einer Starterkultur, der Zusatz von Molke, eine durchgängige Mazeration bei 37 °C, eine flexible Anpassung des Kohlenhydratbedarfs, Sauerstoffausschluss während der Mazerationswoche, eine kürzere, für den Fermentationsverlauf individuelle Lagerungszeit und die Berücksichtigung des Wassergehaltes des Pflanzenmaterials empfohlen. Da die Ergebnisse der Arbeit mit den Untersuchungen anderer pflanzlicher Materialien Sauerkraut, Sauerteig, Silage) in Einklang stehen, ist davon auszugehen, dass diese Empfehlungen auch bei anderen Pflanzen die Herstellsicherheit erhöhen und zu einer reproduzierbaren Extraktqualität führen.

Background: Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. Subclinical alterations of the cardiovascular system, such as increased exercise blood pressure or an endothelial dysfunction confer a higher risk of manifest cardiovascular diseases and incident events. Detecting associations between circulating markers of the endocrine-metabolic system and the subclinical cardiovascular phenotypes could be useful to better understand cardiovascular disease progression and to improve risk prediction for manifest cardiovascular diseases. Methods: The associations between (a) serum thyroid-stimulating hormone and increased exercise blood pressure, (b) serum hemoglobin A1c and endothelial dysfunction as well as (c) serum insulin-like growth factor I and endothelial dysfunction were studied using cross-sectional data from around 1400 subjects aged 25 to 85 years collected during the 5-year follow-up of the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Increased exercise blood pressure was defined as a value above the sex- and age-specific 80th percentile measured at the 100 W stage of a symptom-limited bicycle ergometry test. Endothelial dysfunction was defined as an impaired flow-mediated dilation measured as a continuous decrease or below the median of sex-specific distribution. Non-fasting blood samples were drawn from the cubital vein in the supine position. Results: The odds for increased systolic exercise blood pressure (odds ratio 1.24, 95% confidence interval 0.88; 1.76) and diastolic exercise blood pressure (odds ratio 0.98, 95% confidence interval 0.70; 1.39) as well as for exercise-induced increase of systolic and diastolic blood pressure were not significantly different between subjects with high and low serum thyroid-stimulating hormone levels within the reference range. In women without current use of antihypertensive medication, increasing serum hemoglobin A1c levels were associated with decreasing flow-mediated dilation levels (ß = -1.17, 95% confidence interval -2.03; -0.30). Such an association was not found in men. In men, logistic regression analysis revealed an odds ratio of 1.27 (95% confidence interval 1.07; 1.51) for decreased flow-mediated dilation for each decrement of serum insulin-like growth factor I standard deviation. In women, no significant association between serum insulin-like growth factor I levels and flow-mediated dilation was observed (odds ratio 0.88, 95% confidence interval 0.74; 1.05). Conclusions: Based on the presented results it is concluded that (a) serum thyroid-stimulating hormone levels are not associated with exercise blood pressure in the general population, (b) higher serum hemoglobin A1c levels in non-diabetic subjects are inversely associated with flow-mediated dilation in women without antihypertensive medication, but not in men, and (c) lower serum insulin-like growth factor I levels are associated with impaired endothelial function in men, but not in women. Therefore the metabolic marker hemoglobin A1c and the endocrine marker insulin-like growth factor I might be markers facilitating the identification of subjects at high risk of subclinical cardiovascular alterations.

Network Visualization is a widely used tool in biology. The biological networks, as protein-interaction-networks are important for many aspects in life. Today biologists use the comparison of networks of different species (network alignment) to understand the networks in more detail and to understand the underlying evolution. The goal of this work is to develop a visualization software that is able to visualize network alignments and also their evolution. The presented software is the first software for such visualization tasks. It uses 3D graphics and also animations for the dynamic visualization of evolution. This work consists of a review of the Related Work, a chapter about our Graph-based Approach for Interactive Visualization of Evolving Network Alignments, an explanation of the Graph Layout Algorithm and some hints for the Software System.

Die Regulation der Phospholipid-Biosynthesegene in der Hefe Saccharomyces cerevisiae erfolgt über die Verfügbarkeit der Phospholipid-Vorstufen Inositol und Cholin (IC). Bei ICMangelbedingungen wird die Transkription der Strukturgene stimuliert und bei IC-Überschuss im Medium reprimiert. Im Promotorbereich dieser Gene befinden sich spezifische UAS-Elemente („inositol/choline-responsive element&#147;, ICRE-Motive), welche von den Aktivatoren Ino2 und Ino4 gebunden werden. Bei IC-Mangel kommt es zu einer Anhäufung des Intermediats Phosphatidsäure, wodurch der Repressor Opi1 durch die Interaktion mit Scs2 außerhalb des Zellkerns am endoplasmatischen Reticulum gebunden wird. Wenn ausreichend IC im Medium vorhanden ist, kann der Repressor Opi1 in den Zellkern einwandern und den Aktivator Ino2 binden. Ferner kann Opi1 über seine Opi1-Sin3-Interaktionsdomäne (OSID) mit der PAH1 („paired amphipathic helix&#147;) des Corepressors Sin3 interagieren. Ein Ziel dieser Arbeit war es, ausgewählte Aminosäuren in der OSID durch gerichtete Mutagenese gegen Alanin auszutauschen und die erhaltenen Opi1-Varianten auf ihre Repressorfunktion hin zu untersuchen. Die Substitution einzelner Aminosäuren innerhalb der OSID offenbarte die Notwendigkeit der Aminosäuren L56, V59 und V67 für die Opi1-Sin3 Bindung. Die Ergebnisse legten außerdem nahe, dass die Repression nicht allein über Sin3 vermittelt wird. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass die innerhalb der OSID von Opi1 kritischen Aminosäuren der Opi1-Sin3 Bindung (L56, V59 und V67) auch für die Interaktion von Opi1 mit Cyc8 wichtig sind. Dementsprechend rekrutiert Opi1 mit Hilfe der OSID zwei pleiotrope Corepressoren. Sin3 bindet über die PAH1 an die OSID, während die Opi1-Cyc8- Bindung über die TPR-Motive im Cyc8 vermittelt wird. Desweiteren zeigte sich, dass die sin3 cyc8 Doppelmutante synthetisch letal ist. Sin3 ist eine Untereinheit in mehreren Komplexen der Histondeacetylase (HDAC) Rpd3 und fungiert als Plattform für viele Protein-Protein Wechselwirkungen. Innerhalb des Sin3/Rpd3LKomplexes wurde der Einfluss mehrerer Untereinheiten (Pho23, Sap30, Sds3, Ume1 und Dep1) untersucht. Hier zeigte sich, dass Pho23 einen entscheidenden Einfluss auf die Regulation ICRE-abhängiger Gene hat. In den sich anschließenden Interaktionsanalysen konnte eine Bindung von Pho23, Sds3 und Sap30 an Sin3 gezeigt werden. Eine genauere Kartierung der Pho23-Sin3 Bindung zeigte, dass Pho23 über zwei voneinander unabhängige Domänen (Pho23-Sin3-Interaktionsdomäne; PSID1 und PSID2) mit Sin3 wechselwirkt, wobei die Interaktion der PSID1 und der PSID2 mit der HID (HDAC-Interaktionsdomäne) im Sin3 erfolgt. Die katalytische Aktivität innerhalb der Sin3/Rpd3-Komplexe ist durch die HDAC Rpd3 gegeben. Durch Untersuchungen der HDACs der Klasse I (Rpd3, Hos1 und Hos2) bzw. der Klasse II (Hda1 und Hos3) konnte für ICRE-abhängige Genorte gezeigt werden, dass eine rpd3 hda1 hos1 Dreifachmutante ähnlich dereguliert ist wie eine sin3 Mutante. Bei Interaktionsstudien der HDACs Rpd3, Hda1 und Hos1 mit Sin3 konnten neben der bereits bekannten HID im Sin3 (aa 801-1100) zwei neue HIDs (HID2: aa 473-600, HID3: aa 1100- 1210) identifiziert werden. Die Histondeacetylase Rpd3 bindet an die HID1 und an die HID3, während Hda1 und Hos1 jeweils an HID2 und HID3 binden. Interessanterweise stellte sich heraus, dass die Bindedomäne für die Sin3-Bindung innerhalb der Deacetylase-Domäne (DAC) aller drei HDACs liegt. Für Hos1 konnte die Sin3 Bindedomäne auf einen Aminosäurebereich von 236-400 eingegrenzt werden. Für die Hda1- Sin3 Bindung konnten zwei voneinander unabhängig interagierende Bereiche im Hda1 (aa 201-250 und aa 251-300) beschrieben werden. Neben der Deacetylierung wurde der regulative Einfluss einer weiteren kovalenten Histonmodifizierung, nämlich der der Methylierung durch Histonmethyltransferasen (HMT; Set1, Set2 und Dot1) und der Demethylierung durch Histondemethylasen (HDM; Jhd1, Jhd2, Ecm5, Gis1 und Rph1) auf die Genexpression der Phospholipid-Biosynthesegene untersucht. Hier konnte für die HMT Set2 (spezifisch für Lysin-36 im Histon H3) ein großer Einfluss auf die ICRE-abhängige Genexpression gezeigt werden. Desweiteren konnte gezeigt werden, das Set2 direkt an Ino2 bindet. Die Kartierung der Interaktionsdomäne offenbarte, dass die katalytische SET Domäne im Set2 mit der DNA-bindenden bHLHDomäne von Ino2 wechselwirkt.

Ziel der Studie: Mit Einführung der HPV-Impfung für 12- bis 17-jährige Mädchen besteht in Deutschland erstmals die Möglichkeit der primären Krebsprävention von Gebärmutterhalskrebs. Der Bekanntheitsgrad der Impfung sowie die positive Impfakzeptanz der Zielgruppe sind maßgebliche Kriterien im Entscheidungsprozess für die Durchführung der Impfung. Die vorliegende Studie untersucht verschiedene objektive Einflussfaktoren auf das Impfverhalten von 14- bis 17-jährigen Jugendlichen in Bezug auf die HPV-Impfung. Methoden: Grundlage der Studie ist die Datenbasis einer im Juni 2008 in Bad Oeynhausen, Nordrhein-Westfalen, durchgeführten Querschnittsstudie. An allen weiterführenden Schulen der Stadt wurde je eine Klasse der Jahrgangstufen acht bis elf zufällig ausgewählt und die anwesenden Mädchen und Jungen mittels eines anonymisierten Fragebogens zu ihrem Impfverhalten und ihrem Wissensstand über HPV, Gebärmutterhalskrebs und die HPV-Impfung befragt. In bivariaten Analysen und einer logistischen Regression wurde der Einfluss der Variablen Alter, Geschlecht, Bildung, sexuelle Aktivität und Wissensstand über HPV, Gebärmutterhalskrebs und die HPV-Impfung auf die Impfbereitschaft der Jugendlichen getestet. Ergebnisse: 73% der Mädchen und 61% der Jungen bekundeten eine positive Impfbereitschaft für die HPV-Impfung. Dies spiegelte sich bei den Mädchen auch in der Durchimpfungsrate von 46,2% wider. Hauptbeweggründe einer Entscheidung für die HPV-Impfung waren der erwartete Schutz vor Gebärmutterhalskrebs sowie eine Impfempfehlung durch die Familie oder Verwandte. Gründe der Ablehnung waren fehlende Informationen über die Impfung, Angst vor eventuellen Nebenwirkungen und Zweifel an der Effektivität. Nur 48% der Mädchen und 20% der Jungen kannten die sexuell übertragbaren Humanen Papillomviren. Die Studienergebnisse belegen, dass die Mehrheit der Jugendlichen keinen Zusammenhang zwischen den HP-Viren und HPV-assoziierten Krebserkrankungen herstellen konnte. Die abschließende logistische Regression zeigte, dass ein guter Wissensstand über HPV, Gebärmutterhalskrebs und die HPV-Impfung der einzige signifikante Prädiktor für eine positive Impfbereitschaft ist unabhängig vom Alter, der Bildung und dem Sexualverhalten der Jugendlichen. Schlussfolgerung: Zur Steigerung der Impfakzeptanz der HPV-Impfung und Erhöhung der flächendeckenden Durchimpfungsraten muss der Wissensstand der Jugendlichen über HPV, den Übertragungsweg und den Zusammenhang mit HPV-assoziierten Krebserkrankungen verbessert werden. Dies könnte im Rahmen von Aufklärungskampagnen über die Medien und im Schulunterricht, der für alle Jugendlichen zugängig ist, erfolgen. Nur diejenigen, die Kenntnis über das Infektionsrisiko und die Ursachen HPV-assoziierter Krebserkrankungen gewinnen, können Präventionsmaßnahmen zum Eigenschutz vor einer möglichen Infektion ergreifen.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein auf dem Promotor Pdes basierendes Kälte-induzierbares Expressionssystem für B. subtilis konstruiert und sukzessive optimiert. Dazu wurden verschiedene Kälte-regulatorische DNA-Sequenzen aus B. subtilis an das entsprechende Zielgen fusioniert, was neben der Kälte-Induzierbarkeit in einem positiven Einfluss auf die Expressionsstärke durch eine effizientere Translation bzw. Stabilisierung der mRNA resultierte. Vorausgehend wurde in vergleichenden Versuchen die Eignung unterschiedlicher Galaktosidasen zur Verwendung als Reporterenzyme für B. subtilis untersucht. Hierbei wurde erstmals die heterologe Expression einer Kälte-angepassten β-Galaktosidase aus P. haloplanktis TAE79 in B. subtilis durchgeführt und diese durch die Integration der DB-Sequenz sowie einer stem-loop-Struktur aus der 5‘-UTR des B. subtilis cspB-Gens gesteigert. Somit konnte nachgewiesen werden dass sowohl die additiven Sequenzen der cspB-DB und der cspB-sl-UTR als auch des bkdB-Terminators zu einer deutlich erhöhten Synthese der entsprechenden Zielproteine führt. Anhand der Überexpression einer Xylanase aus B. subtilis sowie einer α-Glucosidase aus S. cerevisiae wurde abschließend die Eignung des konstruierten Systems für die sekretorische und intrazelluläre Proteinsynthese in B. subtilis demonstriert. Diese Ergebnisse bestätigen die Eignung von B. subtilis als Wirtsorganismus auch für die Überproduktion kritischer, schwer zu faltender Proteine.

Die häufigste primäre Kopfschmerzerkrankung ist der im Vergleich zur Migräne wenig untersuchte Spannungskopfschmerz (engl: tension-type headache). Als pathophysiologische Ursachen werden emotionale Störungen, Stress und Depressionen vermutet. In klinischen Studien wurde mehrfach eine Komorbidität von Spannungskopfschmerzen mit Depressionen und Angststörungen gefunden. Epidemiologische, bevölkerungsbezogene Untersuchungen zur Assoziation von Depressionen und Angststörungen zum Spannungskopfschmerz sind hingegen rar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es auf der Grundlage einer bevölkerungsbezogenen breitangelegten Studie eine Assoziation von Symptomen der Depressionen und Angststörungen zu Spannungskopfschmerzen zu prüfen. Die Arbeit basiert auf der ersten Folgeuntersuchung der SHIP (Study of Health in Pomerania) mit 3300 Probanden, deren Daten zwischen 2002 und 2006 erhoben wurden. Als Vergleichsgrundlage wurde die Prüfung einer Assoziation der Migräne zu Depressionen und Angststörungen herangezogen. Da der Spannungskopfschmerz in chronischer und episodischer Form auftritt, und es Hinweise auf kopfschmerzartunabhängige Zusammenhänge von psychischen Faktoren und chronischen Kopfschmerzen gibt, wurde der Aspekt der Kopfschmerzchronizität ebenfalls mitbetrachtet. Als potentielle Confounder gingen soziodemographische Faktoren, Variablen chronischer Erkrankungen, Variablen des Alkohol- und Tabakkonsums sowie Symptome der Depressionen und der Angststörungen untereinander in diese Arbeit ein. Für den Spannungskopfschmerz zeigte sich keine unabhängige Assoziation von Symptomen der Depressionen oder Angststörungen, wohingegen sich für die Migräne (OR: 1,8 (95%-KI: 1,15 - 2,83)) und den chronischen Kopfschmerz (OR: 3,06 (95%-KI: 1,34 - 6,98)) eine unabhängige Assoziation zu depressiven Symptomen darstellen ließ. Allerdings fand sich in einem zusätzlich berechneten logistischen Regressionsmodell des Spannungskopfschmerzes ein unabhängig signifikant erhöhtes OR der Variable „Angststörungen“ (OR: 1,3 (95%-KI: 1,04 – 1,62)), wenn nicht für Depressionen, aber für alle anderen potentiellen Confounder adjustiert wurde. Dieses Ergebnis führt vor dem Hintergrund einer anzunehmenden hohen Komorbidität von Angst- und Depressionsstörungen zur Annahme, dass ein erhöhtes Risiko für Spannungskopfschmerzen bei Vorliegen von „nicht unabhängig voneinander bestehenden angst- und depressionsbezogenen Symptomen“ bestehen könnte. Ob dies tatsächlich nachweisbar ist, müssen weitere Untersuchungen klären. Für einen Fortschritt im ätiologischen Verständnis primärer Kopfschmerzerkrankungen, insbesondere des Spannungskopfschmerzes, sollten zudem zukünftig longitudinale Studien eine wesentliche Rolle spielen.

Ziel dieser Arbeit war die Darstellung der physikalischen Charakteristik der zu untersuchenden DBD-Plasmaquelle. Außerdem sollte orientierend gezeigt werden, dass die entwickelte und geprüfte Plasmaquelle in dieser Konzeption biologisch verträglich ist und eine klinisch relevante Bakterienreduktion in vitro (RF) ermöglicht. Für die Risikobewertung wurden Untersuchungen der zu erwartenden UV-Belastung nach gültiger Referenzierung (ICNIRP), Ex-vivo-Studien mit Behandlung von Hautbiopsien sowie In-vivo-Studien am Mausmodell durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass bei keimwirksamen Behandlungsdosen mit großer therapeutischer Breite keine schädigungsrelevanten UV-Dosen appliziert wurden und weder ex vivo noch in vivo mikroskopische Schädigungen im Hautzellverband auftraten. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die charakterisierte und geprüfte DBD-Plasmaquelle für die Behandlung humaner Haut geeignet erscheint, was durch weiterführende Untersuchungen in vitro, ex vivo und in vivo in größeren Untersuchungsserien abzusichern ist. Anhand der Daten kann als potenzielle Behandlungsindikation die antimikrobielle Hautbehandlung abgeleitet werden, z.B. MRSA-Dekontamination oder die Behandlung von oberflächlichen Hautinfektionen.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der numerischen Lösung von Optimalsteuerungsproblemen. Dazu wird das Maximumprinzip verwendet, dessen Anwendung auf ein Mehrpunktrandwertproblem führt. Die Aufgabe bestand nun darin, ein Programmpaket zu entwickeln, mit dem solche Mehrpunktrandwertprobleme mit der Mehrzielmethode numerisch gelöst werden können. Dabei wurden verschiedene Anforderungen an das zu entwickelnde Programm gestellt, die bereits existierende Programmpakete nicht oder nur eingeschränkt erfüllen. Die Bedienung soll durch die Verwendung einer grafischen Oberfläche intuitiver und komfortabler gestaltet werden. Ein weiteres Ziel besteht in der Problemunabhängigkeit des Quellcodes, sodass der Quellcode unangetastet bleiben kann. Außerdem sollen für die Benutzung des Programms keine Programmierkenntnisse notwendig sein. Der Funktionsumfang soll im Vergleich zu bestehenden Implementierungen erweitert werden, um die Möglichkeiten der Mehrzielmethode besser ausnutzen sowie die Methoden an das jeweilige zu lösende Problem anpassen zu können. Zunächst werden theoretische Grundlagen der optimalen Steuerung und des Maximumprinzips beschrieben. Die Mehrzielmethode wird vorgestellt und erweitert, sodass mit dieser auch Mehrpunktrandwertprobleme gelöst werden können. Ferner wird auf die Umsetzung der weiteren verwendeten mathematischen Methoden eingegangen. Dazu gehören das Newtonverfahren inklusive Dämpfung und Broydenupdate, verschiedenene Anfangswertproblemlöser (Dormand-Prince- und Rosenbrock-Typ-Verfahren) und die Singulärwertzerlegung, mit der die linearen Gleichungsssysteme gelöst werden. Außerdem werden die Komponenten und Funktionen des Programmpakets beschrieben, beispielsweise die Entwicklung der grafischen Oberfläche. Um das Einlesen der Daten eines Optimalsteuerungsproblems aus der grafischen Oberfläche in das Programm zu ermöglichen, wurde ein Parser verwendet. Die Software enthält Funktionen zur Erstellung von Plots und dem Export von Problemdaten in ein PDF-Dokument. Des Weiteren wird beschrieben, inwieweit die implementierten Verfahren an die Anforderungen eines spezifischen Optimalsteuerungsproblems angepasst werden können. Abschließend werden vier in ihrer Gestalt und ihrem Schwierigkeitsgrad sehr verschiedene Optimalsteuerungsprobleme beispielhaft gelöst. Dazu gehören beispielsweise das als Optimalsteuerungsproblem formulierte Brachistochrone- sowie das Min-Energy-Problem. Anhand der Lösung des Rayleigh-Problems wird gezeigt, wie man die zur Verfügung gestellten Optionen des Programmpakets sinnvoll nutzen kann, um eine Lösung zu bestimmen, die ein aussichtsreicher Kandidat für eine optimale Lösung ist. Abschließend wird ein Wiedereintrittsproblem einer Raumkapsel in die Erdumlaufbahn betrachtet, welches eine besondere Herausforderung darstellt, da das Differenzialgleichungssystem sehr empfindlich reagiert und Lösungen nur für einen kleinen Bereich von Startwerten existieren.

Die Diagnose Krebs konfrontiert den Patienten mit einer Vielzahl von Fragen und Veränderungen. Zusätzlich muss er sich im Zuge seines Krankenhausaufenthaltes in einer ungewohnten Umgebung und Rolle zurechtfinden. In diesem Kontext kommt dem ärztlichen Gespräch eine besondere Bedeutung zu. Das Visitengespräch bedeutet für den Erkrankten eine Möglichkeit, Fragen zu seiner Erkrankung und deren Auswirkung zu stellen. Auch vermittelt eine patientenzentrierte Haltung des Arztes während des Visitengesprächs dem Patienten Sicherheit und trägt damit zu einer konstruktiven Krankheitsbewältigung bei. Für den Arzt wiederum ist die Visite ein Ort der Diagnosefindung und Überprüfung der Therapiewirkung. Diese unterschiedlichen Sichtweisen bedingen einen latenten Konflikt. Visitenanalysen aus der Literatur zeigen, dass dieser Konflikt weitgehend zugunsten des Arztes gelöst wird. Liegt hingegen eine erhöhte Patientenbeteiligung vor, werden positive Auswirkungen auf den Patienten beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, in welchem Ausmaß es gelingt, auf einer hämatologisch-onkologischen Station sowohl die Arzt- als auch die Patientenperspektive in der Visitengestaltung zu berücksichtigen. Die Analyse der Gesprächsmerkmale zeigt Übereinstimmungen mit den in der Literatur beschriebenen Ergebnissen. Abweichend davon fällt jedoch ein vermehrter Patienteneinbezug auf. Dieser besteht meist in einer Edukation des Patienten und weniger in einem Eingehen auf dessen Gefühlswelt. Das ärztliche Verhalten ist bei einer somatischen Priorisierung klar handlungsorientiert. Insgesamt fluktuiert der Grad des Patienteneinbezugs über die verschiedenen Gesprächsphasen hinweg. Darüber hinaus zeigt sich eine Vielzahl von Einflussgrößen auf das Arztverhalten im Visitengespräch. Die Patienten sind mit den erlebten Visitengesprächen zufrieden. Diese unkritische Haltung könnte möglicherweise durch die soziodemographischen Eigenschaften der Patientengruppe wie hohes Alter und niedriger Bildungsgrad mitbestimmt werden. Gelänge es, die Patientenbeteiligung im Visitengespräch zu steigern, kämen neben der Krankheitsbekämpfung auch gesundheitsfördernde Aspekte der Patientenbetreuung zum Tragen. Gemäß der International Classifikation of Function, Disability and Health (ICF) zählen hierzu die Partizipation und Teilhabe als wesentlicher Bestandteil von Gesundheit. Zur Berücksichtigung dieser Aspekte wären ein sicherer Gesprächsrahmen, eine klare Visitenstruktur sowie der vermehrte Einsatz von Gesprächstechniken zur Förderung des Patienteneinbezugs nötig. Solche Gesprächsvariablen finden sich beispielsweise in der Methode der partizipativen Entscheidungsfindung wieder.

Phosphines are highly versatile ligands for transition metal catalysts because of wide tuning abilites of their stereoelectronic properties. Bulky and basic phosphines, to a smaller extend also π-acidic phosphites were intensively studied whereas dicoordinated trivalent phosphorus compounds were comparatively little investigated in this respect. In part this may go back to the limited stability of many P=C compounds, in the case of the stable benzazaphosphole to low stabilityof complexes with non-zero-valent transition metals. With the availability of suitable chelate complexes this problems may be overcome. Because biaryl phosphines proved particularly useful as chelate ligands this work is focused on the development of convenient syntheses of new biaryl-type N-heterocyclic or functionally aryl substituted 1,3-benzazaphosphole P,N- P,P- and P,O-chelate ligands and the characterization of their structures. The pivotal point was to find an applicable synthetic route to the title ligands. Because currently transition metal catalyzed cross-coupling reactions are a hot field in catalytic research, the initial target of my work was the investigation of the applicability of suitable biaryl coupling reactions on 1,3-benzazaphospholes. There are several types of transition metal catalyzed biaryl couplings. One reaction, which is currently in the main focus by use of non-toxic and air stable coupling partners, often allowing water as environmental friendly solvent, is the Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling of an aryl halide with an arylboronic acid. To apply the Suzuki coupling to the synthesis of biaryl-type benzazaphospholes, the synthesis of either benzazaphosphol-2-boronic acids or reactive 2-halogen-benzazaphospholes have to be performed. Because of the successful introduction of functional groups in position 2 of benzazaphospholes via lithiation and reaction with electrophiles, the 2-lithiation of suitably available N-substituted benzazaphospholes and introduction of boryl groups or halogen by reaction with boronic acid esters or with a halogenating reagent like dibromoethane appeared as a realistic route and was chosen for closer study. N-Neopentyl-benzazaphosphole was selected by its relatively easy access and N-mesityl-benzazaphosphole as a N-aryl representative. From the two principal methods developed to synthesize 1,3-benzazaphospholes, only the synthesis and reduction of o-aniline phosphonic acid esters to o-phosphinoanilines and subsequent [4+1] cyclocondensation is promising to access N-substituted 2-CH benzazaphospholes. My first investigations targeted to improve the synthesis of the benzazaphosphole precursors. The invention of a Cu- instead of the earlier used Pd-catalyzed P-C coupling allows a more economical access to anilinophosphonates which were then transformed to 2H-1,3-benzazaphospholes by the established orthoformamide cyclocondensation. Several attempts of the coupling with careful control of dryness of all reagents and solvents were made in order to obtain pure 1,3-benzazaphosphole-2-boronic acid ester and, after mild hydrolysis, to isolate 1,3-benzazaphosphole-2-boronic acid. The coupling worked with N-mesityl-1,3-benzazaphosphole 13e, but the benzazaphosphol-2-boronic acid could not be obtained in pure form because of easy B-C bond cleavage during crystallization, certainly by the two ‘OH groups. For attempts with a reverted methodology, the synthesis of a 2-bromo-substituted benzazaphosphole was studied, which should be coupled with (hetero)arylboronic acids via Suzuki-Mijaura reaction. However, the 2-bromo-benzazaphosphole also could not be obtained in pure form, and a coupling experiment with phenyl boronic acid and catalysis with ligand free Pd/C failed. Therefore, other routes to biaryl-type benzazaphospholes were envisaged. Direct C-H functionalization has emerged over the past few years as an attractive strategy to enhance molecular complexity. This holds also for π-excess-type heterocycles like indoles, benzoxazoles or purines which allow direct CH-arylation in 2-position. These reactions generally involve palladium based catalysts and in some cases rhodium catalysts. In a series of experiments the catalytic arylation, heteroarylation and later also alkylation were studied with 1,3-benzazaphospholes 13a-e as precursors. The initial studies were carried out with iodobenzene, keeping similar reaction conditions as for 2-CH arylation of indoles. Then transition metal catalysts, bases and conditions were varied. The necessity and influence of a catalyst was established by blind experiments without transition metal catalyst which led to strong decrease of the reactivity. However, the transitional metal catalyzed reactions of N-substituted-1,3-benzazaphosphole with aryl- and heteroaryl halides did not give the desired 2-aryl-substituted 1,3-benzazaphosphole biaryl ligands but revealed a novel oxidative addition at the P=C double bond. In the presence of moisture benzazaphospholine-P-oxides are formed. Further exploration of the scope of this reaction showed that it is applicable to several functionally substituted aryl halides and heteroaryl halides. As besides PdX2 (X = Cl, OAc) also Pd(0)(PPh3)4 was found active as catalyst, it can be assumed, that the reaction occurs via a Pd(0) species and oxidative addition of the aryl halide at Pd(0). Because Pd(0) will coordinate stronger to the π-acidic benzazaphosphole than Pd(II) it is assumed that in the first step small equilibrium amounts of a Pd(0)benzazaphosphole complex will be formed which undergo the oxidative addition and then react to benzazaphospholium salt and furnish back a Pd(0) complex with 1,3-benzazaphosphole ligand. The benzazaphospholium salts are highly sensitive to moisture and react with traces of water to form benzazaphospholine-P-oxides 20 and acid, neutralized by the base. A cyclic species RR’P(OH)=CHR”, where the halogen is replaced by OH, may be assumed as intermediate which undergoes a rearrangement to the more stable RR’P(=O)-CH2R” tautomer, driven by the high P=O bond energy. After various investigations of the optimum conditions for the reaction, a number of new functionally substituted P-aryl or P-heteroaryl benzazaphospholine P-oxides and 1,3-dineopentyl-benzazaphospholine-3-oxide were isolated and characterized by 1H, 31P, 13C and HRMS data and two by crystallography. The biaryl-type 2-phenyl-1,3-benzazaphosphole is known since the earliest reports of these heterocycles, synthesized by cyclocondensation of 2-phosphinoaniline with benziminoester hydrochloride or in low yield with benzaldehyde. The latter method was further developed because of the compatibility of the aldehyde group with various donor functions. 2-Phosphinoaniline (12a) and 2-phosphino-4-methylaniline (12b) were heated with pyridine-2-carboxaldehyde under varied conditions, and a crucial role of acid catalyst was observed in the investigation. The results showed that the dehydrogenating cyclocondensation, if catalyzed by a suitable type and amount of acid catalyst, works well for primary phosphinoanilines 12a,b and a variety of reactive aldehydes, including N-heterocyclic and o- or m-functionally substituted arylaldehydes. In an equimolar ratio, on heating usually hydrogen is eliminated, at least formally, to furnish the aromatically stabilized 1H-1,3-benzazaphosphole ring systems of 35 whereas in other cases reductive side reactions occur, e.g. the N-CH2R substitution to 36 in reactions with two equivalents of aldehyde. Thus the synthesis of 1,5-dimethyl-1,3-benzazaphosphole (36a) was achieved by double cyclocondensation of 12b and formaldehyde in a 1:2 molar ratio. This provides the so far shortest way to synthesize N-substituted 1,3-benzazaphospholes and suggests, that the reaction is generally applicable in reactions with two equivalents of monoaldehyde. This puts the question if N-secondary o-phosphinoanilines such as N-neopentyl-2-phosphinoaniline (12d) can be cyclocondensed with aldehydes to benzazaphospholes or if a primary amino group is required. The successful experiment shows that cyclocondensation of N-secondary o-phosphinoanilines with suitable aldehydes is possible. N-Neopentyl-2-pyrido-1,3-benzazaphosphole was obtained in high yield. An interesting extension of the above reaction are cyclocondensations with compounds bearing two aldehyde groups. Double condensation of 12b with o-phthaldialdehyde was performed. It proceeded fast and gave tetracyclic-1,3-benzazaphosphole in high yield. Based on the NMR monitored primary formation of organoammonium phosphino glycolates from amines, phosphines and glyoxylic acid, followed by conversion to phosphinoglycines, it is assumed that the reaction proceeds by initial attack of the primary phosphino group of 12b at the carbonyl carbon atom of R-CHO, polarized with the help of the acid catalyst. The resulting P-C bonded secondary phosphine, containing an α-hydroxy group, may release water after transfer of a proton to oxygen in equilibrium, followed by attack of amine. This leads to formation of the dihydro-intermediate 34, observed by NMR reaction monitoring in several cases. Possible ways are releasing of H2 during reflux, directly giving 2-substituted NH-1,3-benzazaphospholes 35, or hydrogen transfer, connected e.g. with N-substitution leading to 1,2-disubstituted 1,3-benzazaphospholes 36. The second path is observed mainly when excess or double molar quantities of aldehydes are used at the start of the reaction. The two hydrogen atoms at P and C2 are consumed during the second condensation and formation of the NCH2R group and generate the P=C double bond. Finally, cyclocondensation of o-phosphinoanilines with aldehydes has proven as a useful method for the synthesis of biaryl type benzazaphosphole ligands. After thorough investigations, N-primary and secondary phosphino anilines were found cyclisable with various heteroaryl aldehydes upon refluxing in toluene in the presence of a suitable acid catalyst, and 11 new compounds were synthesized following this procedure and characterized by 1H, 31P, 13C NMR and HRMS data. For two compounds crystal structures were also obtained. First attempts to synthesize chelate complexes with the 2-(hetero)aryl-1,3-benzazaphospholes were started. A soluble 2-(o-diphenylphosphinophenyl)-1,3-benzazaphoasphole-Cr(CO)4 chelate complex was detected by NMR spectroscopy, whereas most products of the new ligands with Rh(COD) or NiCp complexes were insoluble in usual NMR solvents and require further efforts for synthesis and full analytical and structural characterization.