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- Östrogen-Rezeptor-Modulator (1)
- Östrogene (1)
- Überlebenswahrscheinlichkeit (1)
- ärztliche Impfeinstellung (1)
Institute
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (15)
- Institut für Psychologie (10)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (9)
- Institut für Biochemie (9)
- Institut für Physik (9)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (9)
- Institut für Mikrobiologie - Abteilung für Genetik & Biochemie (7)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (6)
- Institut für Mathematik und Informatik (6)
- Institut für Medizinische Psychologie (6)
Publisher
- S. Karger AG (16)
- IOP Publishing (3)
- De Gruyter (1)
- Frontiers Media S.A. (1)
- Oldenbourg Wissenschaftsverlag GmbH (1)
Metalloendopeptidase AsaP1 Die extrazelluläre Metalloendopeptidase AsaP1 wird als Zymogen exprimiert. Sie ist hoch immunogen und hauptsächlicher Virulenzfaktor von einigen atypischen Aeromonas salmonicida Stämmen, die als Krankheitserreger bei einer Vielzahl von Fischarten atypische Furunkulose auslösen. Die Krankheit besitzt das Potential für eine schnelle Ausbreitung und verläuft oftmals tödlich. Der Ausbruch in Aquakulturen kann zur völligen Ausmerzung der Fischbestände führen. In dieser Arbeit wurden inaktive Mutanten von AsaP1, die noch in der Lage sind eine Immunantwort hervorzurufen, exprimiert, gereinigt, kristallisiert und mittels Röntgenkristallographie strukturell charakterisiert. Erstmalig kann die Struktur der Propeptid-Domäne von M35-Deuterolysin oder Aspzinkin-Proteasen gezeigt werden, deren Prozessierungsmechanismus – im Gegensatz zu anderen Proteasefamilien – bisher noch nicht aufgeklärt werden konnte. Die Interaktion von Propeptid und Protease erlaubt Rückschlüsse auf die Substratspezifität. Spezifische Wechselwirkungen in der S1strich-Bindetasche sprechen für eine Lysinspezifität der Protease. Aufgrund von Inaktivität der kristallisierten Mutanten konnte höchst wahrscheinlich ein Intermediat der autoproteolytischen Prozessierung der Protease erfasst werden. Strukturell weist das AsaP1-Propeptid Ähnlichkeit zu einem Protease-Inhibitor aus B. subtilis, dem FixG-related Protein und ApaG-Proteinen auf, deren Funktion noch nicht ermittelt werden konnte. Inwiefern die Ähnlichkeiten in der Struktur auf eine gemeinsame Funktion deuten, kann zurzeit nicht beantwortet werden. DppA Haloalkan Dehalogenase Haloalkan Dehalogenasen (HDs) spalten die Kohlenstoff-Halogen-Bindung halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoffe. Als einziges Co-Substrat wird Wasser benötigt. Bisher charakterisierte Haloalkan Dehalogenasen (HDs) gehören strukturell zur Familie der alpha/beta-Hydrolasen und werden weiterhin unterteilt aufgrund der Position und Identität funktionell wichtiger Aminosäurereste. Enzyme mit Asp–His–Asp (katalytische Triade) und Trp–Trp (Halogenid-stabilisierende Aminosäuren) zählen zu HDs-I, mit Asp–His–Glu und Asn–Trp zu HDs-II oder mit Asp–His–Asp und Asn–Trp zu HDs-III. Die Substratspezifität von HDs wird hauptsächlich durch die Cap-Struktur gegeben, die die Beschaffenheit des Ein- und Ausgangstunnels und die des aktiven Zentrums bestimmt. Zurzeit sind fünf HDs strukturell beschrieben und weitere Information zu Struktur-Funktionsbeziehungen von Haloalkan Dehalogenase bieten zusätzliche Möglichkeiten zur Optimierung und Umsetzung gewünschter Reaktionsschritte durch gerichtetes Proteindesign der Cap-Struktur.
Ribozymes for Aminoacylation
(2012)
Aminoacyl-tRNA synthetases (aaRS) are at the heart of modern translation, catalyzing the accurate biosynthesis of aminoacyl-tRNAs. According to the RNA world hypothesis, the early translation system should have aminoacylation ribozymes for RNA aminoacylation. For this, an aaRS ribozyme system, consisting of the KK13 ribozyme and the C3a ribozyme was successfully designed, which can perform both amino acid activation and aminoacyl transfer reaction. Generation of such aminoacylation ribozyme system would fill up the gap between the RNA world and the modern biological world. In addition, two types of diversified aminoacylation ribozymes, symmetrical ribozymes and self-assembling ribozymes were successfully developed, which may have great meaning in the origin of life.
Patients with atrial fibrillation (AF) often present with typical angina pectoris and mildly elevated levels of cardiac troponin (non-ST-segment elevation myocardial infarction) during an acute episode of AF. However, in a large proportion of these patients, significant coronary artery disease is excluded by coronary angiography, which suggests that AF itself influences myocardial blood flow. The present review summarizes the effect of AF on the occurrence of ventricular oxidative stress, redox-sensitive signaling pathways and gene expression, and microcirculatory flow abnormalities in the left ventricle.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden Gene von Baeyer-Villiger-Monooxygenasen (BVMOs) aus Cylindrocarpon radicicola ATCC 11011 identifiziert und die Enzyme im Vergleich mit prokaryotischen BVMOs charakterisiert. Ziel dabei war es, das enzymatische Potenzial dieses filamentösen Pilzes bezüglich der biokatalytischen Baeyer-Villiger-Oxidation zu evaluieren.
Da das Genom von C. radicicola nicht sequenziert war, wurden zur Auffindung neuer BVMO-Sequenzen Methoden der Proteinaufreinigung sowie eine Identifizierung über molekularbiologische Ansätze angestrebt. Die BVMO konnte jedoch nicht über eine Aufreinigung aus dem Zellextrakt von C. radicicola, unter Anwendung eines dreistufigen Reinigungsprotokolls, in der für nachgelagerte Untersuchungen erforderlichen Reinheit gewonnen werden. Aus diesem Grund erfolgte die Identifizierung von BVMO-Sequenzen mit Hilfe molekularbiologischer Methoden. Mit degenerierten Primern, welche konservierte Sequenzbereiche bekannter BVMOs enthielten und über die CODEHOP-Strategie abgeleitet wurden, konnten drei zu BVMOs homologe Sequenzfragmente amplifiziert und identifiziert werden. Zwei der Sequenzen waren homolog zu putativen pilzlichen Steroidmonooxygenasen (STMOs). Durch Sequenzvergleiche konnte gezeigt werden, dass diese Sequenzen vermutlich kryptische Gene darstellen. Aus diesem Grund erfolgten keine weiteren Untersuchungen zu diesen zwei Sequenzen. Es gelang jedoch, eine der aus C. radicicola neu identifizierten Sequenzen funktionell in E. coli überzuexprimieren, wobei diese in weiteren Untersuchungen als Cycloalkanonmonooxygenase (CAMO) identifiziert werden konnte. Die Primärstruktur dieser BVMO besteht aus 531 Aminosäureresten, welche ca. 45% Sequenzidentität zu bekannten Cyclohexanonmonooxygenasen (CHMOs) aufweisen. Die Expression des mit aminoterminalem Hexahistidintag fusionierten Proteins wurde erfolgreich auf einen 20-Liter-Maßstab vergrößert und die CAMO nachfolgend aufgereinigt. Die CAMO weist ein breites Substratspektrum auf, wobei ein Umsatz vieler cycloaliphatischer und bicycloaliphatischer Ketone ermittelt werden konnte. Dabei ist die hohe katalytische Effizienz gegenüber Cyclobutanon als eine besondere Eigenschaft dieser BVMO hervorzuheben. Für die CAMO konnte kein Umsatz von Steroiden ermittelt werden. Neben der Oxygenierung von Cycloalkanonen konnte für das Enzym eine Aktivität gegenüber offenkettigen Ketonen wie Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylmethylketon nachgewiesen werden. Die neu beschriebene eukaryotische BVMO katalysiert folglich Reaktionen, die bisher für viele prokaryotische BVMOs - so insbesondere CHMOs - nicht beschrieben wurden. Die nachgewiesene Fähigkeit von C. radicicola, mit Cyclohexanon als einziger Kohlenstoff- und Energiequelle zu wachsen, deutet auf eine katabole Funktion der Umsetzung von Cycloalkanonen hin. Diese Eigenschaft ist für Sanierungsverfahren mineralölbelasteter Umweltkompartimente von Bedeutung und war bisher nur für wenige Pilze bekannt. Da bisher keine BVMOs aus eukaryotischen Organismen rekombinant hergestellt wurden, stellt die im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich durchgeführte rekombinante Expression der CAMO aus C. radicicola das erste Beispiel für ein derartiges Enzym dar.
Für einen Großteil der für C. radicicola beschriebenen biokatalytischen Fähigkeiten ist eine Steroidmonooxygenase (STMO) von besonderer Bedeutung. Daher wurde zu Vergleichszwecken das Substratspektrum einer STMO aus Rhodococcus rhodochrous DSM 43269 analysiert. Hierbei konnte erstmals gezeigt werden, dass dieses Enzym neben Steroiden auch weitere offenkettige Ketone wie Cyclopentyl- und Cyclohexylmethylketon umsetzt. Besonders interessant war dabei die nachgewiesene STMO-katalysierte Oxygenierung von Cyclobutanonderivaten, da das Enzym mit Ausnahme dieser Substratgruppe nur lineare Ketone umsetzt.
Da sowohl für die CAMO aus C. radicicola als auch für die STMO aus R. rhodochrous ein Umsatz von Cyclobutanonderivaten nachgewiesen werden konnte, wurde deren Enantioselektivität in Biokatalysen mit dem Substrat 3-Phenylcyclobutanon untersucht und mit der CHMO aus Acinetobacter calcoaceticus verglichen. Die CAMO zeigte dabei eine höhere Enantioselektivität als die CHMO. Dagegen ist die STMO enantiodivergent zur CHMO und weist eine höhere Enantioselektivität als bisher bekannte (S)-selektive BVMOs auf. Die untersuchten BVMOs bieten somit ein hohes Potenzial im Bereich der Herstellung chiraler Butyrolactonderivate, welche wertvolle Bausteine für die Naturstoffsynthese darstellen.
Ein weiterer Aspekt lag in der Erweiterung des Substratspektrums der STMO aus R. rhodochrous über rationales Protein-Design, um so ein tieferes Verständnis der Sequenz-Aktivitäts-Beziehungen zu gewinnen. Basierend auf Ergebnissen der Literatur bezüglich Mutanten der zu dieser STMO homologen Phenylacetonmonooxygenase aus Thermobifida fusca wurden Varianten der STMO aus R. rhodochrous erzeugt. Für diese konnte jedoch kein erweitertes Substratspektrum ermittelt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Studie kann gezeigt werden, dass durch eine Supplementierung der total parenteralen Ernährung mit Lipidinfusionen, welche unterschiedliche Verhältnisse von n-3 und n-6-Fettsäuren enthalten, das Plasmafettsäureprofil rasch und umfassend geändert werden kann. Dies kann vor allem durch signifikant unterschiedliche Eicosapentaensäure- und Docosahexaensäure-, aber auch Linolsäure- sowie alpha-Linolensäure - Plasmaspiegel zwischen der Interventionsgruppe, ernährt mit einer Lipidemulsion mit einer n3:n6- Fettsäurezusammensetzung von 1:2 und der Kontrollgruppe, ernährt mit einer Lipidemulsion mit einem n3:n6-Verhältnis von 1:7, nachgewiesen werden. Zu Beginn der Therapie noch vor Intervention liegen die Konzentrationen aller Fettsäuren in ähnlichen Bereichen ohne signifikante Unterschiede, ebenso fällt das Verhältnis der n3/n6- Fettsäuren zu Beginn der Therapie bei der Interventions- wie bei der Kontrollgruppe nahezu identisch aus. Mit Beginn der Infusionstherapie unterscheiden sich die Verhältnisse zwischen Interventions- und Kontrollgruppe rasch und deutlich. Ab dem ersten Tag der Infusion können innerhalb der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe signifikante Änderungen im Vergleich zu Tag null beobachtet werden, weiterhin auch bei Patienten mit SIRS, jedoch nicht bei Patienten ohne SIRS. Beim Vergleich der zueinander korrespondierenden Strata der beiden Gruppen, also Patienten mit SIRS im Vergleich der Interventions- und Kontrollgruppe und vice versa ist auch hier ein deutlicher Unterschied zueinander ab dem ersten Tag der Infusion zu erkennen.Die durch zahlreiche andere Studien aufgezeigten Vorteile einer parenteralen Ernährung mit n-3-Lipidlösungen können nicht alle durch signifikante Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe bestätigt werden. Patienten der Interventionsgruppe zeigen eine Tendenz hin zu geringeren APACHE-II-Score Werten und geringeren Insulinbedarf. Modifikationen der Entzündungsmarker können nur bei Interleukin-6 nachgewiesen werden, jedoch nur bei Patienten ohne SIRS. Ein entscheidender Einfluss auf die Zahl der Leukozyten oder Thrombozyten zeigt sich nicht. Eine erhöhte Blutungsneigung bzw. ein erhöhter Bedarf an Bluttransfusionen innerhalb der Interventionsgruppe lassen sich nicht feststellen. So kann durch diese Studie gezeigt werden, dass durch ein n-3/n-6-Verhältnis von 1:2 im Vergleich zu einem Verhältnis von 1:7 die Entzündungsparameter und das klinische Outcome nicht ungünstig beeinflusst werden. Schwerwiegende gefürchtete Nebenwirkungen, wie vermehrte Blutungsereignisse, eine Schwächung des Immunsystems und daraus resultierende vermehrte nosokomniale Infektionen verbunden mit einem verlängerten Klinikaufenthalt oder eine erhöhte Mortalität bestätigen sich nicht.
Assoziation zwischen sozioökonomischen Status und Iodversorgung in Nordost- und Süddeutschland
(2012)
Zusammenfassung Ziel dieser Untersuchung war es, eine Korrelation zwischen Bildung bzw. Pro-Kopf-Einkommen (als hauptsächliche Determinanten des sozialen Status) und der Iodausscheidung zu untersuchen. Dabei sollte zusätzlich eine regionale und zeitliche Unterscheidung durchgeführt werden. Hierzu wurden insgesamt vier Hypothesen betrachtet. Die zugrunde liegende erste Annahme war, dass Personen mit höherer Bildung und mit größerem Pro-Kopf-Einkommen mehr Iod zu sich nehmen (und folglich proportional mehr Iod ausscheiden) als Personen mit niedrigerer Bildung und geringerem Pro-Kopf-Einkommen (Hypothese a). Darüber hinaus bestand die Theorie, dass die Assoziationen regional unterschiedlich ausgeprägt sind, in KORA (Region Bayern) stärker als in SHIP (Region Nord-Ost-Deutschland) (Hypothese b). Beide Hypothesen wurden mit Hilfe von SHIP-1 und KORA analysiert. Eine dritte Hypothese (c) war, dass sich auch zeitlich Zusammenhänge darstellen lassen. Beispielsweise sollte über einen Zeitraum von 5 Jahren eine Erhöhung des Pro-Kopf-Einkommens mit einer Erhöhung der Iodausscheidung assoziiert sein. Dazu wurden die Daten aus SHIP-0 und die Follow-up-Daten aus SHIP-1 betrachtet. Neben den bis dahin untersuchten Faktoren des sozialen Status wurde hierbei auch die berufliche Stellung berücksichtigt. Gesondert von den oben genannten Hypothesen fand eine Betrachtung der Iodmedikation statt. Da kein direkter Rückschluss von einer gestiegenen Iodmedikation auf eine gestiegene Wahrnehmung des Themas Iodmangel zulässig ist, kann keine eindeutige Hypothese gestellt werden. Aufgrund der starken Unterschiede sollten diese Daten zumindest Erwähnung finden. Für diese Untersuchung wurden die Daten aus SHIP-0 und SHIP-1 bzw. aus KORA-2000 und KORA-F4 verglichen. Die Datenerhebung zu SHIP-0 erfolgte von Oktober 1997 bis Mai 2001 und erfasste die Angaben von insgesamt 4308 Teilnehmern; SHIP-1 erfolgte als 5-Jahres-Follow-up zwischen Oktober 2002 und Juni 2006 an 3300 Probanden. Die Daten aus der süddeutschen Region wurden mit Hilfe von KORA an 3080 Probanden im Zeitraum von Oktober 2006 bis Mai 2008 erfasst. Für den Vergleich der Iodmedikation wurden zusätzlich Daten aus KORA-2000 betrachtet, die im Zeitraum von Oktober 1999 bis April 2001 an 4261 Probanden erhoben wurden. Die ursprünglichen Hypothesen konnten nur zum Teil bestätigt werden. Es besteht nur in KORA, nicht jedoch in SHIP ein Zusammenhang zwischen Bildung und Iodausscheidung. Dieser Zusammenhang ist entgegen der Hypothese invers, d. h. je länger die schulische Bildung, desto geringer ist die Iodausscheidung. Die Aussage, dass die Zusammenhänge in KORA deutlicher sind, wurde bestätigt. Die longitudinale Untersuchung von Bildung, Einkommen und beruflicher Stellung mit einer Veränderung der Iodversorgung über die Zeit zeigte kein einheitliches Bild und keine signifikanten Zusammenhänge. Der Anteil der Iodmedikation stieg in den Follow-up-Untersuchungen an und war in SHIP deutlicher ausgeprägt. Der inverse Zusammenhang zwischen Bildung und Iodausscheidung in KORA wirft weitere Fragen auf. Ob es sich um die Folgen einer bewussten oder unbewussten Verhaltensweise handelt, ist nicht abschließend geklärt. Verschiedene Ansätze sind für dieses Ergebnis denkbar: a) ein unterschiedliches Bildungsniveau, das in SHIP höher anzusiedeln ist, b) unterschiedliche Curriculen der Bundesländer, aber auch innerhalb der Bildungswege, c) ein größeres Angebot und eine vermehrte Kommunikation bzw. Vermarktung von iodfreien Produkten, aber auch d) eine regional unterschiedliche Aktivität von Iodgegnern, um nur die wichtigsten und auffälligsten Punkte zu nennen. Letzter Punkt ist in seiner Bedeutung nicht zu unterschätzen. Die Beeinflussung von laienhaften Halbwahrheiten spielt gerade bei gesundheitlichen Fragestellungen eine große Rolle, wie sich beispielsweise auch bei der Impfbereitschaft gegenüber Röteln zeigt. Insgesamt kann festgehalten werden, dass die Iodausscheidung basierend auf dem adjustierten ICR für die Probanden aus SHIP-1 (Männer: 183 µg/d; Frauen 170,9 µg/d) höher war als in KORA (Männer 156,5 µg/d; Frauen 152,2 µg/d). Dennoch treten in SHIP-1 Schilddrüsenvergrößerungen häufiger auf. Die Strumaprävalenz lag insgesamt in allen Gruppen bei mehr als 30 %. Aus den vorliegenden Daten lässt sich schlussfolgern, dass sich die Iodversorgung vor allem in der Region SHIP verbessert hat. Besonders Kinder und Jugendliche werden langfristig von dieser Situation profitieren. Die Notwendigkeit, in regelmäßigen Abständen die Iodversorgung der Gesellschaft zu monitoren, ist offensichtlich. Das Follow-up zu SHIP-1 ist mit SHIP-2 bereits angelaufen, und erste Ergebnisse werden ab 2012 erwartet. Mit Hilfe dieser Daten können dann Rückschlüsse zur Iodversorgung der nordostdeutschen Bevölkerung über einen Zeitraum von etwa 10 Jahren gezogen werden. Ein gesonderter Vergleich mit südlichen Regionen Deutschlands ist weiterhin zu unterstützen, auch wenn sich Strumaprävalenzen mittlerweile annähern.
Der Einsatz von Enzymen ist inzwischen für viele Bereiche der chemischen und pharmazeutischen Industrie beschrieben. Dabei ermöglichen die Enzyme als Biokatalysatoren in vielen Fällen Syntheserouten, die umweltverträglichere Wege zum gewünschten Produkt darstellen als die vergleichbaren etablierten chemischen Routen. Insbesondere ihre oft stereo-, regio- und chemoselektiven Umsätze eröffnen Zugang zu wichtigen pharmazeutisch relevanten Produkten und Zwischenprodukten. Nach wie vor gibt es aber in vielen Enzymklassen Bedarf nach neuen oder verbesserten Enzymen. Insbesondere bei den oxidativen Enzymen erfüllen die zur Zeit vorhandenen Biokatalysatoren oftmals nicht die Anforderungen hinsichtlich Aktivität, Stabilität oder Selektivität. Das Auffinden neuer Biokatalysatoren, die eine Transformation von chemokatalysierten zu enzymatischen Prozessen ermöglichen, stellt die Motivation für die vorliegende Arbeit dar. Um Zugang zu neuen Enzymen zu erlangen, bestehen die klassischen Wege in einer Anreicherungskultur aus einer Umweltprobe und der nachfolgenden Isolierung von Organismen mit der gewünschten Enzymaktivität, oder in der Suche in einer bereits angelegten Stammsammlung. Die meisten Mikroorganismen können jedoch unter Laborbedingungen nicht kultiviert werden. Der Metagenom-Ansatz öffnet den Zugang zu eben diesen Enzymen. Dazu wird der Kultivierungsschritt umgangen und die DNA der Umweltprobe direkt isoliert. Diese metagenomische DNA kann anschließend entweder über ein Aktivitäts-basiertes oder über ein Sequenz-basiertes Screening auf bestimmte Enzyme hin untersucht werden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Aktivitäts-basierte Ansatz gewählt, da auf diese Weise völlig neue Enzyme gefunden werden können, die keine Homologie zu bereits beschriebenen aufweisen. Als Grundlage für das Screening wurden metagenomische Bibliotheken aus verschiedenen Umweltproben angelegt. Um die Zahl der zu durchmusternden Klone gering zu halten, wurde ein Großteil der DNA in Cosmide kloniert. Als mikrobieller Wirt für die rekombinante Expression der Proteine wurde Escherichia coli gewählt. Der Prozess des Screenings stellte den wesentlichen Teil der Arbeit dar. Dazu wurden verschiedene Enzymassays adaptiert, um die enzymatisch gebildeten Produkte zu detektieren. In vielen Fällen wurde dies durch die Bildung farbiger Produkte ermöglicht, die spektrophotometrisch detektiert werden konnten. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag dabei auf den oxidativen Enzymen, insbesondere den Monooxygenasen. Verschiedene Gruppen von Monooxygenasen wurden dabei betrachtet: Styrol-Monooxygenasen, P450-Monooxygenasen sowie Baeyer-Villiger-Monooxygenasen. Außerdem wurden die metagenomischen Bibliotheken auf Oxidasen durchmustert. Neben oxidativen Enzymen wurde nach Transaminasen, Esterasen, Proteasen und Phosphatasen gescreent. Zwei metagenomische Esterasen und drei Phosphatasen konnten auf diese Weise gefunden werden. In einem weiteren Teil der Arbeit wurden die unterschiedlichen Wege, über den Aktivitäts-basierten Metagenom-Ansatz zu neuen oxidativen Enzymen zu gelangen, ausführlich diskutiert. Der Fokus lag dabei auf der Wahl der Biotope für das Anlegen der metagenomischen Bibiotheken, den DNA-Isolierungsmethoden sowie der Nachweisempfindlichkeit und Hochdurchsatz-Fähigkeit der verwendeten Assays. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen der erwarteten Größe der Gene und der durchmusterten Bibliothek diskutiert. Dabei wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass der Metagenom-Ansatz grundsätzlich ein großes Potential zur Identifizierung neuer Enzyme für die Biotechnologie birgt, aber Grenzen beim Auffinden großer, komplexer oder seltener Enzyme aufweist.
Alpha/Beta-Hydrolasefaltungsenzyme wie Esterasen, Dehalogenasen oder Epoxidhydrolasen sind Enzyme, die unter anderem zur Detoxifizierung von Umweltschadstoffen und der Synthese von Feinchemikalien eingesetzt werden. In dieser Arbeit wurden die Alpha/Beta-Hydrolasefaltungsenzyme untersucht. Im ersten Teil der Arbeit wurde eine Dehalogenaseaktivität in der Esterase PFE I und der Epoxidhydrolase EchA erzeugt. Dabei wurden die katalytischen Loops und die Cap-Domäne ausgetauscht, sowie ein rationales Design durchgeführt. Mit dem Computerprogramm 3DM wurde des Weiteren die Konsensussequenz von Haloalkandehalogenasen ermittelt und diese in die Esterase PFE I integriert. Zur Untersuchung der geringen promiskuitiven Aktivitäten wurden sensitive Aktivitätsassays mit isothermaler Titrationskalorimetrie entwickelt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden zwei kontinuierlich gerichtete Evolutionen durchgeführt. Die benötigten in vivo Mutagenesemethoden und Selektionsassays wurden in dieser Arbeit etabliert. Im Anschluss wurden die Methoden eingesetzt um zum Ersten die Enantioselektivität von Esterasen zu verbessern und zum Zweiten eine Dehalogenaseaktivität in Esterasen und Epoxidhydrolasen zu generieren.
Streptococcus pneumoniae, more commonly known as the pneumococcus, is a Gram-positive bacterium colonizing the human upper respiratory tract as a commensal. However, these apparently harmless bacteria have also a high virulence potential and are known as the etiologic agent of respiratory and life-threatening invasive diseases. Dissemination of pneumococci from the nasopharynx into the lungs or bloodstream leads to community-acquired pneumonia, septicaemia and meningitis. Pneumococcal diseases are treated with antibiotics and prevented with polysaccharide-based vaccines. However, due to the increase of antibiotic resistance and limitations of the current vaccines, the burden of diseases remains high. Interactions of pneumococci with soluble host proteins or cellular receptors are crucial for adherence, colonization, transmigration of host barriers and immune evasion. The pneumococcal surface-exposed proteins are the main players involved in this host-pathogen interaction. Therefore, combating pneumococcal transmission and infections has emphasized the need for a new generation of immunogenic and highly protective pneumococcal vaccines, based on surface-exposed adhesins virtually expressed by all pneumococcal strains and serotypes. The genomic analysis of S. pneumoniae strains helped to identify pneumococcal virulence factors such as pili, PsrP and PavB, which have been demonstrated to interact with human proteins playing an important role during the pathogenic process of pneumococci, and are currently considered as new potential vaccine candidates against S. pneumoniae. A subclass of pneumococcal strains produces pili that are encoded by the pathogenicity islet pilus islet-1 (rlrA islet) and/or the pilus islet-2. Both types of pili are implicated in bacterial adherence to host cells. A further pathogenicity islet encoded protein is PsrP. The presence of the psrP-secY2A2 islet correlated positively with the ability of pneumococci to cause invasive pneumococcal diseases. Recent studies indicated that PsrP is a protective adhesin interacting with keratin 10 on lung epithelial cells. In this study, the genomic loci of the pneumococcal virulence factors pili, PsrP and PavB were molecularly analyzed and used as molecular markers for molecular epidemiology studies of S. pneumoniae. The genotyping results obtained here showed the impact of the PCV7 immunization of children, started in July 2006, on the distribution of these pneumococcal virulence factors among clinical isolates in Germany. These findings gave more insights into the role of pili, PsrP and PavB in pneumococcal pathogenesis and may strongly support the idea of including these pneumococcal constituents in a broad coverage protein-based vaccine against pneumococcal infections produced by invasive serotypes in the future. The mature PavB protein contains a variable number of repetitive sequences referred to as the Streptococcal Surface Repeats (SSURE). PavB has been demonstrated to interact with fibronectin and plasminogen in a dose-dependent manner and it was identified as a surface-exposed adhesin with immunogenic properties, which contributes to pneumococcal colonization and respiratory airways infections. The complete molecular analysis performed here for PavB, allowed to know more accurately its structure and to estimate the real number of SSURE units in different pneumococcal strains. With these findings, a new primary sequence-based structural model was constructed for the PavB protein and its SSURE domain, and, at least for TIGR4, the complete pavB gene and PavB protein sequences with five SSURE units was reported in the GenBank database of the NCBI website. Due to its immediate neighborhood on the pneumococcal genome with the tcs08 genes, PavB is likely linked with this pneumococcal TCS. Here, a significant reduction of the PavB protein expression was observed in delta-tcs08-mutant strains, which may strongly suggest that the TCS08 does play a role in pneumococcal virulence and metabolisme, as further observed in growth behaviour experiments carried out with the TCS08-deficient mutants, cultured in chemically defined medium. Despite several studies suggest that the molecular mechanism underlying the bacterial signal transduction is very sophisticated, the majority of reports in prokaryotic TCS, including those for S. pneumoniae, are still focused in single cognate pairs. The pneumococcal genome encodes 14 TCSs and an orphan response regulator. It is obvious that TCS pathways are often arranged into complex circuits with extensive cross-regulation at a variety of levels, thereby endowing cells with the ability to perform sophisticated information processing tasks. This study established also the experimental and molecular bases for the construction of a comprehensive genome-wide interaction map of the complex TCS pathways for its application in the gene regulation of pneumococcal virulence factors.
Background: There is evidence that the borderline symptomatology of the mother longitudinally predicts the number of borderline criteria met by the children. However, possible underlying mechanisms have rarely been examined. In line with transactional models of borderline personality disorder (BPD), we analyzed a broad concept of maladaptive mother-child interactions of mothers with BPD symptoms towards their children, including insensitive parenting and mother-child discrepancies, in reporting the child's psychopathological behavior. Sampling/Methods: The sample was drawn from the population-based Greifswald Family Study and consisted of 295 children and their biological mothers. Both were examined at two points in time, first when the children were about 15 years old (T₀) and again 5 years later (T<sub>1</sub>), using path analyses. Results: Maladaptive mother-child interactions (especially an overprotective and rejecting parenting style and high discrepancies regarding internalizing problems) mediate the longitudinal transmission of borderline symptoms from mother to child. Furthermore, our data revealed that this result is consistent for various youth symptoms which are associated with BPD such as impulsivity or dissociation. Conclusion: The data of the current study imply that the transmission of borderline symptoms from mother to child is mediated by maladaptive mother-child interactions. For this reason early and professional support may be useful to prevent these children from developing severe psychopathology.
Krisensituationen können zu einer Vielzahl von Verletzten und Toten sowie zu psychischen Folgen und traumatischen Erinnerungen bei Überlebenden führen. Die vorliegende Studie ist eine der ersten explorativen Untersuchungen, die emotionale, kognitive und behaviourale Reaktionen während der Krisensituationen Terrorattentate, Gebäudebrände und Gebäudeeinstürze sowie den Naturkatastrophen Flut und Erdbeben in Europa mit denselben Messinstrumenten erhebt. Zusätzlich zu einer umfassenden Darstellung menschlicher Reaktionen in Krisensituationen wurde der Einfluss von unterschiedlichen Parametern, wie Art der Krisensituation, posttraumatischem Stress und Zeit zwischen dem Ereignis und dem Interview auf Reaktionen in Krisensituationen und Gedächtnisfunktionen erhoben. Individuelle und situationale Variablen wurden in Bezug zu den Variablen peritraumatischer, emotionaler Stress und Risikowahrnehmung sowie posttraumatischer Stress gesetzt. Emotionale, kognitive und behaviourale Reaktion in verschiedenen Krisensituationen waren überwiegend universell, lediglich die Hinweisreize und die Interpretation, die zu dem Ereignis berichtet wurden, unterschieden sich. Die Arten der Reaktion unterschieden sich zwischen instinktiv-automatisch, rational-ruhig und Resignation. Die häufigsten Reaktionen waren altruistisch und adaptiv auf behaviouraler, Angst und Panik auf emotionaler sowie eine hohe Risikowahrnehmung auf kognitiver Ebene. Überlebende mit hohem posttraumatischem Stress berichteten auf der einen Seite häufiger über Dissoziation und Derealization sowie physiologische Reaktionen, zusätzlich waren sie bei Ausbruch der Krisensituation häufiger in ihrer Wahrnehmung eingeschränkt und weniger proaktiv bei der Flucht/ Evakuierung. Auf der anderen Seite zeigte weder der posttraumatische Stress, noch die Art der Krisensituation oder die Zeit, die seitdem Ereignis vergangen war, eine Auswirkung auf die Gedächtnisfunktion. Die Intensität des peritraumatischen, emotionalen Stresses und der Risikowahrnehmung sowie des posttraumatischen Stress unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen Krisensituationen. Weitere signifikante Einflussgrößen von post- und peritraumatischen Faktoren sind: Geschlecht, Alter, Bildung, eigene Verletzungen und Tote während der Situation. Basierend auf der Analyse von Berichten der Überlebenden und theoretischen Modellen wurde ein Fragebogen entwickelt, der inhaltlich und psychometrisch mit Überlebenden von Krisensituationen sowie Teilnehmern, denen Notfallszenarien verschiedener Krisensituationen vorgelegt wurden, getestet wurde. Ein besonderes Merkmal lag auf dem dynamischen Ansatz des Fragebogens, dem sog. Staging, bei dem peritraumatische Emotionen und Kognitionen zu drei Zeitpunkten der Krisensituation wiederholt wurden. Zwischen Überlebenden bzw. Szenario-Teilnehmern gab es kaum Unterschiede, wohingegen sich Geschlecht, Art des Szenarios und Stadium der Krisensituation signifikant auf die Antworttendenzen auswirkten. Ergebnisse der Studien legen nahe, dass die Konstrukte emotionale, kognitive und behaviourale Reaktionen in Krisensituationen adaptiv sind, sowie sich wechselseitig beeinflussen. Der dynamische Verlauf von menschlichen Reaktionen, sowie der Einfluss von individuellen Faktoren und Charakteristika der Krisensituation, nicht nur auf Reaktionen während der Krisensituation, sondern auch auf posttraumatische Anpassungs- und Stresssymptome sind weiter zu untersuchen. Die aus der Untersuchung gewonnenen Forschungsansätze können durch eine interkulturelle Validierung des Fragebogens, der auf peritraumatische Reaktionen in verschiedenen Krisensituationen maßgeschneidert ist, weitergeführt werden.
Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit basiert auf drei Originalmanuskripten, die am Ende der Arbeit eingebunden sind. Arterielle Hypertonie ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Erwachsenen in Deutschland und ein wichtiger Prädiktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) nimmt bei der Blutdruckregulation sowie bei der Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushalts eine Schlüsselrolle ein. Das RAAS kann durch verschiedene Ursachen gestört werden und dadurch zum Auslöser einer arteriellen Hypertonie werden. So weisen Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus (PAL) eine vom RAAS autonome, erhöhte Aldosteronproduktion auf. PAL wird im Großteil der Fälle durch Aldosteron-produzierende Adenome in der Nebenniere bzw. uni- oder bilaterale Hyperplasie der Nebennieren verursacht. Man vermutet, dass der PAL die häufigste Form der sekundären Hypertonie ist. Die exakte Prävalenz des PAL ist allerdings unbekannt. Als Screeningtest wird der Aldosteron-Renin-Quotient (ARR) empfohlen, der einen relativen Aldosteronüberschuss im Vergleich zum Renin anzeigen kann. Die in diversen Studien ermittelten ARR Grenzwerte für das PAL Screening unterscheiden sich deutlich. Diese Grenzwerte wurden überwiegend anhand von Vergleichen des ARR von Patienten mit und ohne PAL ermittelt. Eine andere Möglichkeit um zwischen einem physiologischen und pathophysiologischen ARR zu unterscheiden liefern Referenzbereiche. Ziel der ersten Analyse war es Referenzwerte für den ARR aber auch die Plasma Aldosteronkonzentration (PAC) sowie die Plasma Reninkonzentration (PRC) zu ermitteln. Aldosteron nimmt auch bei der Pathogenese weiterer kardiovaskulärer Erkrankungen eine bedeutende Rolle ein, da es prooxidative, proinflammatorische und profibrotische Effekte ausübt. Die exakten Mechanismen die diesen Effekten unterliegen, sind bisher nur teilweise geklärt. Ziel der vorgestellten Studie war es herauszufinden, ob die PAC oder der ARR in einer großen Studie mit Probanden aus der Hintergrundsbevölkerung mit einer eingeschränkten flussvermittelten Vasodilatation (FMD) einhergehen. Neben der Vielzahl an Studien die Effekte des RAAS auf das kardiovaskuläre System beschreiben, mehren sich in den letzten Jahren Untersuchungen, die den Einfluss des RAAS auf den Metabolismus analysieren. Das RAAS wird dabei im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen des Glukosemetabolismus, des Fettstoffwechsels und der Insulinresistenz gesehen. Das Metabolische Syndrom (MetS) bezeichnet das gemeinsame Auftreten von multiplen metabolischen Veränderungen. Zur Definition des MetS werden die Faktoren viszerale Adipositas, erhöhter Blutzucker, erhöhte Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterol sowie erhöhter Blutdruck herangezogen. Bei Vorliegen von mindestens drei dieser Komponenten kann ein MetS festgestellt werden. Ziel der vorgestellten Analyse war es die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS sowie seinen Einzelkomponenten in zwei großen deutschen Studien zu prüfen. Die der Arbeit zugrundeliegenden Daten stammen aus der ersten Follow-up Untersuchung der Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 und dem F4 Survey der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA F4) analysiert. Die Referenzwerte für die PAC, PRC und den ARR wurden in einer Population bestehend aus 1347 Probanden ermittelt. Es wurden geschlechts- und altersgruppenspezifische (25-54 Jahre und 55-74 Jahre) Referenzwerte berechnet. Der Zusammenhang zwischen der PAC bzw. dem ARR und der FMD in der SHIP-1 Studie wurde anhand der Daten von 972 Probanden im Alter zwischen 25 und 88 Jahren geprüft. Es wurde ein inverser Zusammenhang zwischen dem ARR und der FMD bei Probanden beobachtet. Der Zusammenhang zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 anhand der Daten von 2830 Probanden und in KORA F4 anhand der Daten von 2901 Probanden geprüft. Sowohl in SHIP-1 als auch in KORA F4 wurden Zusammenhänge zwischen der PAC und dem MetS sowie Fettstoffwechselstörungen detektiert. Eine hohe PAC war mit erhöhten Odds Ratios für ein MetS, niedriges HDL-Cholesterol und erhöhte Triglyceride assoziiert. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass Störungen des RAAS mit pathophysiologischen kardiovaskulären und metabolischen Veränderungen in der Allgemeinbevölkerung einhergehen.
Adipositas ist medizinisch und sozioökonomisch ein weltweit an Bedeutung gewinnendes Problem. Bariatrische Chirurgie hat sich als effektivste Möglichkeit zur Behandlung morbider Adipositas erwiesen. Dabei ergeben sich deutliche Verbesserungen des diabetischen Stoffwechsels bereits kurz nach dem Eingriff, bevor ein signifikanter Gewichtsverlust eingetreten ist. Die Mechanismen, die dazu führen, sind dabei noch nicht vollständig aufgeklärt. Ziel der Arbeit war es, mit Hilfe des Metabolomikansatzes herauszufinden, ob bariatrische Chirurgie einen Einfluss auf das Metabolom des Urins hat. Dazu wurden Urinproben von 50 Patienten jeweils prä-operativ und bis zu 13 Tage post-operativ mittels 1H-NMR untersucht und mit Hilfe von multivariaten statistischen Methoden analysiert. Dabei konnte deutlich zwischen prä- und post-operativen Proben unterschieden werden. PLS-DA und OPLS-DA Modelle waren in der Lage, 95 % der Spektren richtig in prä- und post-operativ zu klassifizieren. Zur Unterscheidung trugen in erster Linie die Buckets b20, b49 und b50 bei. Bei Betrachtung der gemittelten Spektren fielen eine Heraufregulation in den ppm-Bereichen 1,20-1,24, 2,1-2,5, 3,2-3,6, 4,1-4,2, 7,40-7,45 und 7,6-7,7 sowie eine Herabregulation in den ppm-Bereichen 7,5-7,6 und 7,8-7,9 jeweils post-operativ auf. Bariatrische Chirurgie verändert somit das Metabolom des Urins. Den Variationen im Spektrum liegen Metabolite zu Grunde, deren Identifikation Rückschlüsse auf Stoffwechselprozesse erlauben. Diese können wiederum Erklärungsansätze für den Gewichtsverlust und die Stoffwechselbeeinflussung in Folge einer bariatrischen Chirurgie liefern. Dieses bessere Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge könnte weiterhin zur Entwicklung weniger invasiver chirurgischer Eingriffe oder spezieller, individueller pharmakologischer Therapien führen, zielgerichtet auf Gewichtsverlust und Remission des Diabetes mellitus. Weiterhin könnte Metabolomik bei der Entscheidung über die OP-Methode helfen. Dazu müsste es gelingen, aus einem großen Patientenkollektiv mit mehreren OP-Methoden im Urin z.B. einen Prädiktor zu finden, welcher Gewichtsverlust und Resolution von Komorbidität für einen individuellen Patienten vorhersagt. Insgesamt befindet sich die Metabolomikforschung noch in den Anfängen. Im Besonderen gilt dies für die Dokumentation des Einflusses chirurgischer Eingriffe auf das Metabolom des Urins. Weitere Studien mit einem größeren Patientenkollektiv und alternativen Fragestellungen könnten hier zu einem Erkenntnisgewinn führen.
Plättchenfaktor 4 (PF4, CXCL4) ist ein 7.8 kDa stark positiv geladenes Protein, das zur Familie der CXC-Chemokine gehört. PF4 wird als Tetramer in den alpha-Granula von Thrombozyten gespeichert und bei deren Aktivierung freigesetzt. Seine biologische Funktion ist weitgehend unbekannt. Allerdings spielt PF4 eine wichtige Rolle bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), einer der häufigsten immunologisch bedingten Arzneimittelkomplikationen, die Blutzellen betreffen. PF4 und Heparin bilden Komplexe, die Neoepitope generieren und die Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern induzieren. Resultierende Immunkomplexe aktivieren Thrombozyten Fc-Rezeptor-vermittelt und führen zu einer paradoxen Thrombinbildung. Die Folgen können Thrombozytopenie und lebensbedrohliche Thrombosen sein. Die pathogenen Antikörper sind nicht spezifisch für Heparin und erkennen auch PF4 gebunden an andere Polyanionen. Die Immunantwort der HIT zeigt einige Besonderheiten. Bereits bei erstmaliger Heparinexposition treten anti-PF4/Heparin-Antikörper der Klasse IgG bereits nach 4-6 Tagen auf. Dies kann keine primäre Immunantwort sein, da bei dieser IgG-Antikörper erst deutlich später gebildet werden. Damit muss eine Vorimmunisierung mit natürlich auftretenden PF4/Polyanion-Komplexen stattgefunden haben. Eine mögliche Quelle wären negativ geladene Strukturen, die auf bakteriellen Zelloberflächen vorkommen. Ziel dieser Arbeit war es, die Bindung von PF4 an Zelloberflächen zu charakterisieren und insbesondere die Frage zu klären, ob PF4 auf der Bakterienoberfläche Komplexe bildet. Zunächst erfolgte die Etablierung einer durchflusszytometrischen Analysemethode zur Messung der PF4-Bindung an Thrombozyten in Abhängigkeit von antikoagulatorischen Polyanionen. Die PF4-Bindung war nicht von der antikoagulatorischen Wirksamkeit der Polyanionen abhängig, sondern von der negativen Ladungsdichte. Geringe Konzentrationen von Heparin haben die PF4-Bindung an Thrombozyten verstärkt, wohingegen hohe Konzentrationen die PF4-Bindung inhibierten. Auch mit PF4 exprimierenden HEK-Zellen konnte eine ladungsabhängige Bindung von PF4 nachgewiesen werden. Als nächstes wurde die Bindung von PF4 an Bakterien untersucht. PF4 hat auch hier, konzentrations- und ladungsabhängig, an Gram-positive und Gram-negative Bakterien gebunden. Mittels der Adsorptions-Elutions-Technik konnte dann gezeigt werden, dass es durch die Bindung von PF4 an Bakterien zur Ausbildung PF4/Heparin-ähnlicher Epitope kommt, welche von anti-PF4/Heparin-Antikörpern aus Patientenserum erkannt werden. Mit einem Phagozytoseassay wurde dann nachgewiesen, dass die durch PF4 vermittelte Bindung der anti-PF4/Heparin-Antikörper an Bakterien die Phagozytose durch polymorph nukleäre Zellen (PMN) fördert. Dass dieser Abwehrmechanismus tatsächlich in vivo bedeutsam ist, konnte in dem Maus-Sepsis-Modell Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) gezeigt werden. Die 6-8 Wochen jungen Mäuse entwickelten ab 3 Tagen nach der CASP-Operation anti-PF4/Heparin-Antikörper der Klasse IgM und ab 14 Tagen der Klasse IgG. Dieser Antikörperverlauf passt zur Immunreaktion nach erstmaligem Antigenkontakt und beweist, dass Bakterienkontakt im Rahmen der Sepsis eine primäre Immunisierung gegen PF4/Heparin induzieren kann. Jedoch ist die Sepsis, eine lebensbedrohliche Erkrankung, viel zu selten um das Auftreten von anti-PF4/Heparin-Antikörpern in der Normalbevölkerung (18.8% anti-PF4/Heparin IgM, 6.1% anti-PF4/Heparin IgG) und bei 50% der Patienten nach kardiochirurgischem Eingriff erklären zu können. Eine häufiger auftretende, chronische, bakterielle Infektion ist die Parodontitis. Im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health in Pomerania) konnte dann gezeigt werden, dass der Parodontitis-Status mit dem Auftreten von anti-PF4/Heparin-Antikörpern korreliert. Unterstützend konnte gezeigt werden, dass PF4 auch von parodontalpathogenen Bakterien gebunden wird und darüber die Bindung von anti-PF4/Heparin-Antikörpern ermöglicht wird. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit eine bislang unbekannte Funktion von PF4 in der anti-bakteriellen Wirtsabwehr. Gleichzeitig wurde die Frage geklärt, warum Patienten, die das erste Mal Heparin erhalten bereits an Tag 4-6 IgG-Antikörper gegen PF4/Heparin bilden. Somit konnte ein wichtiger Beitrag zur pathophysiologischen Erklärung einer der derzeit häufigsten immunvermittelten, unerwünschten Arzneimittelwirkungen geleistet werden. Hinsichtlich der biologischen Bedeutung von PF4 ist von besonderer Wichtigkeit, dass PF4 ladungsabhängig an viele verschiedene Bakterienspezies bindet. Damit sind Antikörper gegen PF4/Polyanion-Komplexe nicht spezifisch für eine Bakterienspezies, sondern können eine Form der Wirtsabwehr darstellen, bei der eine IgG-Spezifität eine Vielzahl von PF4-markierten Bakterien bindet. Es wäre denkbar, dass es sich hierbei um ein grundlegendes, evolutionär altes Abwehrprinzip handelt, dass möglicherweise auch bei anderen immunvermittelten Erkrankungen Relevanz hat.
Es wurden 14 (fünf Spitzen im dreidimensionalen Raum und neun im zweidimensionalen Raum, darunter zehn Prototypen)unterschiedliche Ultraschallspitzendesigns auf ihr Schwingungsverhalten am distalen Spitzenende ohne Kühlung untersucht. Die Untersuchungen fanden, mittels Mikroskop(Fa. Olympus Soft Imaging Solutions GmbH, Hamburg, Deutschland) und die weiteren Versuche mittels einer Highspeedkamera SA-1.1 (Fa. Photron Limited, Tokyo, Japan), in drei Ebenen (xy, yz und zx)in Bensheim statt. Die Vermessung und Analyse ist mit der dazugehörigen Bildanalyse - Software analySIS Five (Fa. Olympus Soft Imaging Solutions GmbH, Hamburg, Deutschland) durchgeführt worden. Alle Untersuchungen erfolgten mit dem „PerioScan-alt-Greifswald“ (Fa. Sirona, Dental Systems GmbH, Bensheim, Deutschland). Die „Greifswalder“ Werte wurden mit den Versuchen in Bensheim verglichen. Es konnten Rückschlüsse auf das Bewegungsmuster der Spitzen gezogen werden.
In der Arbeit wird die Synthese und Charakterisierung von trans-Platin(IV)-Diaziden beschrieben. Es wird gezeigt, dass sie durch die Verwendung von UV- und Weißlicht photoaktiviert werden können, wobei Photoreduktionen, Photosubstitutionen oder Photoisomerisierungen auftreten können. Ähnlich wie der bekannte Antitumorwirkstoff Cisplatin, sind die Verbindungen in der Lage irreversiblel an DNA zu binden. In Zellversuchen konnte zusätzlich eine antiproliferierende Aktivität festgestellt werden, wenn mit Licht bestrahlt wurde. Im Dunkeln zeigten die Verbindungen keine Wirkung. Durch Zellzyklusanalysen und der Beobachtung von morphologischen Veränderung nach der Behandlung mit Platin(IV)-Diaziden kann jedoch auf einen zu Cisplatin unterschiedlichen Wirkmechanismus geschlossen werden.
Abstract
In the 21st century, most of the world’s glaciers are expected to retreat due to further global warming. The range of this predicted retreat varies widely as a result of uncertainties in climate and glacier models. To calibrate and validate glacier models, past records of glacier mass balance are necessary, which often only span several decades. Long-term reconstructions of glacier mass balance could increase the precision of glacier models by providing the required calibration data. Here we show the possibility of applying shrub growth increments as an on-site proxy for glacier summer mass balance, exemplified by Salix shrubs in Finse, Norway. We further discuss the challenges which this method needs to meet and address the high potential of shrub growth increments for reconstructing glacier summer mass balance in remote areas.
In der vorliegenden Studie nutzten wir die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), um verschiedene Teilaspekte des kreativen Schreibprozesses zu untersuchen. 28 Probanden wurden dazu einem Testverfahren unterzogen, das auf einem gänzlich neuen fMRT-Paradigma basierte. Es beinhaltete die Aufgaben „Brainstorming“ (Ideengeneration hinsichtlich einer individuellen Textfortsetzung eines gegebenen literarischen Textausschnitts) und „Kreatives Schreiben“ (tatsächliches Niederschreiben einer kreativen Fortsetzung des gegebenen Textausschnitts) sowie die Kontrollbedingungen „Lesen“ und „Abschreiben“. Die Erfassung der individuellen verbalen Kreativität eines jeden Probanden erfolgte zum einen mit Hilfe eines verbalen Kreativitätstests, zum anderen durch eine professionelle Beurteilung aller Texte. Die Aufgabe des „Brainstormings“ zeigte ein Netzwerk von parieto-fronto-temporalen Gehirnaktivierungen, das kognitive, sprachliche und kreative Prozesse widerspiegelte. Des Weiteren aktivierte die Aufgabe des „Brainstormings“ visuelle Funktionen sowie das Vorstellungsvermögen und induzierte darüberhinaus bereits die motorische Vorbereitung des Schreibens. Die Hirnaktivitäten während der Aufgabe des „Kreativen Schreibens“ zeigten die motorischen und visuellen Funktionen des handschriftlichen Schreibens ebenso wie kognitive und sprachassoziierte Prozesse. Eine Subtraktionsanalyse zwischen den Aktivierungen des „Kreativen Schreibens“ und des (bloßen) „Abschreibens“ eines Textes stellte die folgenden kognitiv-kreativen Leistungen dar: den Abruf episodischer Gedächtnisinhalte, eine hohe Beteiligung semantischer Integrationsprozesse sowie die Anwendung eines frei-assoziativen und spontanen Denkstils. Diese Prozesse zeigten sich in rechts-hemisphärisch betonten Aktivierungen beider Temporalpole, beider Hippocampusformationen und des bilateralen posterioren cingulären Kortex. Eine Korrelationsanalyse zwischen den Ergebnissen der Subtraktionsanalyse „Kreatives Schreiben minus Abschreiben“ und den Ergebnissen des verbalen Kreativitätstests stellte Aktivierungen im linken inferioren frontalen Gyrus (Brodmann Areal (BA) 45) und im linken superioren temporalen Gyrus am Übergang zum Temporalpol (BA 38) dar. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass an den untersuchten Schreibprozessen verbal-kreative Fähigkeiten wie Wortgewandtheit, semantischer Gedächtnisabruf sowie semantische Integrationsprozesse beteiligt sind.
Fragestellungen: In dieser Dissertation wurde unter Verwendung psychophysiologischer Parameter die affektive Dysregulation bei Patienten mit einer Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) untersucht. Klinische Beobachtungen legen nahe, dass Personen mit einer BPS Defizite in der emotionalen Steuerung, eine sogenannte affektive Dysregulation mit einer hohen emotionalen Reaktivität, vor allem auf aversive affektive Reize, aufweisen. Die empirischen Befunde sind jedoch inkonsistent. Es wurde daher experimentell überprüft, ob sich bei Patienten mit BPS generell eine gesteigerte emotionale Reaktivität im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nachweisen lässt oder ob sich die affektive Dysregulation vorrangig in Reaktion auf persönliche oder störungsspezifische emotionale Themen zeigt. Zusätzlich wurde der Einfluss einer, bei der BPS häufigen, komorbiden Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) sowie einer dissoziativen Symptomatik auf die emotionale Reaktivität der BPS-Patienten untersucht. Methodik: Unter Verwendung eines Paradigmas zur Imagination emotionaler Skripte wurden die affektiven Reaktionen von 40 unmedizierten BPS-Patienten (37 weiblich) und 32 psychisch gesunden Kontrollprobanden (27 weiblich) untersucht. Neben standardisierten emotional unangenehmen, neutralen und angenehmen Skripten wurden persönliche (idiographisch aversive) Skripte verwendet, die ein extrem belastendes Lebensereignis beschrieben. Die persönlichen Skripte der BPS-Patienten beinhalteten zumeist Szenen traumatischer Erfahrungen. Außerdem wurden störungsspezifische Szenen zu Ablehnung und Verlassenwerden verwendet. Die Probanden waren instruiert, sich die Skripte nach dem Lesen so lebendig wie möglich vorzustellen. Als Maß der emotionalen Aktivierung während der Imagination der Skripte wurden psychophysiologische Parameter wie die emotionsinduzierte Modulation der Schreckreaktion und Indikatoren autonomer Erregung wie die Herzrate und die elektrodermale Aktivität gemessen. Weiterhin wurde die akute und generelle Dissoziation erfasst. Von den 40 Patienten mit einer BPS erfüllten 26 die Kriterien für eine komorbide aktuelle PTBS. Diese wurden bezüglich des Schweregrades in zwei Subgruppen unterteilt (moderate PTBS n = 13, schwere PTBS n = 13). Ergebnisse: Die vorliegenden Daten zeigen klar, dass eine generelle affektive Dysregulation bei der Imagination von emotionalen Skripten unterschiedlicher Valenz bei BPS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen nicht nachweisbar ist. Beide Gruppen wiesen eine vergleichbare Ausprägung und Modulation der Schreckreaktionen und der Indikatoren autonomer Erregung auf. Allerdings zeigten BPS-Patienten eine erhöhte defensive Reaktivität mit potenzierten Schreckreaktionen und einem Anstieg der autonomen Erregung während der Imagination der störungsspezifischen Skripte. Eine komorbide PTBS war mit der Beeinträchtigung defensiver Reaktionen assoziiert. BPS-Patienten mit aktueller PTBS zeigten im Vergleich zu BPS-Patienten ohne BPS während der Imagination aller Skripte generell verminderte Schreckreaktionen und eine eingeschränkte emotionale Modulation. Gerade BPS-Patienten mit schwerer PTBS wiesen während der Imagination idiographisch aversiver und störungsspezifischer Skripte eine fehlende Potenzierung der Schreckreaktionen bei einem gleichzeitig deutlich ausgeprägten Anstieg der Herzrate als Indikator autonomer Erregung auf. Des Weiteren scheint ein, in die gleiche Richtung weisender, Zusammenhang zwischen dissoziativen Symptomen und den emotionalen Reaktionen der BPS-Patienten zu bestehen. Ein höheres Ausmaß an akuter Dissoziation hing mit einer Verminderung der Schreckreaktionen während der Imagination idiographisch aversiver Skripte und gleichzeitig stärker ausgeprägter emotionaler und physiologischer Erregung zusammen. Mit zunehmendem Schweregrad der komorbiden PTBS erhöhte sich die aktuelle und generelle Dissoziationsneigung. Schlussfolgerungen: Diese Daten implizieren, dass die im klinischen Kontext zu beobachtende affektive Dysregulation bei Patienten mit BPS kein generelles Phänomen darstellt, sondern eher durch Aktivierung spezifischer Schemata ausgelöst wird. Eine komorbide PTBS moduliert die emotionalen Reaktionen der BPS-Patienten während der Imagination emotionaler Skripte in substantieller Weise. Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wird auf die Bedeutung therapeutischer Interventionen im Hinblick auf die manifesten Annahmen über Ablehnung und Verlassenwerden bei BPS-Patienten hingewiesen. Die Stärkung der Fähigkeiten, bei Aktivierung dieser Annahmen, Erfahrungen klar zu differenzieren und damit einhergehende unangenehme Gefühle in Beziehungen zu regulieren, stellen ein zentrales Ziel in der Therapie der BPS dar. Dabei ist es in der klinischen Arbeit von immenser Bedeutung, neben der dissoziativen Symptomatik, das Ausmaß der posttraumatischen Belastung zu beachten, um neue Lernerfahrungen im therapeutischen Kontext zu ermöglichen.
Studien belegen, dass Gefangene des regulären Strafvollzugs im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung in deutlich erhöhtem Ausmaß unter psychischen Erkrankungen und traumatischen Erfahrungen leiden. Im deutschsprachigen Raum existieren dennoch nur wenige Untersuchungen, welche sich evidenzbasiert mit der psychischen Gesundheit der Gefangenen befassen. Auch die offizielle Datenlage zur Auftretenshäufigkeit psychischer Erkrankungen sowie die psychiatrische Versorgung in den Gefängnissen werden dieser Problematik nicht gerecht. Die vorliegende Arbeit liefert vor diesem Hintergrund einen Beitrag zur Erfassung der Prävalenz psychischer Erkrankungen und traumatischer Erfahrungen bei Gefangenen in Deutschland und Europa, verdeutlicht die Folgen langfristiger Haftstrafen für die psychische Gesundheit und betont die Notwendigkeit adäquater psychiatrischer Versorgungsstrukturen in den Gefängnissen. In unseren Studien zeigten sich bei Gefangenen in Deutschland hohe Auftretenshäufigkeiten von psychischen Erkrankungen, vor allem hinsichtlich der substanzbezogenen Störungen und der antisozialen Persönlichkeitsstörung. Daneben traten Suizidalität und selbstverletzendes Verhalten in erheblichem Ausmaß auf. Drei Viertel der Gefangenen berichteten von traumatischen Erfahrungen in Kindheit und Jugend. Die Untergruppe der Straftäter mit einer antisozialen Persönlichkeitsstörung wies eine nochmals deutlich erhöhte psychische Belastung auf. Eine vergleichende Gegenüberstellung der psychischen Symptombelastung bei zwei Gefangenenstichproben in Deutschland mit unterschiedlich langen Freiheitsstrafen bildete in beiden Gruppen einen hohen psychiatrischen Behandlungsbedarf sowie eine signifikant erhöhte Belastung der längerfristig Inhaftierten ab. Der Vergleich ließ damit Annahmen über die Ursachen der erhöhten psychischen Belastung bei langjährig Inhaftierten zu. Der hohe psychiatrische Behandlungsbedarf bestätigte sich auch bei Gefangenen in 10 weiteren europäischen Ländern. Suizidales und selbstverletzendes Verhalten stellte europaweit ein noch größeres Problem dar als in Deutschland. Zusätzlich gab jeder europäische Gefangene durchschnittlich drei traumatische Erlebnisse an, bei ca. einem Siebtel der Befragten hatte sich aus den traumatischen Erfahrungen eine Posttraumatische Belastungsstörung entwickelt. Aus den Ergebnissen folgt die Forderung nach einer konsequenteren Erfassung psychiatrischer Erkrankungen bei Gefangenen des regulären Strafvollzugs sowie einer Verbesserung der Versorgungsbedingungen im Sinne einer Angleichung an die allgemeine Psychiatrie.