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Hintergrund: LOX-1, ein Rezeptor für oxidiertes Low-Density Lipoprotein, wird von Endothelzellen, Makrophagen, vaskulären glatten Muskelzellen und anderen Zellen exprimiert. Seine Expression kann durch oxidiertes LDL (oxLDL), Angiotensin II, inflammatorische Zytokine (zum Beispiel Tumornekrose-Faktor alpha), Scherkräfte am Endothel und andere Faktoren induziert werden. LOX-1 ist bei der Entstehung von oxidativem Stress und der endothelialen Dysfunktion beteiligt und trägt vermutlich zur Instabilität von atherosklerotischen Plaques bei, was bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum akuten Koronarsyndrom führen kann. Material und Methoden: Untersucht wurden Atherektomieproben von 37 Patienten (Alter 62,5 ± 9,7 Jahre, Body-Mass-Index 28,6 ± 5,3 kg/m2), die sich zwischen Juli 2001 und April 2005 wegen Brustschmerzen/Angina pectoris einer medizinisch indizierten Koronarangiographie mit in gleicher Sitzung durchgeführter Direktionaler koronarer Atherektomie (DCA) in der Klinik für Innere Medizin B der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen hatten. Die in der DCA gewonnenen Atherektomieproben wurden sofort in flüssigem Stickstoff schockgefroren, am Kryotom (Leica C19) ohne aufzutauen geschnitten (Schnittdicke 5 Mikrometer) und mit Hämatoxylin/Eosin (H.E.), Ölrot O (für Lipide), Elastica-van Gieson (für Kollagen) und von-Kossa (für Verkalkungen) gefärbt. Die LOX-1 Expression wurde durch ein Immunfluoreszenz-Verfahren mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper, der gegen die Aminosäuren 143 bis 273 des humanen LOX-1 Proteins gerichtet war, und einem FITC-markierten Sekundärantikörper nach dem ELISA-Prinzip (Enzyme-linked immunosorbent Assay) nachgewiesen. Die digitalen Aufnahmen wurden mit Corel PHOTO-PAINT 12, Scion Image und SigmaPlot 11 analysiert. Die LOX-1 Signalintensitäten wurden mit dem in der Koronarangiographie ermittelten Stenosegrad der betreffenden Plaques, dem Lipidgehalt in der Plaque und anderen Patientenparametern (z.B. Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms) verglichen. Zur statistischen Analyse wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt und der Mann-Whitney-Rank-Test durchgeführt. Ergebnisse: Die LOX-1 Expression korrelierte mit dem Lipidgehalt der humanen koronaren Atherektomieproben, jedoch im Mittel statistisch nicht signifikant (p=0,056). Im Trend war die LOX-1 Expression in den Proben von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (n=11), bei Männern (n=26) und Rauchern (n=15) höher und in Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einnahmen (zum Beispiel Simvastatin), niedriger (n=16). Keine Korrelationen fanden sich zwischen LOX-1 Expression und Stenosegrad, Plaquelokalisation, Alter, Body-Mass-Index, Arterieller Hypertonie (n=31), Diabetes mellitus Typ II (n=9) und Dyslipoproteinämie (n=32). Schlussfolgerungen: Die LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques ist positiv mit dem Lipidgehalt der Plaques assoziiert und ist im Trend höher in Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom. Eine hohe LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques könnte zu deren Instabilität somit zum Auftreten eines akuten Koronarsyndroms beitragen. Die Senkung des LDL-Angebots in der Arterienwand und Wege zur Plaquestabilisierung bei manifester Atherosklerose bleiben wichtigste Therapieziele.
In der akuten Schlaganfallbehandlung nehmen die endovaskulären Revaskularisationsverfahren, insbesondere die intraarterielle Thrombolyse, einen wachsenden Stellenwert ein. Grundlage dafür ist die zentrumsspezifische Sicherheit und Durchführbarkeit, wobei nach den Zertifizierungskriterien der Deutschen Schlaganfallgesellschaft die intraarterielle Thrombolyse nur in zertifizierten überregionalen Stroke Units erfolgen sollte. Weiterhin existieren nur wenige Selektionsparameter zur Abschätzung des Risikos der intrakraniellen Blutung als wichtigste Komplikation gegenüber dem potenziellen Benefit der Behandlung. Ziel dieser Arbeit war 1. die Etablierung eines klinisch praktikablen Protokolls zur Entscheidung für eine intravenöse oder intraarterielle Thrombolyse sowie die systematische Untersuchung der zentrumsspezifischen Sicherheit und Durchführkeit der intraarteriellen Thrombolyse; 2. die Untersuchung des Einflusses der bekannten klinischen und radiologischen Faktoren, wie Zeit bis zur Thrombolyse oder Rekanalisation im vorliegenden Patientenkollektiv auf das neurologische Outcome; und 3. die Untersuchung der Perfusions-CT und der CT-Angiographie als Grundlage für weitere mögliche Selektionsparameter zur intraarteriellen Thrombolyse. Zwischen 02/2006 und 12/2008 konnten 26 Patienten eingeschlossen werden. Ein Patient verstarb innerhalb von 90 Tagen nach Schlaganfall aufgrund eines erneuten cerebrovaskulären Ereignisses. Die Rate der symptomatischen und asymptomatischen intrakraniellen Blutungen (8% bzw 8%) sowie die Rate der periprozeduralen Komplikationen sind trotz der eingeschränkten Vergleichbarkeit mit der Literatur als gleichwertig zu bewerten. Die Effektivitätsparameter Zeit bis Thombolyse (Durchschnitt +/- Standardabweichung: 4,03 ± 1,2), Rekanalisationsrate (73%) sowie das Ausmaß des guten funktionellen Outcome 90 Tage nach Schlaganfall (mRS <=2; 58%) sind ähnlich oder teilweise sogar besser als die in der Literatur veröffentlichen Ergebnisse für die intraarterielle und intravenöse Thrombolyse. Somit ist die intraarterielle Thrombolyse in dieser Studie als sicher und effektiv zu bewerten. Die Zeit bis zur Thrombolyse zeigte sich nicht signifikant mit dem neurologischen Outcome assoziiert, jedoch ergab sich ein Trend zu schlechterem Outcome mit größerer zeitlicher Latenz zwischen Symptom- und Therapiebeginn. Weiterhin konnte die Rekanalisaton als Prädiktor für das neurologische Outcome und die Infarktgröße bestätigt werden. Der prädiktive Wert des Ausmaßes der Kollateralen in der CT-Angiographie mittels eines von Tan et al. entwickelten Score für das finale Infarktvolumen konnte in diesem homogenen, hochselektionieren Patientengut bestätigt werden. Das Ausmaß der Kollateralen als ein neuer Selektionsparameter für die Thrombolyse sollte weiter detailiert untersucht werden. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass mittels Perfusions-CT auf das kurzfristige Outcome mittels NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung geschlossen werden kann. Hierbei zeigte sich, dass der im Rahmen dieser Studie entwickelte Auswertealgorithmus der relativen Perfusions-CT-Parameter und der schon verwendete Algorithmus der ASPECTS-Perfusion, bezüglich der Vorhersagekraft des cerebralen Blutvolumens (CBV) gleichwertig sind, jedoch die relativen Perfusions-Parameter eine wesentliche bessere Interrater-Reliabiltät aufweisen. Bezüglich des cerebralen Blutflusses (CBF) ergab sich nach dem ASPECTS-Perfusions-Algorithmus keine Assoziation mit dem neurologischen Outcome. Bei den relativen Perfusionsparametern erreichte jedoch das CBF eine dem CBV vergleichbare Vorhersagefähigkeit gepaart mit einer besseren Interrater-Reliabilität als das CBV. Das aktuell weit verbreitete visuelle Abschätzen der Größe des tissue at risk zeigte weder eine Assoziation zum neurologischen Outcome nach intraarterieller Thrombolyse noch eine gute Interratervariabilität.
In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro und in vivo die Rolle der Thrombozyten in der Sepsis untersucht. In vitro wurde humanes plättchenreiches Plasma und Vollblut mit LPS und TRAP-6 stimuliert und eine mögliche Aktivierung der Thrombozyten durchflusszytometrisch überprüft. Im PRP kam es zu einem leichten Anstieg von P-Selektin, einem Aktivierungsmarker und Adhäsionsmolekül auf Thrombozyten, nach Kostimulation von TRAP-6 und LPS im Vergleich zur TRAP-6 behandelten Gruppe. Im Vollblut zeigte sich nach LPS-Zugabe dagegen ein signifikanter Anstieg von Leukozyt-Thrombozyt-Aggregaten und eine Zunahme der P-Selektin-Expression auf den aggregatbildenden Thrombozyten. In vivo wurde als etabliertes Sepsismodell die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) durchgeführt. Weibliche C57BL/6-Mäuse wurden einer 16 G CASP unterzogen und nach 20 h untersucht. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrollgruppe. Es wurde ein signifikanter Abfall der Thrombozytenzahl im peripheren Blut septischer Tiere beobachtet. Um die Ursache für diese verminderte Plättchenanzahl zu finden, wurden zuerst immunhistochemische Färbungen von Leber, Lunge, Niere und Milz angefertigt um dort mögliche Thrombozytenanreicherungen zu entdecken. In diesen zeigte sich allerdings nur in der Leber eine deutliche Zunahme von Thrombozyten nach CASP. In Lunge, Niere und Milz war kein signifikanter Anstieg zu verzeichnen. Als zweiter möglicher Grund für die Thrombozytopenie wurde die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) als bekanntes Phänomen der Sepsis in Betracht gezogen. Zur Überprüfung wurde der Fibrinogengehalt im Plasma per ELISA bestimmt, da bei starker Gerinnung dessen Gehalt sinkt. Dabei zeigte sich allerdings eine Zunahme von Fibrinogen im Plasma bei den septischen Tieren im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. Fibrinogen sank also nicht im Sinne einer Verbrauchskoagulopathie, wie es zu erwarten wäre, sondern stieg im Sinne eines Akute-Phase-Proteins. Weiterhin wurde der Einfluss des Chemokinrezeptors CCR4 in der Sepsis untersucht, da CCR4-/--Mäuse im Vergleich zu C57BL/6-Tieren nach CASP einen Überlebensvorteil haben. Zuerst wurde die Expression von CCR4 auf mRNA-Ebene in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und CD4+-Zellen der Milz 20 h nach CASP gemessen. In beiden Zellpopulationen zeigte sich im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe eine signifikant verringerte Transkription von CCR4. Da auch Thrombozyten CCR4 exprimieren, wurde sowohl die Immunhistochemie, als auch der ELISA bei CCR4-/--Tieren nach CASP durchgeführt um mögliche Unterschiede zur Wildtyp-Maus festzustellen. In beidem war allerdings kein Unterschied zwischen C57BL/6- und CCR4-/--Tieren zu sehen. Da Thrombozyten in vitro durch LPS aktiviert wurden, vor allem im Zusammenspiel mit anderen Blutzellen und septische Tiere sowohl eine Thrombozytopenie als auch eine Plättchenakkumulation in der Leber zeigten, sind die Plättchen im Krankheitsverlauf der Sepsis von Bedeutung. Der Chemokinrezeptor CCR4 scheint im Zusammenhang mit Thrombozyten in der Sepsis von untergeordneter Bedeutung zu sein. In anderen Immunzellen, vor allem T-Helfer-Zellen, wird dessen Expression im Zellkern im Verlauf der Sepsis reguliert und könnte damit Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben.
Die funktionelle Wiederherstellung nach schweren Handverletzungen ist wesentlich durch eine adäquate Nachbehandlung beeinflusst. Nicht selten treten prolongierte Verläufe auf, da diese nicht gewährleistet ist. Des Weiteren fehlen häufig die handchirurgische Kompetenz aber auch die Koordination entsprechend erforderlicher Therapien in der Nachsorge. Mit der Etablierung einer spezialisierten Handrehabilitation unter Betreuung von Handchirurgen soll eine Intensivierung der Therapie und Optimierung der Funktion bis zum Erreichen der Arbeitsfähigkeit gewährleistet werden. Mit der Evaluierung dieser spezialisierten Handrehabilitation sollte festgestellt werden, ob eine 3-5 wöchige Rehabilitation einen positiven Effekt auf den Heilverlauf ausübt und ob dieser anhand der routinemäßig überprüften Parameter meßbar ist. Auch evtl. Unterschiede im Verlauf bei verschiedenen Diagnosen und unterschiedlicher Verletzungsschweregrade sollten anhand dieser Untersuchung herausgearbeitet werden. Abschließend sollte beurteilt werden, ob anhand der hier überprüften Parameter eine frühzeitige Prognose des Heilverlaufes möglich ist. Im Einzelnen wurden subjektive Parameter zur Bestimmung der Lebensqualität (DASH, EQ-5D/VAS) und objektive Messungen (Grobkraft, ROM, TAM der Finger und Mayo-Wrist-Score) zu Beginn (T0) bzw. Ende der Rehabilitation (21-55 Tage) (T1) und zum Nachuntersuchungszeitpunkt 14 +/- zwei Wochen (T2) analysiert. Zusätzlich wurden weitere erforderliche Nachbehandlungen und die Arbeitsfähigkeit dokumentiert. Als Ergebnis einer drei bis fünfwöchigen spezialisierten Handrehabilitationsbehandlung zeigten sich anhand der hier vorliegenden Studie in den untersuchten Parametern statistisch signifikante Verbesserungen sowohl im subjektiven Empfinden des Versicherten, als auch bei den objektiv zu messenden Parametern im Heilverlauf. Ebenfalls statistisch signifikant konnte eine höhere Anzahl als erwartet an arbeitsfähigen Patienten zum routinemäßig erhobenen Nachuntersuchungszeitpunkt festgestellt werden. Insbesondere in der Gruppe der Fingerverletzungen zeigte sich die höchste Steigerung der subjektiven und objektiven Parameter mit konsekutiv höchstem Prozentsatz der erreichten Arbeitsfähigkeit. Bei der Betrachtung unterschiedlicher Schweregrade dieser Verletzung beispielhaft anhand des HISS-Score, zeigten insbesondere die „leichteren“ Verletzungsgrade anhand der einzelnen Parameter ein sehr inhomogenes Bild in den erreichten Ergebnissen. Während der DASH-Score die Abstufungen der Schweregrade relativ gut darzustellen vermag, zeigten sich in den weiteren untersuchten Parametern eine sehr große Spannweite der Daten. Daraus kann geschlossen werden, dass allein durch anatomisch klassifizierende Scores keine ausreichende Aussagekraft für die weitere Prognose zu erhalten ist. Im allgemeinen Heilverlauf differenziert betrachtet werden müssen die Handgelenksverletzungen, da diese in der Regel mit einer wesentlich längeren Therapiedauer und mit größeren Defiziten der Funktion als die Fingerverletzungen einhergehen. CRPS-Patienten und Patienten mit Nervenverletzungen haben im Vergleich dazu wiederum einen deutlich unterschiedlichen Verlauf und können nicht mit einer akuten frischen Verletzung und deren Nachbehandlung verglichen werden. Hier liegt der Schwerpunkt der Bewertung eindeutig nicht auf dem zu erwarteten funktionellen Ergebnis bzw. deren Steigerung sondern in der Wiedereingliederung in den normalen Alltag mit einer Verbesserung der Lebensqualität und ggfs. auch einer beruflichen Anpassung. Letztendlich zeigen sich deutliche Unterschiede in der Therapie und Prognose in unterschiedlichen anatomischen Regionen, wobei die Klassifizierung der Verletzungsschwere zum Unfallzeitpunkt in Bezug auf die Langzeitprognose in den Hintergrund tritt. Neben der Kenntnis des unterschiedlichen Therapiebedarfs der verschiedenen Verletzungsregionen und der Sonderstellung der CRPS-Erkrankung ist vielmehr eine Evaluation der Funktion anhand sowohl subjektiv empfundener als auch objektiver Messparameter im Verlauf entscheidend. Hier zeigte sich insbesondere der DASH-Score als wertvoller Parameter, der vergleichsweise zeitnah die Zufriedenheit und Fähigkeiten des Verletzten abbildet. Dies bildet dann die Voraussetzung zur Wiedereingliederung in die Arbeitsfähigkeit. Mit dem Ziel der Wiederherstellung von Gebrauchsfähigkeit und Ästhetik sowie der damit verbundenen Lebensqualität nach einer schweren Handverletzung zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse einer spezialisierten Handrehabilitation einen positiven Einfluss auf den Heilverlauf aller untersuchten Patienten, ausgedrückt in der in unterschiedlichem Maße erreichten Funktion, dem allgemeinen Wohlbefinden und der Erwerbsfähigkeit.
Trotz intensiver Forschung ist die Pathogenese der Glaukomerkrankung noch nicht vollkommen verstanden. Verschiedene vaskuläre Faktoren wie Bluthochdruck, eine niedrige okuläre Perfusion und ein nächtlicher Blutdruckabfall wurden als Risikofaktor für die Entstehung und Progression der Glaukomerkrankung identifiziert. Außerdem wurde in den letzten Jahren das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) mit der glaukomatösen Sehnervschädigung in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob und inwieweit das OSAS einen Einfluss auf die okuläre Durchblutung bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom hat. Dazu unterzogen sich 46 POWG Patienten einer nächtlichen Polygraphie. Zusätzlich wurden der Blutdruck und der Intraokulare Druck (IOD) alle 3 Stunden von 6 Uhr bis 24 Uhr gemessen. 31 der 46 Glaukompatienten hatten ein OSAS. Die sich daraus ergebende Prävalenz von 68% ist deutlich höher als die in der Normalbevölkerung mit 2-4% zu erwartende Prävalenz. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den normal schafenden Patienten und den OSAS Patienten im mittleren okulären Perfusionsdruck (mOPD) und im systolischen Blutdruck (SBD). Der diastolische Blutdruck (DBD) und der IOP waren bei den OSAS Patienten signifikant höher. Der mOPD, SBD und DBD waren um 24 Uhr signifikant niedriger als zu allen anderen ermittelten Tageszeiten. Die Glaukomerkrankung wird durch verschiedene Faktoren wie dem Blutdruck, dem Augeninnendruck und der okulären Perfusion beeinflusst. Um die Pathogenese jedoch vollkommen zu verstehen sind weitere Studien und Forschungen nötig.
Ziele der vorgelegten Arbeit waren: • Eine vergleichende Untersuchung der Rettungsdienstgesetze der Bundesländer in Bezug auf deren Regelung von Intensivtransporten • Die Darstellung der historischen Entwicklung des Intensivverlegungsdienstes Mecklenburg-Vorpommern gGmbH • Die Auswertung der Leistungszahlen des Intensivverlegungsdienstes MV von 2001 – 2011 In allen Bundesländern werden Systeme zur Intensivverlegung sowohl luft- wie bodengebunden vorgehalten. Die rechtlichen Regelungen, vor allem die Einbindung der Intensivtransporte in die jeweiligen Rettungsdienstgesetze, sind unterschiedlich gestaltet. In einer zunehmenden Zahl der Bundesländer wird die Intensivverlegung bereits, entsprechend den Vorgaben der Bundesärztekammer, als Bestandteil der Notfallrettung geführt. In wenigen Bundesländern wird der Intensivtransport noch dem qualifizierten Krankentransport zugeordnet. In Mecklenburg- Vorpommern ist die Intensivverlegung bislang nicht gesetzlich verankert. Derzeit befindet sich ein Erlass des Ministeriums für Gesundheit und Soziales zur Durchführung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen in einer zweijährigen Projektphase. In deren Auswertung wird eine rechtliche Regelung für die speziellen Sekundärtransporte und ihre Organisation im Land erwartet. In Mecklenburg-Vorpommern wurde erstmalig 1997 ein bodengebundener Intensivverlegungsdienst in Betrieb genommen. Nachdem wegen Problemen der Refinanzierung dessen Betrieb 1999 zeitweilig ausgesetzt werden musste, ist der ITW seit Dezember 2000 wieder im Einsatz. Zunächst diente er vorrangig der Patientenakquise der Rehabilitationsklinik Leezen. In steigendem Maße wurde er für die Verlegung von Patienten im Interhospitaltransfer unter intensivmedizinischen Bedingungen genutzt und konnte sich somit eine solide Basis als Teil der Sekundärverlegungssysteme im Land erarbeiten. Zurzeit wird der Intensivtransport in Mecklenburg-Vorpommern noch außerhalb des öffentlichen Rettungsdienstes betrieben. Die Untersuchung der Leistungszahlen des ITW Mecklenburg-Vorpommern zeigt über den Zeitraum 2001 - 2011 eine steigende Einsatzfrequenz. Die durchschnittliche Transportstrecke blieb über die Jahre konstant bei etwa 115km. Sie liegt damit höher als von anderen bodengebundenen Intensivverlegungen im Bundesgebiet berichtet. Mehr als 75% aller Patienten wurden aus Akutkliniken übernommen und nahezu der gleiche Anteil in Rehakliniken transportiert. Die Hälfte aller Transporte wurde in Mecklenburg–Vorpommern begonnen, Ziel des Transports waren in mehr als 80% der Fälle Kliniken des Landes. Überwiegend wurden Patienten mit Erkrankungen des ZNS oder Folgeschäden dieses Organsystems nach anderen schwerwiegenden intensivmedizinischen Krankheitsbildern transportiert. Nur in etwa 10% war der Transport dringlich, d.h. in einem Zeitraum bis zu zwei Stunden nach Anforderung zu starten. Ca. 2/3 aller Patienten wurden während des Transports maschinell beatmet. Schwerwiegende, nicht beherrschbare Komplikationen traten während der Transporte nicht auf. Neben der Beatmung kamen wiederholt intensivmedizinische Maßnahmen des Atemwegsmanagements, Korrektur von Drainagen und medikamentöse Maßnahmen bei Problemen der Sedierung, der Kreislaufregulation oder bei Herzrhythmusstörungen zur Anwendung. Die Durchführung des Transports unter intensivmedizinischen Bedingungen war daher jeweils indiziert. Wegen fehlender Dokumentation und unzureichender Eignung der Parameter für die Bedingungen des Intensivtransports konnte kein Scoring zur Bewertung der Schwere der Erkrankung und eventueller Veränderungen der Gesamtsituation unter den Transportbedingungen durchgeführt werden. Ein Ausblick über die mögliche Anwendung des Mainz-Emergency-Evaluation-Score nach Einführung des Minimalen Notfalldatensatzes 3 wurde gegeben. Die Einrichtung eines Critical Incident Reporting System für Bedingungen des Intensivtransports sollte geprüft werden. Die vorliegenden Ergebnisse können im Zusammenhang mit der Analyse nach Abschluss der Projektphase zur Durchführung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen des Sozialministeriums dazu beitragen, ein Intensivtransportsystem nach den Bedürfnissen der Krankenhäuser in Mecklenburg-Vorpommern zu installieren.
Das Ziel dieser Arbeit ist es auf Basis einer großen populationsbasierten Kohorte im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health of Pommerania) die mögliche Assoziation zwischen der Serum PRL-Konzentration mit dem MetS und dem T2DM aufzuzeigen. Dieser Sachverhalt wurde bereits in früheren ausgewählten Studien mit kleineren Kohorten untersucht. In unserer Studie wurden dazu die Daten von 3,993 Individuen (2,027 Frauen) in einem Alter von 20-79 Jahren aus der populationsbasierten SHIP-Studie verwendet. Die Assoziation zwischen PRL-Konzentrationen und MetS sowie dem T2DM wurden sowohl im Queer- als auch im Längsschnitt mittels alters- und multivariabel-adjustierten Poisson-Regressionsmodellen untersucht. PRL wurde log-transformiert und als kontinuierliche (per Anstieg der Standartabweichung (SD)) oder kategoriale (geschlechtsspezifische Quartil) Einflussvariable, getrennt nach Männern und Frauen, dargestellt. Die Querschnittsanalyse zeigte eine inverse Assoziation zwischen niedrigen PRL Konzentrationen und einem prävalenten T2DM Risiko sowohl in Männern als auch in Frauen nach multivariabler Adjustierung (Männer: Q1 vs. Q4: relatives Risiko (RR), 1,55; 95% Konfidenzintervall (CI), 1.13 – 2.14; Frauen: Q1 vs. Q4: RR, 1.70; 95% CI, 1.10 – 2.62). Gleichermaßen wurde höhere PRL Konzentrationen mit signifikant niedrigerem T2DM Risiko assoziiert (RR pro SD Anstieg in log-transformierten PRL: 0,83, 95% CI, 0,72-0,95 bei Männern und 0,84, 95% CI, 0,71 bis 0,98 bei Frauen). Die inverse Assoziation zwischen PRL und dem MetS konnte nach der multivariablen Adjustierung nicht beibehalten werden. In der Längsschnittanalyse konnte die Assoziation zwischen PRL und inzidentem MetS oder T2DM nicht aufrechterhalten werden. Zusammenfassend ist dies die erste große populationsbasierte Studie, welche im Querschnitt über eine inverse Assoziation zwischen PRL und prävalentem T2DM in beiden Geschlechtern berichten kann. Jedoch deutet die fehlende longitudinale Assoziation darauf hin, dass PRL keine kausale Rolle als Risikofaktor für einen inzidenten T2DM oder MetS darstellt.
Glioblastome gehören zu den aggressivsten Gehirntumoren. Trotz intensiver Forschung an neuen Therapieoptionen liegt die mittlere Überlebenszeit bei nur 12 bis 15 Monaten. Wie andere solide Tumoren weist das Glioblastom Abweichungen im extra- (pHe) und intrazellulären (pHi) pH im Vergleich zu gesundem Gewebe auf. In Tumoren liegt der pHi im alkalischen Bereich und das extrazelluläre Milieu ist saurer. Diese pH-Unterschiede begünstigen die Tumorentstehung und -progression und sind an der Ausprägung typischer Merkmale von Glioblastomen wie der hohen Infiltrierungsrate, der unkontrollierten Proliferation und den Resistenzmechanismen beteiligt. Die Aufrechterhaltung des pHi wird u.a. durch pH-regulatorische Transporter wie den Natrium-Protonenaustauschern (NHE), den Monocarboxylattransportern (MCT) und dem Natriumabhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauscher (NDCBE) gewährleistet. Diese Transporter sind wichtige Regulatoren des pHi in gesunden, wie auch in malignen Zellen und werden in vielen Tumoren verstärkt exprimiert und/oder weisen eine erhöhte Aktivität auf. Ziel dieser Arbeit war es daher, in humanen Gliomproben die Expression der Transporter NHE1, NHE5, MCT1, MCT4, MCT5 und NDCBE zu untersuchen. Des Weiteren sollte die Regulation dieser Transporter durch antitumorale Substanzen (Zytostatika, NSAIDs) in den humanen Glioblastomzelllinien LN18 und U87MG betrachtet werden. Auf mRNA-Ebene konnte eine erhöhte Expression von NHE1, MCT1, MCT4 und MCT5 in humanem Glioblastomgewebe im Vergleich zu nicht-malignem Gehirngewebe nachgewiesen werden. Der Transporter MCT4 zeigten zudem einen Anstieg im mRNA-Gehalt der Grad-IV-Glioblastome verglichen mit Hirntumoren der Grade I-III. Für NHE1, NHE5 und MCT5 wurden des Weiteren interindividuelle Expressionsunterschiede detektiert. Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein Alter oberhalb des Medians aufwiesen, zeigten eine erhöhte Expression von NHE1, NHE5 und MCT5. Zudem lag eine erhöhte NHE5- und MCT5-Expression bei denjenigen Patienten vor, deren Überlebenszeit kürzer als die mediane Überlebenszeit war. Als antitumorale Wirkstoffe zur Beeinflussung der Transporterexpression und der Transporteraktivität in vitro wurden Zytostatika und als neue Therapieoption nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) betrachtet. Als einziges Zytostatikum zeigte Teniposid Effekte auf die Expression der pH-regulatorischen Transporter und auf die Transportaktivität von NHE1 und MCT1. Zudem führte Teniposid zu einer verminderten Phosphorylierung von NHE1, was die reduzierte Transportaktivität erklären könnte. Die Proteinexpression der möglicherweise durch alternatives Splicen entstandenen 52 kDa großen NHE1-Variante 2 wurde durch Teniposid begünstigt. Diese NHE1-Variante zeigte zudem eine vermehrte mitochondriale Lokalisation. Des Weiteren konnte in Transportstudien mit Laktat eine Beeinflussung der MCT1-Aktivität durch Teniposid beobachtet werden. Ob eine direkte Interaktion von Teniposid mit MCT1 vorliegt, muss in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Durch Teniposid wurde zudem der pHi erniedrigt und die Zellviabilität gesenkt. Das NSAID Diclofenac reduzierte ebenfalls die Zellviabilität und verminderte die NHE1-Transportaktivität unabhängig von der NHE1-Phosphorylierung. Unter Celecoxib kam es zu einer veränderten intrazellulären Lokalisation von NHE1- sowie LAMP2-positiven Signalen. Die Akkumulation dieser Strukturen in Kernnähe und die reduzierte Zellviabilität könnten auf Autophagozytose unter Celecoxib hinweisen. Trotz bekannter anti-tumoraler Wirkung von Ibuprofen in verschiedenen In-vivo- und In-vitro-Studien, erhöhte dieses NSAID interessanterweise die Zellviabilität der Glioblastomzellen. Die Transporterexpression und -aktivität blieb jedoch unbeeinflusst. Auf Grund dieser Befunde wurde zur weiteren Untersuchung von Ibuprofen ein intrakranielles Maus-Glioblastommodell unter Verwendung der murinen Glioblastomzellen GL261-GFP am Institut für Pharmakologie etabliert. In diesem In-vivo-Glioblastommodell konnte ein vermindertes Tumorwachstum bei den Ibuprofen-behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren festgestellt werden. Die Diskrepanz der In-vitro- und In-vivo-Daten könnte u.a. auf die in der Literatur beschriebene anti-angiogenetischen Wirkung von Ibuprofen zurückgeführt werden und zeigt die Wichtigkeit von tierexperimentellen Untersuchungen bei der Aufklärung von Medikamentenwirkungen. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste Hinweise, dass pH-regulatorischen Transporter wie NHEs und MCTs in humanen Glioblastomen eine Bedeutung bei der Tumorprogression und beim Ansprechen auf antitumorale Substanzen haben können. Die durch Teniposid und den NSAIDs modulierte Transporterexpression und –aktivität könnte eine Bedeutung für die antitumorale Wirksamkeit der Substanzen haben. Eine detaillierte Aufklärung dieser Mechanismen kann neue Erkenntnisse über die Interaktionen von bekannten Substanzen mit neuen Zielstrukturen liefern.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Gewebeexpression und Lokalisation dreier TRP Kanäle der Gruppe 1 (TRPC3, TRPC6 und TRPV5) in verschiedenen Geweben der Maus beschrieben. Die Kanäle TRPC3, TRPC6 und TRPV5 transportieren vor allem Kalzium in das Innere der Zelle. Für die Bestimmung der Genexpression wurde die real-time RT-PCR genutzt. Zusätzlich wurde die mRNA-Menge mittels densiometrischer Auswertung der nicht-radioaktiven in-situ-Hybridisierung ermittelt. Die in-situ Hybridisierung wurde außerdem für die Lokalisation der mRNA im Gewebe genutzt. Für die Lokalisation des Proteins in den verschiedenen Maus-Organen standen Antikörper für die indirekte Immunhistochemie zur Verfügung. In den Ergebnissen zeigte sich, dass TRPC3 in allen untersuchten Geweben nachweisbar war, jedoch mit deutlicher Konzentration im zentralen Nervensystem und der Lunge. Auch in Herz und Skelettmuskel konnte TRPC3 deutlich mittels PCR und Antikörpernachweis gefunden werden. Funktionell ist der Zusammenhang von Kalziumhomöostase und Signaltransduktion sowie Muskelkontraktion entscheidend. Die höchsten Expressionslevel von TRPC6 zeigten sich ebenfalls in Gehirn und Lunge; ein positiver Nachweis gelang aber ebenfalls in den Zellen des Dünndarmes, der Leber, des distalen Tubulus der Niere und in Zellen des exokrinen Pankreas. In Zellen der Skelettmuskulatur scheint TRPC6 keine entscheidende Rolle zu spielen. Es gelang zusätzlich der Nachweis im Herzmuskel. TPRV5 wird besonders in der Niere, dort in Zellen des distalen Tubulus exprimiert, was der wichtigen Funktion in der Kalziumrückresorption entspricht. In geringerem Maße, aber deutlich auf Protein und RNA Ebene bestätigt, ist der Kanal auch in Lunge, Milz und Gehirn nachweisbar. Die drei untersuchten Kanäle sind in fast allen untersuchten Geweben nachzuweisen; jedoch lässt die genauere Lokalisation in bestimmte Zellen der untersuchten Organe bessere Rückschlüsse auf die Funktion zu. Insbesondere konnten in dieser Arbeit neue Ergebnisse über bisher nicht ausreichend untersuchte Organe wie Gehirn, Skelettmuskel, Herz und Reproduktionsorgane erhoben werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bilden eine Grundlage für die weitere Erforschung der Familie der TRP Kanäle am Mausmodel.
Hintergrund: Da OCD gehäuft mit anderen Erkrankungen assoziiert ist, rückten Fragestellungen bezüglich der Komorbidität in den Fokus wissenschaftlicher Forschungen. Dabei ist der genaue Zusammenhang zwischen Zwangs- und Essstörungen bisher noch nicht endgültig geklärt. Manche Familienstudien haben gezeigt, dass OCD innerhalb von Familien und bei einzelnen Individuen gehäuft mit ED auftritt. Auch gibt es Über-schneidungen in der Symptomatik beider Erkrankungen. Die Frage nach der Existenz gemeinsamer Vererbungs- oder Risikofaktoren und damit auch der Ätiologie konnte noch nicht abschließend geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Thematik mittels Komorbiditäts- und Kosegregationsanalysen untersucht. Methodik: Im Rahmen einer kontrollierten Multicenterstudie wurden 253 Zwangspatienten nach DSM-IV, deren 567 erstgradige Angehörige, 133 Kontrollpersonen ohne OCD-Diagnose und deren 396 erstgradige Verwandte mittels SADS-LA-IV direkt oder FISC indirekt evaluiert. Zwangssymptome wurden mit der Y-BOCS qualifiziert und quantifiziert. OCD- und ED- (AN und BN) Diagnosen wurden nach DSM-IV generiert. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi-Quadrat-Test, exaktem Test nach Fisher, binärer logistischer Regressionsanalysen und Ermittlung der Odds Ratios. Ergebnisse: Obwohl AN und BN in allen ED-Gruppen häufiger bei Indexprobanden als bei Kontrollpersonen vorkamen, ergaben sich lediglich bei Anobuli I und II signifikante Unterschiede. Eine OCD-Diagnose, jüngeres Alter und weibliches Geschlecht waren Risikofaktoren für das Auftreten einer Essstörung. Im letzten Schritt der Kosegregationsanalyse wurden in allen ED-Gruppen keine signifikanten Prävalenzunterschiede für AN und BN bei Angehörigen von Index- und Kontrollprobanden gefunden. Fazit: Obwohl ED bei Zwangspatienten häufiger auftraten als bei Kontrollprobanden, ergaben sich nur dann signifikante Befunde, wenn AN und BN gemeinsam betrachtet wurden. Dies galt sowohl für klinische oder subklinische Fälle als auch für klinische Fälle alleine. Die Resultate unterstützen jedoch nicht die Annahme einer Kosegregation von Zwangs- und Essstörungen innerhalb von Familien.
Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom
(2013)
Das Neuroblastom ist der häufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Überlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen Immunität erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache Immunogenität des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten Immunität. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. Zunächst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen („MA“ und „MD“), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen Immunität im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner Aminosäuren in ihrer Affinität zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop („C3“) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen Immunität erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper („Ganglidiomab“) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
Hintergrund: Es sollte die mikrobiozide Wirksamkeit von Octenidin-Wundgelen in niedrigeren als den handelsüblichen Konzentrationen (0,005 % - 0,1 %) ermittelt werden. Da niedrigere Konzentrationen eine geringere Zytotoxizität aufweisen, kann so die Anwendbarkeit von Octenidin in der Therapie chronischer Wunden abgeschätzt werden. Zum Vergleich wurde ein Wundgel mit 0,02 % Polihexanidgehalt geprüft. Material und Methoden: Für die Studie wurde ein praxisnaher Prüfkörpertest (Phase 2 / Stufe 2) etabliert. Als Prüforganismen fanden S. aureus, S. epidermidis, E. faecium, P. aeruginosa, S. marcescens und C. albicans Verwendung. Die Testungen erfolgten ohne Belastung sowie mit einer dem physiologischen Wundsekret nahekommenden Belastung (MEM + 10 % FBS). Es wurden Einwirkzeiten zwischen 5 min – 24 h gewählt. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Im praxisnahen Test zeigte sich, dass höhere Konzentrationen und längere Einwirkzeiten des antiseptischen Wirkstoffs notwendig sind, als aus Ergebnissen des quantitativen Suspensionstests hervorgeht. Octenidin 0,02 % erreichte unter wundsekretähnlicher Belastung nach 24 h eine ausreichende antiseptische Wirksamkeit (Reduktionsfaktor > 3 lg) gegen alle Testorganismen und übertraf Polihexanid 0,02 % deutlich an Effektivität (keine ausreichende Erregerreduktion von C. albicans, E. faecium). Mit dieser niedrigen Octenidinkonzentration wäre die Gewebeverträglichkeit bei der Wundbehandlung erheblich verbessert. Produkte auf Basis von 0,02 % Octenidin könnten somit in der Zukunft eine Alternative zur Behandlung chronischer Wunden darstellen.
Die chirurgische Händedesinfektion stellt eine der am meisten akzeptierten hygienischen Maßnahmen im Gesundheitswesen dar. Die regelmäßige Anwendung von Händedesinfektionsmitteln birgt jedoch die Gefahr, die Haut der Hände nachhaltig zu schädigen. Zur persönlichen Schutzausrüstung eines Chirurgen sollte demzufolge die regelmäßige Anwendung von Hautschutz- und Hautpflegepräparaten gehören, um die Haut zu schützen und zu pflegen. Ziel der online durchgeführten Fragebogenerhebung war die Ermittlung repräsentativer Angaben zur Compliance von Hautschutz und Hautpflege im Alltag des deutschen Chirurgen. 1433 Datensätze wurden in die Auswertung einbezogen. 57 % der antwortenden Chirurgen gaben an, dass Ihnen der Unterschied zwischen Hautschutz- und Hautpflegecreme bekannt sei. 5,2% wenden zu Arbeitsbeginn ein Hautschutzpräparat und 13,7% eine Hautpflegecreme an. 77,8% setzen keines der beiden Produkte zu Arbeitsbeginn ein. Als Gründe für eine Nichtanwendung wurde in 23,9% der Arbeitsstress, in 27,6% unangenehmes Gefühl und in 10,2% Zweifel an der Nichtbeeinträchtigung der Wirksamkeit der chirurgischen Händedesinfektion genannt. 46 % der Chirurgen gaben an, unter mindestens einer Hautveränderung zu leiden. Aus dieser Datenerhebung ergibt sich die Notwendigkeit, chirurgisches Personal zur Anwendung von Hautschutz- und Hautpflegepräparaten zu motivieren und aufzuklären. Da der Einfluss von Hautschutz- und Hautpflegepräparaten auf die chirurgische Händedesinfektion bisher nicht praxisrelevant untersucht wurde, nahmen wir die bestehenden Zweifel der Befragten zum Anlass, diese Fragestellung in einer Anwendungsstudie zu überprüfen. An der Studie nahmen 26 freiwillige Teilnehmer teil. Sie fand über einen Zeitraum von 18 d im cross-over Verfahren statt. Die Wirksamkeitsprüfung der chirurgischen Händedesinfektion ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die Hautschutz- und Hautpflegepräparate anwendete und der Gruppe, die auf diese Produkte verzichtete. Erwartungsgemäß war die Hautfeuchte nach der Pflegephase signifikant höher als in der Phase ohne Anwendung von Hautschutz und Hautpflege. Die Ergebnisse zeigen, dass Hautschutz und Hautpflege wie in der hier gewählten Prüfkonstellation auch während des Arbeitsalltags des Chirurgen ohne Beeinträchtigung der Händedesinfektionswirkung möglich ist.
Diese longitudinale populationsbasierte Studie im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) untersuchte die Wechselwirkungen von sozioökonomischen Faktoren und systemischer Entzündung (CRP) auf die Parodontitisprogression und den Zahnverlust. Daten von 2566 Probanden innerhalb eines fünfjährigen Untersuchungszeitraumes wurden analysiert. Untersucht wurde der Einfluss von Bildung, Einkommen, Familienstand, Rauchverhalten und Übergewicht mittels multipler Regressionsanalysen auf Attachmentverlust und Poisson- Regressionsanalyen auf Zahnverlust. Resultierend ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen niedriger Bildung und geringem Einkommen auf das Zahnverlustrisiko (IRR 1.63, p < 0.001 und 1.25, p < 0.001) und auch auf die Progression des mittleren klinischen Attachmentverlusts (p < 0.010 und p = 0.046). Ein Anstieg der CRP- Werte war mit niedrigen sozioökonomischen Faktoren sowie mit Rauchen und Übergewicht assoziiert. Ebenso führten niedrige sozio-ökonomische Faktoren, besonders bei Vorhandensein hoher CRP- Werte, zu mehr Zahnverlust (p < 0.001). Übergewicht wirkte sich besonders nachteilig auf den Zahnverlust und den Attachmentverlust bei männlichen Probanden aus. Verheiratete männliche Probanden verzeichneten dagegen eine Abnahme des Attachments- und Zahnverlusts. Die Untersuchung bestätigte den Einfluss sozioökonomischer Faktoren auf die Parodontitisprogression und zeigt, dass hohe CRP-Werte den Einfluss niedriger sozioökonomischer Faktoren auf Zahn- und Attachmentverlust verstärken können.
Hintergrund: Interspinöse Implantate werden in der Behandlung lumbaler Spinalkanalstenosen und segmentaler Instabilität im Bereich der Lendenwirbelsäule eingesetzt. Ein Vertreter ist der 1986 von Jaques Sénégas entwickelte Wallis®-Spacer (Abbott, Bordeaux, Frankreich). Durch Einschränkung des Bewegungsumfanges des betroffenen Bewegungssegmentes wird eine dynamische Stabilisierung erreicht. In Studien sind für verschiedene interspinöse Implantate kurzfristig gute Ergebnisse in der Schmerzreduktion und Funktionalität belegt. Neben Studien der Entwickler selbst, mangelt es an längerfristigen Ergebnissen nach Implantation interspinöser Implantate. Zielsetzung: Ziel der Arbeit war es, klinische und radiologische Ergebnisse nach einem Mindestbeobachtungszeitraum von 24 Monaten nach Implantation des Wallis®-Spacers zu evaluieren. Studiendesign: In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden klinische und radiologische Daten von 64 Patienten der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie des Asklepios Klinikum Uckermark in Schwedt/ Oder erhoben, bei denen im Zeitraum zwischen 01/2005 und 12/2007 ein Wallis®-Spacer implantiert wurde. Material/ Methodik: Zur Beurteilung der funktionellen Beeinträchtigung sowie von Rücken- und Beinschmerzen wurden der Oswestry Disability Index (ODI) und die visuelle Analogskala (VAS) verwendet. In konventionellen Röntgenaufnahmen wurden Gesamt- und segmentaler Lordosewinkel (nach Cobb), vordere (vBSH) und hintere Bandscheibenhöhe (hBSH) sowie Olisthesebildungen bestimmt. Außerdem erfolgte die Beurteilung der Grenzflächen zwischen Implantat und Knochen. Ausschlusskriterien waren Revisionseingriffe innerhalb von 24 Monaten und fehlende radiologische Daten. Vollständige Datensätze von 21 Patienten (8 weiblich, 13 männlich, mittleres Alter 59,8 Jahre [Min. 35, Max. 79]) mit einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 44,7 Monaten (Min. 24,3; Max. 64,7) wurden ausgewertet. Ergebnisse: Die Implantation erfolgte bei der Mehrzahl der Patienten in Höhe L4/5 (n=11). Es zeigte sich keine klinisch bedeutsame Verbesserung zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (NU) gegenüber der präoperativen Ausgangssituation (ODI präoperativ 40,9%; NU 31,1%; VAS-Besserung: Rückenschmerz 8% [präoperativ 6,6; NU 5,8], Beinschmerz 17% [präoperativ 6,5; NU 4,8]). Ein entlordosierender Effekt auf das operierte Bewegungssegment wurde nicht nachgewiesen (präoperativ 6,1°; postoperativ 6,1°; nach Mindestbeobachtungszeitraum 5,8°). Die Bandscheibenhöhen vergrößerten sich postoperativ und verringerten sich bis zur NU (vBSH/ hBSH: präoperativ 9,4 mm/ 6,0 mm; postoperativ 10,3 mm/ 6,8 mm; NU 8,3 mm/ 4,7 mm). Radiologisch wurden im Verlauf bei 18 Patienten (85,7%) deutliche Resorptionssäume um das Implantat nachgewiesen. Bei fünf Patienten (23,8%) bildeten sich radiologisch nachweisbare Ossifikationen um das Implantat. Angrenzend an das Implantat ereigneten sich bei zwei Patienten (9,5%) Dornfortsatzfrakturen. Bei 6 Patienten (28,6%) wurde zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung die Indikation für eine Revisionsoperation gestellt. Diskussion: Die vorliegende Arbeit ist als retrospektive Studie mit fehlender Kontrollgruppe, kleiner Patientenkohorte, breitem Nachuntersuchungsintervall und Einschluss verschiedener Operationsverfahren in ihrer Aussagekraft limitiert. Es ließ sich im Nachuntersuchungszeitraum von mehr als 24 Monaten röntgenologisch kaum ein Einfluss auf das Bewegungssegment nachweisen. Die klinische Verbesserung blieb gering. Im Verlauf kam es zur Ausbildung von Resorptionssäumen und eine bedeutsame Anzahl an Revisionsoperationen wurde notwendig. Durch die vorliegende Arbeit bleibt ungeklärt, welche Beeinflussung von dem interspinösen Spacer ausgeht. Fazit: Für eine längerfristige Verwendung des Wallis®-Spacers sollte die Indikation unter Berücksichtigung der zeitlich limitierten Wirkung im Einzelfall kritisch diskutiert werden.
Untersuchung von 183 Bundeswehrsoldaten, die alle eine unversorgte Schaltlücke im Seitenzahnbereich aufweisen. Es sollte überprüft werden, ob unversorgte Schaltlücken einen Einfluss auf die mundbezogene Lebensqualität haben. Diese wurde anhand des OHIP G 14 Fragebogens ermittelt. Zusätzlich haben die Probanden 17 Fragen aus dem zahnärztlichen Interview der SHIP Studie beantwortet. Die Probanden wurden entsprechend der Lokalisation der Lücke in 8 Gruppen unterteilt, die Modelle sind mit einem Cementographen vermessen worden. Referenzwert war die gesunde, kontralaterale Seite des jeweiligen Probanden. Das mundbezogene Verhalten von Probanden mit Ein- und Mehrzahnverlust war nicht unterschiedlich. Die Mundbezogene Lebensqualität war bei persistierender Seitenzahnlücke nicht reduziert. Es konnte keine Korrelation zwischen Grad der Lückenverengung und OHIP Score festgestellt werden. Es waren Zahnstellungsveränderungen vorhanden, auch Elongationen, Kippungen und Funktionsstörungen
Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroßen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C führt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhängigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was über den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhängig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lässt und ob die Vaskulitisschäden teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich häufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen Blutgefäße der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung führen kann.
Sowohl Kaubewegungen als auch deren Kaumuster erweisen sich als sehr komplexe und variantenreiche Vorgänge, welche durch zahlreiche Faktoren beeinflusst werden können. Bei 271 vollbezahnten Probanden, davon 109 männliche und 162 weibliche, aus der bevölkerungsrepräsentativen Basisstudie SHIP-0 wurden die Kaubewegungen mit dem Jaw Motion Analyser (JMA) der Firma Zebris Medical (D-Isny) aufgezeichnet. Als viskoelastisches Kaugut wurde jeweils ein Gummibärchen der Firma Haribo (D-Bonn) verwendet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine eindeutigen Unterschiede der Variabilität der Öffnungs- und Schließbewegungen des Inzisalpunktes in okklusaler Nähe in Bezug auf Geschlecht, Alter, bevorzugter Kauseite oder Dysfunktionsgrad. Lediglich die Schließbewegungen weisen eine tendenzielle Abnahme der Variabilität bei steigendem Dysfunktionsgrad auf. Wie auch bei den Kaubewegungen besteht bei den Kaumusterfeldverteilungen eine hohe Ähnlichkeit zwischen angewiesenem Rechts- und Linkskauen. Die Auswertung zeigt, dass weder die Bevorzugung einer Kauseite noch das Geschlecht einen erkennbaren Einfluss haben. In Abhängigkeit vom Alter hingegen nimmt tendenziell mit steigendem Alter die relative Anzahl der Fälle mit zahngeführten Anteilen (KMF A) zu. Die Auswertung der Kaumusterfeldverteilung nach allgemeinen Dysfunktionsgraden lässt keine eindeutige Zuordnung einzelner Kaumusterfelder (KMF) zu. Das tropfenförmige KMF C tritt bei allen Schweregraden verhältnismäßig am häufigsten auf. Lediglich im konkreten Fall der Gelenkdysfunktion ließ sich für beide angewiesenen Kauseiten eine charakteristische Zunahme der prozentualen Anzahl der Fälle mit Dysfunktionen im KMF D feststellen. Im Einzelfall hat eine Kaumusterklassifizierung somit keine gesicherte Aussagekraft über das Vorhandensein oder gar die Art einer Dysfunktion.
Ein Mythos ist weder eine Denkweise noch eine Erzählung, er ist ein Prinzip, das sich im Text als unbewusster Subtext unabhängig von Inhalt und Plot zeigt. Dieses Prinzip ist charakterisiert durch seine drei Merkmale Narrativität, Fiktionalität und Funktionalität. Politische Mythen tragen zur Nationenbildung bei. Im Falle Litauens ist die Literatur der Zwischenkriegszeit sehr geeignet für die Untersuchung politischer Mythen. Diese Dissertation behandelt 24 Romane aus der litauischen Zwischenkriegszeit von Gabrielė Petkevičaitė, Vincas Mykolaitis, Ieva Simonaitytė, Vladas Andriukaitis, Liudas Dovydėnas, Jurgis Jankus, Sofija Kymantaitė-Čiurlionienė, Juozas Tumas, Juozas Paukštelis, Juozas Grušas, Antanas Žukauskas, Jonas Marcinkevičius, Ignas Šeinius, Kazys Puida, Kazys Boruta, Petronėlė Orintaitė-Janutienė, Šatrijos Ragana, Antanas Vaičiulaitis und Petras Cvirka. Die Romane beinhalten politische Mythen, die sich auf das Großfürstentum Litauen, auf das litauische Dorf und auf den Widerstand gegen Gegner der litauischen Unabhängigkeit beziehen. Interessanter Weise entspricht die so konstruierte litauische nationale Identität nicht immer den Werten, die zur Gründung des litauischen Nationalstaats geführt haben.
Bei dieser Studie wurden die röntgenologischen Veränderungen des Knochenniveaus nach systematischer Parodontalbehandlung sowohl auf Probanden- als auch auf Zahngruppenebene (Incisivi, Canini, Prämolaren, Molaren) untersucht. Die Auswertung erfolgte im zeitlichen Abstand von etwa 5 Jahren anhand von Einzelzahnaufnahmen, bei denen der Knochenabbau in mm vermessen wurde. Bei 10 von insgesamt 47 Patienten lag nach der Parodontalbehandlung eine exzellente klinische Heilung vor. Diese Patienten erfüllten nicht die Eingangskriterien für die weitere Studienteilnahme und wurden somit in der röntgenologischen Auswertung nicht berücksichtigt, jedoch verdeutlichen sie den klinischen Behandlungserfolg. Der Effekt der Parodontalbehandlung ist besonders am röntgenologischen Knochenzuwachs bei vertikalen Knochenkratern erkennbar, welcher auf Probandenebene durchschnittlich 1,1 mm beträgt und statistisch signifikant ist. Insgesamt haben sich 22,3% aller Knochendefekte von einem vertikalen in einen horizontalen Knochenabbau entwickelt bzw. sind „ausgeheilt“. Die Parodontalbehandlung bei dieser Studie erfolgte nur bei motivierten Patienten unter „optimalen Bedingungen“ ohne Zeitdruck. Aufgrund von ökonomischen Aspekten und dem breiten Patientenspektrum einer allgemeinen zahnärztlichen Praxis kann der Behandlungserfolg nicht verallgemeinert werden. Jedoch bleibt festzuhalten, dass der klinische Behandlungserfolg einer sorgfältig durchgeführten Parodontaltherapie sich nach 5 Jahren radiologisch dokumentieren lässt.
Staphylococcus (S.) aureus nimmt dem Menschen gegenüber eine ambivalente Rolle ein, da er zum einen häufiger Kommensale ist, aber auch zum Pathogen werden kann. Zu den bedeutendsten Gegnern von S. aureus zählen die neutrophilen Granulozyten. Sie haben eine kurze Lebensspanne und weisen hochspezialisierte Zelltodstrategien, wie Apoptose oder NETose auf. Auffälligerweise besitzen S. aureus-Isolate, die Furunkulose auslösen, überproportional häufig das Gen für das Panton-Valentine-Leukozidin (PVL), welches hochspezifisch humane neutrophile Granulozyten lysiert. Zu den Interaktionen zwischen S. aureus und Neutrophilen sind noch viele Fragen ungeklärt. Die Ziele dieser Arbeit waren deshalb (1) die Charakterisierung der Wirkung von S. aureus auf das Zelltodverhalten von Neutrophilen und (2) der Vergleich dieser Mechanismen bei kommensalen S. aureus-Isolaten und Isolaten von Patienten mit chronisch rekurrenter Furunkulose. Dazu wurde der Zelltod von Neutrophilen mit einem DNA-Freisetzungstest (Sytox-Assay) und mittels Immunfluoreszenzfärbung analysiert. Auffällig waren dabei folgende Beobachtungen: (1) Hohe Konzentrationen der S. aureus-Kulturüberstände führten zur Nekrose der Neutrophilen. In sublytischen Konzentrationen bewirkten Überstände der stationären Wachstumsphase dagegen eine Verzögerung der natürlichen Apoptose der Neutrophilen in Kultur, deren Fähigkeit zur proinflammatorischen Aktivierung dabei erhalten blieb. Es ist vorstellbar, dass sich S. aureus, von dem inzwischen bekannt wurde, dass er auch intrazellulär persistieren kann, auf diese Weise in den Neutrophilen eine Überlebensnische schafft. Bei Stimulation mit lebenden Bakterienzellen konnten konzentrationsabhängig Nekrose, Apoptose und geringfügig NETose der Neutrophilen beobachtet werden. (2) Der Vergleich von S. aureus-Isolaten aus nasaler Besiedlung und Furunkuloseinfektion zeigte, dass bakterielle Überstände von Furunkulose-Isolaten, die die PVL-kodierenden Gene besaßen, eine deutlich stärkere Lyse der Neutrophilen verursachten. Dieser Effekt war nur dann zu beobachten, wenn die Bakterien tatsächlich PVL bildeten, wozu sie nur in besonders reichhaltigen Medien in der Lage waren. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass der Zelltod durch PVL verursacht wurde. Mit lebenden Bakterien konnten zwischen beiden Gruppen keine Unterschiede in der Zelltodinduktion der Neutrophilen festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass S. aureus neutrophile Granulozyten auf verschiedene Weise beeinflussen kann: Neben der Induktion von Zelltod können die Bakterien auch Substanzen freisetzen, die die Lebensspanne der Abwehrzellen verlängern. Außerdem stützen die Befunde das Konzept einer zentralen Rolle für PVL bei Haut- und Weichteilinfektionen durch S. aureus, das bisher vor allem auf epidemiologischen Befunden basierte.
Diese Arbeit untersucht den Zusammenhang zwischen 10 verschiedenen Höckerneigungen vom Eckzahn bis zum zweiten Molar von Ober- und Unterkiefer und ihre Bedeutung für die funktionelle Okklusion. Dafür wurden Abdrücke von 18 Probanden genommen und eingescannt. Die generelle Verteilung der Höckerneigungen unterstützt das Konzept der sequenziellen Okklusion mit Eckzahndominanz. Die statistische Analyse erbrachte mathematische Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Winkeln. Es wurde eine Art Formelwerk erstellt, das im Vergleich zu CAD-/CAM-Systemen ungeeignet für die Rekonstruktion des individuellen Zahns ist. Es könnte jedoch einen Ansatz zur Optimierung von Prothesenzähnen darstellen.
Der Naturstoff Splitomicin war als selektiver Inhibitor (der Aktivität) der NAD+- abhängigen Histon-Desacetylase des Sir2-Proteins Ausgangspunkt der Untersuchungen, ist aber an humanen Enzymen inaktiv und aufgrund der im menschlichen Körper zu erwartenden Hydrolyse der Verbindung weder als Arzneistoff noch als Grundgerüst für Analoga geeignet. Da die Stabilität der Verbindung Voraussetzung dafür ist, dass die Verbindungen ihre Wirkung entfalten können, und eine Verschiebung der Selektivität hin zu humanen Enzymen beabsichtigt war, wurde im Rahmen dieser Arbeit Splitomicin zwar als Leitstruktur übernommen aber das heterocyclische Ringsystem auf der Grundlage von Struktur-Aktivitätsbeziehungen modifiziert. Der in Splitomicin enthaltene Sechsring des Pyranons wurde durch einen Fünfring ersetzt. Neben anellierten Imidazolonen wurden Imidazolthione und Chinolinimidazolthione dargestellt, um die Stabilität der Verbindungen gegenüber Hydrolyseeinflüssen zu erhöhen.
Moderne Arzneistoffentwicklungsprogramme erbringen in zunehmendem Maße schwer wasserlösliche Arzneistoffe. Dies bringt pharmazeutisch-technologische und biopharmazeutische Probleme für deren Formulierung mit sich. Eine ausreichende Löslichkeit ist notwendig für die Herstellung von intravenös zu applizierenden Zubereitungen und die Durchführung von in vitro Untersuchungen z.B. im Rahmen der Arzneistoffentwicklung. Eine schlechte Löslichkeit kann die Resorption verzögern und so die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Arzneistoffen beeinträchtigen. Lösungsvermittler bieten eine Möglichkeit, die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen zu verbessern und finden breite Anwendung in vielen zugelassenen Arzneimitteln und v.a. in der präklinischen und klinischen Entwicklung. Trotz des Anspruchs der pharmakologischen Inaktivität wurde in der Literatur für verschiedene Lösungsvermittler jedoch ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen beschrieben. Die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes wird zu großen Teilen von Transportproteinen und metabolisierenden Enzymen bestimmt. Als Ursache für die pharmakokinetischen Veränderungen wurde eine Interaktion der Hilfsstoffe mit dem Effluxtransporter P-Glykoprotein (ABCB1) und dem metabolisierenden Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 erkannt. Zum Einfluss auf Aufnahmetransporter gab es bisher nur wenige Erkenntnisse für Cremophor EL. Da sie dem Metabolismus und Efflux vorgelagert sind, spielen Aufnahmetransporter eine besondere Rolle. Daher gab es einen speziellen Bedarf an Wissen über den Einfluss von Lösungsvermittlern auf Aufnahmetransporter. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Lösungsvermittler Polyethylenglykol (PEG) 400, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD), Solutol HS15 (SOL) und Cremophor EL (CrEL) auf die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 und Na+ / taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) an zellulären Transportermodellen untersucht. PEG 400 hemmte selektiv OATP1A2. HPCD hemmte bei allen Transportern nur die Aufnahme von Substraten mit Sterangrundgerüst vermutlich durch Komplexbildung, stimulierte jedoch die NTCP-abhängige Aufnahme von Bromosulfophthalein (kein Steran). SOL und CrEL hemmten alle Transporter. Für OATP1B1 und NTCP (Hemmung oberhalb der kritischen Mizellbildungskonzentration (CMC)) ist ein mizellares trapping als Ursache wahrscheinlich. Für OATP1A2, OATP1B3 und OATP2B1 (Hemmung unterhalb der CMC) müssen spezifische Mechanismen involviert gewesen sein. Pharmakokinetische Interaktionen mit Hilfsstoffen können also auch auf Ebene der Aufnahmetransporter stattfinden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die in vivo Relevanz der Befunde überprüft. In einer Studie wurde der Einfluss von PEG 400, HPCD und SOL auf die Pharmakokinetik der Modellarzneistoffe Paracetamol, Talinolol, Colchicin und Ciclosporin A nach intravenöser Applikation an Ratten untersucht. Dabei erwies sich keiner der Hilfsstoffe als vollständig inert. Es wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Effekte beobachtet. Häufig traten Veränderungen in der AUC, der Halbwertzeit und der Verteilung auf. Grundsätzlich schienen alle in Frage kommenden Mechanismen auch in vivo eine Rolle zu spielen. Die in der Literatur beschriebene Hemmung von Effluxtransport und Phase I Metabolismus konnte bestätigt werden. Die in vitro beobachtete Hemmung von Aufnahmetransportern konnte in vivo belegt werden. Auch unspezifische Mechanismen wie Komplexbildung und mizellares trapping schienen in vivo relevant zu sein. Durch die Überlagerung verschiedener Mechanismen ergab sich jedoch ein sehr komplexes Bild, das sowohl von den Eigenschaften des jeweiligen Hilfsstoffes als auch von denen des Arzneistoffes geprägt war. Daher konnten in den meisten Fällen nur allgemeine Hypothesen zu den möglichen Ursachen der Interaktion aufgestellt werden. Aus demselben Grund ist keine Extrapolation der Daten auf andere Lösungsvermittler und Arzneistoffe im Sinne einer Vorhersage möglich, da die wenigsten Substanzen ausreichend gut charakterisiert sind. Dennoch lässt sich schlussfolgern, dass Lösungsvermittler ein gewisses Interaktions-potenzial besitzen, das sich nicht nur auf ABCB1 und CYP3A4 beschränkt. Damit können sie an Arzneimittelinteraktionen beteiligt sein. Diese Effekte sollten somit auch in der Arzneimittelentwicklung berücksichtigt werden.
Die bakterielle Schleimkrankheit hervorgerufen durch Ralstonia solanacaerum, sowie die bakterielle Pelargonienwelke, verursacht durch Xanthomonas hortorum pv. pelargonii, sind zwei bedeutende Bakteriosen an Pelargonien. Für beide Krankheiten gibt es keine zugelassenen Bekämpfungsmethoden, so dass diese nur durch Einhalten phytosanitärer Maßnahmen kontrolliert werden können. Vor allem in Jungpflanzenbetrieben verursacht das Auftreten dieser beiden Schaderreger erhebliche finanzielle Einbußen. Ziel dieser Arbeit war es, ein breites Pelargonium-Sortiment hinsichtlich der Resistenz gegen X. hortorum pv. pelargonii und R. solanacearum zu testen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Es konnten effektive Inokulationsmethoden entwickelt werden, die es ermöglichten reproduzierbare und zuverlässige Ergebnisse zu erzielen. Von insgesamt 114 getesteten Pelargonien–Genotypen konnten drei Genotypen mit einer Resistenz gegen beide Schaderreger selektiert werden. Das heißt, dass die Pflanzen nach der Inokulation mit dem jeweiligen Erreger keine Symptome zeigten und auch eine Bakterienvermehrung und –ausbreitung in der Pflanze nicht nachgewiesen werden konnte. Erstmals wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Resistenz in Pelargonien gegenüber Ralstonia solanacearum nachgewiesen. Die gefundenen Resistenzen sollten anschließend in die anfällige Kultursorte Pelargonium x hortorum eingekreuzt werden. Eine Kreuzung zwischen den resistenten Genotypen und P. x hortorum konnte – jedoch nach mehreren Versuchen- aufgrund des phylogenetischen Abstands zwischen den einzelnen Genotypen nicht erfolgreich durchgeführt werden. Als Alternative zur natürlichen Kreuzung wurde die Protoplastenfusion verwendet. Hierfür wurden zunächst In-vitro-Kulturen von den resistenten und den anfälligen Ausgangspflanzen angelegt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sowohl chemische Fusionen mit Hilfe von PEG als auch Elektrofusionen mit Pelargonium-Protoplasten durchgeführt. Durch eine Weiterentwicklung des Regenerationssystems für Pelargonium konnten erfolgreich Pflanzen aus der Protoplastenfusion regeneriert werden. Insgesamt wurden 320 Regeneratpflanzen aus der In-vitro-Kultur ins Gewächshaus überführt. Davon zeigten 43 Pflanzen phänotypische Auffälligkeiten, 277 Pflanzen konnten vom Phänotyp der Wildform (609) zugeordnet werden. Im Rahmen des Regenerationsprozesses wurden diverse Zusatzstoffe hinsichtlich ihrer fördernden Eigenschaften getestet. Unter anderem wurde die Wirkung von Chitosan unterschiedlicher Herkunft sowie zwei Konzentrationen von Nitroprussid auf die Regeneration geprüft. Die Regeneratpflanzen wurden ins Gewächshaus überführt und phänotypisch, molekular mit Mikrosatelliten, flowzytometrisch mit GISH sowie anhand des Inhaltsstoffmusters charakterisiert. 13 Pflanzen zeigten phänotypische Auffälligkeiten in der Blattform und –struktur, die auf eine Polyploidisierung des Materials hinweisen. Sechs der auffälligen Regenratpflanzen wurden verklont und in einem Resistenztest hinsichtlich ihrer Eigenschaften gegenüber Ralstonia solanacearum und Xanthomonas hortorum pv. pelargonii getestet. Ein Teil der Pflanzen waren resistent gegen beide Erreger die restlichen Pflanzen wurden als tolerant gegen beide Erreger eingestuft. Im Rahmen der molekularen Untersuchungen wurden bisher Homofusionate des resistenten Genotyps ermittelt. Die untersuchten Pelargonium-Regenerate mit höherer Ploidie wiesen des Weiteren Veränderungen im Inhaltsstoffmuster in Bezug zu den Ausgangspflanzen auf.
Das Bewusstsein dafür, dass mit Zufallsbefunden, d.h. nichtintendierten Befunden aus medizinischen Untersuchungen, vielschichtige ethische Herausforderungen einhergehen können, hat in den letzten Jahren zugenommen; dennoch sind Entscheidungen hinsichtlich eines ethisch verantwortlichen Umgangs mit Zufallsbefunden nach wie vor mit großen Unsicherheiten behaftet: Der einschlägige ethische Regulierungsstand bleibt zum Teil vage, die Perspektive der Betroffenen selbst weitestgehend unberücksichtigt. Die vorliegende empirisch-ethische Arbeit untersucht vor diesem Hintergrund am Beispiel von Zufallsbefunden aus dem Kontext der Ganzkörper-MRT-Untersuchung in SHIP, welche Auswirkungen Zufallsbefunde auf die betroffenen StudienteilnehmerInnen haben können; darüber hinaus soll eine Einschätzung der Leistungsfähigkeit des gegenwärtigen ethischen Regulierungsstandes vorgenommen werden. Für den empirischen Teil der Untersuchung wurden, unter Anwendung eines Mixed-Methods-Ansatzes, SHIP-ProbandInnen, die sich im Zeitraum vom 3. März bis zum 23. Juli 2010 in Greifswald einer Ganzkörper-MRT unterzogen hatten, befragt. Das zweistufige Vorgehen beinhaltete zunächst die zweimalige Befragung mittels eines Selbstausfüller-Fragebogens: Der erste (Pre-) Fragebogen wurde den ProbandInnen unmittelbar nach der MRT ausgehändigt und von diesen noch im Untersuchungszentrum ausgefüllt (n=439). Der zweite (Post-) Fragebogen wurde postalisch verschickt, nachdem die ProbandInnen entweder eine Mitteilung über einen Zufallsbefund erhalten hatten oder feststand, dass sie keine Mitteilung erhalten würden (n=409). Die Erhebung abschließend, wurden außerdem noch 20 Face-to-Face Interviews mit ProbandInnen geführt, die in den Fragebogen angeben hatten, dass sie bestimmte Phasen des Untersuchungs- bzw. Mitteilungsprozederes als sehr belastend empfunden haben und/oder eine erneute Teilnahme verweigern würden. Im normativ-theoretischen Teil der Arbeit erfolgt eine Darstellung des derzeitigen forschungsethischen Regulierungs- und Diskussionsstandes. Im Fokus stehen dabei die als besonders relevant identifizierten Problembereiche „Informed Consent“, „Fragen des Umgangs mit Zufallsbefunden“ und „Risk-Benefit-Assessment“. Die Zusammenführung der Ergebnisse der empirischen Untersuchung mit den Überlegungen aus der theoretischen Grundlegung ermöglicht schließlich eine ethische Reflexion in Form eines Abgleichs zwischen dem forschungsethisch Gebotenen (Sollen) und dem über die empirische Untersuchung zugänglich werdenden Ist-Stand (Sein). Ergebnis dieses Abgleichs sind insbesondere ethisch begründete Einschätzungen im Hinblick auf Optimierungspotentiale beim Umgang mit Zufallsbefunden aus bildgebenden Verfahren in populationsbasierter Forschung. Die im Rahmen der vorliegenden Untersuchung durchgeführten Analysen berechtigen insgesamt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1) Das häufig in ProbandInnenstudien auftretende Phänomen der Therapeutic Misconception tritt trotz eines sorgfältigen und mehrstufigen Aufklärungsprozederes vor der Ganzkörper-MRT auch im Studienkontext von SHIP auf und stellt eine Gefährdung des Informed Consent dar. 2) Die Anfälligkeit der ProbandInnen für Therapeutic Misconception schränkt deren Fähigkeit zu einem realistischen Risk-Benefit-Assessment ein, zumal ein solcher Abwägungsprozess insgesamt durch viele Unwägbarkeiten in der Einschätzung von potentiellen Risiken und Nutzen einerseits und durch fundamentale methodische Unklarheiten erschwert ist. Die größte Herausforderung stellt 3) der Umgang mit den Zufallsbefunden dar und zwar sowohl auf einer konkreten als auch auf der theoretisch-regulatorischen Ebene: Belastung entsteht bei den MRT-ProbandInnen vor allem durch die Folgen eines rein schriftlichen Mitteilungsmodus sowie durch lange Zeiten der Ungewissheit bis zur Abklärung der mitgeteilten Ergebnisse. Aber gerade zum Mitteilungs- oder Abklärungsmodus von Zufallsbefunden liegen auf regulatorischer Ebene keine verbindlichen Empfehlungen vor; ebenso wenig abschließend geklärt sind die grundsätzlicheren Fragestellungen, a) was überhaupt als Zufallsbefund angesehen werden soll, b) durch wen Ergebnisse aus ProbandInnenstudien auf Zufallsbefunde untersucht werden sollen und c) wie valide ein Zufallsbefund sein muss, damit er überhaupt mitgeteilt wird. Hier wäre eine Einigung auf eine verbindliche und die Interessen der ProbandInnen berücksichtigende Vorgehensweise wünschenswert.
Die vorliegende Arbeit untersucht drogenassoziierte Strafdelikte außerhalb des Straßenverkehrsgesetzes mit Hilfe einer deskripitiv beschriebenen Gesamtpopulation aus dem Zeitraum 1998 – 2004. Anhand von Kasuistiken wurde die Bedeutung des Konsums psychoaktiver Wirkstoffe einschließlich Alkohol für die Rechtsprechung unter Berücksichtigung des gutachterlichen Einflusses herausgearbeitet.
Unter Atherosklerose versteht man einen mit zunehmendem Alter fortschreitenden degenerativen Prozess in den Arterien. Die Atherosklerose und damit assoziierte kardiovaskuläre Erkrankungen werden für 2020 bis 2030 als Haupttodesursache weltweit prognostiziert. Die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) werden unter zahlreichen pathophysiologischen Bedingungen, wie zum Beispiel bei der Atherogenese exprimiert. Im Fokus vieler Arbeiten lag bisher oft die Funktion des Protease-aktivierten Rezeptors-1 (PAR-1), dem Prototyp der Protease-aktivierten Rezeptoren. Die Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors-2 (PAR-2), bei der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in vivo, wurde bisher nur in Ansätzen verstanden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals anhand eines neuen Mausmodells, mit einem doppelten knockout in den Genen für den PAR-2 (PAR-2-/-) und das Apolipoprotein E (ApoE-/-), der Einfluss des PAR-2 auf die Atherogenese in vivo beschrieben werden. Der knockout des ApoE-Gens ist ein probates Mittel in der Atheroskleroseforschung, da so die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in Mäusen gefördert wird, die im wildtypischen Kontext aufgrund des Lipidprofils der Tiere gar nicht oder nur in geringem Maße auftreten. Die Analyse der atherosklerotischen Läsionen in den Aorten und Aortenursprüngen von PAR-2-/-;ApoE-/--Mäusen zeigte eine deutliche Reduktion der Atherogenese im Vergleich mit ApoE-/--Tieren. Weiterhin ließ sich ein Einfluss des Par-2 auf den Lipidstoffwechsel detektieren. Es wurde erstmals beschrieben, dass eine Defizienz des PAR-2- und ApoE-Gens bei Mäusen einen Anstieg des Körpergewichts bedingt. Zusätzlich wurden im Lebergewebe der Tiere erhöhte Lipideinlagerungen beobachtet und erniedrigte mRNA Expressionen der hepatischen Triglyzerid-Lipasen, im Anschluss an eine cholesterinreiche Western Diät, detektiert. Diese Befunde ließen auf eine verminderte Funktionalität der Leber schließen, die in einer Akkumulation von Triglyzeriden und LDL-Cholesterin im Blutserum der Doppel-knockout Mäuse resultierte. Trotz der entstanden proatherosklerotischen Effekte wurden in den Gefäßen der PAR-2-/-;ApoE-/--Tiere kleinere und stabilere atherosklerotische Plaques nachgewiesen, die im Anschluss an vier Monate Western Diät eine größere Menge an Makrophagen/mm2 enthielten. Die Stabilität der Plaques resultierte aus einer erhöhten Anzahl an glatten Gefäßmuskelzellen (SMC) und einer verminderten Apoptoserate, im Vergleich mit den Kontrolltieren. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass der PAR-2 eine wichtige Funktion bei der Entstehung von atherosklerotischen Läsionen einnimmt, da bei PAR-2-Defizienz ungeachtet der Entwicklung von proatherosklerotischen Risikofaktoren eine deutliche Reduktion der atherosklerotischen Läsionen erfolgte.
Die Dissertation befasst sich in vier Studien mit den Auswirkungen von Flucht und Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges auf die Lebensqualität und die psychische Gesundheit im Alter. Basierend auf der Theorie der Kumulativen Ungleichheit wird postuliert, dass frühe Lebensereignisse über die Kumulation von Risiken, aber auch Ressourcen einen Einfluss auf die Lebensqualität und psychische Gesundheit im Alter haben. Die Kohorte ehemals Vertriebener erfuhr eine Vielzahl von Benachteiligungen und ein erhöhtes Ausmaß an Traumata während der Flucht und Vertreibung, was mit einer Kumulation weiterer Risiken im Lebensverlauf einhergeht. Als gesundheitspsychologische Variablen werden die subjektive globale sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität untersucht, welche sowohl aus aktueller als auch retrospektiver Sicht betrachtet werden. Es wird angenommen, dass Vertreibung mit einer Kumulation von Risiken im Lebensverlauf einhergeht und die subjektive globale Lebensqualität sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität beeinflusst. Hinsichtlich der psychischen Gesundheit weisen ehemals Vertriebene eine erhöhte psychische Belastungssymptomatik im Alter auf. Es wird angenommen, dass der Vertreibungsstatus als Prädiktor für das Vorliegen psychischer Belastung im Alter dient. Die Folgen der Vertreibung manifestieren sich in einer reduzierten gesundheitsbezogenen Lebensqualität und einer erhöhten psychischen Belastung im Alter. Laut der Theorie der Kumulativen Ungleichheit hat der Zeitpunkt der Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges Auswirkungen auf den Lebensverlauf einer Person. Aufgrund der unterschiedlichen kognitiven und emotionalen Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wird angenommen, dass die psychische Belastung im Alter abhängig vom Alter zum Zeitpunkt der Vertreibung ist. Es konnte gezeigt werden, dass Vertriebene trotz der reduzierten gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine Unterschiede in der subjektiven Lebensqualität mit Vergleichsgruppen aufweisen, was den Annahmen des disability paradox bzw. dem Wohlbefindensparadox entspricht. Die subjektive und die gesundheitsbezogene Lebensqualität basieren auf unterschiedlichen Kriterien, zwischen denen aufgrund von Adaptionsprozessen zunächst kein Zusammenhang besteht. Über das Prinzip der Homöostase wird eine hohe subjektive Lebensqualität aufrechterhalten, auch wenn körperliche Einschränkungen die gesundheitsbezogene Lebensqualität beeinträchtigen. Die Vertriebenen der untersuchten Stichproben verfügen über sehr gute Anpassungsprozesse und eine hohe Lebensqualität. Die Theorie der Kumulativen Ungleichheit postuliert neben kumulierenden Nachteilen auch Wendepunkte, persönliche Entscheidungen und Handlungen sowie mobilisierbare Ressourcen, die den Lebenslauf positiv beeinflussen. Das Fehlen von Unterschieden kann auf eine relativ hohe Lebensqualität im Alter, stetige Anpassungsprozesse, soziale und temporale Vergleiche, positive Verzerrung von Einschätzungen im Alter oder der veränderten Populationszusammensetzung aufgrund erhöhter Mortalität besonders vulnerabler Individuen zurückgeführt werden. Die Mobilisierung von Ressourcen in Form von Anpassungsprozessen oder Lebenseinstellungen können die negativen Auswirkungen von Vertreibung im frühen Lebensalter kompensieren. Im Sinne des erfolgreichen Alterns kann eine hohe Lebensqualität als Maß für die Anpassung an Schwierigkeiten während des Lebensverlaufs sowie die zunehmenden Einschränkungen im Alterungsprozess betrachtet werden. Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges ist ein Risikofaktor, der im Kontext multipler, über den Lebensverlauf wirkender Einfluss- und Risikofaktoren untersucht werden sollte. Der Lebensverlauf sowie der Alterungsprozess sind komplex, inter- und intraindividuell verschieden und müssen im Kontext historischer Ereignisse gesehen werden. Die zukünftige Forschung zur Förderung und Aufrechterhaltung der Gesundheit über den Lebensverlauf ist herausgefordert, Risiken sowie Ressourcen und Anpassungsprozesse über den Lebensverlauf zu identifizieren, den Beitrag einzelner Prädiktoren zu bestimmen und deren Wechselwirkungen zu untersuchen.
Der Schlaganfall ist nach Herz- und Krebsleiden die dritthäufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern und einer der Hauptgründe für eine permanente Behinderung. Ein entscheidender Faktor in der Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls ist die Rekanalisation des Gefäßverschlusses. Endovaskuläre Therapieverfahren, sowohl medikamentöse als auch mechanische, spielen eine immer bedeutendere Rolle. Es gibt keinen Konsens darüber, ob für solche Intervention eine Intubationsnarkose (ITN) notwendig ist oder eine lokale Anästhesie (LA) im Zugangsbereich erfolgen sollte. Ziel der Studie war es, die Durchführbarkeit der lokalen Schlaganfalltherapie unter lokaler Anästhesie zu evaluieren. Über einen Zeitraum von fünf Jahren wurden 131 Patienten mit einem akut ischämischen Schlaganfall eingeschlossen. Die endovaskuläre Therapie erfolgte als lokale intraarterielle Thrombolyse, als primäre mechanische Rekanalisation oder als Kombinationstherapie. Die systematische Auswertung erfolgte retrospektiv hinsichtlich Rekanalisationsrate, primärem anästhesiologischem Vorgehen, Konversion von lokaler Anästhesie zu Intubationsnarkose, neurologischem Outcome sowie postinterventionellen Komplikationen. Von den 124 Patienten (mittleres Alter 68,8 ± 14,6) waren 65 weiblich (52,4 %) und 59 (47,6 %) männlich. Der Verschluss lag bei 94 Patienten (75,8 %) im vorderen, bei 30 Patienten (24,4 %) im hinteren Stromgebiet. 105 Patienten (84,7 %) wurden in lokaler Anästhesie, 16 Patienten (12,9 %) primär in ITN behandelt. In 3 Fällen (2,4 %) erfolgte eine Konversion von LA in ITN. Eine primäre Lyse bzw. mechanische Rekanalisation erfolgte bei 60 (48,4 %) bzw. 27 (21,8 %) Patienten, in 37 Fällen (29,8 %) erfolgte eine Kombination beider Verfahren. Zwischen der LA- und ITN-Gruppe bestand weder hinsichtlich Rekanalisationsrate noch peri- oder postinterventionellen Komplikationen ein statistisch signifikanter Unterschied. Das finale Infarktvolumen war bei Behandlung in Lokalanästhesie signifikant kleiner (p = 0.024). Lokal rekanalisierende Verfahren in der Therapie des akut ischämischen Schlaganfalls sind unter lokaler Anästhesie und bedarfsweiser Analgosedierung mit niedrigem Risikoprofil möglich und scheinen zu einem geringeren Infarktvolumen und besserem klinischen und radiologischem Outcome zu führen.
Neuronale Plastizität, also Veränderungen neuronaler Strukturen in ihrer funktionellen oder sogar anatomischen Erscheinung, ist noch im Erwachsenenalter nachweisbar. Diese kann durch Kurzzeit- oder Langzeitlernen bzw. -training verursacht sein. Zur Untersuchung von durch Langzeitlernen oder -training hervorgerufenen Effekten eignen sich insbesondere Musiker. Diese zeigen eine bemerkenswerte Fähigkeit, motorische und sensorische Aspekte zu verarbeiten. Viele der dabei ablaufenden Prozesse sind spezifisch für die Interaktion mit dem jeweiligen Instrument. Ziel der zugrunde liegenden Untersuchung war es, instrumentenspezifische Veränderungen in zerebralen und zerebellären Arealen zu identifizieren. Hierzu wurden zwei Gruppen von Instrumentalisten mittels funktioneller Magnet-resonanztomographie untersucht, die in demographischen Parametern und Instrumentalerfahrung weitgehend homogen waren, sich aber in der Art der Interaktion mit dem jeweiligen Instrument unterschieden. Beide Gruppen (Trompeter als Experimentalgruppe, Pianisten als Kontrollgruppe) führten Aufgaben mit isolierter oder kombinierter Lippen- bzw. Fingerbewegung auf einem Trompetenmodell oder einem Keypad durch. Hierbei wurden Trompeten- bzw. Klaviernoten oder Piktogramme von Händen gezeigt, um die geforderten Fingerbewegungen zu kodieren. Während des isolierten Fingerspiels auf dem Trompetenmodell, also ohne zusätzlichen auditorischen Stimulus, zeigten die Trompeter verstärkte Aktivierung im posterior-superioren Kleinhirn, dem primär sensomotorischen Kortex der dominanten Hemisphäre im Bereich der Lippe und des Körperstamms sowie dem linken primär auditorischen Kortex. Diese Ergebnisse legen die Existenz eines audito-motorischen, moto-motorischen sowie zerebro-zerebellären Regelkreises nahe, der bei kontextspezifischen Fingerbewegungen aktiviert wird. Darüber hinaus entwickelten die Trompeter beim kombinierten Lippen- und Fingerspiel sowie isolierten Lippenspiel eine stärkere bilaterale Aktivierung im Heschl Gyrus, obwohl die Pianisten lauter spielten. Dies unterstreicht die Rolle des primär auditorischen Kortex im Rahmen von durch Langzeittraining ausgebildeten auditorischen Feedbackmechanismen. Beim kombinierten Lippen- und Fingerspiel zeigten beide Gruppen eine Annäherung der primär somatosensorischen Repräsentationsareale der Lippe und Hand in der dominanten Hemisphäre im Vergleich zu den jeweils isolierten Bewegungen. Dies wirft die Frage auf, ob es sich bei dem beschriebenen Effekt um einen für die fokale Dystonie des Lippenansatzes ätiologisch relevanten, wie bisher angenommen, oder im Allgemeinen dem kombinierten Lippen- und Fingerspiel geschuldeten handelt. Eine primäre Ökonomisierung der Lippenmuskelaktivität, der eine sekundäre, mit der Spielerfahrung positiv korrelierende folgt, sowie eine niedrigere Sensibilitätsschwelle der Oberlippe konnten mit Hilfe der zusätzlich durchgeführten peripher physiologischen Messungen bei Trompetern gezeigt werden.
Der Langzeitverlauf und damit die langfristige Prognose von Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es zum einen, den Langzeitverlauf von Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie nach einem Follow-up von wenigstens 25 Jahren zu untersuchen und zum anderen, Prädiktoren für ein günstiges als auch ungünstiges Langzeit-Outcome zu finden. Hierzu wurden zunächst die Daten von 71 Patienten mit JME und Diagnosestellung vor dem 01.01.1986 retrospektiv analysiert. 31 Patienten, davon 19 Frauen, konnten in die Studie eingeschlossen werden. Von den übrigen 40 Patienten waren zwei aus nicht bekannten Gründen verstorben und 38 konnten auf Grund geänderter Namen oder Adressen nicht kontaktiert werden. Der Beobachtungszeitraum betrug mindestens 25 Jahre, im Mittel lag dieser bei 39,1 Jahren. Von den 31 Patienten wurden 21 Patienten (67,7%) anfallsfrei. 6 Patienten (28,6%) waren zum Zeitpunkt des Follow-up ohne antikonvulsive Medikation seit mindestens 5 Jahren anfallsfrei. Als Prädiktoren für ein ungünstiges Outcome konnten das Auftreten von generalisiert tonisch-klonischen Anfällen, denen bilateral myoklonische Anfälle unmittelbar vorausgingen und eine lange Epilepsiedauer mit insuffizienter Therapie identifiziert werden. Ferner zeigte sich eine antikonvulsive Polytherapie als Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Die komplette Remission von generalisiert tonisch-klonischen Anfällen unter antikonvulsiver Therapie hingegen erhöhte die Chance auf komplette Anfallsfreiheit signifikant. Das Auftreten einer photoparoxysmalen Reaktion erhöhte signifikant das Risiko für ein Anfallsrezidiv nach Absetzen der antikonvulsiven Medikamente. Zusammenfassend zeigte diese Studie erstmalig, dass bei diesem heterogenen idiopathisch generalisiertem Epilepsiesyndrom eine lebenslange medikamentöse Therapie nicht notwendigerweise erforderlich ist, um Anfallsfreiheit zu erreichen. Die oben genannten Prädiktoren können helfen, eine geeignete Therapieentscheidung für Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie zu finden.
Komplexe mit σ2P=C-Liganden wurden viel weniger untersucht als solche von Phosphanliganden und bieten damit einen Freiraum für die Suche nach neuen katalytischen Anwendungen von P(III)-Liganden. Darüber hinaus eröffnen Additionsreaktionen an die P=C-Bindung neue Synthesestrategien für Phosphanliganden. Zur Nutzung von 1H-1,3-Benzazaphospholen als P=C-Liganden bzw. Synthesebausteine wurden vereinfachte Synthesen für N-methylierte Benzazaphosphole sowie ein Zugang für die erstmalige Darstellung N-asymmetrisch substituierte Benzazaphospholeentwickelt, Basisschritte dieser Synthesen sind die Alkyl- und katalytische Arylaminierung, die katalytische Arylphosphonylierung, die Reduktion der entstehenden Phosphonsäureester mit LiAlH4 und anschließende Cyclokondensation mit Dimethylformamiddimethylacetal. Eine disproportionierende Cyclokondensation mit überschüssigem Paraformaldehyd erlaubt gleichzeitige N-Methylierung. Über polaritätsgesteuerte Reaktionen 2-unsubstituierter Benzazaphosphole mit tBuLi können Substitutionsreaktionen in 2-Position bzw. Additionen an die P=C-Bindung erreicht und funktionelle Gruppen eingeführt werden. Die Umsetzungen N-asymmetrischer Benzazaphosphole mit tBuLi in THF oder Et2O ergaben Mischungen der Produkte der direkten 2-CH-Lithiierung (P=CLi) und von Additionsprodukten an die P=C-Bindung. Eine Umstellung auf selektive CH-Lithiierung in THF oder Et2O wurde durch Zugabe von KOtBu erreicht, während regiospezifische Additionen zu den tBuP-CHLi-Spezies in Hexan/Et2O erzielt werden konnten. Zum Studium der Koordinationseigenschaften wurde vorwiegend das gut zugängliche 1-Neopentyl-1,3-benzazaphosphol eingesetzt. Zur Stabilisierung durch Rückbindung wurden Cu(I)- und Ag(I)-Benzazaphosphol-Komplexe mit d10-Elektronenkonfiguration synthetisiert. Bei einem Einsatzmolverhältnis des Benzazaphosphols (L) zu MX 1:1 werden L2MX-Komplexe (X = Cl, Br) gebildet, bevorzugt mit µ-X-Brücken und zwei terminalen Liganden L. Für L2CuBr wurde auch eine isomere dimere Struktur mit terminalem Bromid und einem µ-gebundenen Benzazaphosphol gefunden. Die NMR-Spektren zeigten generell, typabhängig mehr oder weniger stark, Hochfeldkoordinationsverschiebung des 31P-Signals und damit Rückbindungen an. Die Labilität der Komplexe sorgte für breite Signale, insbesondere in den 31P-NMR-Spektren. Durch analoge spektrale Änderungen konnte auch für HgCl2 Komplexbildung mit Neopentylbenzazaphosphol nachgewiesen werden. Mit 2-(o-Diphenylphosphanyl-phenyl)benzazaphosphol konnten Mo(CO)4- und HgCl2-P,P´-Chelatkomplexe erhalten werden. Kristallstrukturanalysen zeigten, dass Mo(0) nur relativ schwach aus der Ringebene ausgelenkt koordiniert wird, Hg2+ jedoch nahezu senkrecht und nur noch schwach. Ein kationischer d8-Rh(I)(COD)-Komplex mit einem anderen P,P´-Phosphanylbenzazaphosphol-Liganden erwies sich als instabil und addierte Wasserspuren an die P=C-Bindung. Die aus (Neopentylbenzazaphosphol)W(CO)5 und AgSbF6 gebildeten labilen LW(CO)5/Ag+ SbF6−-Komplexe erwiesen sich als sehr effektive Katalysatoren für Ringöffnungspolymerisationen sowie auch Copolymerisationen von Tetrahydrofuran, Oxetan und Epoxiden. Die über die Additionsreaktionen von tBuLi und nachfolgende Umsetzung mit CO2 zugänglichen Dihydrobenzazaphosphol-2-carbonsäuren bilden mit Ni(COD)2 sehr aktive Katalysatoren für die Bildung wachsartiger linearer Ethylenpolymere mit Methyl- und Vinylendgruppen.
LASP-1 (LIM und SH3 Protein 1) ist ein aktinbindendes Struktur- und Signalprotein. Es spielt eine Rolle bei der Migration, Proliferation und Differenzierung von Zellen. Im Mamma-, Ovarial- und Urothelkarzinom sowie im kolorektalen und hepatozellulären Karzinom werden Überexpressionen beschrieben, die mit klinischen Parametern korrelieren. In dieser Arbeit wurde die Lokalisation des Proteins im benignen Prostatagewebe, in der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) und im Prostatakarzinom analysiert. Hierzu wurden Gewebeschnitte von Prostatakarzinomen von insgesamt 50 Patienten mittels Immunhistochemie und Prostatakarzinomzelllinien (DU-145, PC-3, LNCaP) mittels Immunfluoreszenz und Transfektion von LASP-GFP-Plasmiden untersucht. LASP-1 wurde im Zytoplasma und im Zellkern von Zellen nicht-neoplastischer Drüsen und Zellen der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) exprimiert. Im Prostatakarzinom war eine heterogene LASP-1-Expression auffällig. In den Zellkernen des Prostatakarzinoms kam eine starke Immunreaktivität signifikant häufiger vor als in denen nicht-neoplastischer Zellen. Die Intensität der Immunfärbung für LASP-1 nahm mit fortschreitender Entartung der Gewebe zu, d. h. Zellen der Perineuralscheideninvasionen wiesen die stärkste Anfärbung auf. Des Weiteren war mit steigendem Gleason-Muster eine vermehrte Expression von LASP-1 in den Zellkernen der Tumorzellen zu finden. Je höher die T-Kategorie des Karzinoms war, desto mehr LASP-1 kam in den Zellkernen der Tumorzellen vor. Bei positivem Lymphknotenstatus zeigte sich vermehrt eine starke Immunreaktivität in den Zellkernen der Tumorzellen im Primärtumor. In den Prostatakarzinomzelllinien DU-145, PC-3 und LNCaP wurde LASP-1 immunzytochemisch nachgewiesen und eine Kolokalisation mit Aktin in der Zellperipherie an Zell-Zell-Kontakten, Zell-Substrat-Kontakten und Zellmembranausläufern bestätigt. Außerdem zeigte sich eine Kolokalisation von LASP-1 und Vinculin in Fokaladhäsionen und Zell-Zell-Kontakten. Die Transfektion der Zellen mit LASP-GFP-Plasmiden führte zu einer Hemmung der Zellmigration in den Prostatakarzinomzelllinien DU-145 und LNCaP, während bei PC-3-Zellen die Migration nicht durch die Transfektion beeinflusst wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen folgern, dass LASP-1 eine Rolle für die Adhärenz und Motilität von Prostatakarzinomzellen spielt und ein Zusammenhang zwischen der LASP-1-Expression und der Malignität sowie klinischen Parametern des Prostatakarzinoms besteht.
Die dentale Plaque beeinflusst entscheidend die Ätiologie von Karies, Parodontitis und Periimplantitis. Die Plaque stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar, weil ihre Eliminierung durch mechanische Reinigung aufgrund der schweren Zugänglichkeit nur unvollständig gelingt. Antiseptische Mundspülungen können zwar über die Senkung der Bakterienzahl das Plaquewachstum hemmen, allerdings ohne dabei die Plaque selbst zu eliminieren. Darüber hinaus sind nur wenige antiseptische Wirkstoffe aufgrund möglicher Nebenwirkung für die Daueranwendung geeignet. Als mögliche Option zur Inaktivierung der Mikroorganismen in der Plaque bei gleichzeitiger Plaqueelimination wurde die Anwendung von Argonplasma, erzeugt mit dem kinpen09, an S. sanguinis Biofilmen, kultiviert im Europäischen Biofilmreaktor (EUREBI) bzw. in der 24-Well-Platte, untersucht. In beiden Modellen konnte auf Titanplättchen innerhalb von 72 h ein homogener, stabiler, gut analysierbarer Biofilm (>6,9 log10 KbE/ml) erzeugt werden. Trotz der signifikant stärkeren Biofilmbildung im EUREBI war die erzielte Differenz von 0,4 log10 KbE/ml ohne praktische Relevanz, so dass beide Prüfmodelle gleichermaßen zur Erprobung der Wirksamkeit von Plasmaquellen geeignet sind. Verglichen mit der Kontrolle war in beiden Biofilmmodellen nach der längsten gewählten Einwirkungszeit von 180 s eine signifikante Reduktion des Biofilms um 0,6 log10 KbE/ml bzw. 0,5 log10 KbE/ml erreichbar. Im Vergleich zur Wirksamkeit des kinpen09 in anderen Studien bildet S. sanguinis offensichtlich einen schwierig eliminierbaren Biofilm aus, wobei die Reifungszeit des Biofilms sowie andere Plasmazusammensetzungen und Behandlungseinstellungen die vergleichsweise geringe Effektivität beeinflusst haben dürften. Um die Wirksamkeit gegen S. sanguinis Biofilme zu verbessern, sind weitere Untersuchungen mit reduziertem Abstand zwischen Plasmaquelle und Biofilm, veränderter Zusammensetzung des Plasmas sowie mit anderen Plasmaquellen erforderlich. Schlüsselwörter: S. sanguinis Biofilm, Biofilmreaktor, Mikrotiterplattenbiofilmmodell, kaltes Atmosphärendruckplasma, Argonplasma, kinpen09
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Die Dilatative Kardiomyopathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, bei der unter anderem immunologische Prozesse und Autoantikörper eine wichtige Rolle spielen. Für die Steuerung und Aktivierung von Immunreaktionen ist der FcγRezeptor IIa von wesentlicher Bedeutung. Sein auf einer Punktmutation an Position 131 der Aminosäurekette beruhender H/R131 - Polymorphismus bestimmt dabei maßgeblich die Rezeptoraffinität zu Immunglobulin G. Für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen konnte bereits der Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf Manifestation und Krankheitsverlauf gezeigt werden. In der vorliegenden Untersuchung wurden 262 Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie hinsichtlich ihrer klinischen Krankheitsmanifestation in Abhängigkeit vom FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus untersucht. Für Patienten des Rezeptortyps RR131 konnten signifikant niedrigere Werte für NtproBNP, signifikant bessere echokardiographische Funktionsparameter sowie eine höhere Sauerstoffaufnahme zum Zeitpunkt der aerob-anaeroben Schwelle in der Spiroergometrie gefunden werden. Patienten des Rezeptortyps HH131 dagegen wiesen höhere NtproBNP-Werte, eine schlechteres echokardiographisches Outcome sowie schlechtere spiroergometrische Parameter auf. Die Rezeptorgruppe RH131 nahm jeweils die intermediäre Position ein. Somit konnte ein relevanter Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf die klinische Manifestation der Dilatativen Kardiomyopathie gezeigt werden. Zudem unterstreicht die vorliegende Untersuchung die Bedeutung antikörpervermittelter Prozesse bei der Genese der Erkrankung.
Kurzfassung 1. Teil: Untersuchung geriatrischer Patienten: Hintergrund: Alte hospitalisierte Patienten weisen sehr häufig eine Mangelernährung auf, welche sich negativ auf die Morbidität, Mortalität und die Behandlungskosten auswirkt. Aus diesem Grund wurde eine Vielzahl von Fragebögen und Messparametern implementiert und etabliert, um die Mangelernährung als solche und deren Ausmaß zu ermitteln. Nichts desto trotz werden diese auf Grund fehlender Sensibilisierung für dieses Thema, mangelndem Wissen um deren medizinische Bedeutung und/oder aus Zeitgründen nicht konsequent angewandt. Dies hat zur Folge, dass die Patienten unzureichend therapiert werden, die Krankenhausverweildauer steigt und somit in letzter Konsequenz auch die Kosten. Ziele: In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob ein einfaches Tool, wie der Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI) in der Lage ist, dass Ausmaß einer Mangelernährung und somit auch die Krankenhaussterblichkeit und -verweildauer (KVD)geriatrischer Patienten vorherzusagen. Methoden: Es handelt sich um eine monozentrische, prospektive Studie an 500 Patienten über 65 Jahren (Frauen: 248; Männer: 252; Alter: 76.3±0.31 Jahre). Das Risiko für das Vorliegen einer Mangelernährung wurde anhand des GNRI bestimmt und dessen Ausmaß mit anthropometrischen Daten und Laborwerten korreliert. Ergebnisse: Der mittlere BMI in unserem Patientenkollektiv lag bei 24.8±0.24 kg/m², der mittlere GNRI bei 82.2±0.56. Dies bedeutet, dass wie zu erwarten, in unserem Patientenklientel eine deutliche Mangelernährung evident wurde. Die statistischen Analysen zeigten eine signifikante Assoziation des GNRI mit dem C-reaktiven Protein in mg/l (p=0.01) und der Lymphozytenzahl in % (p=0.01). Ein niedriger GNRI korreliert mit einem hohen CRP und verminderten Lymphozytenzahlen. Darüber hinaus fand sich ein inverser Zusammenhang zwischen dem GNRI und der Krankenhausverweildauer sowie dem GNRI und der Mortalitätsrate. Ein linearer Zusammenhang des GNRI bestand zu den BIA-Daten, wie Phasenwinkel (p=0.01) und Zellanteil (p=0.01). Schlussfolgerung: Der GNRI korreliert mit der Krankenhausverweildauer, der Körperzusammensetzung sowie mit der Mortalität bei den Patienten in unserem Kollektiv. Die Implementierung des GNRI in die klinische Routine als Assessment Tool für geriatrische Patienten scheint hierbei von großem medizinischem und sozioökonomischem Wert. Kurzfassung 2. Teil: Untersuchung parenteral ernährter Patienten: Hintergrund: Für Krankenhauspatienten, die einer parenteralen Ernährung bedürfen, hat die adäquate Versorgung mit Nährstoffen einen erheblichen Einfluss auf die Krankenhausverweildauer, Morbidität und Mortalität, sowie die Komplikationsrate. Daher kann eine parenterale Ernährungstherapie auch zu einer Verschlechterung des Outcomes führen, wenn diese unkritisch oder unsachgemäß verordnet wird. Ziele: Diese Studie soll die Qualität der parenteralen Versorgung anhand der Überein-stimmung mit den Ernährungsrichtlinien für parenterale Ernährung an einem Universitätsklinikum evaluieren. Methoden: Über einen Zeitraum von sechs Monaten wurden in einer monozentrischen angelegten Studie prospektiv 107 internistische und chirurgische Patienten (41 Frauen; 66 Männer) untersucht, die eine parenterale Ernährung benötigten. Die Datenerhebung ging einem Ernährungskonsil voraus. Die Bedarfsberechnung erfolgte auf Basis der derzeit gültigen ESPEN Leitlinien (2009). Ergebnisse: Das Durchschnittsalter betrug 65.0±14.2 Jahre, mit einem durchschnittlichen BMI von 23.2±4.7 kg/m². Zum Zeitpunkt der Evaluation wurden lediglich 75% des errechneten Kalorienbedarfs gedeckt. Eine adäquate Supplementation mit einem Multivitaminpräparat (ohne Vitamin K) erfolgte in lediglich 37% der Fälle, eine Substitution mit Vitamin K erfolgte nur in 6%. Spurenelemente wurden nur in 35% der Fälle verabreicht. Eine adäquate parenterale Ernährung erfolgte in Übereinstimmung mit den ESPEN Guidelines bei keinem der untersuchten Patienten. Ein Monitoring der Laborwerte erfolgte nicht. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die parenterale Ernährung nicht adäquat und leitlinienkonform erfolgt. Um eine Verbesserung im Sinne einer Qualitätskontrolle zu erreichen, müssen konsekutiv Schulungen des medizinischen und pflegerischen Personals erfolgen und Standardarbeitsanweisungen entwickelt werden.
Simulationsbasierte Analyse von Operationsprozessen am Beispiel eines Grund- und Regelversorgers
(2013)
Die ökonomische Analyse von Prozessen sowie der Auslastung einzelner Ressourcen spielen im Krankenhaus zunehmend eine wichtige Rolle. Werkzeuge aus dem Bereich des Operations Research können die Darstellung, die Bewertung und die Gestaltung von Prozessen im Allgemeinen und von Operationsprozessen im Speziellen maßgeblich unterstützen. Insbesondere die diskrete Ereignissimulation gilt als vielversprechendes Verfahren zur Unterstützung wichtiger Analysen im Krankenhaus. Die vorliegende Arbeit untersucht Operationsprozesse eines Grund- und Regelversorgers. Mit Hilfe einer stochastischen diskreten Ereignissimulation werden sowohl bestehende Prozessabläufe modelliert als auch Auswirkungen veränderter Parameter mittels Szenarienrechnungen simuliert und analysiert. Ein besonderer Fokus liegt auf der Untersuchung der personellen und räumlichen Ressourcen sowie wichtiger Prozesskennzahlen, die durch Betrachtungen der entstehenden Kosten ergänzt wird. Die Arbeit zeigt, dass mit Hilfe einer diskreten Ereignissimulation operative Prozesse eines Grund- und Regelversorgers abgebildet und mittels verschiedener Szenarien Auswirkungen von Prozessänderungen betrachtet werden können. In diesen Szenarien lassen sich sowohl die Auslastung der verschiedenen Ressourcen als auch andere wichtige Prozesskennzahlen beeinflussen. Beispielsweise könnte das derzeit im Krankenhaus durchgeführte Leistungsspektrum in einer geringeren Anzahl an OP-Sälen durchgeführt werden, so dass frei werdende Ressourcen für eine alternative Nutzung zur Verfügung stünden. So ließe sich die mittlere Gesamtauslastung der OP-Säle je nach Szenario maßgeblich steigern. Die diskrete Ereignissimulation zeigt sich als hervorragendes Werkzeug für die Analyse wichtiger Fragestellungen im Krankenhaus und dient somit als hilfreiche Unterstützung von Entscheidungsprozessen.
Die optimale Behandlung von Patienten mit einer akuten Pankreatitis hängt stark von der frühen Prognose des Verlaufs der Erkrankung ab. In 80% der Fälle verläuft die akute Pankreatitis mild und die Patienten verlassen innerhalb einer Woche beschwerdefrei das Krankenhaus. Bei. 20% der Patienten nimmt die Erkrankung einen schweren Verlauf mit Komplikationen wie z.B. SIRS, Sepsis. Diese Patienten entwickeln (infizierte) Pankreasnekrosen, (Multi)-Organversagen und benötigen eine intensivmedizinische Betreuung. In 10-20% endet die schwere akute Pankreatitis tödlich. Bis zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine validen Marker die zuverlässig den Schweregrad der akuten Pankreatitis vorhersagen. Mustererkennungsrezeptoren sind Teil des angeborenen Immunsystems und dienen als Sensoren für pathogen bakterielle Bestandteile. Nach Erkennen der Bakterien werden pro- und anti-inflammatorische Immunantworten eingeleitet, die für die Eliminierung der Bakterien zuständig sind. Zur Familie der Mustererkennungsrezeptoren gehören u.a. die Toll-like Rezeptoren und die Nod-like Rezeptoren. Viele Studien konnten Assoziationen zwischen Mutationen in Mustererkennungsrezeptoren und immunologischen Erkrankungen aufzeigen. Die am besten untersuchten Assoziationen sind die zwischen Morbus Crohn und Mutationen in Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) oder Nod-like Rezeptor 2 (NOD2). Mutationen in diesen Rezeptoren führen zu einem Funktionsverlust der Rezeptoren und verhindern eine effektive Eliminierung von Bakterien. Dadurch wird z.B. die entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn begünstigt. Während der akuten Pankreatitis, einer primär sterilen Inflammation, bilden sich bei einem schweren Verlauf, durch in das Pankreas translozierende Darmbakterien, (infizierte) Pankreasnekrosen. Die Annahme, dass ein Funktionsverlust der Mustererkennungsrezeptoren TLR4 oder NOD2 den Schweregrad der akuten Pankreatitis und das Ausbilden infizierter Pankreasnekrosen beeinflusst, sollte in dieser Arbeit sowohl bei Patienten mit akuter Pankreatitis als auch im Tiermodell der Nod2-knock-out Maus überprüft werden. Mutationen im Toll-like Rezeptor 4 wurden in dieser Arbeit weder als Risikofaktoren für die akute Pankreatitis, noch den Schweregrad der akuten Pankreatitis oder das Überleben identifiziert. Wir detektierten in Patienten mit akuter Pankreatitis und gesunden Blutspendern für die TLR4 Mutationen Asp299Gly und Thr399Ile vergleichbare Allelfrequenzen. Anders verhielt es sich für die Mutationen im Nod-like Rezeptor 2. Die Mutation Arg702Trp dieses Mustererkennungsrezeptors konnte als ein Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einer schweren akuten Pankreatitis identifiziert werden. Wir können zeigen, dass sich das Risiko, an einer schweren akuten Pankreatitis zu versterben bei heterozygoten Mutationsträgern auf 2,5 und bei Homozygoten auf das 9-fache erhöht. Mutationen in Arg702Trp führten allerdings nicht vermehrt zur Entwicklung von Sepsis oder (infizierten) Pankreasnekrosen. Lediglich die Häufigkeit ein Multiorganversagen zu entwickeln, war bei Mutationsträgern signifikant erhöht. Die beiden anderen untersuchten NOD2 Mutationen (Gly908Arg und Leu1007fsinsC) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Entwicklung einer akuten Pankreatitis. Untersuchungen der Rolle einer Nod2-Defizienz im experimentellen Mausmodell der schweren nekrotisierenden Pankreatitis zeigten einen im Vergleich zum Menschen unterschiedlichen Phänotyp hinsichtlich des Verlaufs der schweren akuten Pankreatitis. Die lokalen Schäden am Pankreas, aber auch die systemischen Reaktionen waren in den ersten 36h nach Induktion der nekrotisierenden Pankreatitis nicht wesentlich verändert. Das Langzeitüberleben (14 Tage) der Nod2-defizienten Mäuse war jedoch deutlich verbessert. Wir stellten in den Nod2 knock-out Tieren sowohl eine persistierende intestinale Barrierestörung, als auch eine epitheliale Barrierestörung der Lunge fest. Als Konsequenz war bereits in den unbehandelten Nod2-defizienten Tiere eine erhöhte bakterielle Translokation und eine erhöhte Neutrophilentransmigration ins Gewebe sichtbar. Durch die Barrierestörungen entwickeln die Nod2 knock-out Mäuse eine Toleranz gegenüber den infiltrierenden Bakterien. Diese Toleranzentwicklung kommt 48h nach Induktion der Pankreatitis zum Tragen. Zu diesem Zeitpunkt stellt sich bei den Nod2-defizienten Mäusen ein hypoinflammatorischer Zustand ein. Im Vergleich dazu verstarben die Wildtyp-Mäuse an den Folgen sekundärer Infektionen und einem daraus resultierenden Organversagen. Die NOD2 Mutation Arg702Trp ist somit ein Risikofaktor und potentieller genetischer Prognosemarker für eine erhöhte Mortalität in Folge einer schweren akuten Pankreatitis. Der Funktionsverlust von NOD2 beeinflusst den systemischen Verlauf der schweren akuten Pankreatitis und trägt zu einer deregulierten inflammatorischen Antwort und verschlechterten bakteriellen Kompensation bei. Der lokale Schaden am Pankreas während der schweren akuten Pankreatitis ist dagegen vergleichbar zwischen Patienten mit und ohne NOD2 Arg702Trp Mutation. Ursächlich für das bessere Überleben der NOD2 knock-out Mäuse ist vermutlich die induzierte Barrierestörung, die eine bakterielle Toleranz in diesen knock-out Mäusen induziert. Dadurch wird unter schwerer akuter Pankreatitis eine Entgleisung des Immunsystems verhindert und die bakterielle Translokation in die Organe deutlich effizienter kompensiert. Vergleichende Untersuchungen mit einem knock-out/knock-in Model der NOD2 Mutation Arg702Trp könnten dazu beitragen den Pathomechanismus dieser spezifischen NOD2-Mutation im Menschen weiter aufzuschlüsseln.
Durch die Einführung des pauschalisierten Entgeltsystems G-DRG-System ist der Kostendruck auf die Leistungserbringer im Gesundheitssystem stark gestiegen. Die Abrechnung anhand von diagnosebezogenen Fallgruppen (DRG), die eine Vergütung auf der Basis der mittleren Kosten in Deutschland (Kalkulationsstichprobe) gewährt, kann bei besonders aufwändigen Fällen in der Gastroenterologie eine Unterfinanzierung bedingen. In einer retrospektiven-prospektiven Vergleichsstudie haben wir untersucht, ob dies auch für das Krankheitsbild der dekompensierten Leberzirrhose zutrifft. Retrospektiv wurden 64 Fälle aus dem Jahr 2006 mit der Diagnose dekompensierte Leberzirrhose (ICD-Code K 76.4) hinsichtlich Liegedauer, Erlös sowie Child- und MELD-Score untersucht (Patientenalter 57 ± 12,9, Männer 69,2 %, Frauen 29,8 %). Im Jahr 2008 wurden 74 Fälle mit der Aufnahmediagnose dekompensierte Leberzirrhose in einer prospektiven Studie nach einem standardisierten evidenzbasierten Behandlungsplan behandelt (Patientenalter 57 ± 12,2; Männer 73 %, Frauen 27 %). Trotz eines Trends zur Reduktion der durchschnittlichen Verweildauer (retrospektiv: 13,6 ± 8,6, prospektiv 13,0 ± 7,2, p = 0,85) zeigte sich eine Unterdeckung der nach InEk ermittelten Arzneimittelkosten gegenüber der auf Grundlage des evidenzbasierten Behandlungsplans erhobenen Kosten. Der prozentuale Anteil der Arzneimittelkosten am Erlös stieg signifikant mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung an. Für beide Kalenderjahre konnte eine inverse Korrelation zwischen dem tagesbezogenen Erlös und dem klinischen Schweregrad belegt werden. Für eine kostendeckende stationäre Behandlung und Sicherung der Behandlungsqualität von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist eine Anpassung der Vergütung anhand etablierter Parameter wie Child- oder MELD-Score erforderlich.
„Plasmamedizin“ bezeichnet einen jungen und interdisziplinären Forschungsbereich. An der Schnittstelle zwischen Physik, Biologie und Medizin werden potentielle Anwendungsmöglichkeiten physikalischer Plasmen für medizinische Zwecke untersucht. Seit der Entwicklung nicht-thermischer, gewebekompatibler Plasmaquellen mit einer Plasmatemperatur in oder nur gering über physiologischen Temperaturbereichen, gewinnt die Erforschung potentieller therapeutischer Einsatzmöglichkeiten am Menschen immer mehr an Bedeutung. Die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die Emission von UV-Strahlung sowie milde Hyperthermie stellen für die Tumortherapie nutzbare Effekte dar. Die Behandlung maligner Erkrankungen ist eine der größten Herausforderungen an die moderne Medizin. Beim Pankreaskarzinom und vielen weiteren Tumorerkrankungen stellen selbst geringste maligne Residuen nach chirurgischer Tumorresektion einen wichtigen Prognosefaktor dar. Auf der Suche nach geeigneten adjuvanten Therapieoptionen könnte gewebekompatibles Atmosphärendruckplasma (tissue tolerable plasma - TTP) in Zukunft eine Möglichkeit zur Reduktion von Tumorrezidiven darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst in vitro die Wirkung von TTP auf die humane Pankreaskarzinomzelllinie COLO 357 untersucht. Die Zellkultur-Analysen zeigten einen deutlichen Einfluss der TTP-Anwendung auf das Überleben der Tumorzellen. Die zellschädigenden Effekte traten nicht unmittelbar, sondern im Verlauf von Tagen auf. Im AnnexinV-FITC/DAPI-Assay führten bereits Plasmabehandlungen von 5 bis 10 Sekunden Dauer zu einer signifikanten Apoptoseinduktion. Zellschädigende Effekte nahmen bei längerer Plasmabehandlungsdauer zu und der Anteil apoptotischer und toter Zellen erreichte 72 Stunden nach Plasmabehandlung sein Maximum. Die Applikation von nicht ionisiertem Argon-Gas bewirkte hingegen keine signifikante Zellschädigung. Längere Behandlungsdauern bis 20 Sekunden führten im Propidiumiodid-Assay zu vermehrt nicht-apoptotischen Zelltod. In dieser Arbeit gelang zudem die Etablierung einer geeigneten in vivo-Methode zur Untersuchung der direkten Plasmaanwendung bei soliden Tumoren auf der Chorioallantoismembran befruchteter Hühnereier im TUM-CAM-Modell. In vivo induzierte die TTP-Applikation nur in den oberflächlichen Zelllagen der Tumoren Apoptose. Es wurde jedoch eine effektive Gewebepenetrationstiefe (depth of effective tissue penetration – DETiP) von bis zu 60 μm erreicht. Zukünftig könnte der intraoperative adjuvante Einsatz von TTP bei potentiellen R1-Resektionen möglicherweise zur Tumorreduktion beitragen und somit die Prognose des Pankreaskarzinoms verbessern.
Nachweis der Expression von Adrenorezeptoren auf murinen und humanen Pankreaskarzinomzelllinien
(2013)
Das Pankreaskarzinom ist eine der bösartigsten Krebserkrankungen des Menschen und gehört zu den häufigsten Krebstodesursachen. Die heute zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten sind begrenzt und nicht zufriedenstellend. Es ist umso wichtiger neue und alternative Therapieansätze zu erforschen, um in Zukunft den Patienten eine bessere Prognose und Präventionsmaßnahmen zu ermöglichen. Generell scheint Stress und die dadurch bedingte Ausschüttung von Stresshormonen eine wichtige Rolle in der Tumorpathogenese zu haben. Es konnte bereits bei einigen anderen Tumorentitäten gezeigt werden, dass Stress, vermittelt über Katecholamine und die konsekutive Aktivierung von Adrenorezeptoren zu einer Proliferation, Invasion und Migration von Tumorzellen führen kann. Ebenso konnte ein inhibitorischer Effekt auf das Tumorwachstum nach der Behandlung mit entsprechenden Antagonisten, also Adrenorezeptor-blockierenden Substanzen, beobachtet werden. Obwohl es diese Erkenntnisse bereits gibt, sind die zu Grunde liegenden Pathomechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene nur unzureichend erforscht. Ein Verständnis gerade dieser Pathomechanismen bildet jedoch die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen. Die vorliegende Arbeit charakterisiert murine und humane Pankreaskarzinomzellen auf zellulärer Ebene bezüglich des Vorhandenseins von Adrenorezeptoren. Die verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien wurden mit drei unterschiedlichen wissenschaftlich etablierten Methoden auf die Genexpression und das Vorhandensein der Rezeptoren untersucht. Zunächst wurde mittels des Real-Time-PCR-Verfahrens die Genexpression der Rezeptoren auf den Zellen ermittelt und quantifiziert. Im folgenden Schritt wurden die Adrenorezeptoren außerdem auf Proteinebene mit Hilfe der Western Blot-Methode auf den Tumorzellen dargestellt. Abschließend konnten die Rezeptorproteine in der Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen und so veranschaulicht werden. Die Arbeit konnte zeigen, dass sowohl alpha- als auch beta-Rezeptoren bei den murinen und den humanen Karzinomzelllinien exprimiert werden. Zum Teil konnten Unterschiede bezüglich des Vorhandenseins der Subtypen der Adrenorezeptoren ausgemacht werden. Der beta1-Adrenorezeptor wurde nur bei den humanen Karzinomzelllinien MiaPaCa-2 und BXPC-3 nachgewiesen, wohingegen der beta2-Rezeptor bei allen untersuchten Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Die Expression des alpha1b-Adrenorezeptor wurde bei den murinen Zelllinien 6606PDA, 6606liver und DT7265 und der humanen Zelllinie BXPC-3 nachgewiesen. Der alpha1d-Rezeptor wurde nur bei murinen Zelllinien, d.h. bei 6606PDA, 6606liver, TD1, TD2, DT7265 gefunden. Die Expression des alpha2a-Adrenorezeptors wurde mit Ausnahme der humanen Zelllinie BXPC-3 bei allen anderen untersuchten Pankreaskarzinomzelllinien nachgewiesen werden, wohingegen der alpha2b-Adrenorezeptor nur bei den humanen Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Welche Bedeutung diesen Unterschieden in Qualität und Quantität zukommt, bleibt weiterhin offen. Sicher ist, dass jede der Pankreaskarzinomzelllinien mit Stressrezeptoren ausgestattet ist. Welche Funktion sie haben und wie groß ihre Bedeutung für die Tumorpathogenese ist, muss in weiteren Studien untersucht werden. Möglicherweise könnten die Adrenorezeptoren der Pankreastumorzellen als Angriffspunkt neuer Therapien dienen.
Zusammenfassung Ziel: Oberflächeneigenschaften im Mikro- und Nanometerbereich, die Löslichkeit, Effekte der Abbauprodukte und die sich verändernde Oberflächenmorphologie, spielen eine bedeutende Rolle in der Einheilung von Implantaten in den Knochen. So beeinflussen diese Oberflächeneigenschaften maßgeblich die Zellzahlen, das Überleben, die Verbreitung und Morphologie von Vorläuferzellen. Es war Ziel dieser Studie, das Wachstumsverhalten von Vorläuferzellen auf verschiedenen Oberflächendekorationen, wie sie auf dentalen Implantaten zum Einsatz kommen, zu untersuchen. Es sollte anhand verschiedener Parameter bestimmt werden, wie das Zellwachstum von der Oberflächenbeschaffenheit abhängt. Die so gewonnenen Ergebnisse können eine Aussage über die Biokompatibilität der getesteten Oberflächendekorationen liefern. Material und Methoden: Es wurden DUOTex-Oberflächen, Bonit- und Kalziumsilikat (CaSi) Oberflächendekorationen, sowie abgebaute Bonit-Oberflächendekorationen genutzt. Darauf wurden vor- und nicht vordifferenzierte ((+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs) humane Nabelschnurblutstammzellen (USSC) kultiviert. Zur Bestimmung der Oberflächentopographien im Nanometerbereich, sowie der Ra Werte, wurde mit dem AFM (Atomic-Force-Microscope) und dem REM (Rasterelektronenmikroskop) gearbeitet. Durch Messungen der Fluoreszenzfarbstoffbindung an die Nukleinsäure, sind die Zellzahlen nach 24 h, sowie 7, 14 und 28 Tagen bestimmt worden. Die Werte für abgegebenes Ca2+ der Oberflächen, wurden mittels einer Farbkomplexbildung und der Messung ihrer Intensität erhoben. Mit dem REM wurden die Morphologie und die Verbreitung der USSCs untersucht. Ergebnisse: Die Ra Werte betrugen: DUOTex = 0,537 µm, CaSi = 0,669 µm, Bonit abgebaut = 0,865 µm, Bonit = 1,234 µm. Die lateralen Abstände der Oberflächen im Nanometerbereich betrugen: DUOTex = 41-57 nm, CaSi 113-158 nm, Bonit > = 160 nm. Zwischen den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden unterschiedlich starke Erhöhungen (p<0,05) der mittleren Zellzahlen für die (+) DAG USSCs oder (-) DAG USSCs auf den verschiedenen Oberflächen beobachtet. Die höchsten mittleren Zellzahlen für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs an den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden auf den DUOTex Oberflächen, sowie CaSi Oberflächendekorationen gefunden. Es konnten Unterschiede (p<0,05) in den mittleren Zellzahlen, vergleichend zwischen (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs auf der jeweiligen Oberflächenart an den Tagen 1, 7, 14 und 28 beobachtet werden. Für eine Kultivierungszeit von 24 h war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl und Ra für die (-) DAG USSCs statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch folgende Funktion beschrieben: Zellzahl = 2285,6 • Ra-2+4506,6. Nach sieben Tagen, in der Proliferationsphase, war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl der (-) DAG USSCs und Ra ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch die Funktion: Zellzahl = 8817,0 • Ra-2+ 13035,3 beschrieben. Nach dem Abbau der Bonit-Oberflächendekoration wurden gegenüber nicht vorbehandelten Bonit-Oberflächendekorationen nach 24 h und 7 Tagen höhere mittlere Zellzahlen bei (+) DAG USSCs beobachtet (p<0,05). Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg der Zellzahlen (p<0,05), verglichen von Tag 1 zu Tag 7, für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs nachgewiesen werden. Die Messung der Ca2+ Ionen ergab, dass die Bonit- und CaSi Oberflächendekorationen Ca2+ in das Nährmedium abgaben. Die CaSi Oberflächendekoration näherte sich einem Ca2+ Level, vergleichbar der DUOTex Oberfläche. Für die Bonit-Oberflächendekoration konnte ein Rückgang des Ca2+ im Nährmedium beobachtet werden. Die Ausbreitung, sowie Form der (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs waren ähnlich, wurden aber abhängig von der Wachstumsunterlage unterschiedlich schnell erreicht. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die USSCs sensitiv auf Beschaffenheit im Mikro- und Nanometerbereich, sowie die Degradation von Oberflächen reagieren. Oberflächen mit geringen Ra Werten, sowie kleinen lateralen Abständen im Nanometerbereich, haben sich günstig auf die Zellzahlen der USSCs ausgewirkt. Durch Veränderungen von abbaubaren Oberflächen wurden ebenfalls die Zellzahlen der USSCs deutlich erhöht. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Vordifferenzierung der USSCs Einfluss auf das Wachstumsverhalten hatte.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung eines neu entdeckten Renintranskriptes für das Überleben kardialer Zellen nach Ischämie-relevanten Bedingungen wie der Glukosedepletion, Anoxie sowie Blockierung der Atmungskette mit Rotenon untersucht. Dabei zeigte sich durch Überexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz der H9c2-Zellen gegenüber den Stressfaktoren, da deren Überexpression sich protektiv auf den ATP-Gehalt und den Zelltod auswirkte. Seit der nach vorangegangenem Myokardinfarkt beobachteten selektiven Hochregulierung eines 1999 neuentdeckten alternativen Renintranskriptes, des Exon(1A-9)Renin-Transkriptes, vermutet man seine Funktion im Rahmen ischämischer Prozesse am Herzen. Das Exon(1A-9)Renin stellt dabei ein verkürztes Transkript dar, das ein nicht-sekretorisches, zytosolisches Protein kodiert. Weitergehende Untersuchungen in vitro weisen auf eine kardioprotektive Funktion des alternativen Renintranskriptes hin. Ferner belegen ex-vivo-Untersuchungen eine signifikant reduzierte Infarktgröße von Herzen transgener Exon(2 9)Renin-überexprimierten Ratten im Vergleich zu den Kontrolltieren. Die zentrale Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass die Hochregulation des alternativen Exon(1A 9)Renin-Transkriptes mit einer protektiven Funktion des entstehenden Renins assoziiert ist. So konnte zunächst molekularbiologisch eine 5 fach zur Basalbedingung erhöhte Expression des Exon(1A 9)Renin-Transkriptes unter Ischämie-relevanten Faktoren wie der 24-stündigen Hypoxie und Glukosedepletion nachgewiesen werden. Des Weiteren erwiesen die H9c2-Zellen durch Überexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz gegenüber Ischämie-relevanten Bedingungen, denn es zeigte sich eine Aufrechterhaltung des ATP-Gehaltes sowie eine Reduktion des Zellunterganges unter den Stressbedingungen. Dabei konnte vor allem der nekrotische Zelltod verhindert werden, der bekanntlich mit einer Entzündungsreaktion einhergeht und erhebliche Konsequenzen für das folgende Remodelling des Gewebes aufweist. Ferner konnte eine schützende Funktion des zytosolischen Renins im Rahmen des oxidativen Bursts detektiert werden, da ein Anstieg der zytosolisch lokalisierten ROS, der unter Glukosedepletion und Anoxie nachweisbar war, durch die Überexpression des Renins verhindert werden konnte. Die Arbeit weist nach, dass das zytosolische Renin im Gegensatz zum sekretorischen Renin bei Glukosemangel, Hypoxie und oxidativen Stress weiterreichende protektive Wirkungen hat, die möglicherweise zukünftig in der Therapie des Herzinfarktes und Herzinsuffienz ausgenutzt werden könnten.
Ziel: Der Goldstandard zum Nachweis hitzeinduzierter Nekrosen ist die Histologie. Nach thermoablativer Therapie wird jedoch üblicherweise kein Präparat zur histopathologischen Begutachtung gewonnen. Ziel dieser Studie war der Nachweis eines Zusammenhangs zwischen erreichten Temperaturen und der resultierenden Gewebeschädigung während Laserablationen nichtkleinzelliger Lungenkarzinome unter annähernd physiologischen Bedingungen in einem ex-vivo Lungenperfusionsmodell mittels einer Vitalfärbung und direkter Temperaturmessung. Material und Methoden: Für diese Studie wurden insgesamt 17 tumortragende menschliche Lungenpräparate untersucht. Die Organe wurden Patienten beiderlei Geschlechts (Durchschnittliches Alter 65 (51-78) Jahre) in kurativer Absicht entfernt. An 11/17 Präparaten wurden in einem ex-vivo Lungenperfusionsmodell Laserablationen durchgeführt. An einer Kontrollgruppe mit 6/17 Präparaten wurde die Gewebevitalität ohne vorherige Laserablation überprüft. Während der Laserablationen wurden invasive Echtzeittemperaturmessungen im Gewebe vorgenommen. Anschließend wurden repräsentative Gewebescheiben aller 17 Präparate entnommen und mit Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) auf Zellvitalität getestet. Die Maximaltemperatur des Gewebes in 10 mm und 20 mm Abstand zur Laserfaser wurde mit dem Durchmesser der anhand der Vitalfärbung dargestellten Ablationszone korreliert. Ergebnisse: Die durchschnittliche Maximaltemperatur betrug 75,9°C ± 14,4°C in 10 mm und 50,3°C ± 14,6°C in 20 mm Abstand vonb der Laserfaser. Die durchschnittliche Ablationstiefe betrug 17,8 mm± 7,3 mm. Zusammenfassung: Das Modell eignet sich zur Validierung thermoablativer Methoden. Das Ablationsergebnis ist abhängig von der erreichten Temperatur. Für den Zusammenhang zwischen erreichten Maximaltemperaturen und der Ausdehnung der Ablationszonen wurde keine Signifikanz erreicht.
Im klinischen Alltag werden im Rahmen der Übergabe zwischen Notarzt und Klinik nach Verkehrsunfällen immer wieder technische Parameter vom Unfallort genannt. Ob diese Informationen zur verbesserten Einschätzung der Verletzungsschwere nützen, ist bisher nicht ausreichend untersucht worden. Um dieser Frage nachzugehen, wurden Daten von 100 realen Fällen aus der Datenbank der Unfallforschung Greifswald in einem mehrstufigen Experiment erfahrenen Notärzten in Fragebogenform präsentiert. Dabei wurden zunächst einfache Routineparameter, dann erweiterte Parameter und schließlich Fotos der Unfälle dargeboten. Gefordert war eine Einschätzung der Verletzungsschwere eines beteiligten PKW-Fahrers in den vier am ISS-Wert orientierten Kategorien „leicht verletzt“, „schwer verletzt“, „lebensgefährlich verletzt“ und „tot“. Zur Auswertung erfolgte eine Dichotomisierung in „leicht und schwer verletzt“ (ISS≤15) versus „lebensgefährlich verletzt und tot“ (ISS 16-75). Berechnet wurden die Übereinstimmung der Teilnehmer im Hinblick auf die Verletzungsschwere jenseits des Zufalls (kappa-Statistik) sowie die diagnostische Testgüte (Sensitivität, Spezifität, Fläche unter der ROC-Kurve, Likelihood Ratios) technischer Unfallparameter. Die Beobachter-Übereinstimmung der Verletzungsschwere unter Kenntnis einfacher oder erweiterter technischer Parameter sowie Bildparameter lag bei kappa-Werten von 0,42, 0,65 und 0,61. Die Sensitivität schwankte zwischen den Beobachtern und je nach unterschiedlicher Informationsmenge zwischen 18 und 80%, die Spezifität zwischen 41 und 89%. Durch die Präsentation von Fotos vom Unfallort ließ sich eine Steigerung der Sensitivität erzielen. Die Verschiebung der Vortest-Wahrscheinlichkeit von 50% für eine lebensbedrohliche Verletzung betrug im Falle negativer technischer Befunde maximal 40%, im positiven Fall 67%. Im Rahmen dieser umfangreichen Untersuchung unter Nutzung realer Unfälle und erfahrener Notärzte konnte erstmals gezeigt werden, dass technische Unfallparameter isoliert keine sichere Vorhersage der Verletzungsschwere zulassen. Ob technische Parameter zusammen mit medizinischen Parametern eine verbesserte erste Einschätzung ermöglichen, muss Ziel weiterer Untersuchungen sein.
Zur Eignung von Gd-EOB-DTPA zur Visualisierung des Transportes von Arzneimitteln zum Ort der Wirkung
(2013)
Gadolinium-Ethoxybenzyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (Gd-EOB-DTPA) ist ein leberspezifisches Magnetresonanztomographie (MRT)-Kontrastmittel. Es ist ein häufig in der Klinik eingesetztes Diagnostikum bei fokalen Leberläsionen. Im Vergleich zu anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln wird Gd-EOB-DTPA spezifisch von gesunden Hepatozyten aufgenommen. Somit ist es bei der Erkennung von hepatischen Tumoren von großer Bedeutung. Nach einer Bolusinjektion wird Gd-EOB-DTPA bis zu 50% über die Galle und 50% über die Nieren ausgeschieden. Die Mechanismen der hepatischen Aufnahme und der biliären Elimination sind bisher nur unzureichend verstanden. Ein weiterführendes Verständnis ist aber auch nötig, um die großen interindividuellen Unterschiede der Leberanreicherung von Gd-EOB-DTPA bei Patienten zu erklären und auch mögliche Arzneimittelinteraktionen vorhersagen zu können. Deswegen war das Ziel der vorliegenden Dissertation, erstens die Transportmechanismen des Kontrastmittels in in vitro Experimenten und dabei sowohl die Aufnahme- also auch die Effluxtransporterproteinen zu untersuchen. Zweitens wurde ein Tierexperiment in Wildtyp- und Abcc2-definzienten Ratten durchgeführt, um die Mechanismen der hepatobiliären Elimination von Gd-EOB-DTPA zu untersuchen und den intestinalen Arzneimitteltransportweg mit Hilfe des bildgegebenden Verfahrens MRT zu visualisieren. Diese in vitro-Untersuchungen zeigten, dass Gd-EOB-DTPA ein Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP, aber nicht des ubiquitären OATP2B1 ist. Hiermit kann die hohe Leberspezifität des Kontrastmittels erklärt werden. In vitro wurde Gd-EOB-DTPA von allen genetischen Varianten des OATP1B1 mit unterschiedlichen Km-Werten aufgenommen, wobei die *1b Variante eine signifikant erhöhte Transportkapazität im Vergleich zum Wildtyp (WT) zeigte. Allerdings sieht man bei OATP1B1*5 (nicht signifikant) und *15 (signifikant) eine verringerte Aufnahme von Gd-EOB-DTPA. Bei OATP1B3, zeigte die Variante p.233Ile eine signifikant niedrigere Substrat-Affinität in vitro. Gd-EOB-DTPA wurde über den Polymorphismus p.112Ala/233Ile mit einer signifikant niedrigeren Transportaktivität aufgenommen im Vergleich zum WT. Nach intravenöser Applikation von Gd-EOB-DTPA in Wildtyp- und Abcc2-defizienten Ratten wurde gezeigt, dass Abcc2 eine zentrale Rolle für die hepatobiliäre Ausscheidung von Gd-EOB-DTPA spielt. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass bei Abcc2-defizienten Ratten die Ausscheidung des Kontrastmittels vollständig über die Nieren kompensiert wird. In Abcc2-defizienten Ratten ist die Expression des in der basolateralen Membran der Hepatozyten exprimierten Effluxtransporters Abcc3 signifikant erhöht. In vitro konnte eine konzentrationsabhängige Aufnahme von Gd-EOB-DTPA in ABCC2- bzw. ABCC3-enthaltende inside-out Vesikel dargestellt werden. Abcc3 könnte ein Kandidat für den Rücktransport von Gd-EOB-DTPA aus den Hepatozyten ins Blut sein. ABCC2 und ABCC3 sind auch im Darm exprimiert. Da Gd-EOB-DTPA ein Substrat von ABCC2 und ABCC3 ist, wurde untersucht, ob das Kontrastmittel auch im Darm absorbiert wird und somit die Absorption von Arzneimitteln visualisiert werden könnte. Nach oraler Gabe wurde Gd-EOB-DTPA im Darm der Ratten hinreichend absorbiert (Bioverfügbarkeit 17%). Für den intestinalen Efflux scheint ABCC2 von großer Bedeutung zu sein. Denn nach oraler Applikation stieg die Bioverfügbarkeit von Gd-EOB-DTPA in Abcc2-defizienten Ratten von 17% auf 25%. Zusammenfassend konnte die vorliegende Dissertation verdeutlichen, dass Gd-EOB-DTPA ein in vitro-Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP ist und auch von OATP1A2, ABCC2 und ABCC3 prozessiert wird. Der Arzneistoff ist somit ein gutes Beispiel für das komplexe Wechselspiel von intestinalem und hepatischem Aufnahme- und Effluxtransport, welcher für zahlreiche Stoffe bereits gut etabliert ist (z.B. Statine, Ezetmib). Es konnte gezeigt werden, dass die leberspezifische Aufnahme von Gd-EOB-DTPA über OATP1B1 und OATP1B3 realisiert wird, wohingegen ABCC2 den wesentlichen Effluxtransporter der hepoatobiliären Elimination darstellt. Die Arbeit konnte des Weiteren zeigen, dass genetische Varianten eine plausible Erklärung für die in der klinischen Praxis beobachtete hohe interindividuelle Variabilität der Leberanreicherung wären. Basierend auf den in vitro- und in vivo-Ergebnissen erweist sich, Gd-EOB-DTPA als neues „probe drug“, um den Absorptionsweg von Arzneimitteln zu visualisieren und die Funktion der Transporter zu charakterisieren.
Im Rahmen einer Beobachtungsstudie wurden in der Kiefergelenksprechstunde 34 Patienten, die Symptome einer craniomandibulären Dysfunktion (CMD) aufwiesen, untersucht und einen Monat lang entweder nur mit der konventionellen Therapie oder mit zusätzlicher Gabe von Oxaceprol (3 x AHP 200®) behandelt. Nach einem Monat zeigte sich, dass sowohl die subjektive, als auch die objektive Symptomatik durch Oxaceprol positiv beeinflusst wurde. Es trat eine Linderung der CMD-Symtomatik in den beiden Kontrollgruppen ein, jedoch überwiegend schneller und stärker bei der Oxaceprolgruppe.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-Jährigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% übergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen Prädisposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen Betätigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf für effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu Gewichtsreduktionsmaßnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. Für die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen Ansätzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und Prädiktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen Gewichtsveränderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie Reliabilität, Validität und Objektivität überprüft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten Abständen nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationären Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische Veränderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren für kardiovaskuläre und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur Veränderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationären Behandlung zeigten die Variablen: „Berufstätigkeit der Eltern“, „die tägliche Zeit am PC“, „Ernährungsverhalten“, „Schulkonflikte“, „Allgemeines Wohlbefinden“, „Resilienz“, „Stressbewältigung – Suche nach sozialer Unterstützung“, „Strukturierter Tagesablauf“, und „Familienklima (Zusammenhalt)“ prognostisch die größte Relevanz für eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang ließ sich bei den Variablen „Herkunftsort“, „Schulbildung des Vaters“ sowie bei der „Hyperaktivität“ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezüglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Die Ergebnisse dieser explorativen Studie zeigen, dass Schmerzerfahrungen bei Jugendlichen in der Region Vorpommern allgemein häufig sind und dabei am häufigsten die Schmerzlokalisationen Kopf-, Bauch-, Rücken- und Menstruationsschmerzen benannt werden. Es zeigt sich eine signifikant höhere Prävalenz von Schmerzen auf Seiten des weiblichen Geschlechts, bei der die Prävalenz im Altersverlauf zunimmt. Es sind daher größere Anstrengungen notwendig, um die möglichen Ursachen genauer analysieren zu können und daraus resultierend bessere Ansätze für die Prävention von Schmerzen bei Jugendlichenn zu entwickeln. Effektivere Behandlungsstrategien und rechtzeitige Aufklärungskampagnen bei Kindern und Eltern über Entstehungsmechanismen und Triggerfaktoren von Schmerzen könnten einer Chronifizierung der Schmerzzustände im Erwachsenenalter entgegen wirken. Dadurch kann ein erheblicher Beitrag zur Senkung sozioökonomischer Kosten durch Schmerzen geleistet werden. Aufgrund der vielen biologischen, morphologischen und psychosozialen Veränderungen während des Jugendalters muss diesem Altersabschnitt eine Schlüsselrolle in der Ätiopathogenese von Schmerzen eingeräumt werden. Daher sind gerade hier genaue Kenntnisse über die Verbreitung von Schmerzen und den Altersverlauf bei Kindern und Jugendlichen unter Berücksichtigung der Faktoren, die im Verlauf des Jugendalters wirken, für das Verständis chronischer Schmerzen von zentraler Bedeutung.
In der vorgelegten Studie wurde erstmalig die supraforaminale horizontale Umstellungsosteotomie des Unterkiefers bezüglich der prä- und postoperativen Kondylenposition im Zusammenhang mit der Kondylenpositionierung (Kaduk et al. 2012), anhand von DVT-Datensätzen umfassend nachuntersucht. Dafür standen Datensätze von insgesamt 24 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten (präoperativ, postoperativ, Verlaufskontrolle) zur Verfügung, wobei aber nicht bei allen Patienten Untersuchungen zu allen drei Zeitpunkten vorlagen. Die Datensätze jedes Patienten wurden durch Bildregistrierung anhand der Schädelbasis zueinander ausgerichtet und die Unterkiefer dreidimensional rekonstruiert. Mit Hilfe der zueinander ausgerichteten dreidimensionalen Modelle wurden quantitative und qualitative Veränderungen der Lage des proximalen und distalen Fragments zwischen den Untersuchungszeitpunkten, die Position der Osteotomie hinsichtlich ihrer vertikalen Orientierung am aufsteigenden Unterkieferast und deren Zusammenhänge untersucht. Dabei wurden neben metrischen auch erstmals Volumenmessungen durchgeführt. Zudem konnten Umbauvorgänge des Unterkiefers beobachtet werden. Die optimale Orientierung des Osteotomiespalts bei einem supraforaminalen Vorgehen ist ein aktuelles Thema, zu dem hier genaue Zahlen vorgelegt werden konnten. Die Position der Osteotomie kann danach noch weiter nach kaudal verlegt werden, so dass ein größeres und besser zu kontrollierendes proximales Fragment und ein einfacheres Vorgehen bei der Osteosynthese resultiert. Ein Einfluss der Position der Osteotomie auf das Ausmaß der Veränderung der Kondylenposition konnte nicht festgestellt werden, obwohl einige untersuchte Fälle darauf hindeuteten. Neben der Orientierung wurde auch die Konsolidierung des Osteotomiespalts untersucht und mittels Volumenberechnungen nachgewiesen. Da die vorliegende Studie erstmals supraforaminale Osteotomien näher untersucht, ist der Vergleich mit ähnlich gelagerten Studien hinsichtlich der Ergebnisse zur Kondylenposition schwierig. Unabhängig davon ist die Studienlage hinsichtlich der angewendeten Untersuchungs- und Operationsverfahren sehr inhomogen. Die Ergebnisse zur Veränderung der Lage des proximalen Fragments nach Umstellungsosteotomie lassen jedoch vermuten, dass das Vorgehen der supraforaminalen Umstellungsosteotomie in dieser Hinsicht keine Nachteile gegenüber der sagittalen Umstellungsosteotomie birgt. Die Resultate zu quantitativen Veränderungen der Kondylenposition sind mit einer aktuellen Untersuchung zur sagittalen Umstellungsosteotomie vergleichbar (Paula et al. 2013). Auch die festgestellten qualitativen Veränderungen entsprechen weitestgehend den Beobachtungen zahlreicher aktueller Studien zur Kondylenposition bei sagittalen Umstellungsosteotomien (Harris et al. 1999, Alder et al. 1999, Motta et al. 2010, Bauer 2006, Aleman 2008). Die horizontale supraforaminale Osteotomie stellt daher eine sinnvolle Alternative zur sagittalen Osteotomie dar, zumal dem hohen Risiko einer Schädigung des Nervus mandibularis mit einer Inzidenz von etwa 28% bei sagittalen Osteotomien (Ow und Cheung 2009) ein minimales Risiko einer Nervschädigung von 0 bis 0,5% bei supraforaminalen Osteotomien gegenübersteht (Kaduk et al. 2012; Seeberger et al. 2012; Scheuer und Höltje 2001). In der vorgelegten Studie konnte zudem festgestellt werden, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der quantitativen Veränderung der Kondylenposition zwischen den untersuchten Zeiträumen existierten. Daraus kann man schlussfolgern, dass bei Kondylenpositionierung die Kondylenposition während und nach der Operation konstant bleibt, so dass die angewandte Positionierungsmethode als effektiv beurteilt werden kann. Die Kondylenpositionierung wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Aus Greifswalder Sicht ist die Anwendung eines Kondylenpositionierungssystems jedoch der manuellen Positionierung vorzuziehen, da eine Fehlpositionierung bei der manuellen „gefühlten“ Methode grundsätzlich nicht auszuschließen ist. Außerdem trägt bei der supraforaminalen Osteotomie die Positionierung im Vergleich zur sagittalen Osteotomie deutlich zur Erleichterung der methodisch schwierigeren Osteosynthese bei und wird auch deshalb als kaum verzichtbar betrachtet (Kaduk et al. 2012). In der vorliegenden Studie wird eine Methode präsentiert, mit der sich Umstellungsosteotomien anschaulich und detailliert evaluieren und auch komplexe Vorgänge wie beispielsweiße Remodelingprozesse dreidimensional gut darstellen lassen. Auch wenn 3D-Studien noch relativ aufwendig sind, könnte die Analyse dreidimensionaler Rekonstruktionen von Volumendatensätzen in Zukunft eine vordergründige Rolle in der Diagnostik spielen, was durch den Trend zur 3D- Bildgebung in der Medizin unterstrichen wird.
Händedesinfektionsmittel können durch bestimmte Agenzien wie z. B. Hautcremes beeinflusst werden. Fragestellung der Arbeit war, ob die Interaktion von einem alkoholischen Händedesinfektionsmittel mit zwei verschiedenen Massagemitteln die Wirksamkeit der Händedesinfektion beeinflusst. Der Hauptversuch war eine Desinfektionsstudie, angelehnt an die EN 1500, mit 21 Probanden. Nach Kontamination mit E. coli wurden Vorwerte ermittelt, dann fand eine 20-minütige Massage statt, anschließend wurde das Massagemittel mit Papierhandtüchern abgerieben, die Händedesinfektion durchgeführt und Nachwerte ermittelt. Darauf aufbauende Untersuchungen beinhalteten zum einen Experimente über die Bedeutung des Abreibens mit Papierhandtüchern und über die Überlebensrate der Bakterien nach der Massage. Zum anderen sollten die Untersuchungen zeigen, ob von Massagemittel eingeschlossene Erreger im Gegensatz zu Erregern an der Oberfläche der Mittel erschwert an die Probesammelflüssigkeit abgegeben werden und wie die Desinfektionseffizienz von auf dem Massagemittel liegenden, nicht einmassierten Bakterien ist. Beim Hauptversuch sowie beim Versuch ohne Papierhandtücher waren die Reduktionsfaktoren der Massagegruppen signifikant höher als die der Referenzgruppe. Die folgenden Experimente ergaben, dass möglicherweise ein Teil der E. coli Bakterien während der Massage abstirbt. Des Weiteren ergaben unsere Resultate, dass von Massagemittel eingeschlossene Bakterien kaum an das Probesammelmedium abgegeben werden, wohingegen oberflächlich auf dem Massagemittel befindliche Bakterien ohne Probleme in die Sammelflüssigkeit gelangen. Findet die Desinfektion von oberflächlich auf den Massagemittel liegenden nicht massierten Bakterien statt, so gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reduktionsfaktoren. Es gibt zwar im Hauptexperiment signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Reduktionsfaktoren. Jedoch ist das darauf zurückzuführen, dass die Bakterien möglicherweise während der Massage teilweise absterben bzw. die Abgabe an das Sammelmedium durch die Massagemittel behindert wird. Als Schlussfolgerung kann abgeleitet werden, dass Physiotherapeuten wahrscheinlich ihre Hände nach der Massage desinfizieren können, ohne dass die Desinfektionsleistung des alkoholischen Präparates dadurch herabgesetzt wird. 72 Um das Ergebnis zu verifizieren, sollten in Zukunft Versuchsabläufe geplant werden, bei denen die Massagezeit kürzer gewählt wird, um den Fehlerfaktor des Bakterienabsterbens zu minimieren.
Das Verständnis der zellulären Funktion und der Beteiligung der Phosphatasen an der malignen Transformation hat in den letzten Jahren stark zugenommen. So konnte die regulatorische Untereinheit B56γ der PP2A als Interaktionspartner von p53 und potentieller Tumorsuppressor identifiziert werden. Weitere Studien haben den Nachweis von Mutationen der Gene PPP2R1A und PPP2R1B, die für die Untereinheit A der PP2A codieren, in verschiedenen malignen Erkrankungen erbracht. In dieser Arbeit wurde zunächst das PPP2R5C-Gen auf Mutationen in malignen T-Zell Erkrankungen untersucht. Weiter wurde der Einfluss der Expression des PPP2R5C-Wildtyps im Vergleich mit einer Fusions-mRNA aus PPP2R5C und der konstanten Region des T-Zell Rezeptors α in Jurkat- und huT-78 – Zellen auf die Apoptoserate bestimmt. Entgegen der Annahme wurde keine Mutation des Gens PPP2R5C festgestellt. Es gelang jedoch im Rahmen der Mutationsanalyse die Beschreibung einer neuen PPP2R5C-Isoform. Die Expression dieser Isoform korreliert jedoch nicht mit einem malignen Phänotyp. Die Transfektion des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts ergab im Vergleich mit dem Wildtyp eine höhere Apoptoserate, die auch in einem retroviralem Überexpressionssystem bestätigt werden konnte. Eine direkte Beteiligung des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts an der malignen Transformation wurde damit nicht gezeigt. Wahrscheinlicher ist das Entstehen eines Selektionsdrucks, wodurch apoptoseresistente Zellen einen Wachstumsvorteil erhielten. Diese Arbeit belegt, dass direkte Mutationen des PPP2R5C-Gens in malignen T-Zell- Erkrankungen nicht in hoher Frequenz vorkommen. Die tumorsuppressive Funktion der PP2A-B56γ vermittelt über p53 bedarf noch weiterer Forschung.
Analyse der Hygienekosten in einer Zahnklinik am Beispiel der AOK Rheinland/Hamburg in Düsseldorf
(2013)
Die Umsetzung gesetzlicher Anforderungen sowie der Richtlinien des RKI und des DAHZ tragen wesentlich zur Erhaltung der Hygiene in der zahnärztlichen Praxis bei. Das erhöht die Qualität der zahnärztlichen Behandlung und minimiert die Risiken, die hygienebedingt die Gesundheit des behandelnden zahnärztlichen Teams und des Patienten gefährden können. Andererseits stellt ein kontinuierliches Schritthalten mit den technologischen Fortschritten und Vorgaben der Hygienemaßnahmen ein betriebswirtschaftliches Thema für die Zahnarztpraxis dar, weil zwischen der Qualität der Leistungen einer Zahnarztpraxis und den Aufwendungen zur Gewährleistung der Qualität eine ökonomisch vertretbare Relation bestehen muss, wenn die Zahnarztpraxis langfristig erhalten bleiben soll. Die Analyse der Hygienekosten der Zahnklinik der AOK im Jahr 2010 zeigte, dass die wesentlichen angefallenen Kosten für die Unterbindung der Infektionsverbreitung auf den Wegen aufgewendet worden sind, die in dieser Arbeit unter Hygienesachkosten zusammengefasst wurden. Sie ergaben in der Summe 66.721,22 €. Gemäß der Analysenergebnisse stellen die Kostenarten Personalkosten (PK) und Medizinprodukte (G1) die zwei wesentlichen Anteile der Kosten der Zahnklinik der AOK mit einem Anteil von ca. 72 % Kosten dar (entsprach 92.061,07 €). Die Verwendungszwecke der Personalkosten umfassen arbeitsmedizinische Untersuchungen, Schutzimpfungen, Reinigungskraft und Sterilisationsdienst, wobei Schutzimpfungen den niedrigsten und der Sterilisationsdienst den höchsten Kostenanteil verursachten. Die übrigen Kosten verteilten sich wie folgt: Berufs- und Schutzkleidung 14.892,00 €, Antiseptika 1.216,18 €, Zertifizierung und Qualitätsmanagement 7.667,00 €, Geräte 12.411,74 €. Damit ergibt sich ein Gesamtbetrag für die Hygienekosten für das Jahr 2010 von 128.247,99 €. Eine Prognose der Hygienekosten auf Grund der Kostenerfassung für vier Quartale eines Jahres ist nicht möglich, da dieses Vorgehen unrealistische Ergebnisse liefert. Es wird daher empfohlen, für eine Prognose die Daten von mindestens drei aufeinander folgenden Jahren zu verwenden.
In der Hefe Saccharomyces cerevisiae werden die Strukturgene der Phospholipid-Biosynthese auf Transkriptionsebene in Abhängigkeit der Verfügbarkeit der Phospholipidvorstufen Inositol und Cholin (IC) über ein in der Promotorregion befindliches UAS-Element, genannt ICRE („inositol/choline-responsive element“), reguliert. Bei Mangel an IC kommt es zu einer Anhäufung des Intermediats Phosphatidsäure, wodurch der Repressor Opi1 außerhalb des Zellkerns am endoplasmatischen Reticulum verankert wird. Dadurch kann ein Heterodimer, bestehend aus den bHLH-Proteinen Ino2 und Ino4, an das ICRE-Motiv binden und die transkriptionelle Aktivierung vermitteln. Ist ausreichend IC vorhanden, gelangt der Repressor Opi1 in den Zellkern und bindet an Ino2. Dadurch ist eine Aktivierung nicht mehr möglich. Ferner kontaktiert Opi1 über seine Opi1-Sin3-Interaktionsdomäne (OSID) die Corepressor-Komplexe Sin3 und Cyc8/Tup1, die durch Rekrutierung von Histondeacetylasen (HDACs) zur Chromatinverdichtung und damit zur Genrepression führen. In einer früheren Arbeit wurde beobachtet, dass die regulierte Expression von Genen der Phospholipid-Biosynthese auch durch die Phosphatkonzentration beeinflusst wird. Es konnte festgestellt werden, dass bei Phosphatmangelbedingungen die Expression ICRE-abhängiger Gene auf 10 % reduziert ist. Eine Δopi1-Mutante zeigte dieses Expressionsmuster jedoch nicht mehr. Dieser Befund wies darauf hin, dass Opi1 seine Repressorfunktion sowohl bei IC-Überschuss als auch bei Phosphatmangel ausführt. Ein Protein, welches die Phosphatverfügbarkeit an Opi1 möglicherweise über eine Phosphorylierung vermitteln könnte, ist die cyclinabhängige Proteinkinase Pho85, für die eine in vitro Interaktion mit Opi1 gezeigt wurde. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden mittels gerichteter Mutagenese Aminosäurereste mutmaßlicher Pho85-Phosphorylierungsstellen im Opi1-Protein (S321, T51) gegen das nicht mehr phosphorylierbare Alanin ausgetauscht. Hefestämme, die solche Opi1-Protein-varianten (S321A, T51A) synthetisierten, zeigten jedoch weiterhin einen klaren Einfluss des Phosphatmangels auf die Expression eines ICRE-regulierten Reportergens. Dies lässt darauf schließen, dass die Repression unter Phosphatmangelbedingungen nicht über eine Phosphorylierung von Opi1 durch Pho85 zu Stande kommt. Parallel durchgeführte in vitro-Interaktionsstudien zeigten, dass die Bindung von Pho85 an Opi1 über zwei unabhängig voneinander funktionierende Interaktionsdomänen im Opi1-Protein (aa 30-70 und aa 321-350) erfolgt. Mit Hilfe des „Two-Hybrid“-Systems wurde festgestellt, dass die Opi1-Pho85 Wechselwirkung in vivo phosphatabhängig stattfindet. Die Befunde erlauben die Hypothese, dass Pho85 bei Phosphatüberschuss u. a. die OSID im Opi1 abdeckt, dadurch die Wechsel-wirkung mit Sin3/Cyc8 verhindert und eine gesteigerte Genexpression zulässt. Mittels Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP) konnte gezeigt werden, dass Opi1, Co-Repressoren wie Sin3 und Cyc8 als auch die HDACs Hda1 und Hos1 an Promotoren ICRE-regulierter Gene Ino2-abhängig anwesend sind. Des Weiteren wurde festgestellt, dass sich Sin3 unabhängig von Opi1 an ICRE-haltigen Promotoren befindet. Dieses Ergebnis wider-sprach einer früheren Arbeitshypothese, konnte aber durch weitere Versuche, die eine direkte in vitro Interaktion von Sin3 mit dem Ino2-Aktivator zeigten, plausibel in ein neues Rekrutierungsmodell eingefügt werden. Abschließend wurden die am Beispiel von Opi1 gewonnenen Erkenntnisse durch in vitro Interaktionsanalysen diverser spezifischer Repressoren mit den pleiotropen Co-Repressoren Sin3 und Cyc8/Tup1 erweitert. Für zahlreiche Repressoren wurde gefunden, dass sie parallel mit Sin3 und Cyc8 interagieren (u. a. Rox1, Yox1, Dal80 und Mot3). Durch Kartierungsexperimente konnten minimale Repressordomänen charakterisiert werden, die die Interaktion zu Sin3 bzw. Cyc8 vermitteln, und sequenzhomologe Domänenstrukturen analysiert werden. Des Weiteren zeigte sich, dass alle Repressoren, die mit Sin3 wechselwirken, dessen Domänen PAH1 oder PAH2 („paired amphipathic helix“) kontaktieren.
Die vorliegende Arbeit berichtet über die Probleme psychisch kranker und sehr junger Eltern. Die Herausforderung, die die Elternschaft ohnehin mit sich bringt, ist unter diesen Umständen noch größer. Damit es eine zu bewältigende Herausforderung bleibt und nicht zu einem unüberwindbaren Problem mit negativen Folgen für die Entwicklung des Kindes und der Eltern wird, ist es notwendig, frühzeitig und präventiv zu handeln. Die Gruppe dieser Eltern benötigt passgenaue und individuelle Interventionen mit möglichst niedrigschwelligen Zugängen. Dies scheint innerhalb des Modellprojekts " Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Eltern" gelungen zu sein. In die Untersuchungen sind zum ersten Erhebungszeitpunkt 117 Mütter mit ihren 142 Kindern einbezogen worden. 44,4% der Mütter gelten als jugendliche Mütter. Zusätzlich wurde eine Referenzgruppe aus 37 gesunden Müttern mit ihren 41 Kindern betrachtet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt konnten die Daten von insgesamt 69 (n=31 jugendliche und n=38 erwachsene) Mütter berücksichtigt werden. Bei der Auswertung der gewonnenen Ergebnisse zeigt sich, dass es aus Sicht der Kinder gelungen ist, primär präventiv zu arbeiten, auch wenn diese bereits deutlich auffälliger sind, als die Kinder der Vergleichsgruppe. Die Daten weisen zudem darauf hin, dass auch sechs Monate nach Interventionsbeginn keine gestiegenen Verhaltensauffälligkeiten bei den Kindern beschrieben werden, sondern sogar weniger Auffälligkeiten zu finden sind. Für die Ausgangslage der untersuchten Mütter gilt, dass beide Interventionsgruppen (jugendliche und erwachsene Mütter) von starker psychischer Symptomatik und psychosozialen Belastungen berichten. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen sich vor allem bei den psychosozialen Bedingungen, während die psychopathologische Situation sich kaum unterscheidet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt sind die psychosozialen Belastungen und die psychopathologische aktuelle Symptomatik in beiden Interventionsgruppen erheblich gesunken. Wie erwartet profitieren vor allem jugendliche Mütter und berichten deutlich weniger aktuelle Symptombelastung und elterliche Belastungen, während gleichzeitig mehr soziale Unterstützung wahrgenommen wird. Erwachsene Mütter hingegen schildern zum zweiten Erhebungszeitpunkt deutlich weniger Problemen der Familienfunktionalität. Die Teilnehmerinnen beider Interventionsgruppen berichten zudem von häufigen Kontakten sowohl zum medizinischen als auch zum Jugendhilfesektor. Bei jugendlichen Müttern kann allerdings ein stärkeres Inanspruchnahmeverhalten festgestellt werden. Die Versorgungszufriedenheit ist gegeben, wenngleich erwachsene Mütter zufriedener sind als jugendliche Mütter. Eine Ausnahme stellt die psychiatrische⁄psychologische Hilfe dar. Diese wurde im Vorfeld des Projektes nur von wenigen Betroffenen in Anspruch genommen. Hinsichtlich der Vernetzung der Institutionen der verschiedenen Segmente werden die Kooperationen eher als nicht zufriedenstellend und wenig regelmäßig beschrieben. Regelmäßigkeit in den Kontakten ist jedoch mit einer höher Zufriedenheit verbunden. Zusammenfassend lässt sich sagen, das gemäß der Definition des Wissenschaftlichen Beirats des Nationalen Zentrums das Ziel "Früher Hilfen", nämlich die frühzeitige und nachhaltige Verbesserung der Entwicklungsmöglichkeiten von Kindern und Eltern in Familie und Gesellschaft, mit dem Modellprojekt "Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Familien" entsprochen worden ist und die Umsetzung dieses Zieles gut gelungen ist. Die Ergebnisse stellen zudem ein ermutigendes Signal dar, Projekte dieser Art weiter zu fördern. Ein Übergang in die Regelfinanzierung muss ein langfristiges Ziel sein, da sowohl von der Effektivität passgenauer Interventionen aber auch von einem erheblichen Bedarf für diese ausgegangen werden kann. Für ein interdisziplinäres Vorgehen stellt das Modellprojekt ein gutes Beispiel dar, auch wenn noch viele Fragen offen sind und neue Schwierigkeiten aufgedeckt wurden.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Assoziation der Polymorphismen Exon 6 und 5UTR des IGF-II-Gens mit dem Phänotyp Small-for-gestational-age (SGA) überprüft. IGF-II als ein bedeutender pränataler Wachstumsfaktor stellt ein mögliches Kandidatengen für die Entstehung von SGA dar. SGA und ein damit verbundenes zu niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen sind wichtige Risikofaktoren sowohl für postnatale als auch für später auftretende Erkrankungen. IUGR ist eine multifaktoriell verursachte Störung, der Umwelt- und genetische Faktoren auf verschiedenen Ebenen zu Grunde liegen können. Entsprechend wurden bekannte Einflussfaktoren für das Geburtsgewicht und die Körperlänge Neugeborener wie Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter, mütterliches Gewicht vor sowie Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, Körpergröße der Mutter, Nikotinkonsum sowie mütterliche Erkrankungen berücksichtigt. Es wurde die Häufigkeit des Vorkommens von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC im Patientenkollektiv im Vergleich zu nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen. Für die Analysen standen DNA und Daten aus dem SNiP, einer populationsbasierten Querschnittsstudie von 147 SGA-Neugeborenen und 258 nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen aus Ostvorpommern zur Verfügung. Die Fälle entstammen weitgehend der gleichen Population wie alle Kontrollen. Alle Neugeborenen waren gesunde, nicht miteinander verwandte Einlinge ohne Fehlbildungen. Die Verteilung der Genotypen wurde für Exon 6 g.4225A/G mittels PCR und anschließender SSCP sowie Silberfärbung und für 5UTR g.6814_6819delAGGGC mittels PCR und Heteroduplexanalyse untersucht. Bei der Kontrolle der PCR-Produkte von 5UTR g.6814_6819delAGGGC wurde die Fähigkeit des Polymorphismus, Heteroduplices zu bilden, entdeckt und nachfolgend die Methode der Heteroduplexanalyse für diesen Polymorphismus etabliert. Für die Berechnungen wurden die SGA-Neugeborenen in Fallgruppen eingeteilt: Neugeborene mit einem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile mit normaler Geburtslänge (A), solche mit einer Geburtslänge unterhalb der 10. Perzentile mit normalem Geburtsgewicht (B), die Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge jeweils unterhalb der 10. Perzentile (C)sowie die Neugeborenen mit einem BMI unterhalb der 10. Perzentile (D) bildeten je eine Gruppe. Die Gesamtheit der Gruppen A, B und C ergibt die SGA-Gruppe. Als Kontrollgruppe dienten Neugeborene mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge oberhalb der 10. Perzentile (Gruppen A-C und SGA-Gruppe) bzw. mit einem BMI oberhalb der 10. Perzentile (Gruppe D). Die statistische Auswertung erfolgte mittels U-Test nach Mann-Whitney für den Vergleich der Verteilung der Variablen Gestationsalter, Alter bzw. Größe der Mutter, Gewicht vor der Schwangerschaft und Gewichtszunahme jeweils zwischen den Fallgruppen und Kontrollen. Für die Berechnung der Unterschiede hinsichtlich der Allelfrequenz von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC sowie des Rauchverhaltens wurden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson bzw. der Exakte Test nach Fisher verwendet. Zusätzlich wurden in einer logistischen Regressionsanalyse die Genotypen gleichzeitig mit den genannten Risikofaktoren für SGA überprüft, um ihren Einfluss auf das SGA-Risiko zu quantifizieren. Bezüglich Gestationsalter, Alter der Mutter sowie mütterlichem Gewicht vor der Schwangerschaft wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen SGA-Kindern und Kontrollen festgestellt. Bei der Untersuchung von mütterlicher Gewichtszunahme, Größe der Mutter sowie Nikotinkonsum zeigten sich leichte, jedoch statistisch signifikante Unterschiede. Unter den SGA-Neugeborenen war die Gewichtszunahme und Größe der Mutter geringer und der angegebene Nikotinkonsum häufiger. Bei Analysen im multivariaten Modell wurden nur hinsichtlich des Rauchverhaltens statistisch signifikante Unterschiede zwischen SGA- und Kontrollgruppe in Bezug auf die übrigen Risikofaktoren für SGA gefunden. Demnach konnte ein wichtiger Teil der als Einflussfaktoren für SGA bekannten Variablen in der Patienten- und Normalgruppe kontrolliert werden. Die Analyse der Verteilung der Polymorphismen zeigte weder für Exon 6 g.4225A/G noch für 5UTR g.6814_6819delAGGGC eine signifikante Assoziation mit SGA. Ein nicht statistisch signifikanter Trend unterstrich den vermuteten Zusammenhang. Demnach war im Patientenkollektiv gegenüber den normalen Kontrollen ein erhöhtes Vorkommen des G-Allels in Exon 6 g.4225A/G bzw. der Deletion in 5UTR g.6814_6819delAGGGC zu verzeichnen. Beide Unterschiede erreichten jedoch nicht die statistische Signifikanz. Somit ist ein Beitrag der genannten Polymorphismen zur Entstehung von SGA wahrscheinlich, aber durch unsere Ergebnisse nicht statistisch signifikant belegt. Um dieses Ergebnis zu bestätigen sollten weitere populationsbasierte Untersuchungen mit größeren Fallzahlen mit einer noch umfassenderen Kontrolle der SGA-Risikofaktoren durchgeführt werden.
Endotamponade bei Pars-plana-Vitrektomie - eine postoperative Optimierung der Silikonblasengröße
(2013)
Zusammenfassung: Die Netzhautablösung ist ein relativ seltenes, doch bezüglich der Folgen bei erfolgloser Therapie, sehr ernst zu nehmendes Krankheitsbild. Bisher gilt als Goldstandard für die Therapie der komplizierten Netzhautablösungen die Pars-plana-Vitrektomie mit dem anschließenden Auffüllen des Glaskörperraumes mit Silikonöl. Da jedoch durch die alleinige Verwendung von Silikonöl hauptsächlich eine Wiederanlage der oberen Netzhautzirkumferenz auf Grund seiner geringen Dichte erzielt werden kann, ist der Einsatz limitiert und nur für Netzhautablösungen an der oberen Zirkumferenz geeignet. Auch ein Versuch der Anwendung schwerer Silikonöle oder einer Kombination mit dem konventionellen Silikonöl, um dieses Defizit abzudecken, brachte trotz guten theoretischen Ansatzes nicht das erhoffte Resultat. In einer kombinierten Anwendung würde eine im Glaskörperraum schwebende Endotamponade entstehen, welche stets nur an einzelnen Stellen des Glaskörperraumes anstoßen würde, ohne einen wasserdichten Verschluss zu erreichen. Basierend auf diesen Ergebnissen zeigt das Greifswalder Modell eine neue Möglichkeit auf, welches diese Defizite auszugleichen versucht. Dabei wirkt ein Ballon mit einem Saugmedium als Speicher von postoperativ gebildeter Glaskörperflüssigkeit. Die Flüssigkeitsaufnahme führt zur Volumenzunahme und zu einer Oberflächenexpansion des Ballons. Zusätzlich bewirkt die Formveränderung und Größenzunahme des Ballons einen entsprechenden Druck, welcher sich auf das im Glaskörperraum befindliche Silikonöl überträgt, und so zu einer weiteren Ausbreitung führt. Folglich könnte der beschriebene Mechanismus zu einer Wiederanlage der Netzhaut an der bisher schwierigsten Stelle, der unteren Netzhautzirkumferenz führen und im optimalen Fall sogar eine ganzheitliche Wiederanlage der Netzhaut bewirken. Wie die genaue Anwendung dieses Modells in vivo aussieht und mit welchen Komplikationen gerechnet werden muss, werden weitere Versuche klären. Auch ist die genaue Größe, welche sicherlich abhängig von den verwendeten Vitrektomen ist, genauso wie die Anzahl der verwendeten intraokularen Ballons noch unklar. Sollten sich die bisherigen Ergebnisse gut übertragen lassen, könnte mit dem Greifswalder Modell jedoch eine neue mögliche Methode zur Behandlung von Netzhautablösungen aufgezeigt worden sein.
Thema dieser Dissertation ist die Emotionsgenese im Kontext der Verfolgung von Zielen. Den Ausgangspunkt bildete dabei das Selbstregulationsmodell von Carver und Scheier (1998), welches die Geschwindigkeit der Zielverfolgung als Ursache für handlungsbegleitende Emotionen betrachtet – die Distanz zum Ziel sowie die Erwartung der Zielerreichung sollen hingegen keinen Einfluss auf Emotionen haben. Mit diesen Annahmen steht das Selbstregulationsmodell im Wider¬spruch zu anderen Emotionstheorien, wie beispielsweise der Self-Discrepancy Theory (Higgins, 1987) oder kognitiven Emotionstheorien (Arnold, 1960; Lazarus, 1966; Ortony et al., 1988; Reisenzein 2009). In der Arbeit wird versucht diese Theorien zusammenzuführen, und untersucht, ob sich die Konzepte der Zieldistanz und der Erwartung in das Modell von Carver und Scheier zur Vorhersage handlungsbegleitender Emotionen integrieren lassen. Zieldistanz und Emotion Es wurde angenommen, dass die Zieldistanz sowohl direkt als auch indirekt (über die Erwartung der Zielerreichung) zur Emotionsentstehung beiträgt. Darüber hinaus wurde eine moderierende Wirkung der Zieldistanz auf den Einfluss der Geschwindigkeit angenommen. Zur Überprüfung dieser Annahmen wurden drei Studien durchgeführt. In Studie 1 wurde eine Methode zur Manipulation der Zieldistanz entwickelt, in Studie 2 die Zieldistanz manipuliert und in Studie 3 die Manipulation der Zieldistanz um die Manipulation der Geschwindigkeit erweitert. In Studie 2 konnte gezeigt werden, dass die Zieldistanz, über die Geschwindigkeit hinaus, einen signifikanten Einfluss auf negative (nicht aber positive) Emotionen hat. Ein Teil des Einflusses scheint darüber hinaus über die Erwartung vermittelt zu werden. Eine moderierende Wirkung der Zieldistanz auf den Einfluss der Geschwindigkeitsdiskrepanz auf Emotionen konnte dagegen nicht nachgewiesen werden. Da die Manipulation der Zieldistanz in Studie 3 ohne Wirkung blieb, konnten keine kausalen Schlüsse über die Bedeutung der Zieldistanz bei gleichzeitigem Vorliegen von Geschwindigkeitsinformationen gezogen werden. Regressionsanalysen bestätigten aber auch in Studie 3 den Einfluss der Zieldistanz auf negative Emotionen, während die Moderationshypothese abermals nicht bestätigt werden konnte. Erwartung und Emotion Legt man die kognitive Emotionsstruktur nach Ortony et. al. (1988) zugrunde, so wird deutlich, dass mit dem Selbstregulationsmodell keine zielbezogenen Emotionen vorhergesagt werden können: Hierzu ist der Einbezug der Erwartung notwendig. Um das Spektrum vorhersagbarer Emotionen zu erweitern, wurde das Modell von Carver und Scheier um einen weiteren Wirkpfad ergänzt und die Emotionsgenese im Rahmen eines Zwei-Pfade-Modells beschrieben: (1) dem vergangenheitsgerichteten Wirkpfad, der über die Geschwindigkeit mit dem Erleben handlungsbezogener Emotionen (z.B. Zufriedenheit, Enttäuschung) verbunden ist, sowie (2) dem zukunftsgerichteten Wirkpfad, der über die Erwartung der Zielerreichung mit dem Erleben zielbezogener Emotionen (z.B. Hoffnung, Furcht) verbunden ist. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die Geschwindigkeit indirekt – über die Beeinflussung der Erwartung – zielbezogene Emotionen beeinflusst. Als potentieller Moderator der Erwartungs- und Emotionsgenese wurde der Zeitdruck diskutiert. Es wurde eine Studie (Studie 4) durchgeführt, in der der Zeitdruck manipuliert und das Zwei-Pfade-Modell unter der Bedingung schlechten Vorankommens geprüft wurde. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass die Erwartung Emotionen beeinflusst: So wurden der Annahme entsprechend Hoffnung und Furcht direkt durch die Erwartung (zukunftsgerichteter Wirkpfad), aber nur indirekt durch die Geschwindigkeit beeinflusst. Zudem erwies sich Zeitdruck als signifikanter Moderator der Erwartungs- sowie Emotionsgenese (für Hoffnung, nicht aber für Furcht). Die Ergebnisse bestätigten, dass ein einfaches Modell zur Vorhersage von handlungs-begleitenden Emotionen, wie von Carver und Scheier beschrieben, nicht ausreicht, um das gesamte Spektrum handlungsbegleitender Emotionen vorherzusagen. Neben der Geschwindigkeit der Zielverfolgung sollten auch die Zieldistanz sowie die Erwartung der Zielerreichung einbezogen werden. In zukünftigen Untersuchungen sollte geklärt werden, welche Zielverfolgungsbedingungen die Emotionsgenese moderieren bzw. einen Einfluss auf die relative Bedeutung der Geschwindigkeit, Zieldistanz und Erwartung für das Erleben handlungsbegleitender Emotionen haben.
Die Magnetresonanztomografie (MRT) gilt als etabliertes Verfahren zur Darstellung anatomischer Strukturen und Pathologien des Auges und der Orbita. Durch eine stetige Erhöhung der Feldstärke von zunächst 1 Tesla (T) auf 1,5T und 3T und die Verwendung kleiner Oberflächenspulen war es möglich die Untersuchungszeiten zu reduzieren und die räumliche Auflösung deutlich zu verbessern. Mit der Einführung von Ultra-Hochfeld-Geräten mit einer Feldstärke von 7T ergeben sich neue Möglichkeiten der Bildgebung, insbesondere kleiner Strukturen des menschlichen Körpers wie dem Auge. Die Darstellung im Submillimeterbereich wird auch als MR-Mikroskopie bezeichnet. Alle Untersuchungen sind an einem 7.1T Kleintier-MRT der Firma Bruker (Clinscan, Bruker Biospin GmbH, Ettlingen, Deutschland) unter Verwendung kleiner Oberflächenspulen durchgeführt worden. Um die MR-Mikroskopie für das Auge zu nutzen wurden zunächst ex vivo Untersuchungen an Schweineaugen durchgeführt um die einzelnen Sequenzparameter Echozeit (TE), Relaxationszeit (TR), Bandbreite (Bw) und Matrix systematisch zu optimieren. Als Ziel wurde ein möglichst hohes Signal-zu-Rausch-Verhältnis (SNR) der einzelnen Strukturen des Bulbus verwendet. Es zeigte sich, dass eine optimale Untersuchungssequenz immer ein Kompromiss aus maximal zu erreichender Auflösung und Messzeit ist. Als optimale Parameter für eine T2-gewichtete Sequenz ergaben sich eine TE-Zeit von ca. 25 ms und eine TR-Zeit von 4500 ms, bei möglichst kleinem FOV und großer Matrix. Im Anschluss wurde die Methode zur Untersuchung verschiedener intraokularer Implantate wie eines Glaukomstents und verschiedener Linsenersatzverfahren im Rahmen der experimentellen ophthalmologischen Chirurgie zunächst ex vivo und dann in vivo im Kaninchenmodell etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Darstellung eines Glaukomstents sowohl ex als auch in vivo im Submillimeterbereich verzerrungsfrei möglich ist. Der Fluss über den Stent konnte indirekt nachgewiesen werden, eine Quantifizierung gelang nicht. Auch die Darstellung verschiedener Linsenersatzverfahren wie die Einbringung eines künstlichen Polymers in den Kapselsack oder die Implantation unterschiedlicher künstlicher Intraokularlinsen war möglich. Der ausgeprägte Chemical Shift Artefakt konnte durch eine Variation der Bandbreite verringert werden. Die verzerrungsfreie und hochauflösende Darstellung der Linse gelingt sowohl vor als auch nach chirurgischer Intervention und ermöglicht somit eine exakte OP-Planung sowie eine hervorragende Kontrolle des Ergebnisses. Es wurden verschiedene humane Augen ex vivo mit unterschiedlichen pathologischen Raumforderungen nach klinisch indizierter Enukleation im Ultra-Hochfeld untersucht. Die Raumforderungen konnten so hochauflösend dargestellt werden, dass eine Beurteilung der Binnenstruktur, der exakten Ausdehnung und auf Grund des unterschiedlichen Signalverhaltens auch die Infiltration der umgebenden Strukturen möglich war. Es zeigte sich eine hervorragende Korrelation mit den anschließend angefertigten histologischen Präparaten. Die gewonnen Ergebnisse konnten auf ein humanes in vivo-Modell übertragen werden. Erste Ergebnisse wurden bereits als Poster auf dem ISMRM 2013 veröffentlicht.
Diffusionsgewichtete MRT- wieviele Diffusionsfaktoren sind zur Berechnung des ADC- Wertes notwendig?
(2013)
Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) in der MRT ist eine wichtige Modalität im Rahmen der Schlaganfalldiagnostik. Neben dem reinen Infarktnachweis kann mithilfe berechneter „Apparent diffusion coefficent“ (ADC)-Karten die Diffusion auch quantifiziert werden. Deren Berechnung erfolgt aus mehreren diffusionsgewichteten Datensätzen mit unterschiedlichen Diffusionsfaktoren (b-Werten) unter Verwendung eines nicht linearen Regressionsmodells. Es besteht jedoch kein Konsens, wie viele b-Werte hierfür notwendig sind. Ziel der Studie war es, zu evaluieren, wie viele b-Werte notwendig sind, um den ADC-Wert verlässlich zu berechnen. Bei 100 konsekutiven Patienten mit dem klinischen Bild eines akuten Schlaganfalls wurden identisch orientierte und zentrierte diffusionsgewichtete SE-EPI-Sequenzen mit unterschiedlichen Diffusionsfaktoren akquiriert. Für jeden Patienten wurden insgesamt 6 Datensätze generiert. Die Auswertung erfolgte mittels ROI-Analyse für das Infarktareal, die normale graue und weiße Substanz, den Liquor und das Hintergrundrauschen. ADC-Werte wurden für jede ROI aus jedem Datensatz mithilfe eines nicht linearen Regressionsmodells berechnet. Zusätzlich erfolgte die Berechnung von SNR und CNR der jeweiligen ROI. Die Messzeit betrug 0:39 min für eine Messung mit 2 b-Werten bis hin zu 2:49 min für eine Messung mit 7 b-Werten. Der mittlere ADC-Wert(× 10-4 mm²/s) für die ischämische Läsion betrug 58,29, 58,47, 57,83, 57,81, 57,58 und 54,51 für eine Messung mit 2, 3, 4, 5, 6 und 7 b-Werten. Lediglich für sehr hohe b-Werte (b = 2000s/mm²) bestand ein signifikanter Unterschied für den ADC-Wert der ischämischen Läsion. Der ADC-Wert kann verlässlich mit diffusionsgewichteten Aufnahmen mit nur 2 Diffusionsfaktoren berechnet werden. Aufgrund der kürzeren Untersuchungszeit sollte diese Sequenz im klinischen Alltag sowohl zur quantitativen als auch qualitativen Beurteilung des Schlaganfalls verwendet werden.
In den oberen Atemwegen stellt die Wundheilung und insbesondere die Narbenbildung, welche zu Luftwegsstenosen führt, ein dauerhaftes Problem für das Ergebnis einer Operation dar. Jene Stenosen erfordern einen weiteren operativen Eingriff, welcher durch die Verwendung eines Medikaments zur Verhinderung überschießender Narbenbildung verhindert werden könnte. Mitomycin C könnte eine Bereicherung diesbezüglich darstellen, da es leicht intraoperativ anzuwenden ist. Untersucht wurde der Effekt einer Verletzung des respiratorischen Epithels der Zelllinie S9 und IB3 und die Wundheilung unter Anwendung von 62,5 pg/µl Mitomycin C. Dabei stellte die Zelllinie S9 normales respiratorisches Epithel dar, während die Zellen der Zelllinie IB3 Patienten mit einer zystischen Fibrose repräsentierten. Die Analyse der Größenveränderung der Wundfläche verdeutlichte, dass sich mit Mitomycin C die Wunde deutlich langsamer schloß. Mitomycin C hemmte demnach die Wundheilung. Im Vergleich der Zelllinien zeigten die IB3-Zellen eine deutlich verzögerte Reaktion als die S9-Zellen. Mittels Proteomanalyse konnte die Wundheilung in S9 und IB3 dargestellt werden. Die klinischen Unterschiede zwischen den Zelllinien spiegelten sich in den ermittelten Daten wider. Anhand der Proteomanalyse wurden sowohl bei der Untersuchung des Wundeffekts als auch des Medikamenteneffekts bei der Zelllinie S9 insgesamt 51 in ihrer Anreicherung signifikant veränderte Proteine und bei der Zelllinie IB3 insgesamt 43 signifikant veränderte Proteine ermittelt. Dabei konnten 15 Proteine in beiden Zelllinien als signifikant verändert identifiziert werden. Diese Proteine beeinflussen den Zellzyklus, die Apoptose, die DNA-Replikation und Zellproliferation, die Proteinbiosynthese, den Proteintransport und die Proteinbindung, die Zellmigration, die Zellstabilisierung und die Aufrechterhaltung der Zellform. Auffällig ist die zeitlich spätere Expression identischer Proteine bei der Zelllinie IB3 im Vergleich mit S9. Dies bestätigt erneut eine verlangsamte Reaktion der IB3-Zellen, wie sie bereits bei der Wundschlusskinetik beobachtet wurde. Eine Verwundung resultierte bei der Zelllinie S9 in der Expressionsänderung von Proteinen des Zellzyklus, der Apoptose, der Stressantwort, der Proteinbiosynthese, der Proteinfaltung, der DNA-Transkription und -Replikation. Die IPA-Netzwerkanalyse inklusive der Erstellung einer TopToxListe der signifikant veränderten Proteine bestätigte das Auftreten von oxidativem Stress, einer mitochondrialen Dysfunktion und der Hypoxie-induzierten Signalweiterleitung infolge einer Verletzung des Epithelrasens. Die Zelllinie IB3 hingegen zeigte eine Expressionsänderung von Proteinen der Apoptose, des Zellzyklus, der Translationselongation, der Proteinbiosynthese, der Proteinfaltung und der Zellproliferation. Netzwerkeinteilung und TopToxListe offenbarten, dass durch Verwundung bei der Zelllinie IB3 im Vergleich zur Zelllinie S9 die Pro-Apoptose zusätzlich vorherrschend war. Die Proteomanalyse zeigte Unterschiede beim Zusatz von Mitomycin C im Vergleich einer Wundsetzung eines ungestört proliferierenden Monolayers, welches die Notwendigkeit belegt, für die Evaluation von Medikamenten in der postoperativen Phase auch standardisierte Wundmodelle zum Einsatz zu bringen. Bei der Untersuchung der Zelllinie S9 wurde die Expression von Proteinen der Stressantwort, Apoptose, DNA-Replikation, des Zellzyklus, der Antwort auf DNA-Schädigung und des mitotischen Zellzyklus verändert. Bei der Zelllinie IB3 wurde ebenfalls eine Expressionsänderung von Proteinen mit Funktion in der Apoptose, der Medikamentenantwort, Signaltransduktion, Stress, Antwort auf Hypoxie und DNA-Schädigung, Zellzyklus, der DNA-Replikation und RNA-Verarbeitung verzeichnet. Bei den Zelllinien S9 und IB3 wurde aufgrund der IPA-Netzwerkanalyse deutlich, dass Mitomycin C eine mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress, p53-Signaltransduktion, Hypoxie-induzierte Signalweiterleitung und eine Beeinflussung des Zellzyklus bewirkte. Insgesamt kann die vorgelegte Arbeit damit eine detaillierte Analyse der beeinflussten und unbeeinflussten Wundheilung reproduzierbar darstellen. Das verwendete Wundmodell ist demnach geeignet für zukünftige Untersuchungen. Mitomycin könnte modellhaft als effektiver Wundheilungsinhibitor im Vergleich zu neu entwickelten Substanzen eingesetzt werden. Mitomycin C zeigte in vitro eine effektive Hemmung der Wundheilung, vermittelt durch seine mitochondriale Wirkung und Begünstigung der Apoptose. Durch das längere Offenhalten der Wunde könnten eine überschießende Narbenbildung und Restenosen reduziert werden. Die Praxistauglichkeit der Anwendung zur Optimierung des Wundheilungsergebnisses muss nun anhand von Untersuchungen in vivo gezeigt werden. Die Untersuchung weiterer Zellarten, z.B. humaner Fibroblasten, sollte sich anschließen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der holozänen Landschaftsentwicklung der Mecklenburgischen Seenplatte unter dem Einfluss des Menschen. Neben eigenen geomorphologischen, bodenkundlichen und sedimentologischen Untersuchungen ergänzen geochronologische und paläoökologische Analysen Dritter das verwendete interdisziplinäre Methodenspektrum. Hinzu kommt die Auswertung archäologischer Funde, archivalischer Quellen und aktueller Messreihen. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die holozäne Boden- und Reliefentwicklung sowie über (paläo-) hydrologische Schwankungen von Grund- und Seewasserspiegeln. Ferner ergeben sich neue Aspekte der regionalen Siedlungs- und Landnutzungsgeschichte. Für den umfassenden landschaftgenetischen Ansatz konnte auf die im Vergleich zu bisherigen Studien höchste OSL-Datierungsdichte für das nördliche Mitteleuropa zurückgegriffen werden. Neben der Überprüfung der eigenen Daten erlaubt der Blick in die Befundsituation angrenzender Gebiete die Ableitung gesamtlandschaftlicher Aussagen zur nacheiszeitlichen Entwicklung des nordostdeutschen Jungmoränengebietes. Die Diskussion über die Wirkung natürlich-klimatischer und anthropogener Einflussgrößen auf das landschaftliche Gefüge, gerade in Bezug auf die hydrologische Entwicklung bzw. die Veränderungen im regionalen Gewässernetz, erhält eine neue profunde Datengrundlage. Zur qualitativen Gewichtung der einzelnen Faktoren innerhalb einer langzeitlichen Betrachtungsebene ist die landschaftsgenetische Differenzierung zwischen anthropogen unbeeinflussten Phasen (Spätglazial bis Mittelholozän) und Zeiträumen starker anthropogener Einflüsse (Spätholozän) nötig. Vor dem Hintergrund der intensiven Kulturlandschaftsentwicklung Mitteleuropas birgt die räumliche und zeitliche Varianz des anthropogenen Einflusses in der Landschaft innerhalb der letzten 1000 Jahre hierbei eine besondere methodische Herausforderung.
Zusammenfassung In dieser Studie wurden aus dem Patientengut der Epilepsieambulanz der Klinik für Neurologie Greifswald zum Stichtag (31.12.1999) 73 Patienten mit einer idiopathischen generalisierten Epilepsie erfasst und untersucht, die nie wirksam antiepileptisch behandelt wurden bzw. eine initiale Therapieeinstellung kurzfristig selbst abgebrochen hatten. Zur prospektiven Datengewinnung erfolgte eine Nachuntersuchung an 15 Patienten aus diesem Patientengut. Diese umfasste eine Anamneseerhebung, eine klinisch-neurologische Untersuchung, 4 psychologische Testverfahren und die Ableitung eines EEG. Bei den nachuntersuchten Patienten waren 6 (40 %) männlichen und 9 (60 %) weiblichen Geschlechts mit einem Durchschnittsalter von 34,2 Jahren (18 – 50 Jahre). Das Manifestationsalter der Epilepsie lag im Mittel bei 15,9 Jahren (6 – 36 Jahre). Bei jeweils 5 Patienten traten nur Absencen (33 %) oder Grand mal (33 %) auf. Die übrigen 5 Erkrankten (33 %) hatten Absencen und Grand mal. Die mittlere Epilepsiedauer betrug bei der Nachuntersuchung 18,3 Jahre (7 – 29 Jahre). Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 7 bis 27 Jahre, im Durchschnitt über 15,3 Jahre. Anfallsfreiheit konnte bei 8 Patienten (53 %) festgestellt werden, während bei 7 Patienten (47 %) weiterhin Anfälle auftraten. Die Anfallsfreiheit bestand bei den ausgeheilten Patienten durchschnittlich seit 13,1 Jahren (4 – 24 Jahre). In der Nachuntersuchung waren Frauen häufiger anfallskrank als Männer. Ein prognostisch günstiger Faktor für Anfallsfreiheit waren keine oder das Auftreten von nur wenigen Grand mal (0 – 3). Noch anfallskranke Patienten erzielten im nonverbalen Intelligenzkurztest LPS-3 niedrigere IQ-Werte als ausgeheilte Patienten. Mit einem persistierenden Anfallsleiden war eine häufigere Neigung zu Depressionen und Angst verbunden. Unter den nachuntersuchten Patienten hatten Frauen häufiger Absencen und Grand mal, während das alleinige Auftreten von Absencen oder Grand mal keine Geschlechtsbevorzugung aufwies. Das Manifestationsalter für Absencenepilepsien lag ausschließlich in den ersten 10 Lebensjahren. Patienten mit Absencen und Grand mal erkrankten überwiegend zwischen 11 und 20 Jahren und Patienten mit alleinigen Grand mal-Anfällen im Alter von 20 bis 36 Jahren. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren die Patienten mit Absencen allein oder in Kombination mit Grand mal unter 40 Jahre alt. Die Untersuchten mit Grand mal als einziger Anfallsform befanden sich im Alter zwischen 39 und 50 Jahre. Das Auftreten fotoparoxysmaler Reaktionen bei Diagnosestellung war verbunden mit fortbestehenden Anfällen, einer geringeren beruflichen Ausbildung, einer niedrigeren bildungsunabhängigen Intelligenz im LPS-3 und höherer Anfälligkeit für Depressionen und Angstsymptome. Für Patienten mit einer Manifestation der Epilepsie bis zum 11. Lebensjahr fanden sich im LPS-3 höhere IQ-Werte als bei Patienten mit einem Erkrankungsbeginn in der 2. Lebensdekade. Im EEG bei Diagnosestellung waren bei allen Patienten mit Manifestation der Epilepsie in den ersten 10 Lebensjahren bereits spontan epileptiforme und Anfallsmuster nachweisbar. Bei Grand mal wurden als Anfallsauslöser vor allem Alkoholeinfluss, Schlafentzug und Stress-Situationen angegeben. Als Gründe für den Behandlungsabbruch wurden insbesondere die Nebenwirkungen der Antiepileptika und erreichte Anfallsfreiheit genannt. Keine Bedeutung für eine Spontanheilung beim untersuchten Patientengut hatten das Alter bei der Nachuntersuchung, das Manifestationsalter der Epilepsie, der Beobachtungszeitraum, eine positive Familienanamnese für Epilepsien, das Vorkommen von Fieberanfällen in der Kindheit, die verschiedenen Anfallsformen und das Vorhandensein von Anfallsauslösern. Zwischen ausgeheilten und anfallskranken Patienten zeigten sich weiterhin keine Unterschiede im erreichten Schulabschluss, der Berufsausbildung und der aktuellen Erwerbstätigkeit, bei den Gründen für den Behandlungsabbruch, in den neurologischen und psychischen Untersuchungsbefunden, bei der bildungsabhängigen Intelligenz im MWT-B, in den EEG-Befunden bei Diagnosestellung und in der Nachuntersuchung hinsichtlich epileptiformer und Anfallsmuster spontan und unter Provokation mit Hyperventilation sowie bezüglich der Grundaktivität, Allgemeinveränderungen und Herdbefunden. Ausgeheilte und noch anfallskranke Patienten unterschieden sich ebenfalls nicht bei der Nachuntersuchung in den EEG-Ableitungen unter Fotostimulation.
Die motorische Leistungsfähigkeit nimmt mit steigendem Alter ab. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass cerebrale Mehraktivierungen, die bei älteren Menschen beobachtet werden, die altersbedingten Defizite kompensieren können. Jedoch ist nicht bekannt, ob gesteigerte Aktivierung — besonders in motorischen Regionen der kontralateralen und ipsilateralen Hemisphäre — effektiv zu motorischer Leistung beitragen oder ob diese Ausdruck einer ineffektiven Anpassung an altersbedingte Defizite des motorischen Systems sind und somit einer neuronalen Dedifferenzierung entsprechen. Wir untersuchten diese Frage in Gruppen von jungen und alten Probanden anhand unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen. Diese umfassten einfache Paradigmen (passive Bewegungsschiene, Faustschlussbewegungen in 1 Hz und in individuell maximaler Frequenz) sowie komplexe Paradigmen eines somatosensorisch geführten Fingerfertigkeitstests und einer visuellen Nachführaufgabe. In der Gruppe der älteren Probanden waren die Hirnaktiverungen generell gesteigert, vor allem in den primären und sekundären Arealen der ipsilateralen Hemisphäre. Die Gruppe der jungen Probanden zeigte fokussierte Mehraktivierungen im kontralateralen primär motorischen Kortex während des Fingerfertigkeitstests. Während des komplexen Paradigmas der Fingerfertigkeit war das Leistungsniveau der Gruppen vergleichbar. Korrelationen zwischen motorischer Leistung und den fMRT Aktivierungen wurden durchgeführt. Die älteren Probanden zeigten eine negative Korrelation in der ipsilateralen SMA und im ipsilateralen SM1. Die jungen Probanden zeigten eine positive Korrelation in der kontralateralen SMA und dem kontralateralem SM1. In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass die gesteigerte cerebrale Rekrutierung eine ineffektive Antwort auf eine altersbezogen gesteigerte Schwierigkeit der Aufgabe darstellt und nicht als effektiver Weg angesehen werden kann, altersbezogene Defizite des motorischen Systems zu überwinden. Eine weitere Gruppe von Probanden, die sich durch cerebrale Mehraktivierungen auszeichnen, sind Schlaganfallpatienten. Gesteigerte Aktivierungen sind dabei oft Ausdruck schlechter motorischer Restitution und mit schlechten Rehabilitationserfolgen assoziiert. Für die Vorhersage des Rehabilitations-Potentials nach Schlaganfall spielen sowohl die strukturelle als auch die funktionelle Integrität der absteigenden motorischen Bahnen eine gewichtige Rolle. Die zweite Studie untersuchte das Verhältnis zwischen Biomarkern cerebraler Bildgebung auf Ebene der Capsula interna in der kontra- und ipsilateralen Hemisphäre und der Handfunktion bei Schlaganfallpatienten, die eine fast vollständige Restitution der motorischen Funktion erfahren hatten. Die fraktionale Anisotropie und das Verhältnis der Bahnen in den Hemisphären des posterioren Schenkels der Capsula interna wurden durch diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmt. Die funktionelle Integrität der kortikospinalen Bahnen wurde mittels Transcranieller Magnetischer Stimulation (TMS) gemessen. Patienten mit geringer MEP-Amplitude zeigten hier eine abgeschwächte Handkraft und vermehrte Aktivierung des primär motorischen Kortex der betroffenen Hemisphäre. Bei einer Gruppe von chronischen Schlaganfallpatienten mit subkortikalen ischaemischen Insulten wurden mittels fMRT die Hirnaktivierungen während der Paradigmen einer passiven Bewegungsschiene und Faustschlussbewegungen in 1Hz und individuell maximaler Frequenz gemessen. Asymmetrische Verteilung der subkortikalen Bahnen zwischen den Hemisphären war mit schlechterer Handfertigkeit und mit gesteigerter Aktivierung des dorsalen Prämotorischen Kortex der kontraläsionalen Hemisphäre während der anspruchsvollen Handparadigmen assoziiert. Aus den Ergebnissen der Studie kann man die Möglichkeit einer vorteilhaften Reorganisation der ipsiläsionalen sekundär motorischen Regionen ableiten, die auf gesteigerte Anforderungen nach Affektion der kortikospinalen Bahnen durch subkortikale Schlaganfälle zurückzuführen ist.
Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder außerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das über 25 Jahre alte, bisher größtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gründen der schlechten Praktikabilität, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien übernommen – welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repräsentieren. Die von der IFCC befürwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass für in dem Probandenkollektiv unterrepräsen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumfänge gar keine beziehungsweise keine aussagekräftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geäußert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung für theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilschätzer speziell für kleine Stichprobengrößen keine sehr zuverlässigen und präzisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verständnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlässigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter für alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswürdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewählten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erläuterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universitätsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzschätzung gemäß der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren für die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden großen Stichprobenumfängen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und für 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen für die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die Güte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverlässigkeit und Präzision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Berücksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinflüsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzschätzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch für kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
Hintergrund: Das multifaktorielle Konstrukt der Alexithymie, ursprünglich von Sifneos als eine Art emotionales Analphabetentum beschrieben, zeichnet sich durch vier grundlegende Facetten aus: Schwierigkeiten, Gefühle wahrzunehmen; Schwierigkeiten, Gefühle anderen zu beschreiben; ein eingeschränktes Vorstellungsvermögen und einen extern orientierten Denkstil. 2006 wurde von Bagby und Kollegen das Toronto Structured Interview for Alexithymia (TSIA) als ein neues Fremdbeurteilungsverfahren zur Erfassung alexithymer Merkmale entwickelt. Ergänzend zum bisherigen Standardinstrument (der 20-Item Toronto Alexithymia Scale, TAS-20) soll es größere methodische Vielfalt in der Alexithymie-Forschung ermöglichen. Für die englischsprachige Originalversion wurden bezüglich Faktorenstruktur, Validität und Reliabilität zufriedenstellende Ergebnisse gefunden. Inhalt dieser Arbeit war es, die psychometrischen Qualitäten der deutschen Version des TSIA in einer psychiatrischen Studienpopulation zu untersuchen. Methoden: In mehreren Übersetzungsrunden wurde die deutschsprachige Version des TSIA sprachlich verifiziert. 237 psychiatrischen Patienten der klinischen Zentren Stralsund (N = 100) und Zürich (N = 137) nahmen an der Untersuchung teil. Videoaufzeichnungen von Interviews erfolgten zur Erfassung der Interrater-Reliabilität. In einer kleinen Gruppe gesunder Probanden (N = 10) wurde die Test-Retest-Reliabilität erfasst. Zusätzlich zum TSIA wurden die deutschen Versionen der TAS-20 und der Symptom-Checkliste-90-R (SCL-90-R) eingesetzt. Ergebnisse: Mittels konfirmatorischer Faktorenanalyse konnte das hierarchische Vier-Faktoren-Modell des englischen Originals für die deutsche Version des TSIA bestätigt werden. In diesem ordnen sich vier Facettenfaktoren zwei Hauptfaktoren unter. Das TSIA sowie seine Skalen korrelierten signifikant mit der TAS-20 und deren drei Faktoren, was auf eine gute konkurrente Validität des Interviews hinweist. Ebenso ließen sich bezüglich Interrater- und Test-Retest-Reliabilität zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Schlussfolgerung: Die deutsche Version des TSIA stellt ein valides und reliables Instrument zur Erfassung alexithymer Merkmale in klinischen Populationen dar. Studien zur Replikation der Ergebnisse, besonders in gesunden Kontrollgruppen, sind erforderlich. Übersetzungen in weitere Sprachen und entsprechende Validierungen sind bereits erfolgt beziehungsweise sind in Entwicklung.
Hintergrund: Für die Einschätzung der Notwendigkeit einzelner Hygienemaßnahmen im Vergleich zwischen Hygienepersonal und chirurgisch tätigen Ärzten ist in der Literatur kein Messinstrument beschrieben. Der Vergleich dieser beiden Gruppen erschien von Interesse, da sich daraus Ansätze ergeben, was in der Aus- und Weiterbildung der Berücksichtigung bedarf. Methode: Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, bei der möglichst viele Fachkräfte beider Berufsgruppen gleichzeitig anzutreffen sind. Hierfür erschienen vor allem Kongresse der jeweiligen Berufsgruppe geeignet zu sein. Der theoriegeleitete selbstentwickelte Fragebogen wurde daraufhin auf dem 10. Internationalen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene und auf dem 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie verteilt. Außerdem wurden 100 Fragebogen an die Fachabteilungen Allgemeinchirurgie, Unfallchirurgie und Orthopädie von 8 Kliniken in Deutschland verteilt. Ergebnisse: Von insgesamt 1200 Fragebögen wurden 109 Fragebögen korrekt und vollständig ausgefüllt zurückgegeben und konnten in die Arbeit einfließen. Das entspricht einer Ausschöpfungsquote von 9.4 %. Mithilfe der Datenanalyse konnte gezeigt werden, dass Hygienefachkräfte im Durchschnitt die Hygienemaßnahmen als wichtiger einstufen als das von Ärzten vorgenommen wird. Es wiesen allerdings nicht alle 30 Items des Fragebogens signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Gruppen auf. Die Dienstjahre hatten nur bei den beiden Items ‚atraumatisches Arbeiten‘ und ‚Narkoseführung‘ einen signifikanten Einfluss auf die Bewertung. Im Vergleich der beiden Berufsgruppen zueinander stellte sich heraus, dass es signifikante Unterschiede in der Einschätzung der Bewertung einzelner Hygienemaßnahmen zwischen Hygienefachkräften und allen Ärzten, unabhängig ob Chefarzt, Oberarzt, Facharzt oder Assistenzarzt, gibt. Es zeigte sich, dass Hygienefachkräfte nicht alle abgefragten Items für wichtiger einstuften als Ärzte dies taten. Lediglich 11 der insgesamt 30 Items wurden von Hygienefachkräften als wichtiger eingestuft. Schlussfolgerung: In der Arbeit wurde ein Messinstrument erprobt, das eine Basis für weitere Untersuchungen auf dem Gebiet der Hygiene sein könnte. Allerdings sollte es noch optimiert werden und eventuell bis dahin neu auftretende Problematiken sowie Themen im Bereich der Hygiene berücksichtigen. Es konnte in dieser Arbeit die Soll-Ist-Diskrepanz aufgezeigt werden, woraus sich Implikationen sowohl für die Forschung als auch für die tägliche Arbeit in Kliniken und Praxen am Patienten ableiten lassen. Insgesamt lässt sich festhalten, dass Hygienemaßnahmen ständig an Bedeutung gewinnen. So ist neben der ethischen und sozialen Komponente vor allem auch die politische und ökonomische Relevanz nicht zu unterschätzen. Kosteneinsparungen und Personalmangel führen dabei täglich zu neuen Herausforderungen.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten Aptamere selektiert und charakterisiert werden, die an PF4 binden. PF4 ist ein kleines Cytokin, das aufgrund seiner Beteiligung an der Heparin induzierten Thrombozytopenie von gesteigertem klinischen Interesse ist und dessen biologische Funktion noch weitgehend unklar ist. Aptamere können aufgrund ihres breiten Anwendungsspektrums einen Beitrag leisten unbekannte Funktionen von Proteinen aufzuklären bzw. pathogene Effekte von Proteinen zu verhindern.Zu diesem Zweck wurden zwei unterschiedliche Selektionen durchgeführt. In einer ersten Selektion wurden die Bedingungen so angepasst, dass vor allem Sequenzen im Pool verblieben, die besonders große Komplexe mit PF4 bilden. Solch große Komplexe aus PF4 und Heparin stellen das Hauptantigen der HIT dar und durch strukturelle Untersuchungen könnten Vorhersagen getroffen werden, welche therapeutisch eingesetzten Aptamere potentiell immunogen wirken könnten. Nach Analyse der Sekundärstrukturen der erhaltenen Sequenzen durch Faltungsprogramme konnten neben stäbchenförmigen Sekundärstrukturen vor allem three- und four-way junctions als dominierende Sekundärstrukturmerkmale identifiziert werden. Auf Grundlage dieser Resultate wurde ein Modell entwickelt, wonach die Ausbildung großer Komplexe zwischen RNA und PF4 durch das Vorhandensein mehrerer Helices in einem Molekül RNA gefördert wird und dadurch große Netzwerke aus RNA und PF4 entstehen. Um einen Anhaltspunkt zu erhalten, welches der selektierten Aptamere eine erhöhte Neigung zur Komplexbildung aufweist, wurden die Bindungseigenschaften zunächst qualitativ im Gelshift-Assay bei erhöhten NaCl-Konzentrationen untersucht. Dabei kristallisierten sich fünf Aptamere heraus, die auch bei NaCl-Konzentrationen höher als die der finalen Selektionsrunde noch zur Bindung fähig waren.Diese Sequenzen wurden mittels Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht um Aussagen zur Komplexgröße und Stabilität zu erhalten. Basierend auf den Ergebnissen der PCS erfolgte die Synthese zweier Derivate der vielversprechendsten Sequenz. Für alle drei Konstrukte konnte die Komplexbildung im Gelshift Assay nachgewiesen werden. In einer zweiten Selektion wurden die Bedingungen so gewählt, dass an deren Ende spezifisch bindende Aptamere erhalten wurden. Zunächst erfolgte ein Vergleich der Bindungseigenschaften der in dieser Selektion erhaltenen Aptamere mit denen der vorangegangenen Selektion. Dabei konnten deutlich Unterschiede mittels Gelshift-Analyse nachgewiesen werden. Zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten wurde versucht einen eigenen Sensorchip aufzubauen unter Verwendung vonPolyethylenglykol. Auch dies führte nicht zum gewünschten Erfolg und führte dazu, dass versucht wurde die Dissoziationskonstanten durch Immobilisierung von PF4 zu bestimmen. Durch die Struktur von PF4, in der die Monomere nichtkovalent miteinander verbunden sind, gelang es wiederum nicht eine stabile Oberfläche zu generieren, wodurch sich die Verwendung des Biacors zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten als ungeeignet herausstellte. Aus diesem Grund wurde versucht die Dissoziationskonstanten durch CD-Spektroskopie zu ermitteln. Nach Auswertung der Spektren konnte festgestellt werden, dass durch die Bindung der RNA an PF4 eine Strukturänderung im Protein induziert wird, durch die der Anteil antiparalleler β-Faltblätter zunimmt und der Anteil α-helikaler Bereiche und β-Turns abnimmt. Gleichzeitig wurde deutlich, dass sowohl spezifische- als auch elektrostatische Interaktionen einen Beitrag zur Bindung der Aptamere an PF4 leisten, wobei bei hohen Konzentrationen der Beitrag der elektrostatischen Wechselwirkungen überwiegt. Durch diese Kombination aus spezifischen und elektrostatischen Wechselwirkungen ist eine genaue Bestimmung der Dissoziationskonstanten nicht möglich und für die Aptamere konnte nur ein erster Anhaltspunkt, bestimmt werden.
Bei dem gramnegativen Pathogen Burkholderia pseudomallei, auch bekannt als Erreger der ‘Melioidose’, handelt es sich um einen saprophytischen Bodenbewohner, der in den tropischen und subtropischen Regionen Südostasiens und Nordaustraliens endemisch verbreitet ist. Als fakultativ intrazellulärer Erreger ist B. pseudomallei neben einer Vielzahl nicht phagozytierender Zellen auch in professionellen Phagozyten zur Replikation fähig. In Makrophagen sind cytosolische NOD-like Rezeptoren (NLR) als Bestandteil der angeborenen Immunabwehr maßgeblich an der Erkennung intrazellulärer Gefahrensignale beteiligt. Bei entsprechender Signalgebung wird durch Assemblierung eines als ‘Inflammasom’ bezeichneten Multiproteinkomplexes die Rekrutierung und nachfolgende Autoaktivierung von Caspase-1 bewirkt. Nach Infektion mit B. pseudomallei geht die Aktivierung von Caspase-1 in Verbindung mit dem NOD-like Rezeptor Nlrp3 mit der Prozessierung und Sekretion der Cytokine IL-1β und IL-18 einher, wohingegen der Sensor Nlrc4 in erster Linie für die Induktion einer inflammatorischen Form des Zelltodes namens ‘Pyroptose’ verantwortlich ist. Da der Knockout von Caspase-1 bei muriner Melioidose einen signifikanten Anstieg der Mortalitätsrate nach sich zieht, sollten in der vorliegenden Arbeit Caspase-1-vermittelte Effektormechanismen gegenüber B. pseudomallei näher untersucht werden. Infolge der Infektion muriner C57BL/6 Makrophagen mit B. pseudomallei wurde bereits 60 Minuten post infectionem eine Caspase-1 und -9-abhängige Prozessierung von Caspase-7 sowie des DNA-Reparaturenzyms PARP deutlich. Als verantwortlicher Sensor ist hierbei der NOD-like Rezeptor Nlrc4 identifiziert worden. Obwohl in Caspase-1/11 knockout Makrophagen während der Frühphase der Infektion keine Spaltprodukte der drei genannten Caspasen vertreten waren, konnte zu späteren Zeitpunkten eine massive Aktivierung der apoptotischen Caspasen-8, -9, -3 und -7 sowie der Stress-induzierten MAP-Kinasen JNK und p38 beobachtet werden. Vergleichende Proteomanalysen B. pseudomallei-infizierter C57BL/6 Makrophagen ließen ebenfalls eine verstärkte Expression proapoptotischer und proinflammatorischer Signalmoleküle in Caspasen-1/11-defizienten Makrophagen erkennen. Im Gegensatz dazu wies der Knockout von Caspase-7 nach Infektion mit B. pseudomallei weder in vitro noch in vivo einen charakteristischen Phänotyp auf. Im Vergleich zu B. pseudomallei konnte durch die Infektion mit der avirulenten Spezies Burkholderia thailandensis erst bei verhältnismäßig hohen Infektionsdosen eine sichtbare Prozessierung der Caspasen-1, -9 und -7 in C57BL/6 Makrophagen erreicht werden. Darüber hinaus wurde trotz einem mit B. pseudomallei vergleichbaren Replikationsvermögen, ein geringeres Maß an Pyroptose in B. thailandensis - infizierten Makrophagen nachgewiesen. Zur Identifizierung, welche bakteriellen Komponenten von B. pseudomallei für die Aktivierung von Caspase-1 verantwortlich sind, wurden zwei Deletionsmutanten der Bsa T3SS-Proteine BopE und BsaK hergestellt. Dem Bsa T3SS konnte in vorausgehenden Studien eine wesentliche Funktion für die Virulenz von B. pseudomallei im Tiermodell zugeschrieben werden und dessen Bestandteile weisen Homologien zu den Inv/Mxi-Spa-Sekretionssystemen von S. typhimurium und S. flexneri auf. Die Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 sowie die Spaltung von PARP wurde durch die Infektion muriner Makrophagen mit der Mutante des ‘inner rod proteins’ BsaK vollständig aufgehoben, wohingegen die Mutagenese des Effektors BopE keinen Einfluss ausübte. Neben einer verminderten Freisetzung von LDH und IL-1β konnte dabei auch ein Anstieg der intrazellulären Keimzahl in ΔBsaK-infizierten Makrophagen verzeichnet werden. Demgegenüber führte die Verwendung einer Flagellin-Transposonmutante lediglich zu einer Reduktion der B. pseudomallei-induzierten Prozessierung der Caspase-1, -9 und -7 sowie der Spaltung von PARP. Mittels Überexpressionsstudien in HEK-293 Zellen konnte ferner die potentielle Fähigkeit des Bsa T3SS-Effektors BopE zur Aktivierung von Caspase-1 in Abhängigkeit von der Funktionalität der BopE-eigenen GEF-Domäne demonstriert werden. In verschiedenen in vivo Experimenten wurde gezeigt, dass ΔBsaK-infizierte BALB/c Mäuse im Vergleich zum Wildtyp und in Verbindung mit geringen Keimzahlen in Lunge, Leber und Milz durch eine signifikant verminderte Mortalitätsrate sowie eine Reduktion proinflammatorischer Mediatoren gekennzeichnet sind. Insgesamt betrachtet zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass BsaK, als strukturelle Komponente des Bsa Typ-III-Sekretionsapparates, in murinen Makrophagen sowohl für die B. pseudomallei-induzierte Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 durch das Nlrc4-Inflammasom als auch den nachfolgenden pyroptotischen Zelltod verantwortlich ist. Durch die Attenuierung der BsaK-Mutante im Mausmodell wird gleichzeitig die Bedeutung von Typ-III-Sekretionssystemen für die Virulenz pathogener Bakterien unterstrichen.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Daten von 257 Patienten aus dem Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Greifswald, Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie, Abteilung Parodontologie von 1995 bis einschließlich 2010 erfasst, ausgewertet und interpretiert. Der Zweck dieser Studie lag darin, die Überlebenswahrscheinlichkeiten für Zähne unter verschiedenen Einflussfaktoren zu schätzen. Außerdem sollten in diesem Zusammenhang die Inzidenzraten für Zahnverlust unter verschiedenen Faktoren ermittelt werden. Da es für den Behandler oft schwierig ist, den Erfolg seiner Langzeitbehandlung einzuschätzen, können die Ergebnisse dieser Arbeit einen Beitrag dazu leisten, diejenigen Faktoren besser einzuschätzen, die für die Überlebenswahrscheinlichkeit von Zähnen von Relevanz sind. Mathematisch ausgewertet wurden die Daten mit Mitteln der Überlebenszeitanalyse. Anders als bei der linearen Regression ermöglicht es das hier angewandte Mittel der Überlebenszeitanalyse, die Information, wie lange ein Zahn mindestens überlebt hat, bis er zensiert wurde, zu verwerten. Diese Zensierung konnte beispielsweise durch das Studienende vor dem Ereigniseintritt, den Umzug oder den Tod des Patienten eintreten. Eine weitere Zielstellung lag in der Erfassung der Entwicklung der Sondierungstiefen über den Zeitraum der gesamten Erhaltungstherapie hinweg. Da die Sondierungstiefe als Parameter für die gegenwärtige Entzündung des Parodontiums gilt, konnte der Erfolg der Parodontaltherapie hieran gut beurteilt werden. Die Unterschiede bei den Überlebenskurven waren bei den folgenden Variablen signifikant: Alter, Beruf, behandelnde Schwester, Plaque, Anzahl der fehlenden Zähne, Kieferart, Mundtklasse, Zahntyp, Beweglichkeit, Furkation, initiale Sondierungstiefe und initialer Knochenverlust. Die Unterschiede bei den Überlebenskurven der Variablen Geschlecht, Raucher, Antibiotika, Compliance und Therapieart waren hingegen nicht signifikant. Anschließend wurde die multivariate gemischte Cox-Regression angewandt, die es einerseits ermöglicht, im Gegensatz zur Analyse der Überlebenskurven, mehrere Variablen gleichzeitig zu betrachten und andererseits, neben der Zahnebene, zusätzlich die Patientenebene zu berücksichtigen. Als Modellauswahlverfahren kam die Stepwise Variable Selection zur Anwendung, um die beste Auswahl von Variablen zu erhalten. Dabei wurden die Variablen Geschlecht, Raucher, Antibiotika, Compliance, Plaque, Mundtklasse und Therapieart nicht in das Modell hinzugefügt. All diese Faktoren hatten in der multivariaten Betrachtung keinen zusätzlichen Einfluss auf die Hazardrate. Es stellte sich heraus, dass ein hohes Alter, ein niedriger Berufsstatus, eine schlechter behandelnde Schwester, eine hohe Anzahl fehlender Zähne, die Zahnlage im Oberkiefer, der Zahntyp Molar, eine hohe Beweglichkeit, Furkationsbefall, eine erhöhte Sondierungstiefe zu Beginn der Erhaltungstherapie und ein erhöhter initialer Knochenverlust den Zahnverlust in der Erhaltungstherapie begünstigen. Die Inzidenz des Zahnverlusts nahm mit zunehmender Sondierungstiefe zu. Insbesondere ab Sondierungstiefen, die größer als 4 mm waren, zeigte sich ein deutlicher Anstieg im Vergleich zu physiologischen Sondierungstiefen. Bezüglich der Entwicklung der Sondierungstiefen ließ sich ein starker Rückgang pathologischer Taschen nach aktiver Therapie feststellen, der über die Dauer des Recalls leicht abnahm.
Die verschiedenen Manifestationen der koronaren Herzkrankheit führen die Todesursachenstatistik in Staaten mit hohem pro-Kopf-Einkommen seit Jahrzehnten an. Der seit langer Zeit bekannte Zusammenhang zwischen thyreotropem und kardiovaskulärem System lässt Fragen nach Assoziationen zwischen Schilddrüsenaktivität, Inzidenz von koronarer Herzkrankheit beziehungsweise koronaren Ereignissen und kardiovaskulärer sowie Gesamtsterblichkeit naheliegend erscheinen. Zahlreiche epidemiologische Untersuchungen wenden sich diesen Fragen zu und gelangen dabei zu widersprüchlichen Antworten. Erst qualitativ hochwertige Metaanalysen jüngeren Datums deuten überzeugend eine gering erhöhte kardiovaskuläre und teils auch Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich an112,158,180. Ziel unserer Studie war es, Patienten mit bekannter und invasiv behandlungsbedürftiger koronarer Herzkrankheit als Hochrisikokollektiv für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse auf eine Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich und kardiovaskuläre sowie Gesamtsterblichkeit hin zu untersuchen. Von 1038 initial eingeschlossenen Patienten konnten 942 Personen mit erfolgter perkutaner Koronarintervention oder aortokoronarer Bypassoperation über 6,4±1,7 Jahre nachverfolgt werden. 174 Patienten verstarben im Nachbeobachtungszeitraum, davon 67 Patienten an kardiovaskulären Ursachen. Unadjustiert bestand mit weitem 95 % CI ein Trend zu besserem Überleben bei Schilddrüsenfunktionsstörungen. Nach Adjustierung für die erfassten Risikofaktoren im vollständigen Modell lag statistische Signifikanz bezüglich eines geringeren kardiovaskulären Mortalitätsrisikos bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich sowohl für erniedrigte (HR 0,39 [95 % CI 0,16 - 0,98]) als auch für erhöhte (HR 0,33 [95 % CI 0,14 - 0,82]) Werte vor. Das Gesamtüberleben war signifikant höher bei TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches (HR 0,47 [95 % CI 0,28 - 0,80]). Für TSH-Werte unterhalb des Referenzbereiches wurde für das Gesamtüberleben eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Vergleichsgruppe mit unauffälliger Schilddrüsenfunktion knapp verfehlt (HR 0,62 [95 % CI 0,37 - 1,04]). Die Ergebnisse unserer Untersuchung stehen somit in Widerspruch zu den Befunden anderer prospektiver epidemiologischer Studien zur Assoziation des TSH-Wertes mit kardiovaskulärer und Gesamtsterblichkeit bei kardial erkrankten Patienten73,165. Die Aussagekraft unserer Ergebnisse wird geschwächt durch methodische Mängel der Untersuchung, vor allem die fehlende Reevaluierung von Schilddrüsenfunktion und Confoundern während des Follow-up-Intervalls. Diese Schwächen treffen jedoch auf alle größeren epidemiologischen Untersuchungen zur Problematik zu. Weitere, methodisch verbesserte und standardisierte Untersuchungen zum Zusammenhang von Schilddrüsenfunktion und kardiovaskulärem System sind erforderlich.
Jährlich erkranken in Deutschland mehr als 70 000 Menschen an einem Kolorektalen Karzinom (KRK). Es ist damit einesder häufigsten Malignome in Deutschland. Die Prognose einer am KRK erkrankten Person ist stark abhängig vom Stadium des Tumors zum Zeitpunkt der Entdeckung. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist entscheidend für den gesamten weiteren Verlauf. Aufgrund der häufig langen Symptomlosigkeit des KRK sind Früherkennungsuntersuchungen daher von besonderer Bedeutung. Eine Methode, die sich in den letzten Jahren als Goldstandard etabliert hat, ist die Koloskopie. Seit Oktober 2002 gehört sie in Deutschland zu den von den Krankenkassen finanzierten Screeninguntersuchungen. Die besondere Bedeutung der Koloskopie steht im Zusammenhang mit der Pathogenese des KRK. Ein Großteil aller KRK entsteht aus zunächst gutartigen Epitheldysplasien, den Adenomen. Mit Hilfe der Koloskopie können KRK sowie Adenome erkannt und Adenome durch eine in derselben Sitzung mögliche Polypektomie entfernt werden. Das KRK kann so nicht nur frühzeitig diagnostiziert, sondern bereits seine Entstehung verhindert werden. Bis zum Jahr 2007 nahmen rund 2,9 Mio. der Berechtigten eine Screeningkoloskopie in Anspruch. Die kumulierten Teilnahmeraten der Jahre 2002 bis 2007 lagen bei 14,2 % (Männer) bzw. 15,8 % (Frauen).Angesichts dieser nur geringen Teilnahmeraten stellte sich die Frage nach den Ursachen der eingeschränkten Inanspruchnahme. In vorliegender Studie wurden die Gründe und beeinflussenden Faktoren der Nicht-Inanspruchnahme mit Hilfe qualitativer Methodik untersucht. Erhebungsinstrumente waren ein halbstrukturiertes Interview auf Grundlage eines Interviewleitfadens sowie ein ergänzender Fragebogen zu demographischen Merkmalen. Inhaltlich stützte sich der Leitfaden auf den Health Action Process Approach (HAPA)- eines von Ralf Schwarzer entwickelten Modells zur Erklärung von Verhaltensänderungen. Entscheidend für dieses Modell ist die Unterteilung einer Verhaltensänderung in zwei Phasen. In der zunächst ablaufenden Motivationsphase kommt es durch Einflüsse der Risikoerwartung, Selbstwirksamkeitserwartung sowie Handlungsergebniserwartung zur Bildung einer Intention, die in der anschließenden Volitionsphase in die entsprechende Handlung umgesetzt wird. Bei Erstellung des Interviewleitfadens lag ein besonderes Augenmerk auf den beeinflussenden Faktoren der Motivationsphase. Einen Schwerpunkt bildete dabei die Handlungsergebniserwartung mit Erfragung von konkreten Barrieren und Vorteilen. Die Selbstwirksamkeitserwartung wurde außerdem in dem ergänzenden Fragebogen erfasst. Die Befragungen fanden in Hausarztpraxen in der ländlichen Umgebung von Greifswald, im Universitätsklinikums Greifswald sowie in Privathaushalten in der Umgebung von Dresden statt. Insgesamt wurden 60 Personen interviewt, 50 Interviews wurden in die Auswertung einbezogen. Eingeschlossen wurden Personen ab 55 Jahren ohne KRK in der Eigenanamnese, bei denen noch keine Koloskopie durchgeführt worden war. Bis auf eine Person befanden sich alle Interviewteilnehmer bezüglich einer Koloskopieteilnahme in der Motivationsphase oder hatten sich noch nicht mit der Screeningkoloskopie auseinander gesetzt. Die Gründe der geringen Teilnahme sind daher in erster Linie im Zusammenhang mit präintentionalen Faktoren zu suchen. Dabei zeigte sich eine insgesamt hohe allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung, während die Risikoerwartung der Interviewteilnehmer gering war. Bei den konkret genannten Barrieren spielten vor allem emotional-kognitive Faktoren eine Rolle. Organisatorische Hindernisse wurden als weniger bedeutsam empfunden. Die mit Abstand am häufigsten erwähnte Barriere war „Symptomlosigkeit“, gefolgt von „Verdrängung“, „unangenehme Untersuchung“, „Sorge/Angst vor dem Ergebnis“ sowie „keine Arztempfehlung“. Vorteile der Untersuchung wurden deutlich weniger genannt, wobei „Beruhigung“ und „Wissen“ im Vordergrund standen. Der Hauptvorteil der Koloskopie, die Verhinderung des KRK durch Polypektomie, wurde von keinem der Befragten erwähnt. Insgesamt wiesen sowohl die konkreten Barrieren als auch die Antworten auf die Fragen zum KRK und der Koloskopie sowie die genannten Vorteile auf einen unzureichenden bzw. falschen Wissensstand hin. Darüber hinaus waren während der Interviews deutliche Verdrängungstendenzen durch eine automatische Assoziation der Koloskopie mit Tabuthemen wie Krankheit und Tod zu verzeichnen. Zusammenfassend findet sich mit der vorliegenden Stichprobe eine Personengruppe mit größtenteils fehlender Intention bezüglich einer Teilnahme an einer Screeningkoloskopie, womit eine wichtige Voraussetzung für eine Handlung nicht gegeben ist. Als Hauptgründe der fehlenden Intentionsbildung sind dabei Faktoren im Zusammenhang mit einem unzureichenden Wissensstand sowie Verdrängungstendenzen zu sehen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden alle 185 medizinischen Dissertationen der Jahrgänge 2000 und 2001 der Medizinischen Fakultät der Universitätsmedizin Greifswald untersucht. Konkret sollte in der vorliegenden Arbeit festgestellt werden, welche biometrischen Methoden in medizinischen Dissertationen zur Anwendung kommen und welche Anwendungsprobleme sich identifizieren lassen. Die Ergebnisse sollen in der Gestaltung der Lehre zur Biometrie sowie in die biometrische Beratung der Promovenden einfließen und insgesamt der Verbesserung der Betreuung und der Qualität medizinischer Dissertationen dienen. Probleme bei der Auswertung der Dissertationen ergaben sich häufig aufgrund der lückenhaften Dokumentation der Vorgehensweise, so dass die Anzahl der Fehler insgesamt eher unterschätzt wurde. Die häufigsten Arbeiten sind retrospektive Studien anhand von Krankenakten. Einschränkungen bezüglich der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse werden von den Autoren akzeptiert, wobei sicherlich der geringere Arbeitsaufwand verglichen mit einer prospektiven Studie oder einem Experiment eine große Rolle spielt. Der Anteil der experimentellen bzw. prospektiven Studien steht an der zweiten bzw. dritten Stelle. In der vorliegenden Arbeit sind als statistische Methoden vor allem die deskriptiven Verfahren ein wesentlicher Teil der biometrischen Analyse. Bei der Anwendung der statistischen Methoden fanden sich vor allem Defizite im Bereich Hypothesen testender Verfahren mit der Konsequenz einer zu oft unkritischen Verwendung dieser Methoden. In einigen Arbeiten sind sogar Auswertemethoden angegeben, die gar nicht durchgeführt worden sind. Eine Mitarbeit von statistischen Beratern wurde in etwa 46% der Fälle erwähnt. Die Beratung erfolgte überwiegend durch die Mitarbeiter der Universitätsmedizin Greifswald. Der Einfluss statistischer Beratung auf die Qualität der wissenschaftlichen Arbeit konnte in den untersuchten Dissertationen nicht objektiv eingeschätzt werden, da das seinerzeitige Promotionsverfahren eine Sichtung der fertigen Arbeit durch den statistischen Berater nicht vorsah. Es bleibt also offen, ob die Empfehlungen des Statistikers durch den Promovenden kreativ und auch richtig umgesetzt wurden. Es zeigte sich in den analysierten Arbeiten, dass bereits bei der Anwendung von Standardverfahren zu oft Fehler gemacht werden. Als wesentliche Mängel wurden identifiziert: - die Durchführung einer Studie bzw. eines Experimentes wird im statistischen Sinne nicht geplant; - Prinzipien der Stichprobenerhebung, die Beachtung von Confoundern/Kovariablen, Struktur-und Beobachtungsgleichheit von Studiengruppen, Stichprobenumfangspla- nung sind nicht bedacht; - Ergebnisse statistischer Auswertungen werden unzureichend interpretiert; - potentielle Möglichkeiten statistischer und nichtstatistischer biometrischer Verfahren (multivariate Statistik, sequentielle Verfahren, Äquivalenztests, Klassifikationsverfah ren etc.) bleiben ungenutzt. Für die wissenschaftliche Arbeit kann in Hinsicht auf die verfügbare Stundenzahl das Lehrprogramm zur Biometrie den Studierenden der Medizin jedoch nur einen ersten Ausgangspunkt bieten. Eine qualifizierte statistische Beratung bei der Erarbeitung einer medizinischen Dissertation erscheint ist unverzichtbar. Die zentralen Erkenntnisse der vorliegenden empirischen Arbeit sollen in zwei Empfehlungen formuliert werden: 1. Für die Studierenden der Medizin wäre eine Einordnung des Lehrgebietes Biometrie etwa in das 2.Klinische Jahr hilfreich, da zu diesem Zeitpunkt Arbeiten an der Disserta¬- tion in Angriff genommen werden und somit die Motivation zur Beschäftigung mit diesem Lehrgegenstand unterstützt wird. Zugleich besteht eher Veranlassung, die diesbezüglichen fakultativen Lehrangebote zur Datenauswertung gezielt zu nutzen. 2. Die Betreuung der Doktoranden hinsichtlich der Biometrie sollte durch ein durch das Promotionsverfahren objektiviertes Vorgehen unterstützt werden: Die unbedingt zu fordernde qualifizierte biometrische Unterstützung kann durch eine Verpflichtung zur Beratung sichergestellt werden, die bereits im Stadium der Versuchsplanung begin- nen sollte. Die fertige Arbeit sollte vor dem Einreichen vom statistischen Berater ge- prüft werden.
Aufgrund steigender Patientenzahlen gewinnt die Palliativmedizin in den Industrienationen immer mehr an Bedeutung. Häufig wünschen die Patienten, in der Häuslichkeit gepflegt zu werden und auch dort zu versterben. Eine Versorgung der Palliativpatienten in der Häuslichkeit ist möglich und muss der Versorgung im Krankenhaus um nichts nachstehen. Die ambulante Versorgung dieser Patienten stößt, gerade in dünn besiedelten Gebieten mit starken strukturassoziierten Veränderungen wie im Landkreis Ostvorpommern, auf Grenzen hinsichtlich regelmäßiger Hausbesuche von medizinischem Personal, insbesondere durch niedergelassene Ärzte. Durch eine randomisierte, prospektive Studie wurde geprüft, ob sich durch eine telemedizinische Intervention mit Hilfe regelmäßiger Telefonanrufe ein Vorteil der Versorgung für diese Patienten ergibt. Außerdem wurde geprüft, ob das Studiendesign durchführbar und machbar war. In der vorliegenden Pilotstudie konnte die Patientenzielgruppe erreicht werden. Die Patientenrekrutierung erwies sich als schwierig. Außerdem zeigte sich eine hohe Schmerz- und Symptombelastung der Projektpopulation. Die zusätzlichen Telefonanrufe wurden von den Patienten positiv bewertet. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Patientengruppe, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten hat, und der Gruppe, die nur die übliche palliativmedizinische Betreuung erhalten hat, hinsichtlich der Entwicklung der Schmerzen, der Lebensqualität, der Symptome, der Mobilität, der Aktivität, der Arztbesuche oder der Krankenhausverweildauer zur Base- Line und zur Follow- Up Befragung festgestellt werden. Bei einigen Interventionspatienten konnte eine temporäre Schmerzreduktion nach einer Intervention in Form einer telefonischen Umstellung der Schmerzmedikation erreicht werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Patienten, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten haben, die Schmerzbedarfsmedikation als Selbstmedikation gezielt einsetzen konnten. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die den Effekt von regelmäßigen Telefonanrufen zur Betreuung von in der Häuslichkeit gepflegten Palliativpatienten untersucht hat. Eine analoge Studie, durchgeführt bei chronischen Schmerzpatienten, bestätigt diese Ergebnisse. Auch hier erwiesen sich regelmäßige Telefonanrufe als wirkungsvoll, da eine signifikante Schmerzreduktion in der telemedizinisch betreuten Gruppe erreicht werden konnte.
Hintergrund: Nosokomiale Infektionen einschließlich postoperativer Wundinfektionen sind eines der gravierendsten Probleme der modernen Medizin. Sie sind assoziiert mit erhöhter Morbidität, Kosten und verlängerten Krankenhausliegezeiten. Material und Methode: Als Teil unseres „safe surgery bundle“ zur Überprüfung der Einhaltung von Basishygienemaßnahmen in der postoperativen Betreuung wurde ein Fragebogen zur Beantwortung durch Patienten erstellt, der Fragen zur Wahrnehmung des Hygienemanagements und zur Aufklärung in Bezug auf postoperative Wundinfektionen enthält. Hierdurch erhält der Patient die Möglichkeit, die Einhaltung ausgewählter Hygienemaßnahmen zum Zeitpunkt der Entlassung zu bewerten. Ergebnisse: Die Auswertung zeigt, dass der Fragebogen Interesse bei den Patienten weckt (Rücklaufquote = 69,3 %, n = 88) und plausible Ergebnisse liefert. Zufrieden stellend sind insbesondere die Angaben zum Hygieneverhalten des Pflegepersonals und der Ärzte. Verbesserungsmöglichkeiten zeigen sich bei der Patienten-Information und der Arbeit des Reinigungsdienstes. Schlussfolgerung: Den detektierten Problemen sollte entgegengewirkt werden. Mangels direkter Vergleichbarkeit mit Angaben aus der Literatur aufgrund fehlender analoger Studien könnte ein auf Grund der Erfahrungen verbesserter Fragebogen in der Zukunft eingesetzt werden, um erreichte Verbesserungen zu erfassen. Eine Ausweitung der Befragung auf andere Kliniken und Stationen wird als sinnvoll erachtet.
Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.
Herpesviren weisen einen komplexen Replikationszyklus auf, innerhalb dessen die einzelnen Schritte der Morphogenese der Nachkommenviren in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten ablaufen. Während die Kapsidmorphogenese und Genomverpackung im Zellkern der infizierten Zelle stattfinden, erfolgt die weitere Reifung zu infektiösen Virionen im Cytoplasma. Voraussetzung hierfür ist ein als nuclear egress bezeichneter Prozess, durch den die Kapside mittels eines envelopment-deenvelopment-Mechanismus an der Kernhülle Zugang zum Cytoplasma erhalten. Zielstellung der vorliegenden Arbeit war, mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie eine geeignete live-cell imaging-Methodik zu entwickeln, mit der der Transport der Kapside durch die Kernhülle dargestellt werden konnte, um die Dynamik dieses Prozesses aufzuklären.
Gadoxetate ist ein neuartiges gadoliniumhaltiges leberspezifisches paramagnetisches Kontrastmittel. Es wird nur über funktionell intakte Leberzellen aufgenommen. Der Aufnahmemechanismus von Gadoxetate beim Menschen ist unbekannt. Es gibt Hinweise aus In-vitro und In-vivo Studien an Ratten, dass Gadoxetate ein Substrat für Vertreter der lebespezifischen organic anion-transporting polypeptides (OATP) Familie ist. Daher war das Ziel der vorliegenden Dissertation, den Einfluss der häufigsten funktionellen Varianten der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 In-vitro und In-vivo am Menschen zu untersuchen. Methode: Es wurden 36 gesunde Probanden kaukasischer Abstammung entsprechend ihres OATP1B1- und OATP1B3-Haplotyps ausgewählt und den Gruppen wie folgt zugeordnet: OATP1B1/1B3 Wildtyp (n=10), OATP1B1 *1b/*1b (n=8), OATP1B1 *15/*15 und *5/*15 (n=8), OATP1B1 *1a/*5 (n=6) und OATP1B3 *4/*4 (N=4). Nach einer Injektion von 0,1 ml/kg/KG wurden die pharmakokinetischen Parameter und das hepatische enhancement durch Gadoxetate (mittels T1- gewichteter MRT) gemessen. In-vitro Studie: Die Effekte von OATP1B1, OATP1B3 und ihrer funktionellen Varianten auf die zelluläre Aufnahme von Gadoxetate wurde mittels validierter stabil transfizierter HEK-Zellen untersucht. Die Gadoxetate-Konzentrationen in Plasma, Urin, Stuhl und Zellen wurden mittels Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS) bestimmt. Ergebnisse: Die Transportaktivität der Proteinvariante OATP1B1p.130Asp und OATP1B3p.233Ile war erhöht während die der Varianten OATP1B3p.112Ala und OATP1B3p.522Cys sowie der OATP1B1p.130Asp/174Ala Varianten erniedrigt war im Vergleich zu den Wildtypproteinen. Das hepatische Enhancement mit Gadoxetate war in den Gruppen OAT1B1 *1a/*5 und *15/*15 und *5/*15 deutlich reduziert im Vergleich zu den OATP1B1 *1a/*1a und *1b/*1b-Trägern. OATP1B3*4/*4 hatten keinen funktionellen Einfluss auf die hepatische Aufnahme von Gadoxetate. Keiner der pharmakokinetischen Parameter wurde durch OATP1B1 und OATP1B3 Varianten signifikant beeinflusst. Zusammenfassend konnte diese Untersuchung bestätigen, dass Gadoxetate ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Wir konnten nachweisen, dass zumindest die OATP1B1 Varianten von klinischer Bedeutung für die hepatische Aufnahme von Gadoxetate in gesunden Probanden sind. OATP1B1-Haplotypen können eine Rolle bezüglich der interindividuellen Variabilität in dem hepatischen enhancement durch Gadoxetate spielen. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die hier gewonnenen Ergebnisse zu bestätigen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig systematische Untersuchungen zum Thema „Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen“ dargestellt. Es gelang mit Hilfe einer geeigneten kalten Atmosphärendruckplasmaquelle in Form einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung (DBE) ein Plasma in verschiedenen Arbeitsgasen zu zünden und Flüssigkeiten ohne direkten Plasmakontakt zu behandeln. Um einen Einblick in die komplexen Mechanismen zu bekommen, wurde im analytischen Teil dieser Arbeit das Plasma mittels OES untersucht, die angrenzende Gas-Phase mittels FT-IR-Spektroskopie und MS, und anschließend die Flüssigkeit unter Nutzung photometrischer Methoden und pH-Wert-Messungen. Auf der Basis dieser Untersuchungen folgten theoretische Ausführungen zu möglichen Wechselwirkungen der detektierten Komponenten mit der Flüssigkeit. Theoretisch entstehen bei der Luftplasmabehandlung von Wasser, über Zwischenprodukte (ROS und RNS) wie z. B. HO•, HOO•, NO•, NO2•, schlussendlich H+, NO3-, NO2- und H2O2. Bei der Argon- und Argon-Sauerstoff-Plasmabehandlung von Wasser dürften aufgrund des Stickstoffmangels nur ROS entstehen, die in der Entstehung von H+ und H2O2 enden. Diese Hypothesen zur Bildung der Spezies NO3-, NO2- und H2O2, sowie die Ansäuerung der Flüssigkeit wurden mittels photometrischer Methoden und pH-Wert-Messungen überprüft und bestätigt. Im anschließenden biologischen Teil der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Plasmabehandlungen in den verschiedenen Arbeitsgasen auf in physiologischer NaCl-Lösung und PBS suspendierte Mikroorganismen (E. coli, S. aureus und B. atrophaeus Sporen) untersucht. In ungepuffertem Medium wurden die vegetativen Mikroorganismen innerhalb weniger Minuten Plasmabehandlung inaktiviert. In PBS hingegen wurden längere Behandlungszeiten benötigt. Das Plasma hatte auf die suspendierten Sporen wie erwartet kaum eine inaktivierende Wirkung. Die zwei vermutlichen Hauptwege laufen einerseits über reaktive Stickstoffspezies (RNS) und andererseits über reaktive Sauerstoffspezies (ROS). RNS können in Wechselwirkung mit Wasser über diverse zelltoxische Zwischenprodukte wie z. B. NO•, NO2•, N2O3, ONOOH, ONOO- zu NO3- und NO2- umgesetzt werden. ROS in Interaktion mit Wasser resultieren in Bildung von H+ und H2O2. Auch hier wird angenommen, dass eine Vielzahl an antimikrobiellen Komponenten entsteht, z. B. HO•, HOO•, O2•-. Es gibt folglich sehr viele Reaktionen und Interaktionen zwischen plasmagenerierten reaktiven Spezies und Wasser, welche in zelltoxischen Komponenten enden und die inaktivierende Wirkung des Plasmas auf suspendierte Mikroorganismen erklären. Um die Interaktionen zwischen den Phasen Plasma-Gas-Flüssigkeit besser zu verstehen und Hypothesen zu prüfen, wurden einerseits die Mikroorganismen-Suspensionen und destilliertes Wasser nur mit plasmabehandeltem Gas behandelt und andererseits die Mikroorganismen plasmabehandelter Flüssigkeit ausgesetzt. Die Untersuchungen zeigten deutlich, dass die plasmainitiierte Chemie und damit die biologischen Effekte des Plasmas auf das Gas bzw. in Flüssigkeit übertragen werden. Folglich werden biologische Effekte des Plasmas über die Gas- und Flüssigkeits-Phase vermittelt und Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen müssen immer im zusammenhängenden chemischen System Plasma-Gas-Flüssigkeit(-Zelle) betrachtet werden. Weiterhin wurden chemische und mikrobiologische Effekte durch den Einfluss von gasförmigem NO• und O3 auf Wasser bzw. suspendierte Mikroorganismen untersucht und mit der Luftplasmabehandlung verglichen. Hierbei zeigten beide Begasung deutlich geringere inaktivierende Effekte als die Luftplasmabehandlung. Die Begasung von Mikroorganismen mit NO• und O3 und die Analytik von begastem Wasser geben einen detaillierten Einblick in die Chemie und Mechanismen der RNS und ROS. Die Behandlung mit der dielektrisch behinderten Oberflächenentladung in Luft vereint diese zwei Hauptwege über RNS und ROS und resultierte somit in effektiveren antimikrobiellen Wirkungen. Durch die Experimente der vorliegenden Arbeit wurde ein geeignetes biologisches Modell gefunden und validiert, um den Einfluss von Plasma auf lebende Zellen zu untersuchen und Mechanismen von Plasmabehandlungen aufzudecken. Anhand des Modells „Mikroorganismen-Suspension“ konnte gezeigt werden, dass die Gas-Phase (Behandlungen mit DBE-Abgas) und die extrazelluläre Flüssigkeit (Behandlungen mit plasmabehandelter Flüssigkeit) eine bedeutende Rolle bei der Vermittlung der Plasmaeffekte spielen. Die Spezies aus dem Plasma gelangten über die Gas-Phase durch Diffusion/Penetration/ Interaktion in die Flüssigkeits-Phase, reagierten teilweise zu anderen reaktiven Spezies weiter und erreichten so die Zellen. Die verschiedenen analytischen Methoden und anschließende theoretische Betrachtungen der Phasen Plasma-Gas-Flüssigkeit gaben einen detaillierten Einblick in die chemischen Mechanismen von Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen und zeigten biologisch wirksame Komponenten auf.
Die grenzüberschreitende Gesundheitsversorgung ist eine Thematik von zentraler und zunehmender Relevanz. Hauptgründe stellen hierbei die Möglichkeiten zur Einsparung von Kosten sowie eine Kombination der Auslandsbehandlung mit einer Urlaubsreise dar. Darüber hinaus möchte man den Reiseaufwand in das Behandlungsland möglichst gering halten. Unter Berücksichtigung dieser Kriterien erfreut sich unter deutschen Patienten vornehmlich Polen einer zunehmenden Beliebtheit - insbesondere nach dessen Beitritt zur Europäischen Union, da eine Abrechnung der dort durchgeführten geplanten Behandlungen bei den eigenen deutschen Kranken- und Rentenversicherern möglich ist. Die in diesem Zusammenhang am häufigsten genutzten Leistungen beziehen sich auf die ambulanten und stationären Präventions- und Rehabilitationsmaßnahmen, die früher unter dem Begriff der „Kur“ subsumiert wurden. Infolge der steigenden Nachfrage nach diesen polnischen Gesundheitsleistungen seitens deutscher Patienten begannen die polnischen Kurhäuser, deutsche Institutionen – standardisierte organisationale Strukturen und Prozesse – zu adoptieren, um sich auf die deutsche Klientel einzustellen. Auf der theoretischen Basis des Soziologischen Neoinstitutionalismus werden in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der Inanspruchnahme polnischer Präventions- und Rehabilitationsmaßnahmen durch deutsche Patienten, die daraus resultierende institutionelle Adaptation der polnischen Kurhäuser sowie deren Wahrnehmung durch deutsche Gäste untersucht.
Das Pankreasadenokarzinom zeichnet sich durch aggressives Wachstum, frühe Metastasierung, späte Diagnosestellung und vermindertes Ansprechen auf zytostatische Therapien aus. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zum Einen die Etablierung und Validierung eines Ganzkörper-Fluoreszenz-basierten Nachweises von Tumorwachstum und Metastasierung im Mausmodell als mögliche Basis für darauf aufbauende präklinische Pankreaskarzinom-Studien. Zum Anderen werden Vor- und Nachteile im Vergleich zum Schnittbildverfahren eines 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Nach stabiler Transfektion der murinen Adenokarzinom-Zelllinie Panc 02 mit eGFP-, RFP- und Lumineszenz-Expressionsvektoren wurde deren Fluoreszenz-/Lumineszenz-, Proliferations- und Apoptoseverhalten in vitro evaluiert. Nach orthotoper Injektion in den Pankreaskopf wurde das Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten in vivo über einen Zeitverlauf von 21 Tagen mittels Ganzkörper-Fluoreszenz-Imaging und MRT untersucht. Ergänzend erfolgten im Anschluss entsprechende Analysen zu Proliferation und Apoptose in situ anhand der explantierten histologisch und immunhistochemisch aufgearbeiteten Organe. Die murine Panc 02 Adenokarzinom-Zelllinie konnte mit einer Proliferationsrate von 88,4 % bei 0 % Apoptose in vitro als besonders aggressiv wachsende Adenokarzinom-Zelllinie charakterisiert werden. Die Ergebnisse änderten sich auch in situ kaum. Während das Fluoreszenz-Imaging hochspezifisch, kostengünstig, untersucherunabhängig und einfach auswertbar progredientes lokales Tumorwachstum mit deutlicher peritonealer Metastasierung nachweisen konnte, zeigte das MRT eine bessere anatomisch-topographische Auflösung ohne Interferenz mit Haut, Haaren und Narbengewebe bei jedoch geringerer Sensitivität und Spezifität. Mit Hilfe der Fluoreszenz-Kryo-Histologie konnte anschließend ein Tumornachweis bis auf Einzelzellebene erbracht werden. Zwischen den beiden bildgebenden Verfahren des Ganzkörper-Fluoreszenz-Imagings und MRTs konnte ein komplementäres Bild aufgezeigt werden.
Die hier präsentierten Daten bieten einen neuen Einblick in die Strategie des motorischen Lernens, in die Übertragung von angeeigneten motorischen Fähigkeiten auf neue Aufgaben sowie in den gesamten Prozess von der Enkodierung motorischer Sequenzen bis hin zum Abruf und Spielen derselben. Dabei konnten insbesondere Aktivierungen der motorischen Netzwerke, des Spiegelneuronensystems und des Arbeitsgedächtnisses bei Pianisten während der Enkodierung gezeigt werden. Diese Vorwegnahme der notwendigen Aktivitäten für das danach folgende Abspielen der Sequenzen beruht am ehesten auf dem Hebbschen-Lerneffekt, hervorgerufen durch das regelmäßige Training. Dieser Effekt bildet möglicherweise die Grundlage für die bessere Durchführung des Spielens der Sequenzen. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den Nicht-Musikern eine erhöhte kortikale Aktivität ähnlicher Areale beim Abruf und Spielen der Sequenzen, die erforderlich war, um eine geringe Fehlerquote und ein präzise Bewegung der Finger zu erreichen. Die Pianisten wiesen beim Abruf der Sequenzen eine verringerte kortikale Aktivität auf, im Sinner einer Ökonomisierung der motorischen Areale.
Neurogenese in adulten Ratten ist vor allem in der Subventrikularzone und im Gyrus dentatus des Hippocampus aktiv und kann durch gezielte Aktivierung nach einem Schlaganfall zu einer verbesserten Funktionalität führen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob auch in gealterten Ratten eine Stimulation der endogenen Neurogenese nach Schlaganfall die Erholung verbessert. Dazu wurde das Neurogenese-verstärkende Pentylentetrazol zum ersten Mal auf seine Wirkung nach Schlaganfall in einem gealterten Tiermodell untersucht. Dazu wurde in 12-Monate alten Sprague-Dawley-Ratten eine transiente fokale Ischämie per Okklusion der mittleren Hirnschlagader (MCAO) ausgelöst und die endogene Neurogenese mit subkonvulsivem Pentylentetrazol verstärkt. Die funktionelle Erholung wurde mit mehreren Verhaltenstests über einen Zeitraum von sieben Wochen überwacht. Nach dem Ablauf des Überlebenszeitraums wurde von den gewonnenen Hirngeweben eine globale Genexpressionsanalyse vom Infarktareal sowie immunhistochemische Färbungen für Zellproliferation und neuronale Vorläuferzellen im Infarktgebiet und der ipsilateralen Subventrikularzone durchgeführt. Die Verhaltenstests Acht-Arm-Labyrinth und Schräge zeigten eine signifikant verbesserte Erholung bei Tieren mit postischämischer Pentylentetrazolbehandlung. Die immunhistochemische Färbung für den Neurogenese-Marker Doublecortin ergab eine signifikante Steigerung der Neuroblastenanzahl in der Subventrikularzone. Im Infarktkerngebiet konnte signifikant mehr beta-3- Tubulin-positives axonales Aussprossen detektiert werden. Die globale Genexpressionsanalyse wies auf signifikante Veränderungen von Genen der Inflammationsreaktion und der Neurogenese hin. Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine postischämische Stimulation der Neurogenese mit Pentylentetrazol auf die funktionelle Erholung einen positiven Einfluss hat.
Bei der DCM führt eine ausgeprägte Dilatation einer oder beider Herzkammern zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, wobei oft nur eine Herztransplantation die einzige Heilungsoption darstellt. Die Immunadsorption bietet bei der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie eine Therapieoption, welche neben der konventionellen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie in der Pathophysiologie dieser Erkrankung angreift. Kardiotrope Autoantikörper als Folge eines inflammatorischen Autoimmunprozesses können hierbei effektiv ausgewaschen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Immunadsorption auf die klinische Entwicklung bei DCM-Patienten über ein Jahr, in Abhängigkeit von verschiedenen Charakteristika untersucht werden. Ausserdem wurde experimentell die Wirkung von IgG-Fraktionen dieser Patienten auf isolierte Rattenkardiomyozyten vor der Immunadsorption und im Verlauf untersucht. Es sollte eine Aussage über den Effekt der Immunadsorption nach einem Jahr, besonders profitierende Patientenkollektive sowie die Korrelation von klinischer Entwicklung und messbarem Kontraktions- und Kalziumtransientverhalten an isolierten Rattenkardiomyozyten getroffen werden. Es wurden dafür jeweils die IgG-Fraktionen des Plasmas der DCM-Patienten vor der Immunadsorption, am 5.Tag nach der Intervention sowie im Verlauf nach 3, 6 und 12 Monaten unter einem Fluoreszenzmikroskop über isolierte Rattenkardiomyozyten geleitet. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten wurde der kardiotrope Effekt evaluiert und ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass einige Patientenproben einen negativ-inotropen, andere hingegen keinen Effekt auf das Kontraktionsverhalten der Zellen hatten. Es konnte gezeigt werden, dass vor und nach Immunadsorption eine Korrelation zwischen der klinischen Entwicklung der Patienten und experimentellen Ergebnissen besteht. Die negative-inotrope Gruppe zeigte im Verlauf deutlichere Verbesserungen hinsichtlich der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF) und Verminderung der linksventrikulären Dilatation. Beide Gruppen profitieren von der Immunadsorption, betrachtet man die klinische Einschätzung der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien) und Spiroergometriedaten. Ältere Patienten konnten nach Immunadsorption einen stärkeren Anstieg der LVEF verzeichnen als Jüngere. Es wurden Hinweise gefunden, dass eine kurze Krankheitsdauer eine schlechtere LVEF und einen höheren kardiodepressiven Effekt mit sich bringt. Außerdem scheint ein initial hoher Inflammationsgrad (MHC-II-Grad) einen nur geringen LVEF-Anstieg im Verlauf zu bewirken. Es wurden kein Einfluss des Geschlechtes oder einer Virusinfektion auf den Verlauf klinischer und experimenteller Parameter nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass eine erneut zunehmende negative Inotropie nach 12 Monaten beobachtet werden konnte.
Lyssavirus Matrixproteine (M) sind essentielle Komponenten im Virus-Assembly. Zusätzliche Virus RNA-Synthese regulierende und wirtszellmanipulierende Funktionen machen das M Protein zu einem zentralen Faktor der wirtszellabhängigen Virusreplikation und Pathogenese im infizierten Organismus. Damit könnte das M Protein einen wesentlichen Faktor bei der Anpassung von Lyssaviren an bestimmte Wirtsspezies darstellen und als Pathogenitätsdeterminante die spezifische Virulenz unterschiedlicher Lyssavirus Isolate begründen. Inwieweit Lyssavirus M Proteine sich tatsächlich in grundlegenden Funktionen der Virusreplikation und Wirtszellmanipulation unterscheiden, ist bisher nur unzureichend geklärt. Hier wurden M Proteine aus einem attenuierten Rabies Virus Stamm (RABV M) und aus einem fledermausassoziierten Lyssavirus (Europäische Fledermaus Lyssavirus Typ 1; EBLV 1 M) hinsichtlich funktioneller Unterschiede im Virus-Assembly und ihrer intrazellulären Lokalisation in virusinfizierten Zellen verglichen. Zusätzlich wurde durch die gezielte Insertion von Mutationen in das RABV M Protein ein stark attenuiertes RABV generiert, das eine wichtige Grundlage für die weitere Erforschung M abhängiger Mechanismen der Pathogenese und Viruseliminierung aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) darstellt. Tatsächlich wurden mit chimären RABV M und EBLV 1 M exprimierenden Viren M abhängige Unterschiede in der Virusmorphogenese bestätigt. Eine RABV M abhängige Akkumulierung von Viruspartikel-ähnlichen Strukturen im rauen Endoplasmatischen Retikulum (rER) wurde mit der Kombination unterschiedlicher RABV und EBLV 1 M Sequenzen auf fünf C terminale Aminosäuren an den Positionen 187, 190, 192, 196 und 197 eingegrenzt. Mit der Identifizierung dieser Positionen konnte postulierte werden, dass es sich bei den beobachteten ultrastrukturellen Unterschieden nicht um Virusspezies sondern um Isolat-spezifische Unterschiede handelt, die möglicherweise einen Einfluss auf in vivo Virusreplikation und Pathogenese haben. Die vergleichende fluoreszenzmikroskopische Analyse infizierter Zellen zeigte, dass EBLV 1 M Protein im Gegensatz zum RABV M Protein an Membranen des Golgi-Apparates akkumulierte. Im Gegensatz zur Akkumulierung von Viruspartikel-ähnlichen Strukturen im rER konnte die EBLV 1 M spezifische Golgi-Apparat Lokalisation nicht auf einzelne Bereiche des M Proteins eingegrenzt werden, weshalb davon ausgegangen werden muss, dass hier die Integrität des gesamten EBLV 1 M Proteins notwendig ist. Erstmals wurden Lyssavirus M Proteine in viralen Einschlusskörpern und Zellkernen infizierter Zellen nachgewiesen. Während die Präsenz in den Einschlusskörpern ein wichtiges Element bei der Erforschung RNA-Synthese regulativer M Funktionen darstellt, können mit dem Nachweis von Lyssavirus M Proteinen im Zellkern wirtszellmanipulierende Funktionen auf nukleärer Ebene postuliert werden. Neben dem Nachweis der Proteine im Nukleus wurde mit fluoreszenzmarkiertem M Protein gezeigt, dass die Kernmembran eine Diffusionsbarriere für das M Protein darstellt und dass ein aktiver Transport in den Zellkern stattfinden muss. Zusammenfassend werden mit dieser Arbeit wichtige Erkenntnisse zu Unterschieden und Gemeinsamkeiten von Lyssavirus M Proteinen bezüglich Virusmorphogenese und wirtszellmanipulierender M Funktionen vorgelegt, die das aktuelle Verständnis der Lyssavirus Replikation vertiefen und weiterführende Arbeiten zu molekularen Mechanismen der Virusreplikation und Pathogenese ermöglichen.
Docetaxel ist ein halbsynthetisches Zytostatikum aus der Klasse der Taxane, welches den intrazellulären Mikrotubulusapparat stabilisiert und so den gezielten Zelltod einleitet. Dieser Mechanismus wird zur Behandlung von schnell proliferierenden Tumorzellen genutzt, weshalb Docetaxel bis dato als eine First-line Medikation des kastrationsresisten Prostatakarzinoms (CRPC) gilt. Sowohl ein negatives Ansprechen der Therapie als auch die Entstehung zahlreicher Resistenzmechanismen können zur Verzögerung einer adäquaten Behandlung der malignen Erkrankung führen. Besonders Expressionänderungen von HSP27 werden in diesem Zusammenhang als Ursache für Zytostatikaresistenzen in diversen Tumorarten angegeben. In dieser Arbeit sollten die zellulären sowie molekularen Wirkungsweisen von Docetaxel auf PCa-Zellen verschiedener Dignität charakterisiert werden. Dabei wurde gezeigt, dass Docetaxel in allen Zelllinien einen negativen Einfluss auf die Vitalität und Zellzahl ausübt. Über die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 führt Docetaxel in LNCaP-Zellen zur Fragmentierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, was den Eintritt in die Apoptose charakterisiert. Wir demonstrierten, dass unter Docetaxel-Behandlung die Expression von HSP27 in LNCaP-, PC-3-Zellen sowie in PC-3-Zellen mit überexprimiertem HSP27 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene steigt. Weiterhin wurde bewiesen, dass eine erhöhte HSP27-Expression mit einer intrazellulären Chemoresistenz einhergeht und dies sowohl in hormonsensitiven als auch in hormoninsensitiven PCa-Zellen den vitalitäts- und proliferationshemmenden Effekt von Docetaxel verringert. Die Blockierung von HSP27, wie es derzeit mit dem HSP27-Inhibitor OGX-427 in Phase II-Studien getestet wird, könnte somit einen geeigneten Angriffspunkt zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung im CRPC darstellen und eine adäquate Therapie ermöglichen.
Im Zusammenhang mit dem epidemischen Auftreten impfpräventabler Erkrankungen wie z.B. Masern oder Pertussis sowie der angestrebten Eliminierung von Poliomyelitis, Masern und anderen Infektionskrankheiten wie Diphtherie oder Hepatitis B wird immer wieder über unzureichende Durchimpfungsraten in Deutschland und mögliche Gründe dafür diskutiert. In dieser Studie wurden erstmals bundesweit repräsentative Informationen über die Einstellung zum Impfen und die Impfpraxis niedergelassener Allgemeinmediziner und Praktischer Ärzte erhoben. Deutschlandweit wurde eine Zufallsstichprobe von insgesamt 4.282 niedergelassenen Allgemeinmedizinern und Praktischen Ärzten mit einem standardisierten und anonymisierten Fragebogen hinsichtlich ihrer Impfpraxis und Einstellung zum Impfen befragt. Nach der deskriptiven statistischen Auswertung wurde die Impfeinstellung der Ärzte anhand verschiedener Variablen in “impft nach den Empfehlungen der STIKO”, “impft vorwiegend nach STIKO” und “impft nicht nach STIKO” kategorisiert. Der Einfluß von Alter, Geschlecht, Niederlassung in den alten oder neuen Bundesländern sowie der Einfluß alternativmedizinischer Überzeugungen der Ärzte auf die Impfeinstellung wurde anschließend mit einer multivariablen log-linearen Regression untersucht. Ergebnisse Die Responseproportion lag bei 42,2%. Es zeigt sich, dass beim Impfverhalten und der Einstellung zum Impfen vielfach deutliche Unterschiede zwischen den alten und neuen Bundesländern bestehen. 85,4% der Ärzte in den neuen Bundesländern gegenüber 68,2% in den alten Bundesländern halten sich beim Impfen an die Richtlinien der Ständigen Impfkommission (STIKO). Im multivariablen log-linearen Modell zeigte sich, dass Ärzte in den neuen Bundesländern eher den STIKO-Empfehlungen folgen, ebenso wie Ärzte mit einem geringen Anteil alternativer Behandlungsmethoden. Dagegen zeigten Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Impfeinstellung. Schlussfolgerung Neben Unterschieden in den neuen und alten Bundesländern hat die Beschäftigung mit alternativmedizinischen Therapien einen wesentlichen Einfluss auf die Impfeinstellung und die Impfpraxis der niedergelassenen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte. Dies ist für die Entwicklung von Strategien zur Erreichung hoher Durchimpfungsraten von Bedeutung, vor allem vor dem Hintergrund eines weiter zunehmenden Anteils alternativmedizinischer Therapien am gesamten Therapiespektrum.
Am Tiermodell führt eine ischämischer Prä- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem Ischämie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung ähnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischämischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA während der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β führt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhängig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu überprüfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. Hierfür sollten genetisch veränderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten überexprimiert werden und die Zellen anschließend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen Zellschädigung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte für die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestätigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen ähnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschützt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestätigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. Für weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -Aktivität hochspezifisch zu beeinflussen.
Die Okklusion ist in der Zahnmedizin der Kontakt zwischen den Zähnen des Ober- und Unterkiefers. Mit der Entwicklung der digitalen Zahnmedizin ist es wichtig die Okklusion digital zu erfassen und analysieren zu können. In dieser Arbeit werden verschiedene neu entwickelte Verfahren vorgestellt und mathematisch beschrieben, um die Okklusion in der Statik und Dynamik zu visualisieren und zu quantifizieren. Ein zweidimensionales Verfahren (GEDAS II, Greifswald Digital Analyzing System) ermöglicht den Einsatz in Studien (SHIP, Study of Health in Pomerania) und liefert quantitative Informationen über Zahnkontakte von Patienten. Detailliertere Informationen sind mit dreidimensionalen Scans von Zahnreihen oder Bissregistraten möglich. Es kann die Morphologie untersucht werden. Zur Unterstützung von digital erstelltem Zahnersatz bei der Herstellung werden virtuelle Artikulatoren benötigt. Hierfür wird eine Methode vorgestellt, welche die realdynamische Bewegung des Unterkiefers mit der Okklusion verbindet. Dazu werden 3D-Scans der Zahnreihen mit elektronischen Bewegungsaufzeichnungen gekoppelt. Mit dieser Methode (3D-VAS, 3D-Virtual Articulation System) ist es möglich nicht nur Kieferbewegungen sondern auch richtige Kaubewegungen zu registrieren. Im Ergebnis können Kontakte in der Dynamik betrachtet werden und es werden Ideen zur Einbindung in CAD/CAM-Prozesse vorgestellt. In der digitalen Welt lassen sich nicht nur die Kontakte, sondern auch der okklusale Freiraum erfassen. Anhand von fünf Fallbeispielen aus SHIP wird gezeigt, wie unterschiedlich die Okklusion bei verschiedenen Befunden und wie effektiv das Kauen auf der linken und rechten Seite sein kann. All diese Methoden zur Erfassung der oralen Physiologie sind ein Beitrag, um computergestützt die Qualität des Zahnersatzes zu verbessern. Und zum anderen hilft es Zahnärzten und Patienten in der Kommunikation, wenn die Patientensituation umfassender aufgezeichnet und visualisiert werden kann.
Seit etwa 150 Jahren ist das Krankheitsbild der Netzhautablösung bekannt und es wurde nach richtigen Entstehungstheorien und erfolgreichen Behandlungsmethoden geforscht. In den ersten etwa 75 Jahren galt die Behandlung als nahezu aussichtslos und Heilungen blieben vereinzelt. Zunächst dominierten konservative Behandlungsmethoden, im 20. Jahrhundert wurden zunehmend operative Methoden populär. Die auf falschen ätiologischen Vorstellungen beruhenden ersten, scheinbar kausalen oder symptomatischen Behandlungsversuche zeigten sämtlich wenig Nutzen. Durch GONINS Aufklärung der Ätiopathogenese der rhegmatogenen Netzhautabhebung und das Entwickeln einer kausalen Behandlungsmethode in den 1920er Jahren wurden nennenswerte und reproduzierbare Erfolge erzielt. GONIN folgerte, dass ein gezielter Verschluss aller Netzhautlöcher die Netzhautabhebung heilen kann und bestätigte diese Annahme mit seinen Erfolgen; er brachte durch gezielten Rissverschluss mit Ignipunktur etwa die Hälfte der Fälle zur Wiederanlegung. GONINS Methode bedeutete nicht nur Hoffnung für die Patienten mit der bis dato als unheilbar geltenden und zur Erblindung führenden Erkrankung, sie provozierte auch neue Forschung. Es folgten zahlreiche Publikationen in den 1930er Jahren. Weitere Verfahren des Lochverschlusses wurden entwickelt und bestehende modifiziert. Diathermie und chemische Kauterisation sowie die bulbusverkürzenden Methoden der Skleraresektion wurden für den Rissverschluss angewandt. Ein neuer Behandlungsansatz waren die eindellenden Verfahren in den 1950er Jahren; eine lokale Eindellung der Sklera von außen sollte den Riss verschließen und von Glaskörpertraktionen entlasten. Neben dem Anstieg der Erfolgsraten bestach vor allem der mögliche Verzicht auf Ruhigstellung und die komplikationsreiche Drainage, und CUSTODIS’ Plombenoperation revolutionierte erneut die Behandlung der Netzhautablösung. Licht- und später Laserkoagulation als interne und Kryokoagulation als externe neue Retinopexiemethoden lösten die alten Koagulationsverfahren ab und werden in der Regel ergänzend angewandt, um eine Adhäsion zwischen Netzhaut und Choroidea zu beschleunigen. Das erfolgreiche Behandeln komplizierterer Ablösungen wurde ermöglicht durch umschnürende Eindellung, ergänzende Luft- und Gasinjektion, Vitrektomie, Silikonölchirurgie und weitere netzhautchirurgische Maßnahmen. Zahlreiche Modifikationen der bestehenden Methoden steigerten die Erfolge bis an die möglichen Grenzen der jeweiligen Verfahren. Neue oder verfeinerte, leistungsfähige Untersuchungs- und Operationsgeräte verbesserten außerdem die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung. So verbesserte sich stetig die Prognose der behandelten Netzhautablösungen und die Behandlungsindikation wurde auf komplizierte Fälle ausgeweitet, so dass derzeit bei der operativen Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung Erfolgsraten über 95 % am unausgelesenen Patientengut angegeben werden. Obwohl die Ursachenforschung der Netzhautablösung an sich heute als belegt und unumstritten gilt, besteht noch kein Konsens über das optimale Vorgehen, welche Operationsmethode bei welchen Bedingungen angewandt werden sollte. Eine individuelle Wahl des Verfahrens, abhängig von verschiedenen Faktoren, wird favorisiert. Bei unkomplizierter Ablösung gilt im Allgemeinen die Plombenoperation als Methode der Wahl, wenn Art der Ablösung und Lage des Netzhautlochs es erlauben. Die primäre Anwendung invasiver Verfahren wie der Vitrektomie auch bei einfachen Ablösungen wird kontrovers diskutiert, wie auch die postoperative Drainage des subretinalen Fluidums. Eine prophylaktische Behandlung wird bei symptomatischen Netzhautrissen empfohlen. Vor allem mit dem Rissverschluss wurden früh noch heute gültige Behandlungsprinzipien etabliert, auch wenn die Behandlung oft auf empirisch bestätigtem Wissen anstelle kontrollierter Studien beruhte. Etliche Behandlungsansätze wurden bereits lange vor ihrer breiten Anwendung entworfen, und Neuerungen wurden von der Fachwelt zunächst kritisch gemustert, bevor sie sich durchsetzten, oft mit jahrelanger Verzögerung nach der ersten Veröffentlichung. Die Einteilung der Methoden und ihrer Entwicklung durch andere Autoren ist uneinheitlich. Unbestritten führt seit der GONIN-Ära der Lochverschluss als roter Faden durch die erfolgreiche Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung. CUSTODIS’ Plombenoperation stellt den nächstgrößten Meilenstein für die Behandlung unkomplizierter Ablösungen dar. Voraussetzung für den gezielten Lochverschluss bleibt bis heute, präoperativ alle für die Netzhautablösung ursächlichen Defekte genau zu lokalisieren. Die anatomische Wiederanlegung wurde weitgehend optimiert. Neben der Heilung auch komplizierter Netzhautablösungen bleiben die Ziele, rasch dauerhafte und gute Visusergebnisse mit möglichst technisch einfacher Durchführung und wenig Einschränkung und Belastung für den Patienten zu erreichen und die Komplikations-, Morbiditäts- und Reoperationsraten der operativen Methoden weiter zu senken. Letztlich stellt das Beherrschen der Proliferativen Vitreoretinopathie als häufigster Ursache für Komplikationen und Misserfolge derzeit die größte Herausforderung dar.
Hintergrund: Psychiatrische Institutsambulanzen (PIA) sind in Deutschland inzwischen weit verbreitet, deren Nutzen für gerontopsychiatrische Patienten jedoch wenig untersucht. Methoden: In einem Prä-Post-Studiendesign werden Effekte durch die PIA-Behandlung hinsichtlich Hospitalisierung, Polypharmazie und Effizienz analysiert. Datengrundlage sind retrospektiv erhobene Routinedaten der Jahre 2003 bis 2006 von 114 im Jahr 2006 durch die PIA Stralsund behandelten Altenheimbewohnern. Ergebnisse: Für Patienten ohne stationäre Voraufenthalte während der dreijährigen Präphase vor Behandlung durch die PIA und Heimbewohner mit geringem stationärem Behandlungsbedarf finden sich keine signifikanten Ergebnisse. Bei Patienten mit hohem Behandlungsbedarf (heavy-user) ist hinsichtlich der Hospitalisierungsdauer- und Häufigkeit eine Reduktion um durchschnittlich 50 Tage (83%) bzw. 2 Aufenthalte (69%) festzustellen. Auch ist für diese Patientengruppe eine Effizienzsteigerung in Höhe von mehr als 10.000€ pro Patient und Jahr nachweisbar. Es wird für keine der drei Patientengruppen eine Abschwächung des zuvor beobachteten Trends zunehmender Verschreibung somatischer und psychiatrischer Arzneimittel gefunden. Diskussion und Schlussfolgerung: Heavy user profitieren von der aufsuchenden und multiprofessionellen Behandlung der PIA, für weitere Heimbewohner deutet sich die Behebung einer bisherigen Unterversorgung an. Insbesondere für jüngere Patienten und langjährige Heimbewohner scheint eine Reduktion der Polypharmazie möglich. Für beide Aspekte sind weiterführende Untersuchungen notwendig.
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskuläre Hyporeaktivität. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, über den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Überleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten Gefäßpräparaten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewährte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Änderung der Gefäßkontraktilität als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird über isometrische Spannungsänderungen ringförmiger Gefäßpräparate die Kontraktilitätsänderung der Gefäßmuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulären Hyporeaktivität in vitro wird durch die Inkubation der Gefäßpräparate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskuläre Hyporeaktivität bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die Kontraktilität der Gefäßmuskulatur an Aortenpräparate der Ratte in vitro zu untersuchen. Außerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Änderung der Kontraktilität und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte Kontraktilität der Aortenpräparate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den Gefäßtonus von Aortenprräparaten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der Gefäßspannung. Die Sensitivität gegenüber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstärkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus für die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt über ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. Außerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach Präkontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei Präparaten mit Endothel eine transiente Zunahme der Gefäßspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der präkontrahierten Präparate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war für Konzentrationen von Physostigmin ≥ 10-4 M bei Präparaten ohne Endothel signifikant stärker ausgeprägt (Spannung in % der Präkontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-Kanälen der glatten Muskulatur zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die Sensitivität gegenüber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem Sensitivitätsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale Gefäßspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschließen um zu klären, ob und in welchem Ausmaß der Einfluss von Physostigmin auf den Gefäßtonus an Gefäßpräparaten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wäre dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
Sepsis als generalisierte Entzündungsreaktion auf eine lokale Infektion stellt trotz aller Fortschritte in der Medizin immer noch die häufigste Todesursache auf operativen Intensivstationen dar. In der Sepsis steht eine generalisierte Entzündungsreaktion im Mittelpunkt. Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zur Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen. Die Folge sind Mikrozirkulationsstörungen, Endothelschäden und Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit Ödembildung. Als Hauptmanifestationsort pathologischer Veränderungen bei der Sepsis wurde die Mikrozirkulation verschiedener Organe und Gewebe identifiziert, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Multiorganversagens spielen. Untersucht wurde der Einfluss von Ampicillin, seinem Derivat KKP-723, Natrium-Selenit und L-Alanyl-L-Glutamin auf das adhärente Verhalten von Leukozyten in submukösen Venolen und die funktionelle Kapillardichte in verschiedenen Schichten der Darmwand. Vergleichend kann man sagen, dass die Applikation von L-Alanyl-L-Glutamin in dem hier verwendeten Sepsismodell und in den untersuchten Parametern die beste Protektion der Mikrozirkulation bewirkt. Die Zufuhr von Natrium-Selenit erzielte, vor allem im Vergleich der Leukozyten-Endothel-Interaktion, ebenso gute Ergebnisse wie die Dipeptid-Gruppen. Man muss jedoch beachten, dass die LPS-Dosis 5mg.kg-1, wie in den Dipeptid-Versuchen, sondern mit 15mg.kg-1 dreimal so hoch war. Ampicillin verringerte die Leukozyten-Interaktion mit dem Endothel vor allem in den V1-Gefäßen signifikant. In den weiteren untersuchten Parametern blieben die Ergebnisse fast unverändert gegenüber den unbehandelten endotoxinbelasteten Tieren. Das Derivat KKP-723 erhöhte in den Versuchen die Leukozytenadhärenz in den untersuchten Venolen, weiterhin zeigte es keine Wirkung auf die funktionelle Kapillardichte im Darm.
Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) sind Gram-positive und Katalase-negative humanspezifische Kommensalen der oberen und unteren Atemwege. Diese Bakterien sind andererseits auch als schwere Krankheitserreger bekannt und verursachen bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen, wie beispielsweise Kindern, Älteren und immungeschwächten Personen sowohl Atemwegs- als auch lebensbedrohliche invasive Erkrankungen wie eine ambulant erworbene Pneumonie, Meningitis und Sepsis. Pneumokokken haben aufgrund ihrer Besiedelung des Respirationstraktes effiziente Mechanismen entwickelt, um in einer sauerstoffreichen Nische überleben zu können. Dabei richten sich die Mechanismen vor allem gegen reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Spezies, ROS), die einerseits als Abwehrfunktion des Wirts (oxidative burst) vom angeborenen Immunsystem und andererseits von den Pneumokokken selbst produziert werden, um als chemische Waffe zur Bekämpfung bakterieller Konkurrenten in ihrem Habitat eingesetzt zu werden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein hochkonserviertes Zwei-Operon-System, das für die extrazelluläre oxidative Stress-Resistenz in S. pneumoniae verantwortlich ist, identifiziert und auf pathophysiologischer sowie struktureller Ebene charakterisiert. Dieses komplexe System besteht aus zwei integralen Cytochrom C-ähnlichen Membranproteinen (CcdA1 und CcdA2), zwei Thioredoxin-ähnlichen Lipoproteinen (Etrx1 und Etrx2) und einer Methioninsulfoxid-Reduktase AB2 (MsrAB2). Die Etrx-Proteine werden zwar in zwei räumlich voneinander getrennten Operonen kodiert, sind aber funktionell miteinander verbunden. Der Einfluss des Systems auf die Pathogenese der Pneumokokken wurde in Maus-Virulenz-Studien und Untersuchungen der Phagozytose unter Verwendung von isogenen Mutanten gezeigt. Sowohl in den in vivo als auch den in vitro Experimenten konnte gezeigt werden, dass der Verlust der Funktion beider Etrx-Proteine beziehungsweise der Methioninsulfoxid-Reduktase MsrAB2 die Virulenz der Pneumokokken stark reduziert. Hieraus resultierte eine erheblich verringerte Letalität des Wirts, eine beschleunigte bakterielle Aufnahme durch die Makrophagen sowie ein schnelleres Abtöten der Pneumokokken durch eine oxidative Schädigung von Oberflächen-lokalisierten Proteinen mittels Wasserstoffperoxid. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Etrx2 die Abwesenheit von Etrx1 und umgekehrt Etrx1 das Defizit von Etrx2 kompensieren kann. Durch Strukturaufklärung der beiden Thioredoxin-ähnlichen Proteine Etrx1 und Etrx2 sowie der Modellierung der beteiligten Komponenten CcdA und MsrAB2 konnte die Rolle jedes einzelnen Proteins dieses Systems (CcdA-Etrx-MsrAB2-System) bei der Reparatur beschädigter Oberflächen-lokalisierter Proteine in einem Modell dargestellt werden. Das postulierte Modell konnte über in vivo und in vitro Untersuchungen des Elektronentransfers innerhalb dieses Systems bestätigt werden. Mit der Bestimmung der Standardredoxpotentiale der rekombinanten Proteine Etrx1, Etrx2 und der Einzeldomänen MsrA2 und MsrB2 konnte in vitro gezeigt werden, dass der Elektronenfluss in Richtung von Etrx1 und Etrx2 zu MsrAB2 erfolgen muss. Die direkte Elektronenübertragung zwischen diesen Proteinen konnte in kinetischen Experimenten gezeigt werden. Die Messungen ergaben, dass Etrx1 bevorzugt mit der MsrA2-Untereinheit interagiert beziehungsweise Etrx2 sowohl mit der MsrA2-Untereinheit als auch mit der MsrB2-Untereinheit in Wechselwirkung treten kann. Der in vivo Redoxzustand von MsrAB2 wurde unter Verwendung der nicht-reduzierenden/reduzierenden „2D-Diagonal“-SDS-PAGE in den isogenen ccdA- und etrx-Mutanten bestimmt. Hierbei konnte ein Unterschied im Redoxzustand von MsrAB2 in den isogenen Einzelmutanten und Doppelmutanten von ccdA und etrx beobachtet werden. Während in den Einzelmutanten der Elektronenfluss innerhalb des CcdA-Etrx-MsrAB2-Systems unverändert war, zeigte sich in den Doppelmutanten ccdA1/ccdA2 und etrx1/etrx2 eine deutliche Beeinträchtigung der Elektronenübertragung auf MsrAB2, welche sich in der Zunahme der oxidierten Form von MsrAB2 deutlich machte. Somit konnte der Elektronenfluss von sowohl von CcdA1 über Etrx1 zu MsrAB2 als auch von CcdA2 über Etrx2 zu MsrAB2 in vivo betätigt werden. In Anbetracht der Ergebnisse dieser Arbeit könnte das hochkonservierte CcdA-Etrx-MsrAB2-System der extrazellulären oxidativen Stress-Resistenz von S. pneumoniae zur Entwicklung proteinbasierter Pneumokokken-Impfstoffe und zum Angriffspunkt für Behandlungen gegen diese wichtigen humanpathogenen Erreger beitragen.
Zur Zufriedenheit von Patienten mit einer RJTH gibt es in der Literatur nur wenige Angaben. In einer kontinuierlichen Befragung der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin an der Universitätsmedizin Greifswald wird mit Hilfe eines Fragebogens die Zufriedenheit der Patienten während der stationären RJTH seit 1999 erfasst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Fragebögen von 1999-2008 ausgewertet, mögliche Einflussfaktoren ermittelt und ein Vergleich der Ergebnisse mit den Resultaten der Befragung durch das Institut der Community Medicine am Gesamtklinikum angestellt. Der angewandte Fragebogen wurde einer methodenkritischen Untersuchung unterzogen. Der Patientenfragebogen enthält Aspekte der Patientenzufriedenheit (Aufklärung, Unterbringung, Verpflegung, Organisation, Betreuung, Wohlbefinden, aktive Patienteneinbindung), erkrankungsspezifische Fragen und Möglichkeit zu Freitextbemerkungen (Kritik, Lob, Anregung). Über den Befragungszeitraum (1999 bis 2008) konnten bei einer Rücklaufquote von 53,3% insgesamt 3014 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. In der Globalnote wurde eine Note von 1,55 ±0,38 erreicht (Mittelwert der Einzelnoten) und weist eine hohe Patientenzufriedenheit auf. Die lineare Regression zeigte einen geringen Abfall der Gesamtzufriedenheit über den Studienzeitraum. Überdurchschnittlich gut wurden die von der Klinik zu beeinflussenden Aspekte wie Betreuung (Note 1,3; Unzufriedenheitsrate 0,7%), Aufklärung und Organisation evaluiert, unterdurchschnittlich die Bereiche Verpflegung (Note 1,7; Unzufriedenheitsrate 10,5%) und Unterbringung. Die Globalnote zeigte signifikante, geringe Relationen zu Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand auf (Varianzanteile bis 4%). Mit zunehmendem Alter stieg die Zufriedenheit im Bereich der Unterbringung, Verpflegung, Organisation und Betreuung, bei zunehmender Aufenthaltsdauer die der Aufklärung und Unterbringung. Frauen bewerteten Unterbringung, Verpflegung und Organisation positiver als Männer. Ein besserer Gesundheitszustand wirkte sich positiv auf die Zufriedenheit mit der Unterbringung, Verpflegung und dem Wohlbefinden aus. Hilfreich für das Qualitätsmanagement waren die offen formulierten Fragen, welche zu 22% für Kritik/ Anregungen (überwiegend Unterbringung, Verpflegung) und zu 50% für Lob (Aufklärung, Betreuung, Organisation) genutzt wurden. In einer Stichpunktbefragung im Gesamtklinikum (2007 und 2008) schnitt die Nuklearmedizin überdurchschnittlich gut unter den Kliniken ab. Die externen Ergebnisse (ausgewertet durch das Institut für Community Medicine) hinsichtlich Zufriedenheit in der Nuklearmedizin differierten nur gering zu den internen. Unterschiede in der angewandten Notenskala, der Befragungsart und dem Befragungszeitpunkt erschweren aber einen exakten Vergleich. Die methodenkritische Untersuchung ergab eine hohe Zustimmung der Patienten zu Aufbau, Inhalt, Verständlichkeit und Nichtanonymität des Fragebogens bei Interesse für die Zugänglichkeit zu den Ergebnissen (Poster, Internet). Die Patientenzufriedenheit ist ein wichtiger Faktor in der medizinischen Behandlung. Mit einem adäquaten Fragebogen lassen sich relevante Faktoren der Patientenzufriedenheit kostengünstig und effektiv erfassen und zur Verbesserung der Betreuung nutzen.
Ziel der Dissertation war die Analyse der Effizienz des derzeitigen Toxoplasmose-Screenings als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) während der Schwangerschaft im Vergleich zum Röteln-Screening als standardisierte Kassenleistung. Im Rahmen der Survey of Neonates in Pommerania (SNiP), einer prospektiven, populationsbasierten Studie wurden im Zeitraum zwischen Mai 2002 und November 2008 detaillierte Informationen zur Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren gesammelt. Davon wurden insgesamt 5403 schwangere Frauen in unsere Analyse aufgenommen. Wir stellten fest, dass das Röteln-Screening als Teil der Mutterschaftsrichtlinien eine um 22,8% höhere Teilnahme aufweist als das Toxoplasmose-Screening, eine individuelle Gesundheitsleistung, die von der Mutter selbst getragen werden muss. In unserer Untersuchung nehmen Mütter mit einer besseren Bildungsanamnese, im Angestelltenverhältnis arbeitend und mit einem höherem Einkommen vermehrt das Toxoplasmose-Screening war. Beim Röteln-Screening zeigt sich, dass die Teilnahme am Screening unabhängig vom Erwerbsgrad und vom Einkommen der Mutter ist. Mehr als doppelt so viele Frauen weisen im Röteln-Screening (88,11%) gegenüber dem Toxoplasmose-Screening (34,36%) einen positiven Immunitätsstatus auf und sind somit gegenüber einer möglichen Infektion in der Schwangerschaft geschützt. Deutlich sind die Unterschiede zwischen Toxoplasmose (39,61%) und Röteln (8,94%). Die bei Toxoplasmose im Vergleich zu Röteln fehlende Präventionsmöglichkeit durch eine Impfung und die Schwierigkeiten der Diagnostik und der Therapie machen angesichts der Schwere und Chronizität der konnatalen Toxoplasmose eine Konzentration auf allgemeine Hygiene-Präventionsmaßnahmen und Früherkennungsmethoden erforderlich. Da nach unseren Daten derzeit ein großer Teil der Schwangeren nicht an einem Toxoplasmose-Screening (25,75%) teilnimmt und nur 43,49% an einem zweiten Screening teilnehmen, dies jedoch eine frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung ermöglichen könnte, erscheint eine Aufnahme des Screenings in die Mutterschaftsrichtlinien, d.h. die Aufnahme als generelle Kassenleistung sinnvoll.
Hauptinhalt der Arbeit sind die Analyse und Dokumentation der Entwicklungsetappen der Herstellung und Laufendhaltung von amtlichen topographischen Landeskartenwerken der DDR. Nach 1945 konnte im Osten Deutschlands nicht an die Tradition des amtlichen Kartenwesens angeknüpft werden. Es entwickelte sich eine neue, eigenständige, zentral geleitete topographische Kartographie. In der Nachkriegszeit wurde der Bedarf an Karten zunächst mit der Herausgabe von Reproduktionsausgaben veralteter deutscher Landeskartenwerke befriedigt. Im Zeitraum 1954 - 1970 entstanden moderne, einheitliche topographische Landeskartenwerke der DDR in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 000 000 nach Gestaltungsgrundsätzen der Warschauer Vertragsstaaten auf der Grundlage einer eigenen, neuen topographischen Landesaufnahme 1: 10 000. Die Karten hatten gesamtstaatlichen Charakter. Diese amtlichen Kartenwerke wurden von 1971 - 1990 im 5-jährigen Turnus aktualisiert und modernisiert. Die verschärften Sicherheitsbestimmungen in der Zeit des Kalten Krieges erzwangen zusätzlich ab 1966 die Herstellung davon abgeleiteter Karten als "Ausgabe für die Volkswirtschaft" in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 500 000. Die topographischen Landeskartenwerke und die topographischen Karten (Ausgabe für die Volkswirtschaft) werden sowohl in ihren Eigenschaften als auch in den redaktionell-technologischen Bedingungen ihrer Herstellung und Laufendhaltung eingehend charakterisiert. Im Zeitraum 1990 - 2000 wurden die amtlichen Kartenwerke der DDR(Folgemaßstäbe) an die der BRD angeglichen und zu einheitlichen deutschen Landeskarten geführt. Die Topographische Karte 1: 10 000 wurde erfolgreich als Datenbasis beim Aufbau des Amtlichen Topographisch-Kartographischen Informationssystem (ATKIS) genutzt.