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Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom
(2013)
Das Neuroblastom ist der hĂ€ufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer TherapiemodalitĂ€ten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pĂ€diatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Ăberlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen ImmunitĂ€t erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache ImmunogenitĂ€t des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten ImmunitĂ€t. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. ZunĂ€chst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen (âMAâ und âMDâ), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen ImmunitĂ€t im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner AminosĂ€uren in ihrer AffinitĂ€t zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop (âC3â) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen ImmunitĂ€t erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper (âGanglidiomabâ) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
Viele hĂ€matologische Neoplasien treten vornehmlich in einem Lebensalter deutlich jenseits des 50. Lebensjahres auf. Gleichzeitig sind viele dieser Erkrankungen derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation mit kurativem Ansatz behandelbar. Durch die EinfĂŒhrung von intensitĂ€tsreduzierten Konditionierungen und der Verbesserung der supportiven Therapie, besonders der antibiotischen und immunsuppressiven Behandlung, wird diese Behandlungsoption fĂŒr Ă€ltere Patienten zunehmend eingesetzt. Im Zeitraum von 1999 und 2011 wurden an der Klinik fĂŒr Innere Medizin C der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald 91 allogene Stammzelltransplantationen an 86 Patienten durchgefĂŒhrt, die zum Zeitpunkt der Transplantation 55 Jahre oder Ă€lter waren. 85 Patienten bzw. 90 Transplantationen konnten in die Auswertung eingehen. Das mediane Alter lag bei 61 Lebensjahren. Die nach Sorror et al eingestufte KomorbiditĂ€t erbrachte einen medianen Wert von 3, wobei 50,6% einen Wert von 3 oder höher aufwiesen und damit in die Hochrisikogruppe einzuordnen waren. Das Spektrum der Grunderkrankungen war, einem unselektierten Patientengut entsprechend, heterogen. In 91,1% wurden im Rahmen des Engraftments Leukozyten ĂŒber 1 Gpt/l und Thrombozyten ĂŒber 20 Gpt/l erreicht. Eine akute GvHD wurde in einem Drittel der FĂ€lle beobachtet, und zwar in 27,8% nach der Transplantation und 5,6% nach einer DLI-Gabe. Eine chronische GvHD lieĂ sich in 21,1% der FĂ€lle diagnostizieren, wobei mehr als die HĂ€lfte im Stadium der Limited Disease blieben. Im Beobachtungszeitraum sind 58 Patienten [68,2%] verstorben. 26 dieser Patienten [44,8% der TodesfĂ€lle] verstarben aufgrund der Wiederkehr oder Progression der malignen Grunderkrankung. 32 TodesfĂ€lle [55,2% der TodesfĂ€lle] ereigneten sich in einem erkrankungsfreien Intervall [NRM]. Die Analyse der erhobenen Daten zeigte, dass eine genaue Erhebung des Sorror-Scores ĂŒber einen Wert von 3 hinaus sinnvoll ist, da auch in diesen Bereichen statistisch signifikante Unterschiede bei GesamtĂŒberleben und erkrankungs- bzw. progressionsfreiem Ăberleben zu erhalten sind. Auch bei einem Punktewert von ĂŒber 3 hinaus sank das GesamtĂŒberleben und das erkrankungs- bzw. progressionsfreie Ăberleben statistisch signifikant mit ansteigendem KomorbiditĂ€ts-Score. DarĂŒber hinaus konnte ein signifikant lĂ€ngeres Gesamt- und erkrankungs- bzw. progressionsfreies Ăberleben in Verbindung mit einer chronischen GvHD gezeigt werden. Dies belegt eindrucksvoll die Rolle eines Graft-versus-tumor-Effektes in der Kontrolle der Grunderkrankung. Die Daten zeigen, dass die allogene Stammzelltransplantation fĂŒr Ă€ltere Patienten einsetzbar ist.
Der Schlaganfall ist nach Herz- und Krebsleiden die dritthĂ€ufigste Todesursache in den westlichen IndustrielĂ€ndern und einer der HauptgrĂŒnde fĂŒr eine permanente Behinderung. Ein entscheidender Faktor in der Therapie des akuten ischĂ€mischen Schlaganfalls ist die Rekanalisation des GefĂ€Ăverschlusses. EndovaskulĂ€re Therapieverfahren, sowohl medikamentöse als auch mechanische, spielen eine immer bedeutendere Rolle. Es gibt keinen Konsens darĂŒber, ob fĂŒr solche Intervention eine Intubationsnarkose (ITN) notwendig ist oder eine lokale AnĂ€sthesie (LA) im Zugangsbereich erfolgen sollte. Ziel der Studie war es, die DurchfĂŒhrbarkeit der lokalen Schlaganfalltherapie unter lokaler AnĂ€sthesie zu evaluieren. Ăber einen Zeitraum von fĂŒnf Jahren wurden 131 Patienten mit einem akut ischĂ€mischen Schlaganfall eingeschlossen. Die endovaskulĂ€re Therapie erfolgte als lokale intraarterielle Thrombolyse, als primĂ€re mechanische Rekanalisation oder als Kombinationstherapie. Die systematische Auswertung erfolgte retrospektiv hinsichtlich Rekanalisationsrate, primĂ€rem anĂ€sthesiologischem Vorgehen, Konversion von lokaler AnĂ€sthesie zu Intubationsnarkose, neurologischem Outcome sowie postinterventionellen Komplikationen. Von den 124 Patienten (mittleres Alter 68,8 ± 14,6) waren 65 weiblich (52,4 %) und 59 (47,6 %) mĂ€nnlich. Der Verschluss lag bei 94 Patienten (75,8 %) im vorderen, bei 30 Patienten (24,4 %) im hinteren Stromgebiet. 105 Patienten (84,7 %) wurden in lokaler AnĂ€sthesie, 16 Patienten (12,9 %) primĂ€r in ITN behandelt. In 3 FĂ€llen (2,4 %) erfolgte eine Konversion von LA in ITN. Eine primĂ€re Lyse bzw. mechanische Rekanalisation erfolgte bei 60 (48,4 %) bzw. 27 (21,8 %) Patienten, in 37 FĂ€llen (29,8 %) erfolgte eine Kombination beider Verfahren. Zwischen der LA- und ITN-Gruppe bestand weder hinsichtlich Rekanalisationsrate noch peri- oder postinterventionellen Komplikationen ein statistisch signifikanter Unterschied. Das finale Infarktvolumen war bei Behandlung in LokalanĂ€sthesie signifikant kleiner (p = 0.024). Lokal rekanalisierende Verfahren in der Therapie des akut ischĂ€mischen Schlaganfalls sind unter lokaler AnĂ€sthesie und bedarfsweiser Analgosedierung mit niedrigem Risikoprofil möglich und scheinen zu einem geringeren Infarktvolumen und besserem klinischen und radiologischem Outcome zu fĂŒhren.
Analyse der Hygienekosten in einer Zahnklinik am Beispiel der AOK Rheinland/Hamburg in DĂŒsseldorf
(2013)
Die Umsetzung gesetzlicher Anforderungen sowie der Richtlinien des RKI und des DAHZ tragen wesentlich zur Erhaltung der Hygiene in der zahnĂ€rztlichen Praxis bei. Das erhöht die QualitĂ€t der zahnĂ€rztlichen Behandlung und minimiert die Risiken, die hygienebedingt die Gesundheit des behandelnden zahnĂ€rztlichen Teams und des Patienten gefĂ€hrden können. Andererseits stellt ein kontinuierliches Schritthalten mit den technologischen Fortschritten und Vorgaben der HygienemaĂnahmen ein betriebswirtschaftliches Thema fĂŒr die Zahnarztpraxis dar, weil zwischen der QualitĂ€t der Leistungen einer Zahnarztpraxis und den Aufwendungen zur GewĂ€hrleistung der QualitĂ€t eine ökonomisch vertretbare Relation bestehen muss, wenn die Zahnarztpraxis langfristig erhalten bleiben soll. Die Analyse der Hygienekosten der Zahnklinik der AOK im Jahr 2010 zeigte, dass die wesentlichen angefallenen Kosten fĂŒr die Unterbindung der Infektionsverbreitung auf den Wegen aufgewendet worden sind, die in dieser Arbeit unter Hygienesachkosten zusammengefasst wurden. Sie ergaben in der Summe 66.721,22 âŹ. GemÀà der Analysenergebnisse stellen die Kostenarten Personalkosten (PK) und Medizinprodukte (G1) die zwei wesentlichen Anteile der Kosten der Zahnklinik der AOK mit einem Anteil von ca. 72 % Kosten dar (entsprach 92.061,07 âŹ). Die Verwendungszwecke der Personalkosten umfassen arbeitsmedizinische Untersuchungen, Schutzimpfungen, Reinigungskraft und Sterilisationsdienst, wobei Schutzimpfungen den niedrigsten und der Sterilisationsdienst den höchsten Kostenanteil verursachten. Die ĂŒbrigen Kosten verteilten sich wie folgt: Berufs- und Schutzkleidung 14.892,00 âŹ, Antiseptika 1.216,18 âŹ, Zertifizierung und QualitĂ€tsmanagement 7.667,00 âŹ, GerĂ€te 12.411,74 âŹ. Damit ergibt sich ein Gesamtbetrag fĂŒr die Hygienekosten fĂŒr das Jahr 2010 von 128.247,99 âŹ. Eine Prognose der Hygienekosten auf Grund der Kostenerfassung fĂŒr vier Quartale eines Jahres ist nicht möglich, da dieses Vorgehen unrealistische Ergebnisse liefert. Es wird daher empfohlen, fĂŒr eine Prognose die Daten von mindestens drei aufeinander folgenden Jahren zu verwenden.
Sowohl Kaubewegungen als auch deren Kaumuster erweisen sich als sehr komplexe und variantenreiche VorgĂ€nge, welche durch zahlreiche Faktoren beeinflusst werden können. Bei 271 vollbezahnten Probanden, davon 109 mĂ€nnliche und 162 weibliche, aus der bevölkerungsreprĂ€sentativen Basisstudie SHIP-0 wurden die Kaubewegungen mit dem Jaw Motion Analyser (JMA) der Firma Zebris Medical (D-Isny) aufgezeichnet. Als viskoelastisches Kaugut wurde jeweils ein GummibĂ€rchen der Firma Haribo (D-Bonn) verwendet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine eindeutigen Unterschiede der VariabilitĂ€t der Ăffnungs- und SchlieĂbewegungen des Inzisalpunktes in okklusaler NĂ€he in Bezug auf Geschlecht, Alter, bevorzugter Kauseite oder Dysfunktionsgrad. Lediglich die SchlieĂbewegungen weisen eine tendenzielle Abnahme der VariabilitĂ€t bei steigendem Dysfunktionsgrad auf. Wie auch bei den Kaubewegungen besteht bei den Kaumusterfeldverteilungen eine hohe Ăhnlichkeit zwischen angewiesenem Rechts- und Linkskauen. Die Auswertung zeigt, dass weder die Bevorzugung einer Kauseite noch das Geschlecht einen erkennbaren Einfluss haben. In AbhĂ€ngigkeit vom Alter hingegen nimmt tendenziell mit steigendem Alter die relative Anzahl der FĂ€lle mit zahngefĂŒhrten Anteilen (KMF A) zu. Die Auswertung der Kaumusterfeldverteilung nach allgemeinen Dysfunktionsgraden lĂ€sst keine eindeutige Zuordnung einzelner Kaumusterfelder (KMF) zu. Das tropfenförmige KMF C tritt bei allen Schweregraden verhĂ€ltnismĂ€Ăig am hĂ€ufigsten auf. Lediglich im konkreten Fall der Gelenkdysfunktion lieĂ sich fĂŒr beide angewiesenen Kauseiten eine charakteristische Zunahme der prozentualen Anzahl der FĂ€lle mit Dysfunktionen im KMF D feststellen. Im Einzelfall hat eine Kaumusterklassifizierung somit keine gesicherte Aussagekraft ĂŒber das Vorhandensein oder gar die Art einer Dysfunktion.
Genomics is the field of modern biology that studies the genome as the sum of all genes of a given organism. Genomics includes the analysis of genomic variations in order to identify genetic susceptibility loci for various human diseases. Besides genomics, there are related fields summarized by the term "Omics" such as transcriptomics and proteomics, studying the sum of all transcripts and proteins in a defined biological system, respectively. Genetic variants, namely single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variations (CNVs) are used to identify genomic loci associated with human traits and diseases. Genome-wide association studies (GWASs) based on SNP data have been performed for a wide range of human traits and diseases. In the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP) and the independent SHIP-TREND study, whole-genome genotyping data were available for 4081 and 986 individuals, respectively. In contrast to the widely used GWAS based on SNPs, association studies using CNV data are difficult to implement and thus less common. Therefore, one aim of this work was to detect CNVs using the whole-genome genotyping data available for 4081 individuals from SHIP. Another aim was to develop an efficient workflow for the analysis of these CNVs. As most common genetic variants exhibit only relatively small effects on phenotypic variability, large sample sizes are needed to maximize the statistical power to detect such effects. Therefore, the integration of data from multiple collaborating studies is indispensable. In this context, several CNV studies with the SHIP data have been performed and published, for example on body mass index (BMI) phenotypes where the SHIP cohort was used as a population-based control. Trait-associated genetic markers identified through GWASs are often intergenic or synonymous coding, and those loci identified through whole-genome CNV analyses often contain multiple genes, making it difficult to identify the causal variants. In this context, the functional analysis of identified loci aids in determining causal variant(s). One possibility to conduct functional analysis is the expression quantitative trait loci (eQTL) analysis, defined as the association of genome-wide genotyping data with genome-wide gene expression data based on measured transcriptomes. This allows the identification of genetic variants influencing the expression levels of defined genes. A further example are transcriptome-wide association analysis (TWAS), defined as the association of phenotype data with whole-genome expression data. Thus, another aim of this work was to establish an analysis pipeline for processing such expression data, which were available for about 1000 individuals from the SHIP-TREND study. Here, array-based gene expression data were generated using RNA prepared from whole-blood. Interpretation of TWAS results is often difficult, because of possible reverse causation on gene expression data. Furthermore, technical errors of measurement may bias the results. In a comprehensive work, biological and technical factors influencing measured gene expression data have been identified and were subsequently taken into account to improve the association analyses. To further elucidate the molecular mechanisms underlying the relationship of gene expression levels with human traits or diseases, pathway analyses using the Ingenuity Pathway Analysis (IPA) tool have been performed in connection with the TWAS. As for GWASs, the associations identified in TWAS usually exhibit only small effect sizes, highlighting the need for larger studies or meta-analysis to identify all susceptibility variants. In this context several eQTL- and TWAS meta-analyses using the SHIP-TREND data have been performed, for example on the phenotypes age, sex, BMI, smoking status and serum lipid traits. The results of these analyses are in preparation for publication and the most advanced example, the correlation of expression data with BMI, is presented here. The integration of whole-genome genotyping and expression data provides new functional information of the underlying biological mechanisms of complex human traits and diseases. Within the frame of this work, this could be demonstrated for the example of susceptibility to Helicobacter pylori infection.
Betrachtet werden Optimalsteuerungsaufgaben der dreidimensionalen Fischpopulationsmodelle. Solche Modelle gehören zu der Klasse der sogenannten Lotka-Volterra-Modelle. Fischerei-Probleme mit Steuerungen werden fĂŒr Steuerungsfunktionen verschiedener Klassen gelöst. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf den notwendigen OptimalitĂ€tsbedingungen, die mit Hilfe des Bellman-Prinzips hergeleitet werden.
The focus of the first two articles was the engineering and application of enzymes for the conversion of the bio-based resources glycerol and its oxidation product glyceraldehyde for the production of the value added product glyceric acid. Article III focuses on the cloning, exploration and engineering of a polyol dehydrogenase, which later on was used as cofactor recycling system in order to produce Δ-caprolactone from cyclohexanol as presented in arti-cle IV. The following paragraphs will give a short outline of each article. ARTICLE I: ASYMMETRIC SYNTHESIS OF D-GLYCERIC ACID BY AN ALDITOL OXIDASE AND DIRECTED EVOLUTION FOR ENHANCED OXIDATIVE ACTIVITY TOWARDS GLYCEROL. GERSTENBRUCH, S., WULF, H., MUĂMANN, N., OâCONNELL, T., MAURER, K.-H. & BORNSCHEUER, U. T. (2012). Appl. Microbiol. Biotechnol. 96, 1243-1252. The alditol oxidase of Streptomyces coelicolor A3(2) (AldO) was used to catalyze the oxida-tion of glycerol to glyceraldehyde and glyceric acid. The enantioselectivity for the FAD-de-pendent glycerol oxidation was elucidated and different strategies were used to enhance the substrate specificity towards glycerol. Directed evolution by error-prone PCR led to an AldO double mutant with 1.5-fold improved activity for glycerol. Further improvement of activity was achieved by combination of mutations, leading to a quadruple mutant with 2.4-fold higher specific activity towards glycerol compared to the wild-type enzyme. In small-scale biotransformation concentrations up to 2.0 gâąl-1 D-glyceric acid could be reached using whole cells. InvestiÂŹgation of the effects of the introduced mutations led to a further identification of esÂŹsential amino acids with respect to enzyme functionality and structural stability. ARTICLE II: KINETIC RESOLUTION OF GLYCERALDEHYDE USING AN ALDEHYDE DEHYDROGENASE FROM DEINOCOCCUS GEOTHERMALIS DSM 11300 COMBINED WITH ELECTROCHEMICAL COFACTOR RECYCLING. WULF, H., PERZBORN, M., SIEVERS, G., SCHOLZ, F. & BORNSCHEUER, U. T. (2012). J. Mol. Catal. B Enzym. 74, 144-150. Two aldehyde dehydrogenases (ALDH) from Escherichia coli BL21 and Deinococcus geother-malis were cloned, characterized and evaluated according to their applicability for a bio-catalysis setup with electrolytic cofactor recycling. Both ALDHs turned out to have a simÂŹilar substrate scope and favor short to medium chain aldehydes and both oxidize glyceraldeÂŹhyde to D-glyceric acid. The ALDH variant of D. geothermalis shows higher specific activity towards glyceraldehyde and has an elevated optimum temperature compared to the BL21 enzyme. Due to the higher specific activity of the ALDH of D. geothermalis, this enzyme was used to conduct a kinetic resolution of glyceraldehyde with electrolytic NAD+ recycling at a glassy carbon foam electrode with ABTS as redox mediator yielding in 1.8 gâąl-1 glyceric acid. ARTICLE III: PROTEIN ENGINEERING OF A THERMOSTABLE POLYOL DEHYDROGENASE. WULF, H.*, MALLIN, H.*, BORNSCHEUER U.T. (2012). Enzyme Microb. Technol. 51, 217-224 (*equally contributed). The new enzyme polyol dehydrogenase PDH-11300 from D. geothermalis was extensively characterized regarding its temperature optimum and thermostability. A peptide stretch responsible for substrate recognition from the PDH-11300 was substituted by this particular stretch of a homolog enzyme, the galactitol dehydrogenase from Rhodobacter sphaeroides (PDH-158), resulting in a chimeric enzyme (PDH-loop). The substrate scopes were deter-mined and basically the chimeric enzyme represented the average of both wild-type en-zymes. A rather unexpected finding was the notably increased T5060, by 7°C to 55.3°C, and an increased specific activity against cyclohexanol. Finally, the cofactor specificity was sucÂŹcess-fully altered from NADH to NADPH by an Asp55Asn mutation, which is located at the NAD+ binding cleft, without influencing the catalytic properties of the dehydrogenase. ARTICLE IV: A SELF-SUFFICIENT BAEYER-VILLIGER BIOCATALYSIS SYSTEM FOR THE SYNTHESIS OF Ɛ-CAPROLACTONE FROM CYCLOHEXANOL. MALLIN, H. *, WULF, H. *, BORNSCHEUER U.T. (2013). Enzyme Microb. Technol., online, DOI: 10.1016/j.enzmictec.2013.01.007 (*equally contributed). The application of the engineered PDH-loopN mutant [1] (Article III) for the production of Δ-caprolactone from cyclohexanol was investigated in a co-immobilization approach with the cyclohexanone monooxygenase from Acinetobacter calcoaceticus. Biotransformation with solubilized enzymes led to an isolated yield of 55% pure Δ-caprolactone with no residual cy-clohexanol to be detected. During the immobilization experiments a higher enzyme ratio in favor of the CHMO led to higher reaction velocities. Similarly, the addition of soluble fresh CHMO during reuse of co-immobilization batches significantly increased the activity identi-fying the CHMO as the bottleneck in this reaction setup.
Metabolomics is the scientific study of metabolites of an organism, cell, or tissue. Metabolomics makes use of different analytical approaches. In this thesis, an analytical platform consisting of proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR), gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS, EI/quadrupol) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS, ESI/TOF) was used for metabolite analysis. Due to the high physicochemical diversity of metabolites, the usage of different analytics is profitable. Focusing on metabolome analysis of microorganisms, the development of viable protocols was prerequisite. To ensure metabolome samples of best possible quality, particularly the sampling procedure has to be optimized for each microorganism to be analyzed individually. In microbial metabolomics, the energy charge value is a commonly used parameter to assure high sample quality (Atkinson 1968). The pathogenic bacterium Staphylococcus aureus and the biotechnical relevant bacterium Bacillus subtilis were main target of research. The sampling protocol development âA protocol for the investigation of the intracellular Staphylococcus aureus metabolomeâ (Meyer et al. 2010) and âMethodological approaches to help unravel the intracellular metabolome of Bacillus subtilisâs (Meyer et al. 2013) confirmed the need for development and verification of viable protocols. It was observed, that minor differences in the sampling procedure can cause major differences in sample quality. Using the validated analytical platform and the optimized protocols, we were able to investigate the metabolome of S. aureus and B. subtilis under different conditions. Investigations of the pathogenic bacterium S. aureus are of major interest due to its increasing resistance to antibiotics. Methicillin (multi)-resistant S. aureus (MRSA) strains are responsible for several difficult-to-treat infections. The cell wall of bacteria is the target of an array of antibiotics, like the beta-lactam antibiotics. Our study âA metabolomic view of Staphylococcus aureus and Its Ser/Thr kinase and phosphatase deletion mutants: Involvement in cell wall biosynthesisâ (Liebeke et al. 2010) revealed the influence of the serine-threonine kinase on cell wall biosynthesis of S. aureus. LC-MS based metabolome data uncovered prevalent wall teichoic acid precursors in the serine-threonine kinase deletion mutant (ÎpknB), and predominantly peptidoglycan precursors in the phosphatase deletion mutant (Îstp), compared to the S. aureus wild type strain 8325. This uncovered a so far undescribed importance of the serine-threonine kinase on the cell wall metabolism and provides new insights into its regulation. The nasopharynx and the human skin are often the ecological niche of S. aureus. Furthermore, S. aureus exists outside its host, for example on catheters. Depending on its niche, S. aureus is exposed to several stress factors and limitation conditions, such as carbon source limitation and starvation. To cope with the latter, a number of regulatory cellular processes take place. In âLife and death of proteins: a case study of glucose-starved Staphylococcus aureusâ (Michalik et al. 2012) protein degradation during glucose starvation was monitored. An intriguing observation was that proteins involved in branch chain amino acid biosynthesis and purine nucleotide biosynthesis were distinctly down-regulated in the clpP mutant. This lead to the assumption of a stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Intracellular metabolome data revealed higher GTP concentrations in the clpP mutant. This may explain the higher CodY activity and thereby stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Since different S. aureus strains are known to colonize different niches, global carbon source (glucose, glucose 6-phosphate, glycerol, lactate, lactose and a mixture of all) and carbon source limitation dependent exo-metabolome analyses were performed using three different S. aureus strains (HG001: laboratory strain, EN493: human endocarditis isolate and RF122: bovine mastitis strain). The most apparent observation was that RF122 can utilize lactose best, while EN493 and HG001 are better at utilizing glucose-6-phosphate compared to the bovine RF122 strain. Bacillus subtilis is an extensively studied Gram-positive and non-pathogenic bacterium. In the functional genomics approach âSystem-wide temporal proteomics profiling in glucose-starved Bacillus subtilisâ (Otto et al. 2010) growth phase dependent changes in the proteome, transcriptome and extracellular metabolome were monitored. By mass spectrometric analysis of five different cellular subfractions, ~ 52% of the predicted proteins could be identified. To confirm and complete the proteomic data transcriptome and extracellular metabolome analyses were performed. The extracellular metabolome data ensured that cells were glucose-starved and revealed growth phase dependent metabolic footprints. In âA time resolved metabolomics study: The influence of different carbon sources during growth and starvation of Bacillus subtilisâ ((Meyer et al. 2013) submitted) four different compounded cultivation media were investigated as only glucose, glucose and malate, glucose and fumarate and glucose and citrate as carbon source. It could be shown, that B. subtilis is able to maintain an intracellular metabolite homeostasis independent of the available carbon source. On the other hand, in the exo-metabolome, carbon source as well as growth phase dependent differences were detected. Furthermore, in this study the influence of ATP and GTP on the activation of the alternative RNA polymerase sigma factor B (ÏB) was discussed. The concentration of ATP and GTP decreased for all conditions, as cells entered the stationary growth phase. While cell growth on solely glucose and during growth on glucose and additional malate, the ATP and GTP concentrations increased slightly when the consumption of the second carbon source was initiated. Only under these conditions, a considerable ÏB activity increase during the transition from exponential to stationary growth phase was observed. Furthermore, the developed sampling protocol for metabolome analysis of B. subtilis enabled us to be part of a âmulti omicsâ system biological approach to study the physiological adjustment of B. subtilis to cope with osmotic stress under chemostat conditions.
This thesis aims at improving the current representation of adaptation in economic frameworks of climate change by a) accounting for the time-dependent evolution of the adaptive capacities of countries and b) quantifying unwelcome feedbacks of the adaptation process. In this context, it is proposed that economic assessments of climate change incorporate adaptation as a cyclic and phase-dependent process while devising their cost methodologies. A phase-dependent process acknowledges the existence of adaptation barriers while a cyclic process accounts for potential unwanted feedbacks of adaptation. By analyzing economic assessments against this framework, it is shown that dependencies between phases of adaptation and phases altogether are often disregarded. Furthermore, potential negative consequences associated with adaptation are rarely considered and adaptation is generally assumed to be unconstrained. The assumption of unconstrained adaptation is only acceptable in the context of high adaptive capacity. This concept was further investigated through a review of vulnerability assessments regarding their operation of the adaptive capacity component. It was found that adaptive capacity is mostly equated to proxies that reflect the knowledge, financial and livelihood capacities of the system under analysis. With this theoretical considerations in mind, a dynamic representation of adaptive capacity was elaborated at a country-level. The Human Development Index (HDI) was used as a proxy of the adaptive capacity of countries and its evolution in time extrapolated. The time required for countries to achieve developed world standards of human development was then estimated. The results indicate that between 2005 and 2020, half of the world population will live in countries with low adaptive capacity. This percentage is then progressively reduced to 15% in the year 2050, with marked regional differences. The time required for a country to achieve an appropriate level of development sets a clear constraint on when, and to what extent, the country can engage on climate change adaptation. This does not imply that adaptation will not take place before development occurs. Rather, it calls for adaptation options to be tailored in order to t the current and future adaptive capacities of countries. Obtaining higher levels of adaptive capacity is likely to be associated with negative consequences for the climatic system. The statistical relation between HDI and per-capita emissions of countries was established and future projections made. Between 2010 and 2050 approx. 300 Gt of CO2 are estimated to be associated with the increase of adaptive capacities of current developing countries. This value represents about 30% of the allowed CO2-budgets to restrict global temperatures to an increase of 2 degrees by 2100 compared to pre-industrial times - conditional to a 25% risk of failing to meet the target. For the case of sea-level rise, the modelling framework DIVA (Dynamic Interactive Vulnerability Assessment) was used in order to illustrate the drawbacks of a simplistic representation of adaptation. The results show that adaptation via the construction of protective infrastructure might be economically feasible for particular countries. For others, modeled results fail to provide a clear choice between adaptation or inaction. The assumption of unconstrained adaptation resulted in the valuation of costly protection options whose financial and knowledge requirements can be at odds with the capacities of some coastal countries - namely developing countries. Further, infrastructural protection as adaptive measure to prevent coastal damages can have the counter-productive effect of raising the amount and value of assets at risk. This is a direct result of DIVA disregarding the potential unwelcome feedbacks of adaptation itself. In conclusion, the full potential of economic assessments of climate adaptation is likely to remain unlocked as long as adaptation continues to be misrepresented. The methodologies discussed in this work provide a way forward to alleviate this deficiency in forthcoming assessments. For the case of sea-level rise, the modeling framework DIVA (Dynamic Interactive Vulnerability Assessment) was used in order to illustrate the drawbacks of a simplistic representation of adaptation. The results show that adaptation via the construction of protective infrastructure might be economically feasible for particular countries. For others, modeled results fail to provide a clear choice between adaptation or inaction. The assumption of unconstrained adaptation resulted in the valuation of costly protection options whose financial and knowledge requirements can be at odds with the capacities of some coastal countries - namely developing countries. Further, infrastructural protection as adaptive measure to prevent coastal damages can have the counter-productive effect of raising the amount and value of assets at risk. This is a direct result of DIVA disregarding the potential unwelcome feedbacks of adaptation itself. In conclusion, the full potential of economic assessments of climate adaptation is likely to remain unlocked as long as adaptation continues to be misrepresented. The methodologies discussed in this work provide a way forward to alleviate this deficiency in forthcoming assessments.
In terms of climate change and climate change mitigation, the quantitative knowledge of global carbon pools is important information. On the one hand, knowledge on the amount of carbon cycling among â and stored in â global pools (i.e. Atmosphere, Biosphere, Cryosphere, Hydrosphere, and Lithosphere) may improve the reliability of models predicting atmospheric CO2 concentrations in terms of fossil fuel combustion. On the other hand, the carbon sequestration potential of specific ecosystems allows for estimating their feasibility regarding carbon trade mechanisms such as the Clean Development Mechanism or the Reducing Emissions from Deforestation and Degradation Program (REDD+). However, up to date, the majority of terrestrial carbon assessments have focused on forests and peatlands, leaving a data gap open regarding the remaining ecosystems. This data gap is likely to be explained by the relatively high carbon densities and/or productivities of forests and peatlands. Nevertheless, to get a precise as possible global picture, information on carbon pools and sequestration of other ecosystems is needed. Although desert ecosystems generally express low carbon densities, they may absolutely store a remarkable amount of carbon due to their large areal extent. In this context, Central Asian Deserts (in particular within the Turanian Deserts, i.e. Karakum, Kysylkum, Muyunkum) likely inhibit comparably high carbon pools as they express a sparse vegetation cover due to an exceptionally high annual precipitation if compared to the Worldâs deserts. In this dissertation, three important woody plant species â Populus euphratica and Haloxylon aphyllum and Haloxylon persicum â of Central Asian Deserts were investigated for their carbon pools and carbon sequestration potential. These species were chosen as they I) locally express high carbon densities, II) are dominant species, III) have a rather large spatial distribution, and IV) have experienced a strong degradation throughout the 20th century. Thus, they likely show a remarkable potential for carbon re-sequestration through restoration and thus for an application of carbon trade mechanisms (CHAPTER I). P. euphratica was investigated in the nature reserve Kabakly at the Amu Darya, Turkmenistan and in Iminqak at the Tarim He, Xinjiang, China. The assessment of Haloxylon species was restricted to the Turanian deserts west of the Tain Shan. To achieve a first scientific basis for large scale estimates, different methodologies, ranging from allometric formulas, over dendrochronology to remote sensing were combined (CHAPTERS II-V). In CHAPTER II allometric formulas were successfully developed for Haloxylon aphyllum and Haloxylon persicum and applied to six study sites distributed over the Turanian Deserts to represent the allometric variability of Haloxylon species in Central Asia. CHAPTER III derives another allometric formula (only based on canopy area) for H. aphyllum and combines it with a remote sensing analysis from the nature reserve Repetek. Thereby, a first large scale estimate covering the Northeastern Karakum Desert of carbon pools related to mono specific H. aphyllum stands is achieved. CHAPTER IV describes the wood structure of Populus euphratica forests in the nature reserve Kabakly (Turkmenistan) and in Iminqak (Xinjiang, China). In CHAPTER V a dendrochronological approach derives models for predicting the Net Primary Productivity (NPP) and the age of P. euphratica in the nature reserve Kabakly. Thereby, a first feasibility assessment regarding remote sensing analyses and the upscaling of the obtained NPP results is carried out. First estimates based on these local studies (CHAPTER VI), reveal carbon densities ranging from 0.1 â 26.3 t C ha 1 for the three investigated species. Highest maximum and median carbon densities were found for P. euphratica, but Haloxylon aphyllum expressed remarkable maximum carbon densities (13.1 t C ha-1), too. The total carbon pools were estimated at 6480 kt C for P. euphratica, 520 kt C for H. aphyllum stands and 6900 kt C for Haloxylon persicum shrubland. Accounting for the extent of degraded areas, the total re-sequestration potentials of the respective species were estimated at 4320 kt C, 1620 kt C and 21900 kt C, this highlighting the remarkable absolute re-sequestration potential of H. persicum shrubland despite its low average carbon densities. In the end, the main results were put into a broader context (CHAPTER VI), discussing the general feasibility of reforestations both in ecological terms as well as in terms of carbon trade mechanisms. A short example highlights the strong connection between the feasibility of reforestations and the global carbon market. Finally, open research questions are brought forth revealing the yet large research potential of Central Asian Desert ecosystems in general and in terms of carbon sequestration.
Objective: The purpose of this study was to determine the accuracy and reliability of Frankfort horizontal plane identification using displays of multi-planar reconstructed MRI images, and propose it as a sufficiently stable and standardized reference plane for craniofacial structures Materials and Methods: MRI images of 43 adolescent randomly selected subjects were obtained from the longitudinal population based cohort study SHIP-2 using a T1-weighted 3D sequence. Five examiners independently identified the three landmarks that form FH plane. Intra-examiner reproducibility and inter-examiner reliability, correlation coefficients (ICC), coefficient of variability and Bland-Altman plots were obtained for all landmarks coordinates to assess reproducibility. Intra-examiner reproducibility and inter-examiner reliability in terms of location and plane angulation were also assessed. Results: Intra- and inter-examiner reliabilities for X, Y and Z coordinates of all three landmarks were excellent with ICC values ranging from 0.914 to 0.998. Differences among examiners were more in X and Z than in Y dimensions. The BlandâAltman analysis demonstrated excellent intra- as well as inter-examiner agreement between examiners in all coordinates for all landmarks. Intra-examiner reproducibility and inter-examiner reliability of the three landmarks in terms of distance showed mean differences between 1.3 to 2.9 mm, Mean differences in plane angulation were between 1.0° to 1.5° among examiners. Conclusion: This study revealed excellent intra-examiner and inter-examiner reproducibility of Frankfort Horizontal plane through 3D landmark identification in MRI. Sufficiently stable landmark-based reference plane could be used for different treatments and studies.
Aim: To evaluate the association of Insulin-like Growth Factor (IGF) I related variables with periodontitis in the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP). Material and Methods: From the cross-sectional SHIP, 2293 subjects with clinical attachment loss (CAL) data and 2398 subjects with tooth count data aged 20-59 years were analysed. Serum IGF-I and IGF binding protein (BP)-3 levels were determined by chemiluminescence immunoassays. Linear and logistic regressions with fractional polynomials were used to study associations between IGF-related variables and mean CAL or high tooth loss. For non-linear relations between IGFBP-3 and mean CAL, graphical presentations of fractional polynomials were used to deduce knots for linear splines. Results: In fully adjusted models, for serum IGFBP-3 values â€1200 ng/mL, mean CAL increased significantly for decreasing serum IGFBP-3 levels (B=-0.027 (95% CI, -0.049; -0.005), p=0.02). The odds for high tooth loss decreased significantly for high serum IGFBP-3 values (OR=0.97 (0.95; 0.99), p=0.02). Serum IGF-I levels and the IGF-I/IGFBP-3 ratio were not related to mean CAL or tooth loss after full adjustment. Conclusions: Low serum IGFBP-3 levels might be associated with higher levels of periodontal disease. Neither serum IGF-I nor IGF-I/IGFBP-3 ratios were associated with periodontitis.
Die dentale Plaque beeinflusst entscheidend die Ătiologie von Karies, Parodontitis und Periimplantitis. Die Plaque stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar, weil ihre Eliminierung durch mechanische Reinigung aufgrund der schweren ZugĂ€nglichkeit nur unvollstĂ€ndig gelingt. Antiseptische MundspĂŒlungen können zwar ĂŒber die Senkung der Bakterienzahl das Plaquewachstum hemmen, allerdings ohne dabei die Plaque selbst zu eliminieren. DarĂŒber hinaus sind nur wenige antiseptische Wirkstoffe aufgrund möglicher Nebenwirkung fĂŒr die Daueranwendung geeignet. Als mögliche Option zur Inaktivierung der Mikroorganismen in der Plaque bei gleichzeitiger Plaqueelimination wurde die Anwendung von Argonplasma, erzeugt mit dem kinpen09, an S. sanguinis Biofilmen, kultiviert im EuropĂ€ischen Biofilmreaktor (EUREBI) bzw. in der 24-Well-Platte, untersucht. In beiden Modellen konnte auf TitanplĂ€ttchen innerhalb von 72 h ein homogener, stabiler, gut analysierbarer Biofilm (>6,9 log10 KbE/ml) erzeugt werden. Trotz der signifikant stĂ€rkeren Biofilmbildung im EUREBI war die erzielte Differenz von 0,4 log10 KbE/ml ohne praktische Relevanz, so dass beide PrĂŒfmodelle gleichermaĂen zur Erprobung der Wirksamkeit von Plasmaquellen geeignet sind. Verglichen mit der Kontrolle war in beiden Biofilmmodellen nach der lĂ€ngsten gewĂ€hlten Einwirkungszeit von 180 s eine signifikante Reduktion des Biofilms um 0,6 log10 KbE/ml bzw. 0,5 log10 KbE/ml erreichbar. Im Vergleich zur Wirksamkeit des kinpen09 in anderen Studien bildet S. sanguinis offensichtlich einen schwierig eliminierbaren Biofilm aus, wobei die Reifungszeit des Biofilms sowie andere Plasmazusammensetzungen und Behandlungseinstellungen die vergleichsweise geringe EffektivitĂ€t beeinflusst haben dĂŒrften. Um die Wirksamkeit gegen S. sanguinis Biofilme zu verbessern, sind weitere Untersuchungen mit reduziertem Abstand zwischen Plasmaquelle und Biofilm, verĂ€nderter Zusammensetzung des Plasmas sowie mit anderen Plasmaquellen erforderlich. SchlĂŒsselwörter: S. sanguinis Biofilm, Biofilmreaktor, Mikrotiterplattenbiofilmmodell, kaltes AtmosphĂ€rendruckplasma, Argonplasma, kinpen09
Hintergrund: Psychiatrische Institutsambulanzen (PIA) sind in Deutschland inzwischen weit verbreitet, deren Nutzen fĂŒr gerontopsychiatrische Patienten jedoch wenig untersucht. Methoden: In einem PrĂ€-Post-Studiendesign werden Effekte durch die PIA-Behandlung hinsichtlich Hospitalisierung, Polypharmazie und Effizienz analysiert. Datengrundlage sind retrospektiv erhobene Routinedaten der Jahre 2003 bis 2006 von 114 im Jahr 2006 durch die PIA Stralsund behandelten Altenheimbewohnern. Ergebnisse: FĂŒr Patienten ohne stationĂ€re Voraufenthalte wĂ€hrend der dreijĂ€hrigen PrĂ€phase vor Behandlung durch die PIA und Heimbewohner mit geringem stationĂ€rem Behandlungsbedarf finden sich keine signifikanten Ergebnisse. Bei Patienten mit hohem Behandlungsbedarf (heavy-user) ist hinsichtlich der Hospitalisierungsdauer- und HĂ€ufigkeit eine Reduktion um durchschnittlich 50 Tage (83%) bzw. 2 Aufenthalte (69%) festzustellen. Auch ist fĂŒr diese Patientengruppe eine Effizienzsteigerung in Höhe von mehr als 10.000⏠pro Patient und Jahr nachweisbar. Es wird fĂŒr keine der drei Patientengruppen eine AbschwĂ€chung des zuvor beobachteten Trends zunehmender Verschreibung somatischer und psychiatrischer Arzneimittel gefunden. Diskussion und Schlussfolgerung: Heavy user profitieren von der aufsuchenden und multiprofessionellen Behandlung der PIA, fĂŒr weitere Heimbewohner deutet sich die Behebung einer bisherigen Unterversorgung an. Insbesondere fĂŒr jĂŒngere Patienten und langjĂ€hrige Heimbewohner scheint eine Reduktion der Polypharmazie möglich. FĂŒr beide Aspekte sind weiterfĂŒhrende Untersuchungen notwendig.
Die hĂ€ufigste Erblindungsursache weltweit ist die Katarakt. Etwa 85% der betroffenen Menschen leben in den LĂ€ndern der Dritten Welt. Durch eine zunehmende TrĂŒbung der Augenlinse verlieren die Patienten stĂ€ndig an Sehkraft bis sie vollstĂ€ndig erblinden. Die Möglichkeit zur Behandlung der Katarakt besteht in einer Operation, bei der die eigene trĂŒbe Linse entfernt und an deren Stelle eine Kunstlinse implantiert wird. In dieser Studie wurden zwei etablierte OP Verfahren, die Small Incision Cataract Surgery und die Phakoemulsifikation unter den Bedingungen eines ambulanten EyeCamps evaluiert. Die SICS stellt derzeit den besten Kompromiss der Kataraktchirurgie in der Dritten Welt dar, da sie ohne komplizierte technische Hilfsmittel auskommt, kostengĂŒnstig in der DurchfĂŒhrung ist und sehr gute postoperative Ergebnisse bietet. Die Phakoemulsifikation ist die verbreiteteste Methode in den Industrienationen. Sie bietet ebenfalls sehr gute postoperative Ergebnisse, ist aber auch technisch sehr anspruchsvoll und in den OP Kosten deutlich teurer als die anderen OP Techniken. Im Zeitraum von vier Tagen wurden 117 Patienten am Grauen Star operiert. Das GeschlechterverhĂ€ltnis lag bei 57 Frauen (48,7%) zu 60 MĂ€nnern (51,3%). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 69,84 Jahre. Es wurde an 72 rechten Augen (61,5%) und 45 linken Augen (38,5%) operiert. Mit SICS Technik wurden 65 Patienten (55,6%) behandelt. Eine Phakoemulsifikation erfolgte bei 52 Patienten (44,4%). Beide OP Verfahren waren bezĂŒglich des postoperativen Sehvermögens gleich. Bei der Phakoemulsifikation betrug der gemittelte Durchschnittsvisus 0,37, bei der SICS 0,32. Statistisch bestand kein signifikanter Unterschied p=0,196. Im Bezug auf intra- und postoperative Komplikationen traten bei der Phakoemulsifikation vermehrt Zonulolysen (n=6:1) auf, was jedoch auch auf den höheren Anteil an Patienten mit Pseudoexfoliationssyndrom (n=5:1) zurĂŒckzufĂŒhren sein könnte. Weiterhin wurden mehr postoperative Keratopathien bei der Phakoemulsifikation beobachtet (n=14:5). Kapselrupturen traten in beiden Gruppen etwa gleich hĂ€ufig auf (n=3:2). Insgesamt konnte gezeigt werden, dass durch die technische Weiterentwicklung in der Phakoemulsifikation ( Oertli Catarhex© Phakomaschine und die EasyPhaco© Tips) auch unter den Bedingungen der Dritten Welt gleichwertige Ergebnisse erzielt werden können wie mit der Small Incision Cataract Surgery.
In AbhĂ€ngigkeit von der Dauer, der Art und des mechanischen Anspruchs eines operativen Eingriffs kommt es nachweislich zu Perforationen von Operationshandschuhen und damit zu einer Aufhebung der aus infektionsprophylaktischen GrĂŒnden erforderlichen intakten Barriere zwischen Operateur bzw. medizinischem Personal und dem Patienten. Dabei spielen intakte Handschuhe nicht nur eine tragende Rolle hinsichtlich des beiderseitigen Schutzes vor durch Blut und andere KörperflĂŒssigkeiten ĂŒbertragenen Infektionskrankheiten wie HIV, HBV und HCV, sondern auch vor bakteriellen Ăbertragungen als einer potentiellen Ursache postoperativer Wundinfektionen. Die Perforationsrate von Handschuhen korreliert mit der Tragedauer, wobei eine Vielzahl der Handschuhperforationen nicht sofort oder ĂŒberhaupt nicht bemerkt wird. Dabei sind Handschuhperforationen ĂŒberproportional hĂ€ufig an der nicht dominanten Hand lokalisiert. Im Gesamtergebnis der durchgefĂŒhrten Untersuchung und einer VorgĂ€nderstudie [1] konnte unter realen Operationsbedingungen eine Gesamtperforationsrate von 18,2 % nachgewiesen werden. Es fanden 12 Bakterientranslokationen, entsprechend einer Translokationsrate von 22,2 %, bezogen auf die Gesamtzahl perforierter Handschuhe, statt und zwar nach einer Tragezeit ab 90 min [1] bzw. in dieser Untersuchung bereits nach 62 min. Das Vorhandensein fĂŒr bakterielle Erreger permeabler Handschuhperforationen ermöglicht ebenso eine Passage von Viren. Ein regelmĂ€Ăiger intraoperativer Handschuhwechsel fĂŒr den viszeralchirurgischen Operateur und/oder double gloving stellen aus den Untersuchungsergebnissen abgeleitete Möglichkeiten dar, die notwendige intakte Barriere aufrecht zu erhalten bzw. wiederherzustellen. DiesbezĂŒglich ist eine Differenzierung zwischen unterschiedlichen chirurgischen Disziplinen und den jeweils unterschiedlichen Aufgaben innerhalb des Operationsteams vorzunehmen, da zwangslĂ€ufig erhebliche Unterschiede bei den Perforationsraten bestehen. Das in diesem Zusammenhang untersuchte und aus jeweils doppelt ĂŒbereinander getragenen Operationshandschuhen bestehende Indikatorsystem erwies sich in der aktuellen Untersuchung als effektiv. Ăber den Untersuchungszeitraum von einem Jahr zeigte sich eine deutlich zunehmende Verbesserung in der visuellen Detektion von Perforationen durch die einzelnen Mitglieder des Operationsteams, wobei die Erkennungsrate bei 70 % lag. Die Empfehlung eines intraoperativen Handschuhwechsels nach spĂ€testens 90 min fĂŒr den ersten und zweiten viszeralchirurgischen Operateur sowie nach 150 min fĂŒr die ĂŒbrigen Teilnehmer der Operation kann durch die vorliegende Untersuchung untermauert werden. Der intraoperative Einsatz des Indikatorsystems ist aufgrund guter Erkennbarkeit von Perforationen in Verbindung mit erhöhter Sicherheit durch das systemeigene double gloving grundsĂ€tzlich zu empfehlen.
Diese Arbeit untersucht den Zusammenhang zwischen 10 verschiedenen Höckerneigungen vom Eckzahn bis zum zweiten Molar von Ober- und Unterkiefer und ihre Bedeutung fĂŒr die funktionelle Okklusion. DafĂŒr wurden AbdrĂŒcke von 18 Probanden genommen und eingescannt. Die generelle Verteilung der Höckerneigungen unterstĂŒtzt das Konzept der sequenziellen Okklusion mit Eckzahndominanz. Die statistische Analyse erbrachte mathematische ZusammenhĂ€nge zwischen den verschiedenen Winkeln. Es wurde eine Art Formelwerk erstellt, das im Vergleich zu CAD-/CAM-Systemen ungeeignet fĂŒr die Rekonstruktion des individuellen Zahns ist. Es könnte jedoch einen Ansatz zur Optimierung von ProthesenzĂ€hnen darstellen.
Fragestellung:In der vorliegenden Dissertation wurde unter Verwendung eines psychophysiologischen Paradigmas zur prĂ€attentiven Aufmerksamkeit sowie neuropsychologischer Tests zur kontrollierten Aufmerksamkeit schizophrene Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen unter Beachtung einer Vielzahl soziodemografischer und klinischer Einflussfaktoren im Quer- und im LĂ€ngsschnitt untersucht. Eine gestörte Informationsverarbeitung gilt als pathogenetischer Faktor der schizophrenen Erkrankung und bildete den theoretischen Rahmen. Von weiterem Interesse war der Zusammenhang zwischen prĂ€attentiver und kontrollierter Aufmerksamkeit im Sinne konvergenter und diskriminanter KonstruktvaliditĂ€t. Methode:Die Untersuchung folgte dem Behandlungsverlauf schizophrener Patienten, die erstmalig bei Klinikaufnahme und nach vier Wochen stationĂ€rer Behandlung untersucht wurden. PrĂ€attentive Aufmerksamkeit wurde mithilfe der PrĂ€pulsinhibition der Schreckreaktion (PPI) unter Verwendung der stimulus onset asynchronies(SOAs) 30, 60, 90, 120, 240ms und kontrollierte Aufmerksamkeit mithilfe der Tests geteilte Aufmerksamkeit und Reaktionswechsel aus der Testbatterie zur AufmerksamkeitsprĂŒfung (TAP) operationalisiert. FĂŒr die Auswertung der neuropsychologischen Tests wurde DPrime als MaĂ fĂŒr die Reaktionsgenauigkeit und der Median der Reaktionszeiten in ms als MaĂ fĂŒr die Reaktionsgeschwindigkeit verwendet. In der Querschnittsanalyse wurden 33 schizophrene Probanden und 33 gesunde Kontrollen und in der LĂ€ngsschnittanalyse wurden 13 schizophrene Probanden und 17 ge-sunde Kontrollen jeweils vergleichbarer Bildung untersucht. FĂŒr die Zusammenhangsanalyse zwischen PPI und kontrollierter Aufmerksamkeit standen die Tests âgeteilte Aufmerksam-keitâ, âAufmerksamkeitswechselâ sowie âArbeitsgedĂ€chtnisâ von 33 gesunden Probanden und 26 schizophrenen Patienten zur VerfĂŒgung. Ergebnisse:In der Querschnittsanalyse konnte nur fĂŒr mehrfacherkrankte und medikamentös vorbehandelte Patienten psychophysiologische und neuropsychologische Defizite im Vergleich zu gesunden Kontrollen gefunden wer-den. Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum stellten neben vereinzelten EinflĂŒssen keine profunden Moderatorvariablen dar, was auch fĂŒr klinische Variablen wie die Medikamentendo-sis, das Ersterkrankungsalter und die Psychopathologie galt. Das SOA 60ms wies einen ne-gativen Zusammenhang zur Anzahl der stationĂ€ren Aufenthalte auf. Zwischen Kontrollen und Ersterkrankten ergaben sich keine Unterschiede in der PPI, beide schnitten signifikant besser als mehrfacherkrankte Patienten ab. FĂŒr die Neuropsychologie war die medikamentöse Vorbehandlung unabhĂ€ngig von der Medikamentendosis und der Erkrankungsdauer der entscheidende Nachteil. Die Art des Neuroleptikums hatte keinen Einfluss. Die Befunde lieĂen sich in der Tendenz in der verringerten Verlaufsstichprobe replizieren. Die PPI erwies sich fĂŒr Kontrollen als reliabel mit einer IKK von .687 fĂŒr das SOA 60ms und einer IKK von .740 fĂŒr das SOA 120ms, welches fĂŒr die Patientengruppe nicht nachgewiesen werden konnte. Dort zeigte sich in der Tendenz mehr Bewegung dergestalt, dass Probanden mit einer hohen PPI, die sich sowohl in der Kontroll- als auch in der Patientengruppe fanden, leicht verringerte und Probanden mit einer niedrigen PPI, die eher in der Gruppe der Patienten ver-treten waren, leicht erhöhte Werte nach 4 Wochen aufwiesen. In den neuropsychologischen Tests geteilte Aufmerksamkeit und Reaktionswechsel verbesserten sich Kontrollen und Patienten gleichermaĂen. Zwischen zum Aufnahmezeitpunkt unbehandelten Patienten und Kontrollen wurde erneut kein Gruppenunterschied signifikant. Auch in der LĂ€ngsschnittanalyse war fĂŒr die Variablen Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum sowie fĂŒr die Medikamentendo-sis und die Psychopathologie kein konsistenter Einfluss auf Psychophysiologie oder Neuropsychologie nachweisbar. Zwischen dem SOA 60ms und dem Kennwert Reaktionsgenauigkeit im Test geteilte Aufmerksamkeit wurde ein positiver korrelativer Zusammenhang nur in der Patientengruppe gefunden. Dieses Ergebnis wird kritisch diskutiert, da auch ein Zusammenhang in der Kontrollgruppe und v.a. fĂŒr das durch Aufmerksamkeit modulierbare SOA 120ms erwartet worden wĂ€re. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse sind eingebettet in Literatur, die zeigen konnte, dass die vielfach beschriebenen Defizite in der Informationsverarbeitung schizophrener Patienten oder ihrer Angehörigen auch zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht unabhĂ€ngig von verschiedenen EinflussgröĂen zu bewerten sind. Die Diskussion, ob es sich bei kognitiven Defiziten schizophrener Patienten um state oder um trait marker handelt, ist weiterhin offen. AufklĂ€rung kann von Studien erwartet werden, die gesunde Kontrollen und Patienten vergleichbarer Bildung unter BerĂŒcksichtigung der individuellen Krankheits- und Behandlungsgeschichte untersuchen. Die Verwendung multipler psycho-physiologischer und neuropsychologischer Paradigmen im Sinne eines Multitrait- Multimethod Ansatzes wĂŒrde in zukĂŒnftigen Studien validere Aussagen ermöglichen.
Der Naturstoff Splitomicin war als selektiver Inhibitor (der AktivitĂ€t) der NAD+- abhĂ€ngigen Histon-Desacetylase des Sir2-Proteins Ausgangspunkt der Untersuchungen, ist aber an humanen Enzymen inaktiv und aufgrund der im menschlichen Körper zu erwartenden Hydrolyse der Verbindung weder als Arzneistoff noch als GrundgerĂŒst fĂŒr Analoga geeignet. Da die StabilitĂ€t der Verbindung Voraussetzung dafĂŒr ist, dass die Verbindungen ihre Wirkung entfalten können, und eine Verschiebung der SelektivitĂ€t hin zu humanen Enzymen beabsichtigt war, wurde im Rahmen dieser Arbeit Splitomicin zwar als Leitstruktur ĂŒbernommen aber das heterocyclische Ringsystem auf der Grundlage von Struktur-AktivitĂ€tsbeziehungen modifiziert. Der in Splitomicin enthaltene Sechsring des Pyranons wurde durch einen FĂŒnfring ersetzt. Neben anellierten Imidazolonen wurden Imidazolthione und Chinolinimidazolthione dargestellt, um die StabilitĂ€t der Verbindungen gegenĂŒber HydrolyseeinflĂŒssen zu erhöhen.
Die Identifizierung von unbekannten Toten spielt in der forensischen Medizin eine groĂe Rolle. Die wichtigsten Merkmale sind dabei neben dem Geschlecht, die Kör-perhöhe, das Alter und das Gewicht. Verschiedene Methoden, wie beispielsweise die Körperhöhenbestimmung anhand von Regressionsgleichungen, haben sich etabliert. Ein in diesem Zusammenhang bisher wenig betrachteter Knochen ist das Os sacrum. Zielsetzung Es sollte evaluiert werden, ob eine MR-Anthropometrie möglich ist. Es sollten die etablierten Formeln zur Körperhöhenbestimmung von Penning et al. , Pelin et al. und Karakas et al. an der vorhandenen SHIP-Population ĂŒberprĂŒft werden. Es sollte evaluiert werden, welcher Knochen oder welche der möglichen Kombinationen der Knochen der unteren ExtremitĂ€t und des Os sacrum die höchste VarianzaufklĂ€rung fĂŒr die Körperhöhenbestimmung erreicht. Sollte es sich hierbei um eine bisher unbekannte Kombination handeln, wird eine neue Formel aufgestellt. Methodik In MR-basierten DatensĂ€tzen von 2499 Probanden wurden die KnochenlĂ€ngen von Os sacrum, 5. Lendenwirbelkörper, Femur, Trochanter, Tibia, Fibula und Kondylen vermessen. Körperhöhe, Alter und Gewicht wurden standardisiert im Rahmen der SHIP-Studie erhoben.
Ergebnisse: Die gewĂ€hlte Methode ist zur Beantwortung forensischer Fragestellungen geeignet. Die von Penning et al. erhobenen Formeln können weiterhin an der deutschen Population angewendet werden. Ebenso können die aufgestellten MR-basierten Formeln genutzt werden. Die besten Ergebnisse zur Körperhöhenbestimmung zeigten sich bei der Kombination aller gemessenen KnochenlĂ€ngen. Wurde nur ein einzelner Knochen genutzt, wurden die besten Ergebnisse bei unbekanntem Geschlecht durch die Fibula und bei bekanntem Geschlecht durch die Tibia erreicht. Eine Kombination von Femur und Sacrum verbessert die VarianzaufklĂ€rung signifikant. Das Gleiche gilt fĂŒr die Kombination von Tibia/Os sacrum, und der BeinlĂ€nge/Os sacrum. Die Aussagen von Karakas et al., dass die Körperhöhe nur bei MĂ€nnern durch die Sacrumhöhe bestimmt werden kann und, dass die Sacrumhöhe nur bei Frauen mit dem Alter korreliert, können nicht bestĂ€tigt werden. Die Sacrumhöhe korreliert bei Frauen und MĂ€nnern mit der Körperhöhe, dem Geschlecht, dem Alter und auch mit dem Gewicht. Schlussfolgerung Die Erstellung von Regressionsgleichungen zur Körperhöhenbestimmung mittels MR-basierten DatensĂ€tzen ist möglich. Das Os sacrum ist zur Körperhöhenbestim-mung bei beiden Geschlechtern geeignet. Die besten Ergebnisse zur Körperhöhen-bestimmung liefert die Kombination aller gemessenen KnochenmaĂe. Die Kombination von Femur und Sacrum liefert signifikant bessere Ergebnisse als das Femur allein.
Die transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen bei der Transfusion von Blutprodukten. Rund 80% der TRALI FĂ€lle wird von Alloantikörpern gegen Humane Leukozyten Alloantigene (HLA) und Humane Neutrophilen Alloantigene (HNA) ausgelöst. TRALI zeigt starke Parallelen zur akuten Lungeninsuffizienz (ALI), einer hĂ€ufigen und schwerwiegenden Komplikation in der Intensivmedizin. Die AufklĂ€rung des Pathomechanismus der TRALI könnte daher sehr weitreichende Implikationen fĂŒr das VerstĂ€ndnis des akuten Lungenversagens haben. Der Fokus dieser Arbeit war die Untersuchung der HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten Aggregation von Granulozyten, welche eventuell ein bedeutender Bestandteil der TRALI-Pathogenese ist. Das wichtigste angewendete Messverfahren war der Granulozytenagglutinationstest (GAT), mit dessen Hilfe die Rolle der ZellmotilitĂ€t, des Energiestoffwechsels und der ProteaseaktivitĂ€t in der HNA 2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten Granulozytenaggregation (GA) untersucht wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Aggregation der Granulozyten ein aktiver und energiearmer Prozess ist. WĂ€hrend die Hemmung der aeroben Atmungskette und der Aktin-Reorganisation nur einen geringen, nicht signifikanten Einfluss auf die Aggregation der Granulozyten hat, resultierte sowohl die Inhibition der NADPH-Oxidase als auch die Inhibition von Serinproteasen mit Trypsin-Ă€hnlicher oder Chymotrypsin-Ă€hnlicher SpezifitĂ€t in einer signifikanten AbschwĂ€chung der GA. Es ist jedoch bisher unklar, ob die Wirksamkeit der verschiedenen Inhibitoren auf die Hemmung eines gemeinsamen Signalweges zurĂŒckzufĂŒhren ist, oder ob unterschiedliche, in derselben Zellantwort mĂŒndenden, Signalwege gehemmt werden. Eine Beteiligung von Cystein-, Aspartat- und Metalloproteasen wurde ebenso ausgeschlossen, wie die Beteiligung der Proteinase 3, der humanen Neutrophilen-elastase und Cathepsin G. Die Arbeit zeigt auch, dass sich die HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelte GA mechanistisch von der klassischen, entzĂŒndungsbedingten Aggregation unterscheidet. Die in dieser Arbeit zum ersten Mal beschriebene Rolle von Serinproteasen in der HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten GA stellt den ersten Schritt zur Entwicklung und Erprobung neuer therapeutischer AnsĂ€tze in einem Tiermodell dar und eröffnet möglicherweise Wege zur Behandlung von Antikörper-induzierter TRALI und der akuten Lungeninsuffizienz in der Intensivmedizin.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-AktivitĂ€t bewirkte, die sowohl durch eine unterdrĂŒckte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung lieĂ weitere, AR-unabhĂ€ngige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrĂŒckt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhĂ€ngige Reduktion der Zellzahl zur Folge hĂ€tte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhĂ€ngig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhĂ€ngig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhĂ€ngige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums fĂŒhren. Abirateron ist ein Ă€uĂerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese EffektivitĂ€t liegt möglicherweise in den vielfĂ€ltigen Wirkmechanismen begrĂŒndet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frĂŒhen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Until now proximal caries is still a significant problem in the clinical dentistry in spite of the caries decline recently. As resin infiltration offers a new micro-invasive treatment to arrest the progression of proximal initial carious lesions, this study aimed to evaluate its clinical applicability, safety and effect. In the study population of 50 children, adolescents and young adults (mean age 17.9 years ± 6.8), ten dentists at University of Greifswald applied the infiltration material ICONŸ (DMG, Germany) on non-cavitated proximal lesions in permanent and primary teeth as described in the manual instructions from the producer. The results showed good patient satisfaction with the procedure. The time for the infiltration (24.3 min ± 7.4), which included rubber dam application (7.7 min ± 4), and the effort were perceived as comparable to a composite filling by the dentist or as even easier. In three patients (6%), it was not possible to gain sufficient proximal space for the application of an infiltration. The location of the infiltrated tooth, separation problems as well as the routine of the dentists with the infiltration technique had an effect on the duration of the infiltration. A clear learning curve with a reduction of treatment time for subsequent treatments was observed (P < 0.001). Within the follow-up interval of 12 months, vitality of all infiltrated teeth was still positive and no relevant differences in plaque accumulation or gingival status were recorded. In addition, the infiltrated surfaces showed smooth margins and considerable decrease in the discoloration. In the radiographic evaluation after one year, only two lesions (4.7%) have progressed. Thus, caries infiltration is an applicable method for the treatment of initial non-cavitated proximal lesions without prior temporary tooth separation. Even without special training it can be applied easily by dentist and they experience a clear learning curve within the first 5-10 applications. In addition, the infiltration technique shows a high acceptance by the patients. Furthermore, caries infiltration lead to very good results regarding safety and preventing the lesion progression of non-cavitated proximal caries lesions located in the enamel or in the outer third of dentin.
The LINC (Linker of Nucleo- and Cytoskeleton) complex is an evolutionarily conserved complex of nuclear envelope (NE) proteins that forms a direct connection between the nucleoskeleton and cytoskeleton. Primarily, members of two protein families form the complex: SUN and giant nesprin isoforms that reside in the inner and outer nuclear membrane, respectively, thus forming a âbridgeâ across the NE. Lamin A/C and emerin are additional LINC complex components. Mutations in the genes encoding the LINC complex components have been associated with at least a dozen diseases, the majority of them muscular diseases. Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD), an inherited neuromuscular disorder with variable clinical presentation, is one of these diseases. But only around 46% of all EDMD patients are linked to a disease allele. Except of SUN1 and SUN2 all known LINC complex components had been associated with EDMD. Following a functional candidate gene approach the SUN1 and SUN2 genes were sequenced in a cohort of pseudoanonymized 175 EDMD patients without a known mutation and 70 patients with known causative mutations in other LINC components. Based on these results the pathomechanism causing the phenotype in patients with SUN1 or SUN2 mutations was investigated. Autosomal recessive inheritance was observed in one patient with compound heterozygous SUN1 mutations. Patient myoblasts showed defective protein interactions within the LINC complex, altered mRNA expression levels of some LINC components, an enhanced differentiation rate and defects in myonuclear organization. This provides first insights into a new pathomechanism based on weakening of the LINC complex and resulting in disruption of myonuclear alignment. In six patients with known EMD or LMNA mutations additional heterozygous SUN1 or SUN2 mutations modifying the disease have been identified, causing a significantly more severe course. Thus the modifying effect of SUN mutations found in the present study helps to explain the clinical intra- and interfamilial variability observed in EDMD. Further evidence for the influence of mutations in LINC complex components on the molecular pathology of muscular dystrophies comes from a study on primary fibroblasts of a patient suffering Duchenne muscular dystrophy (DMD) and of a patient showing signs of EDMD and Charcot-Marie-Tooth syndrome (CMT). The DMD patient had apart from a mutation in the DMD gene two variants in genes encoding the LINC components nesprin 1α2 and SUN1. The EDMD/CMT patient carried two variants in nesprin 1α1 and SUN2. Fibroblasts of both patients showed changes in cell adhesion, cell migration, senescence and stress response as well as characteristics typical for laminopathies like changes in nuclear shape and NE composition. Mutations in genes encoding LINC complex proteins are also associated with a number of other diseases. Pleiotropic LMNA mutations have also been linked with progeroid syndromes â genetic diseases that mimic clinical and molecular features of aging including Hutchinson Gilford progeria syndrome (HGPS), mandibuloacral dysplasia (MAD), restrictive dermopathy (RD) and atypical Wernerâs syndrome (aWS) as well as a couple of overlapping phenotypes. MAD and RD can also be caused by mutations in ZMPSTE24, a gene encoding the ZMPSTE24 metalloproteinase necessary for the processing of prelamin A to mature lamin A. It is expected that insights into the pathomechanism of this group of diseases might provide clues to normal aging process. Analyzing RD and MAD patients for mutations in the ZMPSTE24 gene, some novel mutations have been identified. Based on this results and a review of the literature regarding ZMPSTE24 mutations could be shown that all mutations involved in RD are null mutations, whereas all patients with MAD are compound heterozygotes carrying one loss-of-function mutation and one missense mutation. This shows a clear genotype-phenotype correlation. A further part of this work is the description of the molecular genetics and functional background of a rare, unclassified progeroid syndrome. The clinical course of the affected patient appeared as an accelerated HGPS finally ending up in a delayed RD with overlapping clinical features of MAD. Mutational analysis revealed a homozygous LMNA mutation caused by a partial uniparental disomy of chromosome 1. Immunohistological analyses of tissue samples taken at the beginning and the end of the disease course showed a decreasing amount of lamin A and increasing amounts of DNA double strand breaks. Functional analysis in transfected human normal fibroblasts showed an impaired ability of the mutant lamin A to recruit 53BP1, a component of the DNA repair pathway, to damaged DNA sites. This case provides the first evidence of human lamin A direct involvement in DNA repair and that increased DNA damage is a major pathophysiological factor in progeroid laminopathies.
Einleitung: Akuter und chronischer Alkoholkonsum sind bezĂŒglich Ursache, Diagnostik und Therapie des polytraumatisierten Patienten ein bedeutender Faktor. Die Studie untersuchte den bisher nur in der post mortem Diagnostik nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Harnblasenvolumen (HBV) und Blutalkohol in einem in vivo-Kollektiv, sowie die Genauigkeit der US-Formel gegenĂŒber der 3D-Volumetrie in der CT zur Volumenberechnung. Material und Methoden: Die Methodenbetrachtung zur Volumenmessung erfolgte mittels Phantomkörperberechnung. CT-Untersuchungen, Laborparameter, toxikologische Befunde und Anamnese von 1242 polytraumatisierten Patienten wurden retrospektiv betrachtet, in die finale Studienpopulation wurden 831 Patienten aufgenommen. Das VerhĂ€ltnis von Harnblasenvolumen zu HĂ€matokrit bzw. HĂ€moglobin dienten als Surrogatparameter. U-Test, ROC-Analysen, Cutoff-Wert-Bestimmung und der Spearmans Korrelationskoeffizient kamen zur statistischen Analyse und Auswertung zur Anwendung. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikant geringere mittlere Abweichung der 3D-Volumetrie von 6,79 ± 2,3 % zum Realvolumen im Vergleich zur US-Volumetrie mit 21,2 ± 7,9 % in der Modellbetrachtung. Es existierte ein signifikanter Unterschied (US: p < 0,01; 3D: p < 0,01) zwischen Patienten mit pos. und neg. toxikologischem Befund. Positive toxikologische Befunde korrelieren signifikant positiv mit dem HBV (US: r = 0,352; 3D: r = 0,405; p †0,01). Berechnungen mittels 3D-Volumetrie des HBV polytraumatisierter Patienten ergab eine SensitivitĂ€t/SpezifitĂ€t von 50,9 % / 76,3 % bei einem Cutoff von 416,3 ml hinsichtlich einer Alkoholintoxikation. Die SensitivitĂ€t konnte auf 64,2 % gesteigert werden, wenn ein Index aus HBV und Serumkreatinin berechnet wird. HierfĂŒr liegt der Cutoff-Wert bei 4,2 ml*l/ÎŒmol. Diskussion: Die CT-Volumetrie ist die verlĂ€sslichere und genauere Messmethode zur Bestimmung des HBV. Der Zusammenhang zwischen einem gesteigertem HBV und einem positivem Ethanolkonsum ist signifikant und sollte als suspektes radiologisches Zeichen fĂŒr eine Ethanolintoxikation Beachtung finden.
Ein Mythos ist weder eine Denkweise noch eine ErzĂ€hlung, er ist ein Prinzip, das sich im Text als unbewusster Subtext unabhĂ€ngig von Inhalt und Plot zeigt. Dieses Prinzip ist charakterisiert durch seine drei Merkmale NarrativitĂ€t, FiktionalitĂ€t und FunktionalitĂ€t. Politische Mythen tragen zur Nationenbildung bei. Im Falle Litauens ist die Literatur der Zwischenkriegszeit sehr geeignet fĂŒr die Untersuchung politischer Mythen. Diese Dissertation behandelt 24 Romane aus der litauischen Zwischenkriegszeit von GabrielÄ PetkeviÄaitÄ, Vincas Mykolaitis, Ieva SimonaitytÄ, Vladas Andriukaitis, Liudas DovydÄnas, Jurgis Jankus, Sofija KymantaitÄ-ÄiurlionienÄ, Juozas Tumas, Juozas PaukĆĄtelis, Juozas GruĆĄas, Antanas Ćœukauskas, Jonas MarcinkeviÄius, Ignas Ć einius, Kazys Puida, Kazys Boruta, PetronÄlÄ OrintaitÄ-JanutienÄ, Ć atrijos Ragana, Antanas VaiÄiulaitis und Petras Cvirka. Die Romane beinhalten politische Mythen, die sich auf das GroĂfĂŒrstentum Litauen, auf das litauische Dorf und auf den Widerstand gegen Gegner der litauischen UnabhĂ€ngigkeit beziehen. Interessanter Weise entspricht die so konstruierte litauische nationale IdentitĂ€t nicht immer den Werten, die zur GrĂŒndung des litauischen Nationalstaats gefĂŒhrt haben.
In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro und in vivo die Rolle der Thrombozyten in der Sepsis untersucht. In vitro wurde humanes plĂ€ttchenreiches Plasma und Vollblut mit LPS und TRAP-6 stimuliert und eine mögliche Aktivierung der Thrombozyten durchflusszytometrisch ĂŒberprĂŒft. Im PRP kam es zu einem leichten Anstieg von P-Selektin, einem Aktivierungsmarker und AdhĂ€sionsmolekĂŒl auf Thrombozyten, nach Kostimulation von TRAP-6 und LPS im Vergleich zur TRAP-6 behandelten Gruppe. Im Vollblut zeigte sich nach LPS-Zugabe dagegen ein signifikanter Anstieg von Leukozyt-Thrombozyt-Aggregaten und eine Zunahme der P-Selektin-Expression auf den aggregatbildenden Thrombozyten. In vivo wurde als etabliertes Sepsismodell die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) durchgefĂŒhrt. Weibliche C57BL/6-MĂ€use wurden einer 16 G CASP unterzogen und nach 20 h untersucht. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrollgruppe. Es wurde ein signifikanter Abfall der Thrombozytenzahl im peripheren Blut septischer Tiere beobachtet. Um die Ursache fĂŒr diese verminderte PlĂ€ttchenanzahl zu finden, wurden zuerst immunhistochemische FĂ€rbungen von Leber, Lunge, Niere und Milz angefertigt um dort mögliche Thrombozytenanreicherungen zu entdecken. In diesen zeigte sich allerdings nur in der Leber eine deutliche Zunahme von Thrombozyten nach CASP. In Lunge, Niere und Milz war kein signifikanter Anstieg zu verzeichnen. Als zweiter möglicher Grund fĂŒr die Thrombozytopenie wurde die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) als bekanntes PhĂ€nomen der Sepsis in Betracht gezogen. Zur ĂberprĂŒfung wurde der Fibrinogengehalt im Plasma per ELISA bestimmt, da bei starker Gerinnung dessen Gehalt sinkt. Dabei zeigte sich allerdings eine Zunahme von Fibrinogen im Plasma bei den septischen Tieren im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. Fibrinogen sank also nicht im Sinne einer Verbrauchskoagulopathie, wie es zu erwarten wĂ€re, sondern stieg im Sinne eines Akute-Phase-Proteins. Weiterhin wurde der Einfluss des Chemokinrezeptors CCR4 in der Sepsis untersucht, da CCR4-/--MĂ€use im Vergleich zu C57BL/6-Tieren nach CASP einen Ăberlebensvorteil haben. Zuerst wurde die Expression von CCR4 auf mRNA-Ebene in mononukleĂ€ren Zellen des peripheren Blutes und CD4+-Zellen der Milz 20 h nach CASP gemessen. In beiden Zellpopulationen zeigte sich im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe eine signifikant verringerte Transkription von CCR4. Da auch Thrombozyten CCR4 exprimieren, wurde sowohl die Immunhistochemie, als auch der ELISA bei CCR4-/--Tieren nach CASP durchgefĂŒhrt um mögliche Unterschiede zur Wildtyp-Maus festzustellen. In beidem war allerdings kein Unterschied zwischen C57BL/6- und CCR4-/--Tieren zu sehen. Da Thrombozyten in vitro durch LPS aktiviert wurden, vor allem im Zusammenspiel mit anderen Blutzellen und septische Tiere sowohl eine Thrombozytopenie als auch eine PlĂ€ttchenakkumulation in der Leber zeigten, sind die PlĂ€ttchen im Krankheitsverlauf der Sepsis von Bedeutung. Der Chemokinrezeptor CCR4 scheint im Zusammenhang mit Thrombozyten in der Sepsis von untergeordneter Bedeutung zu sein. In anderen Immunzellen, vor allem T-Helfer-Zellen, wird dessen Expression im Zellkern im Verlauf der Sepsis reguliert und könnte damit Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben.
Trotz intensiver Forschung ist die Pathogenese der Glaukomerkrankung noch nicht vollkommen verstanden. Verschiedene vaskulĂ€re Faktoren wie Bluthochdruck, eine niedrige okulĂ€re Perfusion und ein nĂ€chtlicher Blutdruckabfall wurden als Risikofaktor fĂŒr die Entstehung und Progression der Glaukomerkrankung identifiziert. AuĂerdem wurde in den letzten Jahren das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) mit der glaukomatösen SehnervschĂ€digung in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob und inwieweit das OSAS einen Einfluss auf die okulĂ€re Durchblutung bei Patienten mit primĂ€rem Offenwinkelglaukom hat. Dazu unterzogen sich 46 POWG Patienten einer nĂ€chtlichen Polygraphie. ZusĂ€tzlich wurden der Blutdruck und der Intraokulare Druck (IOD) alle 3 Stunden von 6 Uhr bis 24 Uhr gemessen. 31 der 46 Glaukompatienten hatten ein OSAS. Die sich daraus ergebende PrĂ€valenz von 68% ist deutlich höher als die in der Normalbevölkerung mit 2-4% zu erwartende PrĂ€valenz. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den normal schafenden Patienten und den OSAS Patienten im mittleren okulĂ€ren Perfusionsdruck (mOPD) und im systolischen Blutdruck (SBD). Der diastolische Blutdruck (DBD) und der IOP waren bei den OSAS Patienten signifikant höher. Der mOPD, SBD und DBD waren um 24 Uhr signifikant niedriger als zu allen anderen ermittelten Tageszeiten. Die Glaukomerkrankung wird durch verschiedene Faktoren wie dem Blutdruck, dem Augeninnendruck und der okulĂ€ren Perfusion beeinflusst. Um die Pathogenese jedoch vollkommen zu verstehen sind weitere Studien und Forschungen nötig.
Eine adĂ€quate FlĂŒssigkeitssubstitution stellt im Rahmen der Sepsis und des septischen Schocks einen Grundpfeiler der Basistherapie dar. Hierbei spielt nicht nur die Aufrechterhaltung der MakrohĂ€modynamik, sondern auch der Erhalt der Kapillarperfusion eine entscheidende Rolle. FĂ€llt diese Barriere beispielsweise im Intestinum, folgt die Bakterientranslokation in das Blut und eine VerschĂ€rfung der Sepsis ist die Folge. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass HydroxyethylstĂ€rke-haltige Lösungen immunmodulatorische Eigenschaften besitzen. Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte âĂ€ltererâ (200/0,5) und âneuererâ (130/0,4) HES Lösungen auf die intestinale Mikrozirkulation im Rahmen einer experimentellen Sepsis zu untersuchen und zu vergleichen. Es sollten etwaige immunmodulatorische Unterschiede sowie differente EinflĂŒsse auf die Kapillarperfusion genauer beleuchtet werden. Als Vergleich dienten Untersuchungsgruppen, die mit Ringerlaktat sowie mit volumenĂ€quivalenten Mengen Ringerlaktat behandelt wurden. Die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) wurde als Tiermodell genutzt. Zur Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation wurde die Intravitalmikroskopie verwendet. Hierbei erfolgte die Untersuchung der Kapillarperfusion sowie der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum der Ratte. Zudem wurden klinische Parameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und Körpertemperatur aufgezeichnet sowie anti- und proinflammatorische Zytokine im Blut bestimmt. Zu Beginn des Experimentes herrschten in allen Untersuchungsgruppen normotone DruckverhĂ€ltnisse, so dass makrohĂ€modynamische EinflĂŒsse ausgeschlossen werden konnten. Es zeigte sich, dass alle HES-PrĂ€parate sowie eine volumenĂ€quivalente FlĂŒssigkeitssubstitution mit Ringerlaktat die Kapillarperfusion signifikant verbessern. Unterschiede zwischen âneuerenâ und âĂ€lterenâ HES-Lösungen sind, mit Ausnahme von Tetraspan, welches einen geringeren Effekt auf die Kapillarperfusion in der Lamina muscularis circularis aufweist, nicht vorhanden. Zudem zeigte sich kein Vorteil zugunsten von HES PrĂ€paraten im Vergleich zur volumenĂ€quivalenten Substitution mit Ringerlaktat. Alle HES-Lösungen, hier ebenfalls Tetraspan in einem Teilbereich ausgenommen, fĂŒhrten zu einer signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum. Dies spiegelte sich jedoch nicht in den systemischen Zytokinleveln wider. Infusionslösungen mit HydroxyethylstĂ€rke zeigen, ungeachtet der Generation, akute positive immunmodulatorische sowie mikrozirkulatorische Effekte. Gerade in der FrĂŒhphase der Sepsis kann dies, bei gleichem Volumeneffekt, ein Vorteil im Gegensatz zu Ringerlaktat oder NaCl-Lösungen mit sich bringen. Somit sollte die Gabe von HES in diesem Krankheitsstadium erwogen werden. Da der Darm weiterhin als Motor des Multiorganversagens im Rahmen der Sepsis gilt, sollten in dieser Hinsicht zukĂŒnftige experimentelle Studien untersuchen, inwieweit sich neue Ansatzpunkte der kausalen Therapie ergeben.
Kurzfassung 1. Teil: Untersuchung geriatrischer Patienten: Hintergrund: Alte hospitalisierte Patienten weisen sehr hĂ€ufig eine MangelernĂ€hrung auf, welche sich negativ auf die MorbiditĂ€t, MortalitĂ€t und die Behandlungskosten auswirkt. Aus diesem Grund wurde eine Vielzahl von Fragebögen und Messparametern implementiert und etabliert, um die MangelernĂ€hrung als solche und deren AusmaĂ zu ermitteln. Nichts desto trotz werden diese auf Grund fehlender Sensibilisierung fĂŒr dieses Thema, mangelndem Wissen um deren medizinische Bedeutung und/oder aus ZeitgrĂŒnden nicht konsequent angewandt. Dies hat zur Folge, dass die Patienten unzureichend therapiert werden, die Krankenhausverweildauer steigt und somit in letzter Konsequenz auch die Kosten. Ziele: In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob ein einfaches Tool, wie der Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI) in der Lage ist, dass AusmaĂ einer MangelernĂ€hrung und somit auch die Krankenhaussterblichkeit und -verweildauer (KVD)geriatrischer Patienten vorherzusagen. Methoden: Es handelt sich um eine monozentrische, prospektive Studie an 500 Patienten ĂŒber 65 Jahren (Frauen: 248; MĂ€nner: 252; Alter: 76.3±0.31 Jahre). Das Risiko fĂŒr das Vorliegen einer MangelernĂ€hrung wurde anhand des GNRI bestimmt und dessen AusmaĂ mit anthropometrischen Daten und Laborwerten korreliert. Ergebnisse: Der mittlere BMI in unserem Patientenkollektiv lag bei 24.8±0.24 kg/mÂČ, der mittlere GNRI bei 82.2±0.56. Dies bedeutet, dass wie zu erwarten, in unserem Patientenklientel eine deutliche MangelernĂ€hrung evident wurde. Die statistischen Analysen zeigten eine signifikante Assoziation des GNRI mit dem C-reaktiven Protein in mg/l (p=0.01) und der Lymphozytenzahl in % (p=0.01). Ein niedriger GNRI korreliert mit einem hohen CRP und verminderten Lymphozytenzahlen. DarĂŒber hinaus fand sich ein inverser Zusammenhang zwischen dem GNRI und der Krankenhausverweildauer sowie dem GNRI und der MortalitĂ€tsrate. Ein linearer Zusammenhang des GNRI bestand zu den BIA-Daten, wie Phasenwinkel (p=0.01) und Zellanteil (p=0.01). Schlussfolgerung: Der GNRI korreliert mit der Krankenhausverweildauer, der Körperzusammensetzung sowie mit der MortalitĂ€t bei den Patienten in unserem Kollektiv. Die Implementierung des GNRI in die klinische Routine als Assessment Tool fĂŒr geriatrische Patienten scheint hierbei von groĂem medizinischem und sozioökonomischem Wert. Kurzfassung 2. Teil: Untersuchung parenteral ernĂ€hrter Patienten: Hintergrund: FĂŒr Krankenhauspatienten, die einer parenteralen ErnĂ€hrung bedĂŒrfen, hat die adĂ€quate Versorgung mit NĂ€hrstoffen einen erheblichen Einfluss auf die Krankenhausverweildauer, MorbiditĂ€t und MortalitĂ€t, sowie die Komplikationsrate. Daher kann eine parenterale ErnĂ€hrungstherapie auch zu einer Verschlechterung des Outcomes fĂŒhren, wenn diese unkritisch oder unsachgemÀà verordnet wird. Ziele: Diese Studie soll die QualitĂ€t der parenteralen Versorgung anhand der Ăberein-stimmung mit den ErnĂ€hrungsrichtlinien fĂŒr parenterale ErnĂ€hrung an einem UniversitĂ€tsklinikum evaluieren. Methoden: Ăber einen Zeitraum von sechs Monaten wurden in einer monozentrischen angelegten Studie prospektiv 107 internistische und chirurgische Patienten (41 Frauen; 66 MĂ€nner) untersucht, die eine parenterale ErnĂ€hrung benötigten. Die Datenerhebung ging einem ErnĂ€hrungskonsil voraus. Die Bedarfsberechnung erfolgte auf Basis der derzeit gĂŒltigen ESPEN Leitlinien (2009). Ergebnisse: Das Durchschnittsalter betrug 65.0±14.2 Jahre, mit einem durchschnittlichen BMI von 23.2±4.7 kg/mÂČ. Zum Zeitpunkt der Evaluation wurden lediglich 75% des errechneten Kalorienbedarfs gedeckt. Eine adĂ€quate Supplementation mit einem MultivitaminprĂ€parat (ohne Vitamin K) erfolgte in lediglich 37% der FĂ€lle, eine Substitution mit Vitamin K erfolgte nur in 6%. Spurenelemente wurden nur in 35% der FĂ€lle verabreicht. Eine adĂ€quate parenterale ErnĂ€hrung erfolgte in Ăbereinstimmung mit den ESPEN Guidelines bei keinem der untersuchten Patienten. Ein Monitoring der Laborwerte erfolgte nicht. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die parenterale ErnĂ€hrung nicht adĂ€quat und leitlinienkonform erfolgt. Um eine Verbesserung im Sinne einer QualitĂ€tskontrolle zu erreichen, mĂŒssen konsekutiv Schulungen des medizinischen und pflegerischen Personals erfolgen und Standardarbeitsanweisungen entwickelt werden.
Ziele der vorgelegten Arbeit waren: âą Eine vergleichende Untersuchung der Rettungsdienstgesetze der BundeslĂ€nder in Bezug auf deren Regelung von Intensivtransporten âą Die Darstellung der historischen Entwicklung des Intensivverlegungsdienstes Mecklenburg-Vorpommern gGmbH âą Die Auswertung der Leistungszahlen des Intensivverlegungsdienstes MV von 2001 â 2011 In allen BundeslĂ€ndern werden Systeme zur Intensivverlegung sowohl luft- wie bodengebunden vorgehalten. Die rechtlichen Regelungen, vor allem die Einbindung der Intensivtransporte in die jeweiligen Rettungsdienstgesetze, sind unterschiedlich gestaltet. In einer zunehmenden Zahl der BundeslĂ€nder wird die Intensivverlegung bereits, entsprechend den Vorgaben der BundesĂ€rztekammer, als Bestandteil der Notfallrettung gefĂŒhrt. In wenigen BundeslĂ€ndern wird der Intensivtransport noch dem qualifizierten Krankentransport zugeordnet. In Mecklenburg- Vorpommern ist die Intensivverlegung bislang nicht gesetzlich verankert. Derzeit befindet sich ein Erlass des Ministeriums fĂŒr Gesundheit und Soziales zur DurchfĂŒhrung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen in einer zweijĂ€hrigen Projektphase. In deren Auswertung wird eine rechtliche Regelung fĂŒr die speziellen SekundĂ€rtransporte und ihre Organisation im Land erwartet. In Mecklenburg-Vorpommern wurde erstmalig 1997 ein bodengebundener Intensivverlegungsdienst in Betrieb genommen. Nachdem wegen Problemen der Refinanzierung dessen Betrieb 1999 zeitweilig ausgesetzt werden musste, ist der ITW seit Dezember 2000 wieder im Einsatz. ZunĂ€chst diente er vorrangig der Patientenakquise der Rehabilitationsklinik Leezen. In steigendem MaĂe wurde er fĂŒr die Verlegung von Patienten im Interhospitaltransfer unter intensivmedizinischen Bedingungen genutzt und konnte sich somit eine solide Basis als Teil der SekundĂ€rverlegungssysteme im Land erarbeiten. Zurzeit wird der Intensivtransport in Mecklenburg-Vorpommern noch auĂerhalb des öffentlichen Rettungsdienstes betrieben. Die Untersuchung der Leistungszahlen des ITW Mecklenburg-Vorpommern zeigt ĂŒber den Zeitraum 2001 - 2011 eine steigende Einsatzfrequenz. Die durchschnittliche Transportstrecke blieb ĂŒber die Jahre konstant bei etwa 115km. Sie liegt damit höher als von anderen bodengebundenen Intensivverlegungen im Bundesgebiet berichtet. Mehr als 75% aller Patienten wurden aus Akutkliniken ĂŒbernommen und nahezu der gleiche Anteil in Rehakliniken transportiert. Die HĂ€lfte aller Transporte wurde in MecklenburgâVorpommern begonnen, Ziel des Transports waren in mehr als 80% der FĂ€lle Kliniken des Landes. Ăberwiegend wurden Patienten mit Erkrankungen des ZNS oder FolgeschĂ€den dieses Organsystems nach anderen schwerwiegenden intensivmedizinischen Krankheitsbildern transportiert. Nur in etwa 10% war der Transport dringlich, d.h. in einem Zeitraum bis zu zwei Stunden nach Anforderung zu starten. Ca. 2/3 aller Patienten wurden wĂ€hrend des Transports maschinell beatmet. Schwerwiegende, nicht beherrschbare Komplikationen traten wĂ€hrend der Transporte nicht auf. Neben der Beatmung kamen wiederholt intensivmedizinische MaĂnahmen des Atemwegsmanagements, Korrektur von Drainagen und medikamentöse MaĂnahmen bei Problemen der Sedierung, der Kreislaufregulation oder bei Herzrhythmusstörungen zur Anwendung. Die DurchfĂŒhrung des Transports unter intensivmedizinischen Bedingungen war daher jeweils indiziert. Wegen fehlender Dokumentation und unzureichender Eignung der Parameter fĂŒr die Bedingungen des Intensivtransports konnte kein Scoring zur Bewertung der Schwere der Erkrankung und eventueller VerĂ€nderungen der Gesamtsituation unter den Transportbedingungen durchgefĂŒhrt werden. Ein Ausblick ĂŒber die mögliche Anwendung des Mainz-Emergency-Evaluation-Score nach EinfĂŒhrung des Minimalen Notfalldatensatzes 3 wurde gegeben. Die Einrichtung eines Critical Incident Reporting System fĂŒr Bedingungen des Intensivtransports sollte geprĂŒft werden. Die vorliegenden Ergebnisse können im Zusammenhang mit der Analyse nach Abschluss der Projektphase zur DurchfĂŒhrung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen des Sozialministeriums dazu beitragen, ein Intensivtransportsystem nach den BedĂŒrfnissen der KrankenhĂ€user in Mecklenburg-Vorpommern zu installieren.
Im Zusammenhang mit dem epidemischen Auftreten impfprĂ€ventabler Erkrankungen wie z.B. Masern oder Pertussis sowie der angestrebten Eliminierung von Poliomyelitis, Masern und anderen Infektionskrankheiten wie Diphtherie oder Hepatitis B wird immer wieder ĂŒber unzureichende Durchimpfungsraten in Deutschland und mögliche GrĂŒnde dafĂŒr diskutiert. In dieser Studie wurden erstmals bundesweit reprĂ€sentative Informationen ĂŒber die Einstellung zum Impfen und die Impfpraxis niedergelassener Allgemeinmediziner und Praktischer Ărzte erhoben. Deutschlandweit wurde eine Zufallsstichprobe von insgesamt 4.282 niedergelassenen Allgemeinmedizinern und Praktischen Ărzten mit einem standardisierten und anonymisierten Fragebogen hinsichtlich ihrer Impfpraxis und Einstellung zum Impfen befragt. Nach der deskriptiven statistischen Auswertung wurde die Impfeinstellung der Ărzte anhand verschiedener Variablen in âimpft nach den Empfehlungen der STIKOâ, âimpft vorwiegend nach STIKOâ und âimpft nicht nach STIKOâ kategorisiert. Der EinfluĂ von Alter, Geschlecht, Niederlassung in den alten oder neuen BundeslĂ€ndern sowie der EinfluĂ alternativmedizinischer Ăberzeugungen der Ărzte auf die Impfeinstellung wurde anschlieĂend mit einer multivariablen log-linearen Regression untersucht. Ergebnisse Die Responseproportion lag bei 42,2%. Es zeigt sich, dass beim Impfverhalten und der Einstellung zum Impfen vielfach deutliche Unterschiede zwischen den alten und neuen BundeslĂ€ndern bestehen. 85,4% der Ărzte in den neuen BundeslĂ€ndern gegenĂŒber 68,2% in den alten BundeslĂ€ndern halten sich beim Impfen an die Richtlinien der StĂ€ndigen Impfkommission (STIKO). Im multivariablen log-linearen Modell zeigte sich, dass Ărzte in den neuen BundeslĂ€ndern eher den STIKO-Empfehlungen folgen, ebenso wie Ărzte mit einem geringen Anteil alternativer Behandlungsmethoden. Dagegen zeigten Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Impfeinstellung. Schlussfolgerung Neben Unterschieden in den neuen und alten BundeslĂ€ndern hat die BeschĂ€ftigung mit alternativmedizinischen Therapien einen wesentlichen Einfluss auf die Impfeinstellung und die Impfpraxis der niedergelassenen Allgemeinmediziner und Praktischen Ărzte. Dies ist fĂŒr die Entwicklung von Strategien zur Erreichung hoher Durchimpfungsraten von Bedeutung, vor allem vor dem Hintergrund eines weiter zunehmenden Anteils alternativmedizinischer Therapien am gesamten Therapiespektrum.
Gout was described by Hippocrates in the 5th century BC as a disease of rich people and linked with excess food and alcohol. It is caused by long-lasting hyperuricemia, which is a result of an imbalance between excretion and production of uric acid. The surplus of uric acid leads to deposition of monosodium urate crystals in the joints, which can initiate a painful inflammation called a gout attack. Despite various pharmacological treatments for this disease, a low purine diet remains the basis of all gout therapies. Since food is rich in purines, the aim of this project was to develop a novel enzyme system to decrease the purine content of food, what should result in reduced serum urate concentration in patients with hyperuricemia. The system consists of five degrading enzymes (adenine deaminase, guanine deaminase, xanthine oxidoreductase, urate oxidase and purine nucleoside phosphorylase) that combined in one product are able to hydrolyse all purines to a highly soluble allantoin, which can be easily removed from the body. This approach provides the patients a possibility to reduce the symptoms and frequency of gout attacks or even doses of prescribed drugs. In order to obtain necessary system components, yeast Arxula adeninivorans LS3 was screened for enzyme activities. A. adeninivorans is known to utilise various purines and this ability is a result of activity of desired enzymes, two of which, adenine deaminase and xanthine oxidoreductase, are in focus of this thesis. The analysis of growth of A. adeninivorans on various carbon and nitrogen sources gave the first insight into the cellsâ nutrient preferences indicating the presence of purine degrading enzymes, such as adenine deaminase and xanthine oxidoreductase. Purines, such as adenine and hypoxanthine, could be utilised by this yeast as sole carbon and nitrogen sources and were shown to trigger the gene expression of the purine degradation pathway. Enzyme activity tests and quantitative real-time PCR method allowed for identification of the best inducers for adenine deaminase and xanthine oxidoreductase, as well as their concentration and time of induction. The adenine deaminase (AADA) and the xanthine oxidoreductase (AXOR) genes were isolated and subjected to homologous expression in A. adeninivorans cells using XplorÂź2 transformation/expression platform. The selected transgenic strains accumulated the recombinant adenine deaminase in very high concentrations. The expression of AXOR gene posed difficulties and remained a challenge. Additional expression of both proteins in alternative E. coli system was undertaken but failed for AXOR gene. The recombinant adenine deaminase and wild-type xanthine oxidoreductase were purified and characterized biochemically. The characterization included determination of optimal pH and temperature, stability in different buffers and temperatures, molecular weight, substrate spectrum, enzyme activators and inhibitors, kinetics and intracellular localisation. The determination of these parameters was necessary to ensure optimal conditions for application of these enzymes in the industry. At the final stage, the enzymes were combined in one mix with provided guanine deaminase and urate oxidase and used to degrade purines in selected food constituents. The application was successful and demonstrated the potential of this approach for the production of food with lower purine concentration.
Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) sind Gram-positive und Katalase-negative humanspezifische Kommensalen der oberen und unteren Atemwege. Diese Bakterien sind andererseits auch als schwere Krankheitserreger bekannt und verursachen bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen, wie beispielsweise Kindern, Ălteren und immungeschwĂ€chten Personen sowohl Atemwegs- als auch lebensbedrohliche invasive Erkrankungen wie eine ambulant erworbene Pneumonie, Meningitis und Sepsis. Pneumokokken haben aufgrund ihrer Besiedelung des Respirationstraktes effiziente Mechanismen entwickelt, um in einer sauerstoffreichen Nische ĂŒberleben zu können. Dabei richten sich die Mechanismen vor allem gegen reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Spezies, ROS), die einerseits als Abwehrfunktion des Wirts (oxidative burst) vom angeborenen Immunsystem und andererseits von den Pneumokokken selbst produziert werden, um als chemische Waffe zur BekĂ€mpfung bakterieller Konkurrenten in ihrem Habitat eingesetzt zu werden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein hochkonserviertes Zwei-Operon-System, das fĂŒr die extrazellulĂ€re oxidative Stress-Resistenz in S. pneumoniae verantwortlich ist, identifiziert und auf pathophysiologischer sowie struktureller Ebene charakterisiert. Dieses komplexe System besteht aus zwei integralen Cytochrom C-Ă€hnlichen Membranproteinen (CcdA1 und CcdA2), zwei Thioredoxin-Ă€hnlichen Lipoproteinen (Etrx1 und Etrx2) und einer Methioninsulfoxid-Reduktase AB2 (MsrAB2). Die Etrx-Proteine werden zwar in zwei rĂ€umlich voneinander getrennten Operonen kodiert, sind aber funktionell miteinander verbunden. Der Einfluss des Systems auf die Pathogenese der Pneumokokken wurde in Maus-Virulenz-Studien und Untersuchungen der Phagozytose unter Verwendung von isogenen Mutanten gezeigt. Sowohl in den in vivo als auch den in vitro Experimenten konnte gezeigt werden, dass der Verlust der Funktion beider Etrx-Proteine beziehungsweise der Methioninsulfoxid-Reduktase MsrAB2 die Virulenz der Pneumokokken stark reduziert. Hieraus resultierte eine erheblich verringerte LetalitĂ€t des Wirts, eine beschleunigte bakterielle Aufnahme durch die Makrophagen sowie ein schnelleres Abtöten der Pneumokokken durch eine oxidative SchĂ€digung von OberflĂ€chen-lokalisierten Proteinen mittels Wasserstoffperoxid. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Etrx2 die Abwesenheit von Etrx1 und umgekehrt Etrx1 das Defizit von Etrx2 kompensieren kann. Durch StrukturaufklĂ€rung der beiden Thioredoxin-Ă€hnlichen Proteine Etrx1 und Etrx2 sowie der Modellierung der beteiligten Komponenten CcdA und MsrAB2 konnte die Rolle jedes einzelnen Proteins dieses Systems (CcdA-Etrx-MsrAB2-System) bei der Reparatur beschĂ€digter OberflĂ€chen-lokalisierter Proteine in einem Modell dargestellt werden. Das postulierte Modell konnte ĂŒber in vivo und in vitro Untersuchungen des Elektronentransfers innerhalb dieses Systems bestĂ€tigt werden. Mit der Bestimmung der Standardredoxpotentiale der rekombinanten Proteine Etrx1, Etrx2 und der EinzeldomĂ€nen MsrA2 und MsrB2 konnte in vitro gezeigt werden, dass der Elektronenfluss in Richtung von Etrx1 und Etrx2 zu MsrAB2 erfolgen muss. Die direkte ElektronenĂŒbertragung zwischen diesen Proteinen konnte in kinetischen Experimenten gezeigt werden. Die Messungen ergaben, dass Etrx1 bevorzugt mit der MsrA2-Untereinheit interagiert beziehungsweise Etrx2 sowohl mit der MsrA2-Untereinheit als auch mit der MsrB2-Untereinheit in Wechselwirkung treten kann. Der in vivo Redoxzustand von MsrAB2 wurde unter Verwendung der nicht-reduzierenden/reduzierenden â2D-Diagonalâ-SDS-PAGE in den isogenen ccdA- und etrx-Mutanten bestimmt. Hierbei konnte ein Unterschied im Redoxzustand von MsrAB2 in den isogenen Einzelmutanten und Doppelmutanten von ccdA und etrx beobachtet werden. WĂ€hrend in den Einzelmutanten der Elektronenfluss innerhalb des CcdA-Etrx-MsrAB2-Systems unverĂ€ndert war, zeigte sich in den Doppelmutanten ccdA1/ccdA2 und etrx1/etrx2 eine deutliche BeeintrĂ€chtigung der ElektronenĂŒbertragung auf MsrAB2, welche sich in der Zunahme der oxidierten Form von MsrAB2 deutlich machte. Somit konnte der Elektronenfluss von sowohl von CcdA1 ĂŒber Etrx1 zu MsrAB2 als auch von CcdA2 ĂŒber Etrx2 zu MsrAB2 in vivo betĂ€tigt werden. In Anbetracht der Ergebnisse dieser Arbeit könnte das hochkonservierte CcdA-Etrx-MsrAB2-System der extrazellulĂ€ren oxidativen Stress-Resistenz von S. pneumoniae zur Entwicklung proteinbasierter Pneumokokken-Impfstoffe und zum Angriffspunkt fĂŒr Behandlungen gegen diese wichtigen humanpathogenen Erreger beitragen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung eines neu entdeckten Renintranskriptes fĂŒr das Ăberleben kardialer Zellen nach IschĂ€mie-relevanten Bedingungen wie der Glukosedepletion, Anoxie sowie Blockierung der Atmungskette mit Rotenon untersucht. Dabei zeigte sich durch Ăberexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz der H9c2-Zellen gegenĂŒber den Stressfaktoren, da deren Ăberexpression sich protektiv auf den ATP-Gehalt und den Zelltod auswirkte. Seit der nach vorangegangenem Myokardinfarkt beobachteten selektiven Hochregulierung eines 1999 neuentdeckten alternativen Renintranskriptes, des Exon(1A-9)Renin-Transkriptes, vermutet man seine Funktion im Rahmen ischĂ€mischer Prozesse am Herzen. Das Exon(1A-9)Renin stellt dabei ein verkĂŒrztes Transkript dar, das ein nicht-sekretorisches, zytosolisches Protein kodiert. Weitergehende Untersuchungen in vitro weisen auf eine kardioprotektive Funktion des alternativen Renintranskriptes hin. Ferner belegen ex-vivo-Untersuchungen eine signifikant reduzierte InfarktgröĂe von Herzen transgener Exon(2 9)Renin-ĂŒberexprimierten Ratten im Vergleich zu den Kontrolltieren. Die zentrale Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass die Hochregulation des alternativen Exon(1A 9)Renin-Transkriptes mit einer protektiven Funktion des entstehenden Renins assoziiert ist. So konnte zunĂ€chst molekularbiologisch eine 5 fach zur Basalbedingung erhöhte Expression des Exon(1A 9)Renin-Transkriptes unter IschĂ€mie-relevanten Faktoren wie der 24-stĂŒndigen Hypoxie und Glukosedepletion nachgewiesen werden. Des Weiteren erwiesen die H9c2-Zellen durch Ăberexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz gegenĂŒber IschĂ€mie-relevanten Bedingungen, denn es zeigte sich eine Aufrechterhaltung des ATP-Gehaltes sowie eine Reduktion des Zellunterganges unter den Stressbedingungen. Dabei konnte vor allem der nekrotische Zelltod verhindert werden, der bekanntlich mit einer EntzĂŒndungsreaktion einhergeht und erhebliche Konsequenzen fĂŒr das folgende Remodelling des Gewebes aufweist. Ferner konnte eine schĂŒtzende Funktion des zytosolischen Renins im Rahmen des oxidativen Bursts detektiert werden, da ein Anstieg der zytosolisch lokalisierten ROS, der unter Glukosedepletion und Anoxie nachweisbar war, durch die Ăberexpression des Renins verhindert werden konnte. Die Arbeit weist nach, dass das zytosolische Renin im Gegensatz zum sekretorischen Renin bei Glukosemangel, Hypoxie und oxidativen Stress weiterreichende protektive Wirkungen hat, die möglicherweise zukĂŒnftig in der Therapie des Herzinfarktes und Herzinsuffienz ausgenutzt werden könnten.
Hintergrund: Das multifaktorielle Konstrukt der Alexithymie, ursprĂŒnglich von Sifneos als eine Art emotionales Analphabetentum beschrieben, zeichnet sich durch vier grundlegende Facetten aus: Schwierigkeiten, GefĂŒhle wahrzunehmen; Schwierigkeiten, GefĂŒhle anderen zu beschreiben; ein eingeschrĂ€nktes Vorstellungsvermögen und einen extern orientierten Denkstil. 2006 wurde von Bagby und Kollegen das Toronto Structured Interview for Alexithymia (TSIA) als ein neues Fremdbeurteilungsverfahren zur Erfassung alexithymer Merkmale entwickelt. ErgĂ€nzend zum bisherigen Standardinstrument (der 20-Item Toronto Alexithymia Scale, TAS-20) soll es gröĂere methodische Vielfalt in der Alexithymie-Forschung ermöglichen. FĂŒr die englischsprachige Originalversion wurden bezĂŒglich Faktorenstruktur, ValiditĂ€t und ReliabilitĂ€t zufriedenstellende Ergebnisse gefunden. Inhalt dieser Arbeit war es, die psychometrischen QualitĂ€ten der deutschen Version des TSIA in einer psychiatrischen Studienpopulation zu untersuchen. Methoden: In mehreren Ăbersetzungsrunden wurde die deutschsprachige Version des TSIA sprachlich verifiziert. 237 psychiatrischen Patienten der klinischen Zentren Stralsund (N = 100) und ZĂŒrich (N = 137) nahmen an der Untersuchung teil. Videoaufzeichnungen von Interviews erfolgten zur Erfassung der Interrater-ReliabilitĂ€t. In einer kleinen Gruppe gesunder Probanden (N = 10) wurde die Test-Retest-ReliabilitĂ€t erfasst. ZusĂ€tzlich zum TSIA wurden die deutschen Versionen der TAS-20 und der Symptom-Checkliste-90-R (SCL-90-R) eingesetzt. Ergebnisse: Mittels konfirmatorischer Faktorenanalyse konnte das hierarchische Vier-Faktoren-Modell des englischen Originals fĂŒr die deutsche Version des TSIA bestĂ€tigt werden. In diesem ordnen sich vier Facettenfaktoren zwei Hauptfaktoren unter. Das TSIA sowie seine Skalen korrelierten signifikant mit der TAS-20 und deren drei Faktoren, was auf eine gute konkurrente ValiditĂ€t des Interviews hinweist. Ebenso lieĂen sich bezĂŒglich Interrater- und Test-Retest-ReliabilitĂ€t zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Schlussfolgerung: Die deutsche Version des TSIA stellt ein valides und reliables Instrument zur Erfassung alexithymer Merkmale in klinischen Populationen dar. Studien zur Replikation der Ergebnisse, besonders in gesunden Kontrollgruppen, sind erforderlich. Ăbersetzungen in weitere Sprachen und entsprechende Validierungen sind bereits erfolgt beziehungsweise sind in Entwicklung.
Seit etwa 150 Jahren ist das Krankheitsbild der Netzhautablösung bekannt und es wurde nach richtigen Entstehungstheorien und erfolgreichen Behandlungsmethoden geforscht. In den ersten etwa 75 Jahren galt die Behandlung als nahezu aussichtslos und Heilungen blieben vereinzelt. ZunĂ€chst dominierten konservative Behandlungsmethoden, im 20. Jahrhundert wurden zunehmend operative Methoden populĂ€r. Die auf falschen Ă€tiologischen Vorstellungen beruhenden ersten, scheinbar kausalen oder symptomatischen Behandlungsversuche zeigten sĂ€mtlich wenig Nutzen. Durch GONINS AufklĂ€rung der Ătiopathogenese der rhegmatogenen Netzhautabhebung und das Entwickeln einer kausalen Behandlungsmethode in den 1920er Jahren wurden nennenswerte und reproduzierbare Erfolge erzielt. GONIN folgerte, dass ein gezielter Verschluss aller Netzhautlöcher die Netzhautabhebung heilen kann und bestĂ€tigte diese Annahme mit seinen Erfolgen; er brachte durch gezielten Rissverschluss mit Ignipunktur etwa die HĂ€lfte der FĂ€lle zur Wiederanlegung. GONINS Methode bedeutete nicht nur Hoffnung fĂŒr die Patienten mit der bis dato als unheilbar geltenden und zur Erblindung fĂŒhrenden Erkrankung, sie provozierte auch neue Forschung. Es folgten zahlreiche Publikationen in den 1930er Jahren. Weitere Verfahren des Lochverschlusses wurden entwickelt und bestehende modifiziert. Diathermie und chemische Kauterisation sowie die bulbusverkĂŒrzenden Methoden der Skleraresektion wurden fĂŒr den Rissverschluss angewandt. Ein neuer Behandlungsansatz waren die eindellenden Verfahren in den 1950er Jahren; eine lokale Eindellung der Sklera von auĂen sollte den Riss verschlieĂen und von Glaskörpertraktionen entlasten. Neben dem Anstieg der Erfolgsraten bestach vor allem der mögliche Verzicht auf Ruhigstellung und die komplikationsreiche Drainage, und CUSTODISâ Plombenoperation revolutionierte erneut die Behandlung der Netzhautablösung. Licht- und spĂ€ter Laserkoagulation als interne und Kryokoagulation als externe neue Retinopexiemethoden lösten die alten Koagulationsverfahren ab und werden in der Regel ergĂ€nzend angewandt, um eine AdhĂ€sion zwischen Netzhaut und Choroidea zu beschleunigen. Das erfolgreiche Behandeln komplizierterer Ablösungen wurde ermöglicht durch umschnĂŒrende Eindellung, ergĂ€nzende Luft- und Gasinjektion, Vitrektomie, Silikonölchirurgie und weitere netzhautchirurgische MaĂnahmen. Zahlreiche Modifikationen der bestehenden Methoden steigerten die Erfolge bis an die möglichen Grenzen der jeweiligen Verfahren. Neue oder verfeinerte, leistungsfĂ€hige Untersuchungs- und OperationsgerĂ€te verbesserten auĂerdem die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung. So verbesserte sich stetig die Prognose der behandelten Netzhautablösungen und die Behandlungsindikation wurde auf komplizierte FĂ€lle ausgeweitet, so dass derzeit bei der operativen Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung Erfolgsraten ĂŒber 95 % am unausgelesenen Patientengut angegeben werden. Obwohl die Ursachenforschung der Netzhautablösung an sich heute als belegt und unumstritten gilt, besteht noch kein Konsens ĂŒber das optimale Vorgehen, welche Operationsmethode bei welchen Bedingungen angewandt werden sollte. Eine individuelle Wahl des Verfahrens, abhĂ€ngig von verschiedenen Faktoren, wird favorisiert. Bei unkomplizierter Ablösung gilt im Allgemeinen die Plombenoperation als Methode der Wahl, wenn Art der Ablösung und Lage des Netzhautlochs es erlauben. Die primĂ€re Anwendung invasiver Verfahren wie der Vitrektomie auch bei einfachen Ablösungen wird kontrovers diskutiert, wie auch die postoperative Drainage des subretinalen Fluidums. Eine prophylaktische Behandlung wird bei symptomatischen Netzhautrissen empfohlen. Vor allem mit dem Rissverschluss wurden frĂŒh noch heute gĂŒltige Behandlungsprinzipien etabliert, auch wenn die Behandlung oft auf empirisch bestĂ€tigtem Wissen anstelle kontrollierter Studien beruhte. Etliche BehandlungsansĂ€tze wurden bereits lange vor ihrer breiten Anwendung entworfen, und Neuerungen wurden von der Fachwelt zunĂ€chst kritisch gemustert, bevor sie sich durchsetzten, oft mit jahrelanger Verzögerung nach der ersten Veröffentlichung. Die Einteilung der Methoden und ihrer Entwicklung durch andere Autoren ist uneinheitlich. Unbestritten fĂŒhrt seit der GONIN-Ăra der Lochverschluss als roter Faden durch die erfolgreiche Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung. CUSTODISâ Plombenoperation stellt den nĂ€chstgröĂten Meilenstein fĂŒr die Behandlung unkomplizierter Ablösungen dar. Voraussetzung fĂŒr den gezielten Lochverschluss bleibt bis heute, prĂ€operativ alle fĂŒr die Netzhautablösung ursĂ€chlichen Defekte genau zu lokalisieren. Die anatomische Wiederanlegung wurde weitgehend optimiert. Neben der Heilung auch komplizierter Netzhautablösungen bleiben die Ziele, rasch dauerhafte und gute Visusergebnisse mit möglichst technisch einfacher DurchfĂŒhrung und wenig EinschrĂ€nkung und Belastung fĂŒr den Patienten zu erreichen und die Komplikations-, MorbiditĂ€ts- und Reoperationsraten der operativen Methoden weiter zu senken. Letztlich stellt das Beherrschen der Proliferativen Vitreoretinopathie als hĂ€ufigster Ursache fĂŒr Komplikationen und Misserfolge derzeit die gröĂte Herausforderung dar.
Die positive Assoziation zwischen Testosteron, Blutdruck und arterieller Hypertonie bei Frauen
(2013)
Die aHT stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren fĂŒr kardiovaskulĂ€re Erkrankungen dar. Der Einfluss der Androgene auf den Blutdruck bei Frauen ist durch bisherige Studien, welche die Assoziation zwischen der Testosteron Serumkonzentration und dem Blutdruck bei Frauen untersuchten, aufgrund von widersprĂŒchlichen Ergebnissen noch unzureichend geklĂ€rt. Daher war es Ziel dieser Studie, die Assoziation von Testosteron, Androstendion, freiem Testosteron, Sexualhormon-bindendem Globulin und Blutdruck bei Frauen sowohl im Quer- als erstmals auch im LĂ€ngsschnitt zu untersuchen. Grundlagen fĂŒr die Analysen waren die Daten von 1428 Teilnehmerinnen der Study of Health in Pomerania (SHIP), einer bevölkerungsbasierten Studie, die seit 1996 in der Studienregion Nord-Ostvorpommern durchgefĂŒhrt wird. Um Assoziationen feststellen zu können, wurden multivariate Regressionsmodelle sowohl an der Gesamtpopulation als auch an prĂ€- und postmenopausalen Untergruppen durchgefĂŒhrt. In der Gesamtpopulation war die Testosteron Serumkonzentration im Querschnitt betrachtet positiv mit Blutdruck assoziiert, allerdings bedingt durch die starke Assoziation in der postmenopausalen Subgruppe. LĂ€ngsschnittanalysen konnten die im Querschnitt festgestellten Assoziationen bestĂ€tigen. Weiterhin waren im LĂ€ngsschnitt niedrigere Testosteron Serumkonzentrationen mit einem erniedrigten Risiko von prĂ€valenter aHT vergesellschaftet. Niedrige SHBG-Konzentrationen waren mit erhöhtem Risiko von prĂ€valenter aHT in der postmenopausalen Untergruppe und einem erhöhtem Risiko von inzidenter aHT in der Gesamtpopulation assoziiert. Obwohl die genauen Wirkmechanismen der Beeinflussung des Blutdruckes durch Testosteron noch nicht abschlieĂend geklĂ€rt sind, scheinen Androgene bei Frauen eine Steigerung des Blutdrucks zu bewirken. Die KausalitĂ€t dieser Beziehung muss noch ĂŒberprĂŒft werden und daher kann Testosteron zum jetzigen Zeitpunkt nur als Risikomarker und nicht als Risikofaktor fĂŒr erhöhten Blutdruck und aHT bezeichnet werden.
Die optimale Behandlung von Patienten mit einer akuten Pankreatitis hĂ€ngt stark von der frĂŒhen Prognose des Verlaufs der Erkrankung ab. In 80% der FĂ€lle verlĂ€uft die akute Pankreatitis mild und die Patienten verlassen innerhalb einer Woche beschwerdefrei das Krankenhaus. Bei. 20% der Patienten nimmt die Erkrankung einen schweren Verlauf mit Komplikationen wie z.B. SIRS, Sepsis. Diese Patienten entwickeln (infizierte) Pankreasnekrosen, (Multi)-Organversagen und benötigen eine intensivmedizinische Betreuung. In 10-20% endet die schwere akute Pankreatitis tödlich. Bis zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine validen Marker die zuverlĂ€ssig den Schweregrad der akuten Pankreatitis vorhersagen. Mustererkennungsrezeptoren sind Teil des angeborenen Immunsystems und dienen als Sensoren fĂŒr pathogen bakterielle Bestandteile. Nach Erkennen der Bakterien werden pro- und anti-inflammatorische Immunantworten eingeleitet, die fĂŒr die Eliminierung der Bakterien zustĂ€ndig sind. Zur Familie der Mustererkennungsrezeptoren gehören u.a. die Toll-like Rezeptoren und die Nod-like Rezeptoren. Viele Studien konnten Assoziationen zwischen Mutationen in Mustererkennungsrezeptoren und immunologischen Erkrankungen aufzeigen. Die am besten untersuchten Assoziationen sind die zwischen Morbus Crohn und Mutationen in Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) oder Nod-like Rezeptor 2 (NOD2). Mutationen in diesen Rezeptoren fĂŒhren zu einem Funktionsverlust der Rezeptoren und verhindern eine effektive Eliminierung von Bakterien. Dadurch wird z.B. die entzĂŒndliche Darmerkrankung Morbus Crohn begĂŒnstigt. WĂ€hrend der akuten Pankreatitis, einer primĂ€r sterilen Inflammation, bilden sich bei einem schweren Verlauf, durch in das Pankreas translozierende Darmbakterien, (infizierte) Pankreasnekrosen. Die Annahme, dass ein Funktionsverlust der Mustererkennungsrezeptoren TLR4 oder NOD2 den Schweregrad der akuten Pankreatitis und das Ausbilden infizierter Pankreasnekrosen beeinflusst, sollte in dieser Arbeit sowohl bei Patienten mit akuter Pankreatitis als auch im Tiermodell der Nod2-knock-out Maus ĂŒberprĂŒft werden. Mutationen im Toll-like Rezeptor 4 wurden in dieser Arbeit weder als Risikofaktoren fĂŒr die akute Pankreatitis, noch den Schweregrad der akuten Pankreatitis oder das Ăberleben identifiziert. Wir detektierten in Patienten mit akuter Pankreatitis und gesunden Blutspendern fĂŒr die TLR4 Mutationen Asp299Gly und Thr399Ile vergleichbare Allelfrequenzen. Anders verhielt es sich fĂŒr die Mutationen im Nod-like Rezeptor 2. Die Mutation Arg702Trp dieses Mustererkennungsrezeptors konnte als ein Risikofaktor fĂŒr eine erhöhte MortalitĂ€t bei Patienten mit einer schweren akuten Pankreatitis identifiziert werden. Wir können zeigen, dass sich das Risiko, an einer schweren akuten Pankreatitis zu versterben bei heterozygoten MutationstrĂ€gern auf 2,5 und bei Homozygoten auf das 9-fache erhöht. Mutationen in Arg702Trp fĂŒhrten allerdings nicht vermehrt zur Entwicklung von Sepsis oder (infizierten) Pankreasnekrosen. Lediglich die HĂ€ufigkeit ein Multiorganversagen zu entwickeln, war bei MutationstrĂ€gern signifikant erhöht. Die beiden anderen untersuchten NOD2 Mutationen (Gly908Arg und Leu1007fsinsC) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Entwicklung einer akuten Pankreatitis. Untersuchungen der Rolle einer Nod2-Defizienz im experimentellen Mausmodell der schweren nekrotisierenden Pankreatitis zeigten einen im Vergleich zum Menschen unterschiedlichen PhĂ€notyp hinsichtlich des Verlaufs der schweren akuten Pankreatitis. Die lokalen SchĂ€den am Pankreas, aber auch die systemischen Reaktionen waren in den ersten 36h nach Induktion der nekrotisierenden Pankreatitis nicht wesentlich verĂ€ndert. Das LangzeitĂŒberleben (14 Tage) der Nod2-defizienten MĂ€use war jedoch deutlich verbessert. Wir stellten in den Nod2 knock-out Tieren sowohl eine persistierende intestinale Barrierestörung, als auch eine epitheliale Barrierestörung der Lunge fest. Als Konsequenz war bereits in den unbehandelten Nod2-defizienten Tiere eine erhöhte bakterielle Translokation und eine erhöhte Neutrophilentransmigration ins Gewebe sichtbar. Durch die Barrierestörungen entwickeln die Nod2 knock-out MĂ€use eine Toleranz gegenĂŒber den infiltrierenden Bakterien. Diese Toleranzentwicklung kommt 48h nach Induktion der Pankreatitis zum Tragen. Zu diesem Zeitpunkt stellt sich bei den Nod2-defizienten MĂ€usen ein hypoinflammatorischer Zustand ein. Im Vergleich dazu verstarben die Wildtyp-MĂ€use an den Folgen sekundĂ€rer Infektionen und einem daraus resultierenden Organversagen. Die NOD2 Mutation Arg702Trp ist somit ein Risikofaktor und potentieller genetischer Prognosemarker fĂŒr eine erhöhte MortalitĂ€t in Folge einer schweren akuten Pankreatitis. Der Funktionsverlust von NOD2 beeinflusst den systemischen Verlauf der schweren akuten Pankreatitis und trĂ€gt zu einer deregulierten inflammatorischen Antwort und verschlechterten bakteriellen Kompensation bei. Der lokale Schaden am Pankreas wĂ€hrend der schweren akuten Pankreatitis ist dagegen vergleichbar zwischen Patienten mit und ohne NOD2 Arg702Trp Mutation. UrsĂ€chlich fĂŒr das bessere Ăberleben der NOD2 knock-out MĂ€use ist vermutlich die induzierte Barrierestörung, die eine bakterielle Toleranz in diesen knock-out MĂ€usen induziert. Dadurch wird unter schwerer akuter Pankreatitis eine Entgleisung des Immunsystems verhindert und die bakterielle Translokation in die Organe deutlich effizienter kompensiert. Vergleichende Untersuchungen mit einem knock-out/knock-in Model der NOD2 Mutation Arg702Trp könnten dazu beitragen den Pathomechanismus dieser spezifischen NOD2-Mutation im Menschen weiter aufzuschlĂŒsseln.
Am Tiermodell fĂŒhrt eine ischĂ€mischer PrĂ€- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem IschĂ€mie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung Ă€hnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischĂ€mischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA wĂ€hrend der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β fĂŒhrt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhĂ€ngig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu ĂŒberprĂŒfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. HierfĂŒr sollten genetisch verĂ€nderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten ĂŒberexprimiert werden und die Zellen anschlieĂend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen ZellschĂ€digung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte fĂŒr die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestĂ€tigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen Ă€hnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschĂŒtzt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestĂ€tigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. FĂŒr weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -AktivitĂ€t hochspezifisch zu beeinflussen.
Hauptinhalt der Arbeit sind die Analyse und Dokumentation der Entwicklungsetappen der Herstellung und Laufendhaltung von amtlichen topographischen Landeskartenwerken der DDR. Nach 1945 konnte im Osten Deutschlands nicht an die Tradition des amtlichen Kartenwesens angeknĂŒpft werden. Es entwickelte sich eine neue, eigenstĂ€ndige, zentral geleitete topographische Kartographie. In der Nachkriegszeit wurde der Bedarf an Karten zunĂ€chst mit der Herausgabe von Reproduktionsausgaben veralteter deutscher Landeskartenwerke befriedigt. Im Zeitraum 1954 - 1970 entstanden moderne, einheitliche topographische Landeskartenwerke der DDR in den MaĂstĂ€ben 1: 10 000 - 1: 1 000 000 nach GestaltungsgrundsĂ€tzen der Warschauer Vertragsstaaten auf der Grundlage einer eigenen, neuen topographischen Landesaufnahme 1: 10 000. Die Karten hatten gesamtstaatlichen Charakter. Diese amtlichen Kartenwerke wurden von 1971 - 1990 im 5-jĂ€hrigen Turnus aktualisiert und modernisiert. Die verschĂ€rften Sicherheitsbestimmungen in der Zeit des Kalten Krieges erzwangen zusĂ€tzlich ab 1966 die Herstellung davon abgeleiteter Karten als "Ausgabe fĂŒr die Volkswirtschaft" in den MaĂstĂ€ben 1: 10 000 - 1: 1 500 000. Die topographischen Landeskartenwerke und die topographischen Karten (Ausgabe fĂŒr die Volkswirtschaft) werden sowohl in ihren Eigenschaften als auch in den redaktionell-technologischen Bedingungen ihrer Herstellung und Laufendhaltung eingehend charakterisiert. Im Zeitraum 1990 - 2000 wurden die amtlichen Kartenwerke der DDR(FolgemaĂstĂ€be) an die der BRD angeglichen und zu einheitlichen deutschen Landeskarten gefĂŒhrt. Die Topographische Karte 1: 10 000 wurde erfolgreich als Datenbasis beim Aufbau des Amtlichen Topographisch-Kartographischen Informationssystem (ATKIS) genutzt.
Nach einem AbriĂ ĂŒber die Geschichte der Klinik kommt der Verfasser auf die Zeit des Nationalsozialismus zu sprechen. ZunĂ€chst berichtet er ĂŒber die Ărzte der Klinik, ĂŒber alle Ărzte, nicht nur ĂŒber Chefs und OberĂ€rzte (I. Hauptabschnitt). Es folgt der Versuch, Krankenakten auszuwerten (II. Hauptabschnitt). Letzterer stellt keine belastbare Statistik dar, denn ein groĂer Teil der ursprĂŒnglichen Aktenmenge steht nicht mehr zur VerfĂŒgung. Dem Verfasser ging es darum, ein aussagekrĂ€ftiges, hinreichend zuverlĂ€ssiges Bild des Krankengutes jener Zeit zu zeichnen. Zu diesem Bild gehört das Ergebnis einer Recherche nach ErbgesundheitsfĂ€llen.
Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroĂen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhĂ€ngige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C fĂŒhrt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhĂ€ngigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was ĂŒber den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhĂ€ngig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lĂ€sst und ob die VaskulitisschĂ€den teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich hĂ€ufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen BlutgefĂ€Ăe der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung fĂŒhren kann.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen EntzĂŒndungsreaktionen nach intramuskulĂ€rer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten TitanplĂ€ttchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafĂŒr waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter AcrylsĂ€ure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben fĂŒr eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie fĂŒr eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. FĂŒr die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgefĂŒhrten In-vivo-Untersuchungen war es zunĂ€chst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens fĂŒr die weiteren Untersuchungen. AnschlieĂend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen EntzĂŒndungsantwort nach intramuskulĂ€rer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-PlĂ€ttchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie fĂŒr beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-prĂ€sentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich fĂŒr die PPAAc-beschichteten Ti-PlĂ€ttchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstĂ€rkte chronische EntzĂŒndungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschlieĂenden zweiten Studie fĂŒr drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. DafĂŒr erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsstĂ€ndigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-prĂ€sentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation fĂŒr diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen fĂŒr die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwĂ€cher ausgeprĂ€gt als fĂŒr die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. DarĂŒber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNÎł sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich fĂŒr 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben fĂŒr die PPAAc-Gruppe in der SpĂ€tphase einen gegensĂ€tzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, wĂ€hrend in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhĂ€siven ImplantatoberflĂ€chen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. DarĂŒber hinaus konnte fĂŒr die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen fĂŒhren. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94â99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191â1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676â683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299â1307).
Diffusionsgewichtete MRT- wieviele Diffusionsfaktoren sind zur Berechnung des ADC- Wertes notwendig?
(2013)
Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) in der MRT ist eine wichtige ModalitĂ€t im Rahmen der Schlaganfalldiagnostik. Neben dem reinen Infarktnachweis kann mithilfe berechneter âApparent diffusion coefficentâ (ADC)-Karten die Diffusion auch quantifiziert werden. Deren Berechnung erfolgt aus mehreren diffusionsgewichteten DatensĂ€tzen mit unterschiedlichen Diffusionsfaktoren (b-Werten) unter Verwendung eines nicht linearen Regressionsmodells. Es besteht jedoch kein Konsens, wie viele b-Werte hierfĂŒr notwendig sind. Ziel der Studie war es, zu evaluieren, wie viele b-Werte notwendig sind, um den ADC-Wert verlĂ€sslich zu berechnen. Bei 100 konsekutiven Patienten mit dem klinischen Bild eines akuten Schlaganfalls wurden identisch orientierte und zentrierte diffusionsgewichtete SE-EPI-Sequenzen mit unterschiedlichen Diffusionsfaktoren akquiriert. FĂŒr jeden Patienten wurden insgesamt 6 DatensĂ€tze generiert. Die Auswertung erfolgte mittels ROI-Analyse fĂŒr das Infarktareal, die normale graue und weiĂe Substanz, den Liquor und das Hintergrundrauschen. ADC-Werte wurden fĂŒr jede ROI aus jedem Datensatz mithilfe eines nicht linearen Regressionsmodells berechnet. ZusĂ€tzlich erfolgte die Berechnung von SNR und CNR der jeweiligen ROI. Die Messzeit betrug 0:39 min fĂŒr eine Messung mit 2 b-Werten bis hin zu 2:49 min fĂŒr eine Messung mit 7 b-Werten. Der mittlere ADC-Wert(Ă 10-4 mmÂČ/s) fĂŒr die ischĂ€mische LĂ€sion betrug 58,29, 58,47, 57,83, 57,81, 57,58 und 54,51 fĂŒr eine Messung mit 2, 3, 4, 5, 6 und 7 b-Werten. Lediglich fĂŒr sehr hohe b-Werte (b = 2000s/mmÂČ) bestand ein signifikanter Unterschied fĂŒr den ADC-Wert der ischĂ€mischen LĂ€sion. Der ADC-Wert kann verlĂ€sslich mit diffusionsgewichteten Aufnahmen mit nur 2 Diffusionsfaktoren berechnet werden. Aufgrund der kĂŒrzeren Untersuchungszeit sollte diese Sequenz im klinischen Alltag sowohl zur quantitativen als auch qualitativen Beurteilung des Schlaganfalls verwendet werden.
Die vorliegende Arbeit untersucht drogenassoziierte Strafdelikte auĂerhalb des StraĂenverkehrsgesetzes mit Hilfe einer deskripitiv beschriebenen Gesamtpopulation aus dem Zeitraum 1998 â 2004. Anhand von Kasuistiken wurde die Bedeutung des Konsums psychoaktiver Wirkstoffe einschlieĂlich Alkohol fĂŒr die Rechtsprechung unter BerĂŒcksichtigung des gutachterlichen Einflusses herausgearbeitet.
Die zielgerichtete Steuerung einer Arzneiform zu einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltraktes ist ein wesentlicher Punkt, wenn es um die Erhöhung der BioverfĂŒgbarkeit und um die Verringerung von möglichen Nebenwirkungen geht. Im Zuge dessen macht man sich die physiologischen Unterschiede entlang des Verdauungstraktes zu Nutze, die unter anderem den pH-Wert, die Transitzeiten oder die Enzymausstattung betreffen. Verschiedene Faktoren wie Nahrungsaufnahme oder pathophysiologische VerĂ€nderungen können allerdings dazu fĂŒhren, dass pH-, Zeit- oder Enzym-getriggerte Darreichungsformen versagen und ihren Wirkstoff entweder zu frĂŒh, zu spĂ€t oder gar nicht freisetzen. Durch die Entwicklung neuer Arzneiformen, die ihren Wirkstoff aufgrund eines definierten Drucks freigeben, könnten diese Probleme unter UmstĂ€nden vermieden werden. Weiterhin kann die BioverfĂŒgbarkeit besonders von schwer löslichen Wirkstoffen negativ beeinflusst werden durch den Zeitpunkt und die Dauer der Desintegration einer Arzneiform und das Fehlen der dafĂŒr erforderlichen Wassermengen im Gastrointestinaltrakt. Besonders bei Wirkstoffen mit einem engen Absorptionsfenster im oberen DĂŒnndarm ist ein schneller Lösungsprozess des Wirkstoffs einer Arzneiform wichtig, um eine optimale Absorption zu gewĂ€hrleisten. Aus diesem Grund bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit in der Entwicklung neuer drucksensitiver Darreichungsformen, die ihren Inhalt bei einem definierten Druck von 300 mbar, wie er am Pylorus vorherrscht, schlagartig und komplett freisetzen. Dabei sollten die Arzneiformen vor ihrer Entleerung weder durch eine verlĂ€ngerte Magenverweilzeit noch durch den sauren pH-Wert des Magens angegriffen werden, um eine verfrĂŒhte Wirkstofffreisetzung zu vermeiden. Die entwickelten Darreichungsformen sollten den Wirkstoff entweder in bereits gelöster Form oder dispergiert in einer flĂŒssigen Grundlage enthalten, die sich nach Zerplatzen ĂŒber die DĂŒnndarm-Schleimhaut verteilen und durch eine verlĂ€ngerte Kontaktzeit die Absorptionsrate erhöhen kann. FĂŒr die entwickelten Arzneiformen wurden Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, um die Gleichförmigkeit und Reproduzierbarkeit einschĂ€tzen zu können. Weiterhin wurde ein dreistĂŒndiger Freisetzungsversuch in der Paddle-Apparatur zur Simulation einer verlĂ€ngerten Magenverweilzeit durchgefĂŒhrt. Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser sollten die Beeinflussung der aufzuwendenden Kraft in Bezug zu individuellen Parametern, wie Polymerbeladung oder Konzentration beurteilen. Mit Hilfe der Stresstest-Apparatur wurde die direkte Einwirkung von Druck im Bereich zwischen 100 und 500 mbar untersucht, und unter Verwendung eines Magenentleerungsprogramms das Verhalten der Darreichungsformen im nĂŒchternen Magen und bei der Pyloruspassage simuliert. Es wurden sechs unterschiedliche Darreichungsformen entwickelt, deren Eignung als drucksensitive Arzneiform anhand der genannten PrĂŒfungen untersucht wurde. Die Entwicklung der Agar-Kugeln beruhte auf der Eigenschaft des Gelbildners spröde Matrizes zu bilden, deren Bruchverhalten durch VerĂ€nderung der Konzentration oder durch eine definierte Trocknungszeit beeinflusst werden konnte. Das Prinzip der Hartfett- und PEG-Kugeln beruhte darauf, dass Hilfsstoffe, die bei Raumtemperatur fest sind und bei Körpertemperatur schmelzen, mit einem wasserunlöslichen Polymer ĂŒberzogen wurden, der aus der Arzneiform bei Eintritt in den Körper einen flĂŒssigkeitsgefĂŒllten Ballon bildete. Die mit Ethylcellulose ĂŒberzogenen Paraffin-Kapseln sollten durch das EinfĂŒgen einer Sollbruchstelle in Form von acht radial angeordneten Löchern zerplatzen und ihren Inhalt freigeben. Das wĂ€ssrige Medium sollte durch die Löcher eindringen, die innere Gelatinekapsel anlösen und somit zu einer dĂŒnnen Polymer-Schicht fĂŒhren, die auf Druck nachgeben und den Inhalt komplett freisetzen sollte. Die entwickelten Tristearin-Kapseln bestanden aus einer festen, spröden, wasserabweisenden HĂŒlle aus einem hochschmelzenden Hartfett, mit welchem in flĂŒssiger Form handelsĂŒbliche Gelatine-Kapseln innenbeschichtet werden konnten und wurden mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel gefĂŒllt. Bei den Kaugummi-Tabletten sollte ein dĂŒnner Mantel aus lipophiler Kaugummi-Grundmasse die Arzneiform vor dem Einfluss wĂ€ssriger Medien schĂŒtzen. Ein enthaltener Kern aus Hartfett, welcher bei Körpertemperatur schmilzt, sollte zusĂ€tzlich dafĂŒr sorgen, dass das GerĂŒst der Tablette instabil wird und sie durch definierte Druckeinwirkung zum Platzen gebracht wird. EingefĂŒgte Sollbruchstellen sollten das Platzen steuern und ein anschlieĂendes Dippen in eine heptanhaltige Kaugummilösung sollte die Arzneiformen soweit stabilisieren, dass sie nicht bereits bei zu niedrigen DrĂŒcken zerbrachen. Unter den entwickelten Darreichungsformen erwiesen sich vor allem die Tristearin-Kapseln und die Hartfett-Kugeln als sehr geeignet fĂŒr eine drucksensitive Freisetzung, wĂ€hrend fĂŒr die anderen Arzneiformen weitere Modifikationen notwendig wĂ€ren.
Ziel der Dissertation war die Analyse der Effizienz des derzeitigen Toxoplasmose-Screenings als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) wĂ€hrend der Schwangerschaft im Vergleich zum Röteln-Screening als standardisierte Kassenleistung. Im Rahmen der Survey of Neonates in Pommerania (SNiP), einer prospektiven, populationsbasierten Studie wurden im Zeitraum zwischen Mai 2002 und November 2008 detaillierte Informationen zur PrĂ€valenz und Inzidenz neonataler MorbiditĂ€tsfaktoren gesammelt. Davon wurden insgesamt 5403 schwangere Frauen in unsere Analyse aufgenommen. Wir stellten fest, dass das Röteln-Screening als Teil der Mutterschaftsrichtlinien eine um 22,8% höhere Teilnahme aufweist als das Toxoplasmose-Screening, eine individuelle Gesundheitsleistung, die von der Mutter selbst getragen werden muss. In unserer Untersuchung nehmen MĂŒtter mit einer besseren Bildungsanamnese, im AngestelltenverhĂ€ltnis arbeitend und mit einem höherem Einkommen vermehrt das Toxoplasmose-Screening war. Beim Röteln-Screening zeigt sich, dass die Teilnahme am Screening unabhĂ€ngig vom Erwerbsgrad und vom Einkommen der Mutter ist. Mehr als doppelt so viele Frauen weisen im Röteln-Screening (88,11%) gegenĂŒber dem Toxoplasmose-Screening (34,36%) einen positiven ImmunitĂ€tsstatus auf und sind somit gegenĂŒber einer möglichen Infektion in der Schwangerschaft geschĂŒtzt. Deutlich sind die Unterschiede zwischen Toxoplasmose (39,61%) und Röteln (8,94%). Die bei Toxoplasmose im Vergleich zu Röteln fehlende PrĂ€ventionsmöglichkeit durch eine Impfung und die Schwierigkeiten der Diagnostik und der Therapie machen angesichts der Schwere und ChronizitĂ€t der konnatalen Toxoplasmose eine Konzentration auf allgemeine Hygiene-PrĂ€ventionsmaĂnahmen und FrĂŒherkennungsmethoden erforderlich. Da nach unseren Daten derzeit ein groĂer Teil der Schwangeren nicht an einem Toxoplasmose-Screening (25,75%) teilnimmt und nur 43,49% an einem zweiten Screening teilnehmen, dies jedoch eine frĂŒhe Diagnosestellung und Therapieeinleitung ermöglichen könnte, erscheint eine Aufnahme des Screenings in die Mutterschaftsrichtlinien, d.h. die Aufnahme als generelle Kassenleistung sinnvoll.
Die Dilatative Kardiomyopathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, bei der unter anderem immunologische Prozesse und Autoantikörper eine wichtige Rolle spielen. FĂŒr die Steuerung und Aktivierung von Immunreaktionen ist der FcÎłRezeptor IIa von wesentlicher Bedeutung. Sein auf einer Punktmutation an Position 131 der AminosĂ€urekette beruhender H/R131 - Polymorphismus bestimmt dabei maĂgeblich die RezeptoraffinitĂ€t zu Immunglobulin G. FĂŒr eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen konnte bereits der Einfluss des FcÎłRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf Manifestation und Krankheitsverlauf gezeigt werden. In der vorliegenden Untersuchung wurden 262 Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie hinsichtlich ihrer klinischen Krankheitsmanifestation in AbhĂ€ngigkeit vom FcÎłRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus untersucht. FĂŒr Patienten des Rezeptortyps RR131 konnten signifikant niedrigere Werte fĂŒr NtproBNP, signifikant bessere echokardiographische Funktionsparameter sowie eine höhere Sauerstoffaufnahme zum Zeitpunkt der aerob-anaeroben Schwelle in der Spiroergometrie gefunden werden. Patienten des Rezeptortyps HH131 dagegen wiesen höhere NtproBNP-Werte, eine schlechteres echokardiographisches Outcome sowie schlechtere spiroergometrische Parameter auf. Die Rezeptorgruppe RH131 nahm jeweils die intermediĂ€re Position ein. Somit konnte ein relevanter Einfluss des FcÎłRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf die klinische Manifestation der Dilatativen Kardiomyopathie gezeigt werden. Zudem unterstreicht die vorliegende Untersuchung die Bedeutung antikörpervermittelter Prozesse bei der Genese der Erkrankung.
Die verschiedenen Manifestationen der koronaren Herzkrankheit fĂŒhren die Todesursachenstatistik in Staaten mit hohem pro-Kopf-Einkommen seit Jahrzehnten an. Der seit langer Zeit bekannte Zusammenhang zwischen thyreotropem und kardiovaskulĂ€rem System lĂ€sst Fragen nach Assoziationen zwischen SchilddrĂŒsenaktivitĂ€t, Inzidenz von koronarer Herzkrankheit beziehungsweise koronaren Ereignissen und kardiovaskulĂ€rer sowie Gesamtsterblichkeit naheliegend erscheinen. Zahlreiche epidemiologische Untersuchungen wenden sich diesen Fragen zu und gelangen dabei zu widersprĂŒchlichen Antworten. Erst qualitativ hochwertige Metaanalysen jĂŒngeren Datums deuten ĂŒberzeugend eine gering erhöhte kardiovaskulĂ€re und teils auch Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich an112,158,180. Ziel unserer Studie war es, Patienten mit bekannter und invasiv behandlungsbedĂŒrftiger koronarer Herzkrankheit als Hochrisikokollektiv fĂŒr schwerwiegende kardiovaskulĂ€re Ereignisse auf eine Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich und kardiovaskulĂ€re sowie Gesamtsterblichkeit hin zu untersuchen. Von 1038 initial eingeschlossenen Patienten konnten 942 Personen mit erfolgter perkutaner Koronarintervention oder aortokoronarer Bypassoperation ĂŒber 6,4±1,7 Jahre nachverfolgt werden. 174 Patienten verstarben im Nachbeobachtungszeitraum, davon 67 Patienten an kardiovaskulĂ€ren Ursachen. Unadjustiert bestand mit weitem 95 % CI ein Trend zu besserem Ăberleben bei SchilddrĂŒsenfunktionsstörungen. Nach Adjustierung fĂŒr die erfassten Risikofaktoren im vollstĂ€ndigen Modell lag statistische Signifikanz bezĂŒglich eines geringeren kardiovaskulĂ€ren MortalitĂ€tsrisikos bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich sowohl fĂŒr erniedrigte (HR 0,39 [95 % CI 0,16 - 0,98]) als auch fĂŒr erhöhte (HR 0,33 [95 % CI 0,14 - 0,82]) Werte vor. Das GesamtĂŒberleben war signifikant höher bei TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches (HR 0,47 [95 % CI 0,28 - 0,80]). FĂŒr TSH-Werte unterhalb des Referenzbereiches wurde fĂŒr das GesamtĂŒberleben eine signifikante Ăberlegenheit gegenĂŒber der Vergleichsgruppe mit unauffĂ€lliger SchilddrĂŒsenfunktion knapp verfehlt (HR 0,62 [95 % CI 0,37 - 1,04]). Die Ergebnisse unserer Untersuchung stehen somit in Widerspruch zu den Befunden anderer prospektiver epidemiologischer Studien zur Assoziation des TSH-Wertes mit kardiovaskulĂ€rer und Gesamtsterblichkeit bei kardial erkrankten Patienten73,165. Die Aussagekraft unserer Ergebnisse wird geschwĂ€cht durch methodische MĂ€ngel der Untersuchung, vor allem die fehlende Reevaluierung von SchilddrĂŒsenfunktion und Confoundern wĂ€hrend des Follow-up-Intervalls. Diese SchwĂ€chen treffen jedoch auf alle gröĂeren epidemiologischen Untersuchungen zur Problematik zu. Weitere, methodisch verbesserte und standardisierte Untersuchungen zum Zusammenhang von SchilddrĂŒsenfunktion und kardiovaskulĂ€rem System sind erforderlich.
Der Herzinfarkt stellt weiterhin in den Industrienationen eine der hĂ€ufigsten Todesursachen dar. In der Akutsituation wird schnellst möglich versucht entweder mechanisch oder medikamentös eine Wiederherstellung des Koronarflusses im betroffenen IschĂ€miegebiet zu erreichen. Dennoch gibt es verschiedene Ansatzpunkte und Mechanismen, die zum Myokardschutz nach einer IschĂ€mie/Reperfusion fĂŒhren können. In der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Wege des Myokardschutzes am ex vivo perfundierten Rattenherz im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell untersucht. Die notwendige Reperfusion nach einer IschĂ€mie fĂŒhrt meist zu einer zusĂ€tzlichen SchĂ€digung des Myokardgewebes. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass kurze Intervalle von IschĂ€mie und Reperfusion nach Wiedereröffnung eines KoronargefĂ€Ăes die InfarktgröĂe drastisch senken. Dieses als IPost bezeichnete Verfahren zeigt ein hohes Potenzial zur Reduktion der MyokardschĂ€digung nach einer IschĂ€mie und es konnte demonstriert werden, dass es sich sowohl mechanisch als auch durch exogen zugefĂŒhrte pharmakologische Substanzen auslösen lĂ€sst. Daher wurde im ersten Teil dieser Arbeit im Rahmen der IPost das kardioprotektive Potenzial des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 und deren Signalwege untersucht. Im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte eine deutliche Reduktion der InfarktgröĂe in der Bay 60-6583-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden. Des Weiteren konnte eine Beteiligung der PKG und der eNOS am schĂŒtzenden Signalweg demonstriert werden, denn sowohl bei Inhibition von PKG als auch von eNOS, wurde der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz aufgehoben. Bei Inhibition der PKC konnte gezeigt werden, dass der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz weiterhin existiert. Der zweite Teil der Arbeit beschĂ€ftigt sich mit transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimieren. Eine IschĂ€mie am Herzen fĂŒhrt zum Zelluntergang der als Nekrose bezeichnet wird. Mögliche Folgen sind Fibrose, Remodelling und Herzinsuffizienz. Das RAS induziert sowohl Hypertrophie als auch Fibrose am Herzen. Renin ist das SchlĂŒsselenzym des RAS, welches ein sekretorisches Glykoprotein darstellt und von der Niere hergestellt, gespeichert und sezerniert wird. Es konnte vor kurzem ein alternatives Renintranskript vom selben Reningen identifiziert werden, das Exon(2-9)Renin. Dieses Transkript kodiert fĂŒr ein intrazellulĂ€res, zytosolisches Renin, welches ausschlieĂlich im Rattenherz exprimiert wird und zur Steigerung der Expression nach einen Myokardinfarkt fĂŒhrt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es in H9c2 Kardiomyozyten vor Nekrose schĂŒtzt und Apoptose fördert. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit das kardioprotektive Potenzial von transgenen Ratten die Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimieren und mögliche Signalwege der zellschĂŒtzenden Kinasen, die der IPost identisch sind, geprĂŒft. Im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte gezeigt werden, dass kĂŒrzlich neu entdecktes zytosolisches Renin in den beiden verwendeten Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimierten Linien zu einer deutlichen Reduktion in der InfarktgröĂe im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen gefĂŒhrt hat. Dies zeigt einen deutlichen Unterschied zum sekretorischen Renin, welches ĂŒber eine Angiotensin II Synthese zu EntzĂŒndungen und Fibrose am Herzen fĂŒhrt [108, 109]. Des Weiteren konnte ĂŒber Western Blot Analysen eine Beteiligung, der bei der IPost mitwirkenden zellschĂŒtzenden Kinasen Akt und Erk 1/2, ausgeschlossen werden. Es muss daher eine andere schĂŒtzende Signalkaskade aktiviert werden. In dieser Arbeit konnte im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens der Myokardschutz sowohl medikamentös unter Verwendung des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 als auch in transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimieren gezeigt werden.
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der GefĂ€Ămuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskulĂ€re HyporeaktivitĂ€t. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, ĂŒber den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Ăberleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten GefĂ€ĂprĂ€paraten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewĂ€hrte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Ănderung der GefĂ€ĂkontraktilitĂ€t als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird ĂŒber isometrische SpannungsĂ€nderungen ringförmiger GefĂ€ĂprĂ€parate die KontraktilitĂ€tsĂ€nderung der GefĂ€Ămuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulĂ€ren HyporeaktivitĂ€t in vitro wird durch die Inkubation der GefĂ€ĂprĂ€parate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschĂ€ftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskulĂ€re HyporeaktivitĂ€t bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die KontraktilitĂ€t der GefĂ€Ămuskulatur an AortenprĂ€parate der Ratte in vitro zu untersuchen. AuĂerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Ănderung der KontraktilitĂ€t und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte KontraktilitĂ€t der AortenprĂ€parate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den GefĂ€Ătonus von AortenprrĂ€paraten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der GefĂ€Ăspannung. Die SensitivitĂ€t gegenĂŒber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstĂ€rkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus fĂŒr die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt ĂŒber ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. AuĂerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach PrĂ€kontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei PrĂ€paraten mit Endothel eine transiente Zunahme der GefĂ€Ăspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der prĂ€kontrahierten PrĂ€parate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war fĂŒr Konzentrationen von Physostigmin â„ 10-4 M bei PrĂ€paraten ohne Endothel signifikant stĂ€rker ausgeprĂ€gt (Spannung in % der PrĂ€kontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-KanĂ€len der glatten Muskulatur zurĂŒckzufĂŒhren. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die SensitivitĂ€t gegenĂŒber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem SensitivitĂ€tsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale GefĂ€Ăspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschlieĂen um zu klĂ€ren, ob und in welchem AusmaĂ der Einfluss von Physostigmin auf den GefĂ€Ătonus an GefĂ€ĂprĂ€paraten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wĂ€re dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
Durch die chirurgische HĂ€ndedesinfektion soll eine möglichst effektive Verminderung der Koloniezahlen der HĂ€nde des chirurgischen Personals vor DurchfĂŒhrung eines operativen Eingriffs erreicht werden. Alle zusĂ€tzlich verwendeten Produkte sollten auf einen Einfluss auf die HĂ€ndedesinfektion untersucht werden, um eine abschwĂ€chende Wirkung auszuschlieĂen. Biosorb ist eine Handcreme, die von chirurgischem Personal nach dem Desinfizieren der HĂ€nde verwendet wird, um FlĂŒssigkeitsreste aufzunehmen und so das Anlegen der OP-Handschuhe zu erleichtern. Hauptbestandteile des Produktes sind Ethanol und MaisstĂ€rke. In der vorliegenden Studie wurde Biosorb auf einen Einfluss auf die Langzeitwirkung der chirurgischen HĂ€ndedesinfektion untersucht. Ebenfalls untersucht wurde, ob ein Einfluss auf die HandschweiĂproduktion im Handschuh durch die Anwendung von Biosorb nachweisbar ist. Dieses könnte die Gefahr von HautschĂ€den durch das im Handschuh herrschende feuchte Milieu vermindern. Es konnte in der vorliegenden mit 26 Probanden durchgefĂŒhrten Studie nach 90 minĂŒtigem Handschuhtragen kein Effekt auf die Bakterienzahlen der HĂ€nde durch die Verwendung von Biosorb nachgewiesen werden. Auch die Menge des im Handschuh gebildeten HandschweiĂes wurde durch Bio-sorb nicht beeinflusst. Da eine Kontamination des OP-Gebiets mit der im Biosorb enthaltenen MaisstĂ€rke u.a. zu stĂ€rkeinduzierter Peritonitis, AdhĂ€sionen, Wundheilungs-störungen und Tumorzellwachstum fĂŒhren kann, sollte die Handcreme auf Grund des nicht nachweisbaren Einflusses auf die SchweiĂproduktion der HĂ€nde nicht mehr verwendet werden.
Die chirurgische HĂ€ndedesinfektion stellt eine der am meisten akzeptierten hygienischen MaĂnahmen im Gesundheitswesen dar. Die regelmĂ€Ăige Anwendung von HĂ€ndedesinfektionsmitteln birgt jedoch die Gefahr, die Haut der HĂ€nde nachhaltig zu schĂ€digen. Zur persönlichen SchutzausrĂŒstung eines Chirurgen sollte demzufolge die regelmĂ€Ăige Anwendung von Hautschutz- und HautpflegeprĂ€paraten gehören, um die Haut zu schĂŒtzen und zu pflegen. Ziel der online durchgefĂŒhrten Fragebogenerhebung war die Ermittlung reprĂ€sentativer Angaben zur Compliance von Hautschutz und Hautpflege im Alltag des deutschen Chirurgen. 1433 DatensĂ€tze wurden in die Auswertung einbezogen. 57 % der antwortenden Chirurgen gaben an, dass Ihnen der Unterschied zwischen Hautschutz- und Hautpflegecreme bekannt sei. 5,2% wenden zu Arbeitsbeginn ein HautschutzprĂ€parat und 13,7% eine Hautpflegecreme an. 77,8% setzen keines der beiden Produkte zu Arbeitsbeginn ein. Als GrĂŒnde fĂŒr eine Nichtanwendung wurde in 23,9% der Arbeitsstress, in 27,6% unangenehmes GefĂŒhl und in 10,2% Zweifel an der NichtbeeintrĂ€chtigung der Wirksamkeit der chirurgischen HĂ€ndedesinfektion genannt. 46 % der Chirurgen gaben an, unter mindestens einer HautverĂ€nderung zu leiden. Aus dieser Datenerhebung ergibt sich die Notwendigkeit, chirurgisches Personal zur Anwendung von Hautschutz- und HautpflegeprĂ€paraten zu motivieren und aufzuklĂ€ren. Da der Einfluss von Hautschutz- und HautpflegeprĂ€paraten auf die chirurgische HĂ€ndedesinfektion bisher nicht praxisrelevant untersucht wurde, nahmen wir die bestehenden Zweifel der Befragten zum Anlass, diese Fragestellung in einer Anwendungsstudie zu ĂŒberprĂŒfen. An der Studie nahmen 26 freiwillige Teilnehmer teil. Sie fand ĂŒber einen Zeitraum von 18 d im cross-over Verfahren statt. Die WirksamkeitsprĂŒfung der chirurgischen HĂ€ndedesinfektion ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die Hautschutz- und HautpflegeprĂ€parate anwendete und der Gruppe, die auf diese Produkte verzichtete. ErwartungsgemÀà war die Hautfeuchte nach der Pflegephase signifikant höher als in der Phase ohne Anwendung von Hautschutz und Hautpflege. Die Ergebnisse zeigen, dass Hautschutz und Hautpflege wie in der hier gewĂ€hlten PrĂŒfkonstellation auch wĂ€hrend des Arbeitsalltags des Chirurgen ohne BeeintrĂ€chtigung der HĂ€ndedesinfektionswirkung möglich ist.
Thema dieser Dissertation ist die Emotionsgenese im Kontext der Verfolgung von Zielen. Den Ausgangspunkt bildete dabei das Selbstregulationsmodell von Carver und Scheier (1998), welches die Geschwindigkeit der Zielverfolgung als Ursache fĂŒr handlungsbegleitende Emotionen betrachtet â die Distanz zum Ziel sowie die Erwartung der Zielerreichung sollen hingegen keinen Einfluss auf Emotionen haben. Mit diesen Annahmen steht das Selbstregulationsmodell im WiderÂŹspruch zu anderen Emotionstheorien, wie beispielsweise der Self-Discrepancy Theory (Higgins, 1987) oder kognitiven Emotionstheorien (Arnold, 1960; Lazarus, 1966; Ortony et al., 1988; Reisenzein 2009). In der Arbeit wird versucht diese Theorien zusammenzufĂŒhren, und untersucht, ob sich die Konzepte der Zieldistanz und der Erwartung in das Modell von Carver und Scheier zur Vorhersage handlungsbegleitender Emotionen integrieren lassen. Zieldistanz und Emotion Es wurde angenommen, dass die Zieldistanz sowohl direkt als auch indirekt (ĂŒber die Erwartung der Zielerreichung) zur Emotionsentstehung beitrĂ€gt. DarĂŒber hinaus wurde eine moderierende Wirkung der Zieldistanz auf den Einfluss der Geschwindigkeit angenommen. Zur ĂberprĂŒfung dieser Annahmen wurden drei Studien durchgefĂŒhrt. In Studie 1 wurde eine Methode zur Manipulation der Zieldistanz entwickelt, in Studie 2 die Zieldistanz manipuliert und in Studie 3 die Manipulation der Zieldistanz um die Manipulation der Geschwindigkeit erweitert. In Studie 2 konnte gezeigt werden, dass die Zieldistanz, ĂŒber die Geschwindigkeit hinaus, einen signifikanten Einfluss auf negative (nicht aber positive) Emotionen hat. Ein Teil des Einflusses scheint darĂŒber hinaus ĂŒber die Erwartung vermittelt zu werden. Eine moderierende Wirkung der Zieldistanz auf den Einfluss der Geschwindigkeitsdiskrepanz auf Emotionen konnte dagegen nicht nachgewiesen werden. Da die Manipulation der Zieldistanz in Studie 3 ohne Wirkung blieb, konnten keine kausalen SchlĂŒsse ĂŒber die Bedeutung der Zieldistanz bei gleichzeitigem Vorliegen von Geschwindigkeitsinformationen gezogen werden. Regressionsanalysen bestĂ€tigten aber auch in Studie 3 den Einfluss der Zieldistanz auf negative Emotionen, wĂ€hrend die Moderationshypothese abermals nicht bestĂ€tigt werden konnte. Erwartung und Emotion Legt man die kognitive Emotionsstruktur nach Ortony et. al. (1988) zugrunde, so wird deutlich, dass mit dem Selbstregulationsmodell keine zielbezogenen Emotionen vorhergesagt werden können: Hierzu ist der Einbezug der Erwartung notwendig. Um das Spektrum vorhersagbarer Emotionen zu erweitern, wurde das Modell von Carver und Scheier um einen weiteren Wirkpfad ergĂ€nzt und die Emotionsgenese im Rahmen eines Zwei-Pfade-Modells beschrieben: (1) dem vergangenheitsgerichteten Wirkpfad, der ĂŒber die Geschwindigkeit mit dem Erleben handlungsbezogener Emotionen (z.B. Zufriedenheit, EnttĂ€uschung) verbunden ist, sowie (2) dem zukunftsgerichteten Wirkpfad, der ĂŒber die Erwartung der Zielerreichung mit dem Erleben zielbezogener Emotionen (z.B. Hoffnung, Furcht) verbunden ist. DarĂŒber hinaus wurde angenommen, dass die Geschwindigkeit indirekt â ĂŒber die Beeinflussung der Erwartung â zielbezogene Emotionen beeinflusst. Als potentieller Moderator der Erwartungs- und Emotionsgenese wurde der Zeitdruck diskutiert. Es wurde eine Studie (Studie 4) durchgefĂŒhrt, in der der Zeitdruck manipuliert und das Zwei-Pfade-Modell unter der Bedingung schlechten Vorankommens geprĂŒft wurde. Die Ergebnisse unterstĂŒtzen die Annahme, dass die Erwartung Emotionen beeinflusst: So wurden der Annahme entsprechend Hoffnung und Furcht direkt durch die Erwartung (zukunftsgerichteter Wirkpfad), aber nur indirekt durch die Geschwindigkeit beeinflusst. Zudem erwies sich Zeitdruck als signifikanter Moderator der Erwartungs- sowie Emotionsgenese (fĂŒr Hoffnung, nicht aber fĂŒr Furcht). Die Ergebnisse bestĂ€tigten, dass ein einfaches Modell zur Vorhersage von handlungs-begleitenden Emotionen, wie von Carver und Scheier beschrieben, nicht ausreicht, um das gesamte Spektrum handlungsbegleitender Emotionen vorherzusagen. Neben der Geschwindigkeit der Zielverfolgung sollten auch die Zieldistanz sowie die Erwartung der Zielerreichung einbezogen werden. In zukĂŒnftigen Untersuchungen sollte geklĂ€rt werden, welche Zielverfolgungsbedingungen die Emotionsgenese moderieren bzw. einen Einfluss auf die relative Bedeutung der Geschwindigkeit, Zieldistanz und Erwartung fĂŒr das Erleben handlungsbegleitender Emotionen haben.
Endotamponade bei Pars-plana-Vitrektomie - eine postoperative Optimierung der SilikonblasengröĂe
(2013)
Zusammenfassung: Die Netzhautablösung ist ein relativ seltenes, doch bezĂŒglich der Folgen bei erfolgloser Therapie, sehr ernst zu nehmendes Krankheitsbild. Bisher gilt als Goldstandard fĂŒr die Therapie der komplizierten Netzhautablösungen die Pars-plana-Vitrektomie mit dem anschlieĂenden AuffĂŒllen des Glaskörperraumes mit Silikonöl. Da jedoch durch die alleinige Verwendung von Silikonöl hauptsĂ€chlich eine Wiederanlage der oberen Netzhautzirkumferenz auf Grund seiner geringen Dichte erzielt werden kann, ist der Einsatz limitiert und nur fĂŒr Netzhautablösungen an der oberen Zirkumferenz geeignet. Auch ein Versuch der Anwendung schwerer Silikonöle oder einer Kombination mit dem konventionellen Silikonöl, um dieses Defizit abzudecken, brachte trotz guten theoretischen Ansatzes nicht das erhoffte Resultat. In einer kombinierten Anwendung wĂŒrde eine im Glaskörperraum schwebende Endotamponade entstehen, welche stets nur an einzelnen Stellen des Glaskörperraumes anstoĂen wĂŒrde, ohne einen wasserdichten Verschluss zu erreichen. Basierend auf diesen Ergebnissen zeigt das Greifswalder Modell eine neue Möglichkeit auf, welches diese Defizite auszugleichen versucht. Dabei wirkt ein Ballon mit einem Saugmedium als Speicher von postoperativ gebildeter GlaskörperflĂŒssigkeit. Die FlĂŒssigkeitsaufnahme fĂŒhrt zur Volumenzunahme und zu einer OberflĂ€chenexpansion des Ballons. ZusĂ€tzlich bewirkt die FormverĂ€nderung und GröĂenzunahme des Ballons einen entsprechenden Druck, welcher sich auf das im Glaskörperraum befindliche Silikonöl ĂŒbertrĂ€gt, und so zu einer weiteren Ausbreitung fĂŒhrt. Folglich könnte der beschriebene Mechanismus zu einer Wiederanlage der Netzhaut an der bisher schwierigsten Stelle, der unteren Netzhautzirkumferenz fĂŒhren und im optimalen Fall sogar eine ganzheitliche Wiederanlage der Netzhaut bewirken. Wie die genaue Anwendung dieses Modells in vivo aussieht und mit welchen Komplikationen gerechnet werden muss, werden weitere Versuche klĂ€ren. Auch ist die genaue GröĂe, welche sicherlich abhĂ€ngig von den verwendeten Vitrektomen ist, genauso wie die Anzahl der verwendeten intraokularen Ballons noch unklar. Sollten sich die bisherigen Ergebnisse gut ĂŒbertragen lassen, könnte mit dem Greifswalder Modell jedoch eine neue mögliche Methode zur Behandlung von Netzhautablösungen aufgezeigt worden sein.
Background: Hepatitis E virus (HEV) is the etiological agent of an acute self-limiting hepatitis in humans worldwide. The main route of infection is by ingestion of food or water contaminated with the virus. In Germany, several hundred human cases are reported each year, while preliminary studies suggest a high infestation rate of herds of domestic pig (Sus scrofa domesticus) and sounders of wild boar (Sus scrofa). Autochthonous cases are originating mainly from zoonotic transmission from domestic pig and wild boar, but other animals may also be involved. Recently, a novel strain of HEV (ratHEV) had been found in Norway rats (Rattus norvegicus) in Germany, that could contribute to human epidemiology. Therefore, the aim of this study was to assess the seroprevalence of both HEV and the novel ratHEV in human, domestic pig and rat. For each of the three mammal species, an indirect immunoglobulin G (IgG) enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was established, that based on an Escherichia coli-expressed carboxy-terminal segment (GT3-Ctr, amino acid (aa) 326â608) of the capsid protein of the autochthonous genotype 3 (GT3), derived from a wild boar from Germany. In parallel, a segment from ratHEV homologous to GT3-Ctr was also expressed in E. coli (ratHEV-Ctr, aa315â599) and was used in the ELISA. Hence, the established tests detect antibodies directed against HEV GT3 when using GT3-Ctr as antigen and ratHEV when using ratHEV-Ctr. Results: The GT3-based in-house human IgG test was validated using a commercial assay and showed high specificity and sensitivity. The average human population (represented by a panel of blood donors from Berlin and Brandenburg) reached a seroprevalence of 12.3% (37/301) with the in-house ELISA. A panel of forestry workers from Brandenburg had an even higher seroprevalence of 21.4% (119/555). Furthermore, ratHEV-specific antibodies could be detected in several sera of forestry workers. The novel ratHEV-based rat IgG ELISA could not be compared to similar tests, however, parallel testing with GT3-Ctr and statistical inference allowed conclusion of a seroprevalence. Rats trapped from several sites in Germany had an overall seroprevalence of 24.5% (36/147). The sera were reactive exclusively with ratHEV-Ctr. As with the in-house ELISA for human sera, the porcine IgG test was validated using a commercial assay, yielding high specificity and sensitivity. A panel of domestic pigs from ten federal states of Germany showed a seroprevalence of 42.7% (383/898) when tested with the in-house ELISA. Reactivity with ratHEV was present, but seemed to be caused mostly by cross-reactivity to GT3-Ctr. Conclusion: The HEV seroprevalence observed for human sera of the average population of Germany is among the highest in Europe and has been confirmed recently by other authors. The high seroprevalence found in forestry workers suggests that they should be counted as a risk group for HEV infection. Populations of rats have been shown to be infested heavily with ratHEV, as rats from all trapping sites situated within cities had a high prevalence for ratHEV exclusively and no serum reacted exclusively with GT3-Ctr. Seroprevalence in domestic pigs was demonstrated to be distributed evenly across federal states and districts. However, a vast difference of infestation could be detected in different herds, suggesting either differences in husbandry conditions, or an external source of infection that acts locally only. The rare but exclusive reactivity of human sera with ratHEV as well as the high cross-reactivity of swine sera with ratHEV suggests that viral strains other than the ones already known may contribute to cases of hepatitis E.
Die funktionelle Wiederherstellung nach schweren Handverletzungen ist wesentlich durch eine adĂ€quate Nachbehandlung beeinflusst. Nicht selten treten prolongierte VerlĂ€ufe auf, da diese nicht gewĂ€hrleistet ist. Des Weiteren fehlen hĂ€ufig die handchirurgische Kompetenz aber auch die Koordination entsprechend erforderlicher Therapien in der Nachsorge. Mit der Etablierung einer spezialisierten Handrehabilitation unter Betreuung von Handchirurgen soll eine Intensivierung der Therapie und Optimierung der Funktion bis zum Erreichen der ArbeitsfĂ€higkeit gewĂ€hrleistet werden. Mit der Evaluierung dieser spezialisierten Handrehabilitation sollte festgestellt werden, ob eine 3-5 wöchige Rehabilitation einen positiven Effekt auf den Heilverlauf ausĂŒbt und ob dieser anhand der routinemĂ€Ăig ĂŒberprĂŒften Parameter meĂbar ist. Auch evtl. Unterschiede im Verlauf bei verschiedenen Diagnosen und unterschiedlicher Verletzungsschweregrade sollten anhand dieser Untersuchung herausgearbeitet werden. AbschlieĂend sollte beurteilt werden, ob anhand der hier ĂŒberprĂŒften Parameter eine frĂŒhzeitige Prognose des Heilverlaufes möglich ist. Im Einzelnen wurden subjektive Parameter zur Bestimmung der LebensqualitĂ€t (DASH, EQ-5D/VAS) und objektive Messungen (Grobkraft, ROM, TAM der Finger und Mayo-Wrist-Score) zu Beginn (T0) bzw. Ende der Rehabilitation (21-55 Tage) (T1) und zum Nachuntersuchungszeitpunkt 14 +/- zwei Wochen (T2) analysiert. ZusĂ€tzlich wurden weitere erforderliche Nachbehandlungen und die ArbeitsfĂ€higkeit dokumentiert. Als Ergebnis einer drei bis fĂŒnfwöchigen spezialisierten Handrehabilitationsbehandlung zeigten sich anhand der hier vorliegenden Studie in den untersuchten Parametern statistisch signifikante Verbesserungen sowohl im subjektiven Empfinden des Versicherten, als auch bei den objektiv zu messenden Parametern im Heilverlauf. Ebenfalls statistisch signifikant konnte eine höhere Anzahl als erwartet an arbeitsfĂ€higen Patienten zum routinemĂ€Ăig erhobenen Nachuntersuchungszeitpunkt festgestellt werden. Insbesondere in der Gruppe der Fingerverletzungen zeigte sich die höchste Steigerung der subjektiven und objektiven Parameter mit konsekutiv höchstem Prozentsatz der erreichten ArbeitsfĂ€higkeit. Bei der Betrachtung unterschiedlicher Schweregrade dieser Verletzung beispielhaft anhand des HISS-Score, zeigten insbesondere die âleichterenâ Verletzungsgrade anhand der einzelnen Parameter ein sehr inhomogenes Bild in den erreichten Ergebnissen. WĂ€hrend der DASH-Score die Abstufungen der Schweregrade relativ gut darzustellen vermag, zeigten sich in den weiteren untersuchten Parametern eine sehr groĂe Spannweite der Daten. Daraus kann geschlossen werden, dass allein durch anatomisch klassifizierende Scores keine ausreichende Aussagekraft fĂŒr die weitere Prognose zu erhalten ist. Im allgemeinen Heilverlauf differenziert betrachtet werden mĂŒssen die Handgelenksverletzungen, da diese in der Regel mit einer wesentlich lĂ€ngeren Therapiedauer und mit gröĂeren Defiziten der Funktion als die Fingerverletzungen einhergehen. CRPS-Patienten und Patienten mit Nervenverletzungen haben im Vergleich dazu wiederum einen deutlich unterschiedlichen Verlauf und können nicht mit einer akuten frischen Verletzung und deren Nachbehandlung verglichen werden. Hier liegt der Schwerpunkt der Bewertung eindeutig nicht auf dem zu erwarteten funktionellen Ergebnis bzw. deren Steigerung sondern in der Wiedereingliederung in den normalen Alltag mit einer Verbesserung der LebensqualitĂ€t und ggfs. auch einer beruflichen Anpassung. Letztendlich zeigen sich deutliche Unterschiede in der Therapie und Prognose in unterschiedlichen anatomischen Regionen, wobei die Klassifizierung der Verletzungsschwere zum Unfallzeitpunkt in Bezug auf die Langzeitprognose in den Hintergrund tritt. Neben der Kenntnis des unterschiedlichen Therapiebedarfs der verschiedenen Verletzungsregionen und der Sonderstellung der CRPS-Erkrankung ist vielmehr eine Evaluation der Funktion anhand sowohl subjektiv empfundener als auch objektiver Messparameter im Verlauf entscheidend. Hier zeigte sich insbesondere der DASH-Score als wertvoller Parameter, der vergleichsweise zeitnah die Zufriedenheit und FĂ€higkeiten des Verletzten abbildet. Dies bildet dann die Voraussetzung zur Wiedereingliederung in die ArbeitsfĂ€higkeit. Mit dem Ziel der Wiederherstellung von GebrauchsfĂ€higkeit und Ăsthetik sowie der damit verbundenen LebensqualitĂ€t nach einer schweren Handverletzung zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse einer spezialisierten Handrehabilitation einen positiven Einfluss auf den Heilverlauf aller untersuchten Patienten, ausgedrĂŒckt in der in unterschiedlichem MaĂe erreichten Funktion, dem allgemeinen Wohlbefinden und der ErwerbsfĂ€higkeit.
Zielsetzung: Das Ziel der Studie war es, ein Verfahren zur objektiven Quantifizierung der Erholung psychomotorischer Funktion nach AllgemeinanĂ€sthesie zu finden. Methodik: Patientinnen zu ambulanten gynĂ€kologischen Eingriffen wurden prĂ€operativ (Zeit 1), 15 Min. nach OP-Ende (Zeit 2) und bei Entlassung aus dem Aufwachraum (Zeit 3) mit 3 psychometrischen Verfahren: âZahlennachsprechenâ (Test 1, Aufmerksamkeit und KurzzeitgedĂ€chtnis); d2 âBelastungstest (Test 2, Aufmerksamkeit und Konzentration); computerbasierter Reaktionszeittest (Test 3, Psychomotorik) und Post-Anesthesia Discharge Score (PADS) prospektiv untersucht. Gleiche Test-Batterie wurde bei gesunden weiblichen Probanden angewendet. Ergebnis: Bei ambulant gebliebenen Patientinnen (N=109) sank die Merk- und KonzentrationsfĂ€higkeit (Tests 1 und 2) und Reaktionszeit (Test 3) stieg an 15 Min. nach OP-Ende (Zeit 2, PADS=8) im Vergleich mit Zeiten 1 & 3 (p<0,05). Zum Zeitpunkt 3 (PADS=10) kamen die Parameter der Tests 1 & 3 zum prĂ€operativem Niveau, im Test 2 wurde eine Leistungsbesserung im Vergleich mit prĂ€operativen Werten beobachtet. Bei gesunden Probanden (N=57) wurde im Zeitverlauf in allen drei angewendeten Tests lediglich ein Lerneffekt beobachtet (p<0,05). Schlussfolgerung: Computerbasierter Reaktionszeittest ist am besten fĂŒr die Messung der Erholung psychomotorischer Funktion nach AllgemeinanĂ€sthesie geeignet im Vergleich zu den 2 anderen psychometrischen Tests.
Dank der Methode der strukturell-semantischen Modellierung, die durch V. M. Mokienko entwickelt wurde, ist es möglich geworden, die Etymologien vieler phraseologischer Einheiten in den verschiedenen slawischen und nicht-slawischen Sprachen zu klĂ€ren, die dann anhand der ethnographischen Fakten zu ĂŒberprĂŒfen sind. Diese Methode hat sich bereits lĂ€ngere Zeit bei der Untersuchung der slawischen Phraseologie bewĂ€hrt und wurde von den Autoren des âHistorisch-etymologischen Wörterbuches der deutschen Phraseologieâ V. M. Mokienko und H. Walter fĂŒr die Analyse des deutschen Materials angewendet. Sie beruht auf der BerĂŒcksichtigung der lexikalischen VariabilitĂ€t der PhE in ihrer zeitlichen und rĂ€umlichen Entwicklung. Die Methode der strukturell-semantischen Modellierung hilft bei der Ermittlung des fremdsprachlichen Einflusses, die bei der Bestimmung der Quellensprache sehr wichtig ist. Aus diesem Grund verwende ich sie in meiner Arbeit bei der Analyse von PhE mit ethnokulturellen Elementen â Konzepten âFeuerâ, âErdeâ, âLuftâ und âWasserâ und innerhalb der fĂŒr die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte âNaturâ, âSchicksalâ, âSeeleâ, âGeburtâ und âTodâ. Das Ziel meiner Arbeit ist es, die Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den phraseologischen Systemen ukrainischer, tschechischer, deutscher und russischer Sprache festzustellen. Dazu gehört, Kulturschichtliches, das zur Bildung der PhE beigetragen hat, zu identifizieren und historisch zu rekonstruieren, die Herkunft der PhE zu beschreiben und spezifisch-nationale oder internationale Besonderheiten der PhE bestimmten Sprachen aufzuzeigen. Die Erforschung und Beschreibung der kulturellen Semantik der Phraseologismen habe ich in ethnolinguistischer und konfrontativer Richtung durchgefĂŒhrt unter Anwendung der Methode der strultuell-semantischen Modellierung. Diese Richtungen ergĂ€nzen sich und werden hĂ€ufig in der phraseologischen Forschung des letzten Jahrzehnts zusammen verwendet. Die gesamte Arbeit ist in einer kognitiven Richtung gehalten, bei der die sprachlichen und nicht sprachlichen Erscheinungen nicht voneinander getrennt werden. In der kognitiven Linguistik wird Sprache als eine gesellschaftliche Erscheinung betrachtet, die mit der Geschichte des Volkes und seiner Kultur eng verbunden ist. Das in der Arbeit zusammengestellte Material habe ich aus phraseologischen, parömiologischen, mythologischen und ethnografischen Quellen gesammelt. Meine anfĂ€ngliche Vermutung war, dass die phraseologischen Einheiten mit den Elementen â Konzepten âFeuerâ, âErdeâ, âLuftâ und âWasserâ und innerhalb der fĂŒr die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte âNaturâ, âSchicksalâ, âSeeleâ, âGeburtâ und âTodâ in den untersuchten Sprachen bei der konfrontativen Analyse mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten aufweisen. Jedoch haben meine Untersuchungen auf Basis des Materials genau das Gegenteil gezeigt.
Das Pankreasadenokarzinom zeichnet sich durch aggressives Wachstum, frĂŒhe Metastasierung, spĂ€te Diagnosestellung und vermindertes Ansprechen auf zytostatische Therapien aus. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zum Einen die Etablierung und Validierung eines Ganzkörper-Fluoreszenz-basierten Nachweises von Tumorwachstum und Metastasierung im Mausmodell als mögliche Basis fĂŒr darauf aufbauende prĂ€klinische Pankreaskarzinom-Studien. Zum Anderen werden Vor- und Nachteile im Vergleich zum Schnittbildverfahren eines 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Nach stabiler Transfektion der murinen Adenokarzinom-Zelllinie Panc 02 mit eGFP-, RFP- und Lumineszenz-Expressionsvektoren wurde deren Fluoreszenz-/Lumineszenz-, Proliferations- und Apoptoseverhalten in vitro evaluiert. Nach orthotoper Injektion in den Pankreaskopf wurde das Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten in vivo ĂŒber einen Zeitverlauf von 21 Tagen mittels Ganzkörper-Fluoreszenz-Imaging und MRT untersucht. ErgĂ€nzend erfolgten im Anschluss entsprechende Analysen zu Proliferation und Apoptose in situ anhand der explantierten histologisch und immunhistochemisch aufgearbeiteten Organe. Die murine Panc 02 Adenokarzinom-Zelllinie konnte mit einer Proliferationsrate von 88,4 % bei 0 % Apoptose in vitro als besonders aggressiv wachsende Adenokarzinom-Zelllinie charakterisiert werden. Die Ergebnisse Ă€nderten sich auch in situ kaum. WĂ€hrend das Fluoreszenz-Imaging hochspezifisch, kostengĂŒnstig, untersucherunabhĂ€ngig und einfach auswertbar progredientes lokales Tumorwachstum mit deutlicher peritonealer Metastasierung nachweisen konnte, zeigte das MRT eine bessere anatomisch-topographische Auflösung ohne Interferenz mit Haut, Haaren und Narbengewebe bei jedoch geringerer SensitivitĂ€t und SpezifitĂ€t. Mit Hilfe der Fluoreszenz-Kryo-Histologie konnte anschlieĂend ein Tumornachweis bis auf Einzelzellebene erbracht werden. Zwischen den beiden bildgebenden Verfahren des Ganzkörper-Fluoreszenz-Imagings und MRTs konnte ein komplementĂ€res Bild aufgezeigt werden.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten Aptamere selektiert und charakterisiert werden, die an PF4 binden. PF4 ist ein kleines Cytokin, das aufgrund seiner Beteiligung an der Heparin induzierten Thrombozytopenie von gesteigertem klinischen Interesse ist und dessen biologische Funktion noch weitgehend unklar ist. Aptamere können aufgrund ihres breiten Anwendungsspektrums einen Beitrag leisten unbekannte Funktionen von Proteinen aufzuklĂ€ren bzw. pathogene Effekte von Proteinen zu verhindern.Zu diesem Zweck wurden zwei unterschiedliche Selektionen durchgefĂŒhrt. In einer ersten Selektion wurden die Bedingungen so angepasst, dass vor allem Sequenzen im Pool verblieben, die besonders groĂe Komplexe mit PF4 bilden. Solch groĂe Komplexe aus PF4 und Heparin stellen das Hauptantigen der HIT dar und durch strukturelle Untersuchungen könnten Vorhersagen getroffen werden, welche therapeutisch eingesetzten Aptamere potentiell immunogen wirken könnten. Nach Analyse der SekundĂ€rstrukturen der erhaltenen Sequenzen durch Faltungsprogramme konnten neben stĂ€bchenförmigen SekundĂ€rstrukturen vor allem three- und four-way junctions als dominierende SekundĂ€rstrukturmerkmale identifiziert werden. Auf Grundlage dieser Resultate wurde ein Modell entwickelt, wonach die Ausbildung groĂer Komplexe zwischen RNA und PF4 durch das Vorhandensein mehrerer Helices in einem MolekĂŒl RNA gefördert wird und dadurch groĂe Netzwerke aus RNA und PF4 entstehen. Um einen Anhaltspunkt zu erhalten, welches der selektierten Aptamere eine erhöhte Neigung zur Komplexbildung aufweist, wurden die Bindungseigenschaften zunĂ€chst qualitativ im Gelshift-Assay bei erhöhten NaCl-Konzentrationen untersucht. Dabei kristallisierten sich fĂŒnf Aptamere heraus, die auch bei NaCl-Konzentrationen höher als die der finalen Selektionsrunde noch zur Bindung fĂ€hig waren.Diese Sequenzen wurden mittels Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht um Aussagen zur KomplexgröĂe und StabilitĂ€t zu erhalten. Basierend auf den Ergebnissen der PCS erfolgte die Synthese zweier Derivate der vielversprechendsten Sequenz. FĂŒr alle drei Konstrukte konnte die Komplexbildung im Gelshift Assay nachgewiesen werden. In einer zweiten Selektion wurden die Bedingungen so gewĂ€hlt, dass an deren Ende spezifisch bindende Aptamere erhalten wurden. ZunĂ€chst erfolgte ein Vergleich der Bindungseigenschaften der in dieser Selektion erhaltenen Aptamere mit denen der vorangegangenen Selektion. Dabei konnten deutlich Unterschiede mittels Gelshift-Analyse nachgewiesen werden. Zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten wurde versucht einen eigenen Sensorchip aufzubauen unter Verwendung vonPolyethylenglykol. Auch dies fĂŒhrte nicht zum gewĂŒnschten Erfolg und fĂŒhrte dazu, dass versucht wurde die Dissoziationskonstanten durch Immobilisierung von PF4 zu bestimmen. Durch die Struktur von PF4, in der die Monomere nichtkovalent miteinander verbunden sind, gelang es wiederum nicht eine stabile OberflĂ€che zu generieren, wodurch sich die Verwendung des Biacors zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten als ungeeignet herausstellte. Aus diesem Grund wurde versucht die Dissoziationskonstanten durch CD-Spektroskopie zu ermitteln. Nach Auswertung der Spektren konnte festgestellt werden, dass durch die Bindung der RNA an PF4 eine StrukturĂ€nderung im Protein induziert wird, durch die der Anteil antiparalleler ÎČ-FaltblĂ€tter zunimmt und der Anteil α-helikaler Bereiche und ÎČ-Turns abnimmt. Gleichzeitig wurde deutlich, dass sowohl spezifische- als auch elektrostatische Interaktionen einen Beitrag zur Bindung der Aptamere an PF4 leisten, wobei bei hohen Konzentrationen der Beitrag der elektrostatischen Wechselwirkungen ĂŒberwiegt. Durch diese Kombination aus spezifischen und elektrostatischen Wechselwirkungen ist eine genaue Bestimmung der Dissoziationskonstanten nicht möglich und fĂŒr die Aptamere konnte nur ein erster Anhaltspunkt, bestimmt werden.
In einem experimentellen Studienteil wurden ValiditĂ€t und Reproduzierbarkeit der elektronischen Farbmessung mittels eines Spektralphotometers ĂŒberprĂŒft. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass eine untersucherunabhĂ€ngige Zahnfarbbestimmung möglich ist. Weiterhin konnte eine gute bis sehr gute Ăbereinstimmung zwischen den Untersuchern festgestellt werden. Aufgrund der erreichten Ergebnisse wurde das verwendete FarbmessgerĂ€t als geeignet eingestuft, um mögliche partielle ZahnfarbĂ€nderungen an Patienten mit einer Multibrackettherapie zu untersuchen. Dazu wurden Farbbestimmungen zu drei verschiedenen Messzeitpunkten vorgenommen. Die Zahnfarbe der ZĂ€hne 14 bis 24 wurde fĂŒr das gingivale (S1) und mittlere Zahnsegment (S2) elektronisch mit dem Spektralphotometer bestimmt. Das Zahnsegment S2 umfasste die Klebeverbindung, im Zahnsegment S1 erfolgte keine Intervention. Als Messzeitpunkte wurden der Therapiebeginn, Entfernung des Multibracketes (T1) sowie drei Monate nach Multibracketentfernung (T2) definiert. Die Mulitbrackettherapie zeigte einen signifikanten Einfluss auf die untersuchten Zahnfarbparameter.AuĂerdem wurde klinisch die Ăbereinstimmung zwischen der visuellen und elektronischen Farbbestimmung geprĂŒft. Beiden Messmethoden wurden zuvor unabhĂ€ngig voneinander in einem experimentellen Studienteil geprĂŒft und die Ergebnisse zeigen, dass die elektronische und die visuelle Farbbestimmung jeweils durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Gewebeexpression und Lokalisation dreier TRP KanĂ€le der Gruppe 1 (TRPC3, TRPC6 und TRPV5) in verschiedenen Geweben der Maus beschrieben. Die KanĂ€le TRPC3, TRPC6 und TRPV5 transportieren vor allem Kalzium in das Innere der Zelle. FĂŒr die Bestimmung der Genexpression wurde die real-time RT-PCR genutzt. ZusĂ€tzlich wurde die mRNA-Menge mittels densiometrischer Auswertung der nicht-radioaktiven in-situ-Hybridisierung ermittelt. Die in-situ Hybridisierung wurde auĂerdem fĂŒr die Lokalisation der mRNA im Gewebe genutzt. FĂŒr die Lokalisation des Proteins in den verschiedenen Maus-Organen standen Antikörper fĂŒr die indirekte Immunhistochemie zur VerfĂŒgung. In den Ergebnissen zeigte sich, dass TRPC3 in allen untersuchten Geweben nachweisbar war, jedoch mit deutlicher Konzentration im zentralen Nervensystem und der Lunge. Auch in Herz und Skelettmuskel konnte TRPC3 deutlich mittels PCR und Antikörpernachweis gefunden werden. Funktionell ist der Zusammenhang von Kalziumhomöostase und Signaltransduktion sowie Muskelkontraktion entscheidend. Die höchsten Expressionslevel von TRPC6 zeigten sich ebenfalls in Gehirn und Lunge; ein positiver Nachweis gelang aber ebenfalls in den Zellen des DĂŒnndarmes, der Leber, des distalen Tubulus der Niere und in Zellen des exokrinen Pankreas. In Zellen der Skelettmuskulatur scheint TRPC6 keine entscheidende Rolle zu spielen. Es gelang zusĂ€tzlich der Nachweis im Herzmuskel. TPRV5 wird besonders in der Niere, dort in Zellen des distalen Tubulus exprimiert, was der wichtigen Funktion in der KalziumrĂŒckresorption entspricht. In geringerem MaĂe, aber deutlich auf Protein und RNA Ebene bestĂ€tigt, ist der Kanal auch in Lunge, Milz und Gehirn nachweisbar. Die drei untersuchten KanĂ€le sind in fast allen untersuchten Geweben nachzuweisen; jedoch lĂ€sst die genauere Lokalisation in bestimmte Zellen der untersuchten Organe bessere RĂŒckschlĂŒsse auf die Funktion zu. Insbesondere konnten in dieser Arbeit neue Ergebnisse ĂŒber bisher nicht ausreichend untersuchte Organe wie Gehirn, Skelettmuskel, Herz und Reproduktionsorgane erhoben werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bilden eine Grundlage fĂŒr die weitere Erforschung der Familie der TRP KanĂ€le am Mausmodel.
Hintergrund: LOX-1, ein Rezeptor fĂŒr oxidiertes Low-Density Lipoprotein, wird von Endothelzellen, Makrophagen, vaskulĂ€ren glatten Muskelzellen und anderen Zellen exprimiert. Seine Expression kann durch oxidiertes LDL (oxLDL), Angiotensin II, inflammatorische Zytokine (zum Beispiel Tumornekrose-Faktor alpha), ScherkrĂ€fte am Endothel und andere Faktoren induziert werden. LOX-1 ist bei der Entstehung von oxidativem Stress und der endothelialen Dysfunktion beteiligt und trĂ€gt vermutlich zur InstabilitĂ€t von atherosklerotischen Plaques bei, was bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum akuten Koronarsyndrom fĂŒhren kann. Material und Methoden: Untersucht wurden Atherektomieproben von 37 Patienten (Alter 62,5 ± 9,7 Jahre, Body-Mass-Index 28,6 ± 5,3 kg/m2), die sich zwischen Juli 2001 und April 2005 wegen Brustschmerzen/Angina pectoris einer medizinisch indizierten Koronarangiographie mit in gleicher Sitzung durchgefĂŒhrter Direktionaler koronarer Atherektomie (DCA) in der Klinik fĂŒr Innere Medizin B der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald unterzogen hatten. Die in der DCA gewonnenen Atherektomieproben wurden sofort in flĂŒssigem Stickstoff schockgefroren, am Kryotom (Leica C19) ohne aufzutauen geschnitten (Schnittdicke 5 Mikrometer) und mit HĂ€matoxylin/Eosin (H.E.), Ălrot O (fĂŒr Lipide), Elastica-van Gieson (fĂŒr Kollagen) und von-Kossa (fĂŒr Verkalkungen) gefĂ€rbt. Die LOX-1 Expression wurde durch ein Immunfluoreszenz-Verfahren mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper, der gegen die AminosĂ€uren 143 bis 273 des humanen LOX-1 Proteins gerichtet war, und einem FITC-markierten SekundĂ€rantikörper nach dem ELISA-Prinzip (Enzyme-linked immunosorbent Assay) nachgewiesen. Die digitalen Aufnahmen wurden mit Corel PHOTO-PAINT 12, Scion Image und SigmaPlot 11 analysiert. Die LOX-1 SignalintensitĂ€ten wurden mit dem in der Koronarangiographie ermittelten Stenosegrad der betreffenden Plaques, dem Lipidgehalt in der Plaque und anderen Patientenparametern (z.B. Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms) verglichen. Zur statistischen Analyse wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt und der Mann-Whitney-Rank-Test durchgefĂŒhrt. Ergebnisse: Die LOX-1 Expression korrelierte mit dem Lipidgehalt der humanen koronaren Atherektomieproben, jedoch im Mittel statistisch nicht signifikant (p=0,056). Im Trend war die LOX-1 Expression in den Proben von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (n=11), bei MĂ€nnern (n=26) und Rauchern (n=15) höher und in Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einnahmen (zum Beispiel Simvastatin), niedriger (n=16). Keine Korrelationen fanden sich zwischen LOX-1 Expression und Stenosegrad, Plaquelokalisation, Alter, Body-Mass-Index, Arterieller Hypertonie (n=31), Diabetes mellitus Typ II (n=9) und DyslipoproteinĂ€mie (n=32). Schlussfolgerungen: Die LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques ist positiv mit dem Lipidgehalt der Plaques assoziiert und ist im Trend höher in Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom. Eine hohe LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques könnte zu deren InstabilitĂ€t somit zum Auftreten eines akuten Koronarsyndroms beitragen. Die Senkung des LDL-Angebots in der Arterienwand und Wege zur Plaquestabilisierung bei manifester Atherosklerose bleiben wichtigste Therapieziele.
The pollen record is a powerful proxy to reconstruct past terrestrial vegetation, but quantifying plant abundances is strongly limited because plants produce pollen in different amounts and pollen is dispersed differently. Further complications arise from the use of percentage data. Finally, a pollen grain deposited at a site may have arrived from proximate or distant sources, which implies that a single pollen sample may reflect very different vegetation scenarios. Present thesis suggests improving quantitative reconstructions of past vegetation by refined calibration of the pollen-vegetation relationship (paper I) and application of the downscaling approach (papers II-IV). Paper I primarily addresses the questions of pollen production and dispersal by calibrating the pollen-vegetation relationship. Data analysis employs the common extended R-value (ERV) approach and a new data-model comparison method, which appears more suitable than the ERV approach. For the first time PPEs have been calculated using three contrasting pollen dispersal options, including a Lagrangian stochastic (LS) model. The study proves that the underlying pollen dispersal model is a crucial parameter in PPE calculations and that the calculations with the LS model produce more reliable and realistic PPEs. Papers II to IV address quantitative reconstructions of past vegetation. Using the newly developed downscaling approach, the three studies explore fine scaled vegetation patterns in NE Germany during the Late Glacial and early Holocene. The main assumption of the downscaling approach is that the present day pattern of abiotic site conditions (e.g. the pattern of soil substrates) existed, at least to a large extend, also during the study periods. The basic principle of the approach is to test, whether pollen deposition in sites across a landscape is correlated to that site pattern. The first application of the approach (paper II) has shown a close correlation between PINUS pollen percentages and the distance weighted abundance of sandy soils and between BETULA pollen percentages and the distance weighted abundance of morainic till during the AllerÞd period, indicating that pine and birch formed rather separate stands on either substrate type. The cooling of the Younger Dryas induced significant changes in the vegetation of NE Germany. By combining pollen percentage and pollen accumulation rate data paper III identified a sharp vegetation boundary between the Mecklenburg and Brandenburg area at about 53 °N. The downscaling approach, here used with pollen accumulation rate data, suggests that in the North small tree stands could only exist in sheltered positions. The sharp vegetation boundary is possibly related to a climatic gradient and the southern permafrost limit, which itself may result from the formation of sea ice on the North Atlantic north of 53°N during winter. The warming of the Holocene again allowed the expansion of forests in the study area. Paper IV uses high resolution pollen (accumulation rate) data to study the successive forest formation, including the immigration of hazel, and explores vegetation patterns and composition during these successive stages using the extended downscaling approach. This approach addresses the problems related to differential pollen production, dispersal and the use of percentage data by applying simulations. It reveals that initially pine and birch established, as during the AllerÞd period, in largely separate stands with pine dominating on sandy soils and birch dominating on fine grained soils. Also open rich vegetation persisted, possibly due to seasonal drought, mainly on fine grained soils. Hazel later mainly spread on sites that received additional wetness from ground or surface water; it did not enter pine dominated forests on well drained sandy soils. Overall, the early Holocene vegetation of the study area was sharply differentiated by soil humidity and fertility. To conclude, present thesis has revealed vegetation patterns and species site preferences in NE Germany during three periods of the Lateglacial and early Holocene. The results improve our understanding of vegetation history in northern Central Europe, specifically for periods of rapid climate change. The approaches applied are flexible with respect to the type and quality of pollen data used and may be implemented using standard software packages.
This thesis describes the implementation and first on-line application of a multi-reflection time-of-flight (MR-ToF) mass analyzer for high-resolution mass separation at the ISOLTRAP mass spectrometer at ISOLDE/CERN. On the one hand, the major objective was to improve ISOLTRAPs mass-measurement capabilities with respect to the ratio of delivered contaminating ions to ions of interest. On the other hand, the time necessary to purify wanted from unwanted species should be reduced as much as possible to enable access to even more exotic nuclei. The device has been set up, optimized and tested at the University of Greifswald before its move to ISOLTRAP. The achieved performance comprises mass resolving powers of up to 200000 reached at observation times of 30ms and a contamination suppression of about four orders of magnitude by use of a Bradbury-Nielsen gate. With the characteristics, it outperforms clearly the so far state-of-the-art purification method of a gas-filled Penning trap. To improve the utilization of the MR-ToF mass analyzer, the in-trap lift method has been developed. It simplifies the application and optimization of the device, which is a crucial time factor in an on-line experiment. The device was the first of its kind successfully applied to radioactive ion beams for a mass analysis, for a mass separation (in combination with the Bradbury-Nielsen gate) as a preparatory step for a subsequent Penning-trap mass measurement and as a high-precision mass spectrometer of its own. The later was recently used for the first mass measurement of the neutron-rich calcium isotopes 53Ca and 54Ca. The so-far achieved mass-resolving power of 200000 belongs to the highest reported for time-of-flight mass analyzers at all. The first successful application of the MR-ToF system as the only mass separator at ISOLTRAP resulted in the mass measurement of 82Zn. The new mass value has been compared to mass extrapolations of the most recent Hartree-Fock-Bogoliubov (HFB) mass models, HFB-19 to HFB-21, of the BRUSLIB collaboration. The mass of the nuclide is of high interest for the compositions and depth profile of the outer crust of neutron stars. In the classical model of the outer crust of a cold, non-accrediting and non-rotating neutron star, the sequence of nuclides found within this parts is determined mainly by the binding energy of exotic nuclides. The crustal compositions determined with the three HFB mass models differed with respect to the appearance of a layer of 82Zn, originating from different mass extrapolations of this mass. With the new experimental data, the extrapolations could be evaluated. It was found that the HFB-21 mass value differs less from the experimental data than the ones from HFB-19 and 20. Therefore, in the classical model, 82Zn does not appear anymore in the outer crust. Due to its high resolution and very fast measurement time, the MR-ToF mass analyzer will be an important instruments for future activities at ISOLTRAP, at the ISOLDE facility in general, and at other radioactive ion-beam facilities.
Nano-size silver and copper clusters were produced with a DC magnetron-based gas aggregation source. The typical mass of the studied clusters was in the range of 10000 atoms for copper clusters, and in the range of 1000 atoms for silver clusters. The processes of cluster formation, cluster charging and cluster flow were investigated. Technique for measurement of cluster ion velocity distribution functions was developed and applied. Influence of the magnetron target erosion on the mass spectra was systematically investigated and quantitatively characterized. Results of the present work include an experimental and theoretical investigation of the effects, which are of great importance for the production of cluster beams with the desired properties.
Hintergrund: FĂŒr die EinschĂ€tzung der Notwendigkeit einzelner HygienemaĂnahmen im Vergleich zwischen Hygienepersonal und chirurgisch tĂ€tigen Ărzten ist in der Literatur kein Messinstrument beschrieben. Der Vergleich dieser beiden Gruppen erschien von Interesse, da sich daraus AnsĂ€tze ergeben, was in der Aus- und Weiterbildung der BerĂŒcksichtigung bedarf. Methode: Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, bei der möglichst viele FachkrĂ€fte beider Berufsgruppen gleichzeitig anzutreffen sind. HierfĂŒr erschienen vor allem Kongresse der jeweiligen Berufsgruppe geeignet zu sein. Der theoriegeleitete selbstentwickelte Fragebogen wurde daraufhin auf dem 10. Internationalen Kongress der Deutschen Gesellschaft fĂŒr Krankenhaushygiene und auf dem 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft fĂŒr Chirurgie verteilt. AuĂerdem wurden 100 Fragebogen an die Fachabteilungen Allgemeinchirurgie, Unfallchirurgie und OrthopĂ€die von 8 Kliniken in Deutschland verteilt. Ergebnisse: Von insgesamt 1200 Fragebögen wurden 109 Fragebögen korrekt und vollstĂ€ndig ausgefĂŒllt zurĂŒckgegeben und konnten in die Arbeit einflieĂen. Das entspricht einer Ausschöpfungsquote von 9.4 %. Mithilfe der Datenanalyse konnte gezeigt werden, dass HygienefachkrĂ€fte im Durchschnitt die HygienemaĂnahmen als wichtiger einstufen als das von Ărzten vorgenommen wird. Es wiesen allerdings nicht alle 30 Items des Fragebogens signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Gruppen auf. Die Dienstjahre hatten nur bei den beiden Items âatraumatisches Arbeitenâ und âNarkosefĂŒhrungâ einen signifikanten Einfluss auf die Bewertung. Im Vergleich der beiden Berufsgruppen zueinander stellte sich heraus, dass es signifikante Unterschiede in der EinschĂ€tzung der Bewertung einzelner HygienemaĂnahmen zwischen HygienefachkrĂ€ften und allen Ărzten, unabhĂ€ngig ob Chefarzt, Oberarzt, Facharzt oder Assistenzarzt, gibt. Es zeigte sich, dass HygienefachkrĂ€fte nicht alle abgefragten Items fĂŒr wichtiger einstuften als Ărzte dies taten. Lediglich 11 der insgesamt 30 Items wurden von HygienefachkrĂ€ften als wichtiger eingestuft. Schlussfolgerung: In der Arbeit wurde ein Messinstrument erprobt, das eine Basis fĂŒr weitere Untersuchungen auf dem Gebiet der Hygiene sein könnte. Allerdings sollte es noch optimiert werden und eventuell bis dahin neu auftretende Problematiken sowie Themen im Bereich der Hygiene berĂŒcksichtigen. Es konnte in dieser Arbeit die Soll-Ist-Diskrepanz aufgezeigt werden, woraus sich Implikationen sowohl fĂŒr die Forschung als auch fĂŒr die tĂ€gliche Arbeit in Kliniken und Praxen am Patienten ableiten lassen. Insgesamt lĂ€sst sich festhalten, dass HygienemaĂnahmen stĂ€ndig an Bedeutung gewinnen. So ist neben der ethischen und sozialen Komponente vor allem auch die politische und ökonomische Relevanz nicht zu unterschĂ€tzen. Kosteneinsparungen und Personalmangel fĂŒhren dabei tĂ€glich zu neuen Herausforderungen.
Die motorische LeistungsfĂ€higkeit nimmt mit steigendem Alter ab. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass cerebrale Mehraktivierungen, die bei Ă€lteren Menschen beobachtet werden, die altersbedingten Defizite kompensieren können. Jedoch ist nicht bekannt, ob gesteigerte Aktivierung â besonders in motorischen Regionen der kontralateralen und ipsilateralen HemisphĂ€re â effektiv zu motorischer Leistung beitragen oder ob diese Ausdruck einer ineffektiven Anpassung an altersbedingte Defizite des motorischen Systems sind und somit einer neuronalen Dedifferenzierung entsprechen. Wir untersuchten diese Frage in Gruppen von jungen und alten Probanden anhand unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen. Diese umfassten einfache Paradigmen (passive Bewegungsschiene, Faustschlussbewegungen in 1 Hz und in individuell maximaler Frequenz) sowie komplexe Paradigmen eines somatosensorisch gefĂŒhrten Fingerfertigkeitstests und einer visuellen NachfĂŒhraufgabe. In der Gruppe der Ă€lteren Probanden waren die Hirnaktiverungen generell gesteigert, vor allem in den primĂ€ren und sekundĂ€ren Arealen der ipsilateralen HemisphĂ€re. Die Gruppe der jungen Probanden zeigte fokussierte Mehraktivierungen im kontralateralen primĂ€r motorischen Kortex wĂ€hrend des Fingerfertigkeitstests. WĂ€hrend des komplexen Paradigmas der Fingerfertigkeit war das Leistungsniveau der Gruppen vergleichbar. Korrelationen zwischen motorischer Leistung und den fMRT Aktivierungen wurden durchgefĂŒhrt. Die Ă€lteren Probanden zeigten eine negative Korrelation in der ipsilateralen SMA und im ipsilateralen SM1. Die jungen Probanden zeigten eine positive Korrelation in der kontralateralen SMA und dem kontralateralem SM1. In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass die gesteigerte cerebrale Rekrutierung eine ineffektive Antwort auf eine altersbezogen gesteigerte Schwierigkeit der Aufgabe darstellt und nicht als effektiver Weg angesehen werden kann, altersbezogene Defizite des motorischen Systems zu ĂŒberwinden. Eine weitere Gruppe von Probanden, die sich durch cerebrale Mehraktivierungen auszeichnen, sind Schlaganfallpatienten. Gesteigerte Aktivierungen sind dabei oft Ausdruck schlechter motorischer Restitution und mit schlechten Rehabilitationserfolgen assoziiert. FĂŒr die Vorhersage des Rehabilitations-Potentials nach Schlaganfall spielen sowohl die strukturelle als auch die funktionelle IntegritĂ€t der absteigenden motorischen Bahnen eine gewichtige Rolle. Die zweite Studie untersuchte das VerhĂ€ltnis zwischen Biomarkern cerebraler Bildgebung auf Ebene der Capsula interna in der kontra- und ipsilateralen HemisphĂ€re und der Handfunktion bei Schlaganfallpatienten, die eine fast vollstĂ€ndige Restitution der motorischen Funktion erfahren hatten. Die fraktionale Anisotropie und das VerhĂ€ltnis der Bahnen in den HemisphĂ€ren des posterioren Schenkels der Capsula interna wurden durch diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmt. Die funktionelle IntegritĂ€t der kortikospinalen Bahnen wurde mittels Transcranieller Magnetischer Stimulation (TMS) gemessen. Patienten mit geringer MEP-Amplitude zeigten hier eine abgeschwĂ€chte Handkraft und vermehrte Aktivierung des primĂ€r motorischen Kortex der betroffenen HemisphĂ€re. Bei einer Gruppe von chronischen Schlaganfallpatienten mit subkortikalen ischaemischen Insulten wurden mittels fMRT die Hirnaktivierungen wĂ€hrend der Paradigmen einer passiven Bewegungsschiene und Faustschlussbewegungen in 1Hz und individuell maximaler Frequenz gemessen. Asymmetrische Verteilung der subkortikalen Bahnen zwischen den HemisphĂ€ren war mit schlechterer Handfertigkeit und mit gesteigerter Aktivierung des dorsalen PrĂ€motorischen Kortex der kontralĂ€sionalen HemisphĂ€re wĂ€hrend der anspruchsvollen Handparadigmen assoziiert. Aus den Ergebnissen der Studie kann man die Möglichkeit einer vorteilhaften Reorganisation der ipsilĂ€sionalen sekundĂ€r motorischen Regionen ableiten, die auf gesteigerte Anforderungen nach Affektion der kortikospinalen Bahnen durch subkortikale SchlaganfĂ€lle zurĂŒckzufĂŒhren ist.
Die neuronale Steuerung des Zeichnens umfasst Aufmerksamkeitsprozesse, koordinierte Bewegungen der HĂ€nde und Augen und einen stĂ€ndigen Abgleich des Gezeichneten mit dem Original. Motivation fĂŒr diese Studie war, herauszufinden welche Gehirnareale beim Vorgang des Portraitzeichnens aktiviert werden. Wir haben fĂŒr unsere Studie 20 Studenten rekrutiert, die alle keine nĂ€here Erfahrung mit dem Zeichnen hatten. WĂ€hrend der Messungen mit dem MRT-GerĂ€t haben die Teilnehmer verschiedene Portraits abgezeichnet. Um mögliche Unterschiede zwischen der Art und Weise des Zeichnens zu untersuchen, haben wir die Aufgaben variiert. So sollten die Teilnehmer das ihnen dargebotene Gesicht in einer Hauptbedingung so genau wie möglich (naturalistisch) zeichnen. Die zweite Hauptaufgabe bestand darin, ein Gesicht zu skizzieren, um die Charakteristika eines Gesichtes dazustellen. Als Kontrollbedingungen haben wir die Aufgaben âAnsehen des Gesichtesâ und âNachziehen der Konturenâ gewĂ€hlt. Wie schon in Ă€hnlichen vorausgegangenen Studien gezeigt wurde, erwarteten auch wir Aktivierungen, welche primĂ€r und sekundĂ€r motorische und somatosensorische sowie visuelle Areale umfassen. Weiterhin vermuten wir, dass Gebiete aktiv sind, die den Abgleich des Gezeichneten mit dem Original erfordern. MutmaĂlich könnte das naturalistische Zeichnen vermehrt Aktivierungen in visuellen und somatosensorischen Arealen aufweisen, da hier ein erhöhter Abgleich mit dem Objekt stattfindet. Das skizzierende Zeichnen dagegen könnte verstĂ€rkt Gebiete in prĂ€frontalen Gebieten anregen, da hierbei eher planerisch-gestalterisches Denken ablaufen sollte. Da nur wenige Studien vorliegen, die sich mit dem Zeichnen von Gesichtern beschĂ€ftigt haben, erhoffen wir uns durch unsere Studie dazu beizutragen, einen besseren Ăberblick ĂŒber Gebiete zu bekommen, die bei der Wahrnehmen und dem zeichnerischen Wiedergeben von Gesichtern von Bedeutung sind.
Neurogenese in adulten Ratten ist vor allem in der Subventrikularzone und im Gyrus dentatus des Hippocampus aktiv und kann durch gezielte Aktivierung nach einem Schlaganfall zu einer verbesserten FunktionalitĂ€t fĂŒhren. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob auch in gealterten Ratten eine Stimulation der endogenen Neurogenese nach Schlaganfall die Erholung verbessert. Dazu wurde das Neurogenese-verstĂ€rkende Pentylentetrazol zum ersten Mal auf seine Wirkung nach Schlaganfall in einem gealterten Tiermodell untersucht. Dazu wurde in 12-Monate alten Sprague-Dawley-Ratten eine transiente fokale IschĂ€mie per Okklusion der mittleren Hirnschlagader (MCAO) ausgelöst und die endogene Neurogenese mit subkonvulsivem Pentylentetrazol verstĂ€rkt. Die funktionelle Erholung wurde mit mehreren Verhaltenstests ĂŒber einen Zeitraum von sieben Wochen ĂŒberwacht. Nach dem Ablauf des Ăberlebenszeitraums wurde von den gewonnenen Hirngeweben eine globale Genexpressionsanalyse vom Infarktareal sowie immunhistochemische FĂ€rbungen fĂŒr Zellproliferation und neuronale VorlĂ€uferzellen im Infarktgebiet und der ipsilateralen Subventrikularzone durchgefĂŒhrt. Die Verhaltenstests Acht-Arm-Labyrinth und SchrĂ€ge zeigten eine signifikant verbesserte Erholung bei Tieren mit postischĂ€mischer Pentylentetrazolbehandlung. Die immunhistochemische FĂ€rbung fĂŒr den Neurogenese-Marker Doublecortin ergab eine signifikante Steigerung der Neuroblastenanzahl in der Subventrikularzone. Im Infarktkerngebiet konnte signifikant mehr beta-3- Tubulin-positives axonales Aussprossen detektiert werden. Die globale Genexpressionsanalyse wies auf signifikante VerĂ€nderungen von Genen der Inflammationsreaktion und der Neurogenese hin. Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine postischĂ€mische Stimulation der Neurogenese mit Pentylentetrazol auf die funktionelle Erholung einen positiven Einfluss hat.
The investigated bacterial strain 64G3 was isolated from an offshore oil reservoir in Vung Tau, Vietnam. By means of 16S rDNA sequence alignment and DNA-DNA hybridization with Petrotoga mexicana DSM 14811, the isolate was identified as Petrotoga mexicana species. Morphologically, the 64G3 cells were rod-shaped and cell sizes varied widely from 1.0 ”m up to 60 ”m in length and from 0.6 to 1.2 ”m in width. The cells appeared single, pairwise or in chains within a sheath-like structure (a typical characteristic of the order Thermotogales) that ballooned over the cell ends. Cells were immobile and no flagella were observed. Strain 64G3 grew anaerobically at temperatures ranging from 30 to 65°C and within the pH range of 5.0 to 8.5 with optimum growth at 55°C and the pH 7.0. Elemental sulfur and thiosulfate served as alternative electron acceptors whereas sulfate did not. Cellular extract of strain 64G3 grown in a basal medium containing soluble starch displayed hydrolytic activity towards soluble starch. The amylase system includes at least two individual enzymes. Amylase activity of the cell extract was detected in a wide temperature range (30-80°C), with optimal enzyme activity at 75°C. By using degenerate primer for PCR amplification of GH13 enzyme coding regions in combination with other molecular methods, a full amylase coding gene containing four conserved regions of α-amylase was obtained. The deduced sequence showed low identities (up to 40%) to other known amylases. This 1992 bp coding gene was heterologously expressed in E. coli and its product (amylase) was characterized. Under common expression conditions, the 77 kDa amylase (rAmyA) was predominantly produced as inclusion bodies (insoluble protein). The minor amount of soluble active amylase was used for purification and characterization of the enzyme. rAmyA was active on starch at temperatures between 30-55°C, with an optimum at 45oC. It is not thermostable because it was completely inactive after incubation at 65°C for 15 min. The enzyme was active over a pH range from 4.5-8.0, with an optimum at pH 6.5. Beside starch, rAmyA also hydrolysed glycogen, amylose, amylopectin and other oligosaccharides. Pullulan and cyclodextrins were not the substrates for this amylase. The enzyme hydrolyzed starch in an endo-acting manner, releasing maltose and maltotriose as major products and a lesser amount of glucose. On the basis of the primary structure, the substrate specificities and the hydrolysis pattern, rAmyA was classified as an endo-acting α-amylase (EC. 3.2.1.1). The cpn10/60 operon from psychrophilic O. antarctica was cloned and expressed in B. subtilis using a multi-copy plasmid. The amounts of soluble 60 kDa Cpn60 and 10 kDa Cpn10 produced at temperature ranging from 10 - 30°C were high and stable during cell growth. To investigate the impact of psychrophilic chaperonin on cold adaptation, cells with (cpn+) and without (cpn-) cpn10/60 operon were grown at 10 and 15°C. Growth comparison between two strains revealed that psychrophilic chaperonin did not support cold adaptation of B. subtilis at 10 and 15°C as it did in E. coli. A single copy of O. antarctica cpn10/60 operon was integrated into the amyE locus of the B. subtilis chromosome. The yeast α-glucosidase, a theoretic protein substrate for this chaperonin, was heterologously produced in B. subtilis at temperatures ranging from 15-30°C. Within this temperature range, the major amount of this protein appeared as inclusion bodies. Co-expression of O. antarctica cpn10/60 operon at 15°C, however, did not result in a higher activity of glucosidase. Moreover, SDS-PAGE analysis of cellular insoluble fractions revealed that the amount of insoluble enzyme produced in cpn+ cells did not decrease in comparison with that produced in cpn- cells, indicating that the recombinant chaperonin had no impact on recovery of active α-glucosidase from the inclusion bodies.
Die Dissertation befasst sich in vier Studien mit den Auswirkungen von Flucht und Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges auf die LebensqualitĂ€t und die psychische Gesundheit im Alter. Basierend auf der Theorie der Kumulativen Ungleichheit wird postuliert, dass frĂŒhe Lebensereignisse ĂŒber die Kumulation von Risiken, aber auch Ressourcen einen Einfluss auf die LebensqualitĂ€t und psychische Gesundheit im Alter haben. Die Kohorte ehemals Vertriebener erfuhr eine Vielzahl von Benachteiligungen und ein erhöhtes AusmaĂ an Traumata wĂ€hrend der Flucht und Vertreibung, was mit einer Kumulation weiterer Risiken im Lebensverlauf einhergeht. Als gesundheitspsychologische Variablen werden die subjektive globale sowie gesundheitsbezogene LebensqualitĂ€t untersucht, welche sowohl aus aktueller als auch retrospektiver Sicht betrachtet werden. Es wird angenommen, dass Vertreibung mit einer Kumulation von Risiken im Lebensverlauf einhergeht und die subjektive globale LebensqualitĂ€t sowie die gesundheitsbezogene LebensqualitĂ€t beeinflusst. Hinsichtlich der psychischen Gesundheit weisen ehemals Vertriebene eine erhöhte psychische Belastungssymptomatik im Alter auf. Es wird angenommen, dass der Vertreibungsstatus als PrĂ€diktor fĂŒr das Vorliegen psychischer Belastung im Alter dient. Die Folgen der Vertreibung manifestieren sich in einer reduzierten gesundheitsbezogenen LebensqualitĂ€t und einer erhöhten psychischen Belastung im Alter. Laut der Theorie der Kumulativen Ungleichheit hat der Zeitpunkt der Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges Auswirkungen auf den Lebensverlauf einer Person. Aufgrund der unterschiedlichen kognitiven und emotionalen Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wird angenommen, dass die psychische Belastung im Alter abhĂ€ngig vom Alter zum Zeitpunkt der Vertreibung ist. Es konnte gezeigt werden, dass Vertriebene trotz der reduzierten gesundheitsbezogenen LebensqualitĂ€t keine Unterschiede in der subjektiven LebensqualitĂ€t mit Vergleichsgruppen aufweisen, was den Annahmen des disability paradox bzw. dem Wohlbefindensparadox entspricht. Die subjektive und die gesundheitsbezogene LebensqualitĂ€t basieren auf unterschiedlichen Kriterien, zwischen denen aufgrund von Adaptionsprozessen zunĂ€chst kein Zusammenhang besteht. Ăber das Prinzip der Homöostase wird eine hohe subjektive LebensqualitĂ€t aufrechterhalten, auch wenn körperliche EinschrĂ€nkungen die gesundheitsbezogene LebensqualitĂ€t beeintrĂ€chtigen. Die Vertriebenen der untersuchten Stichproben verfĂŒgen ĂŒber sehr gute Anpassungsprozesse und eine hohe LebensqualitĂ€t. Die Theorie der Kumulativen Ungleichheit postuliert neben kumulierenden Nachteilen auch Wendepunkte, persönliche Entscheidungen und Handlungen sowie mobilisierbare Ressourcen, die den Lebenslauf positiv beeinflussen. Das Fehlen von Unterschieden kann auf eine relativ hohe LebensqualitĂ€t im Alter, stetige Anpassungsprozesse, soziale und temporale Vergleiche, positive Verzerrung von EinschĂ€tzungen im Alter oder der verĂ€nderten Populationszusammensetzung aufgrund erhöhter MortalitĂ€t besonders vulnerabler Individuen zurĂŒckgefĂŒhrt werden. Die Mobilisierung von Ressourcen in Form von Anpassungsprozessen oder Lebenseinstellungen können die negativen Auswirkungen von Vertreibung im frĂŒhen Lebensalter kompensieren. Im Sinne des erfolgreichen Alterns kann eine hohe LebensqualitĂ€t als MaĂ fĂŒr die Anpassung an Schwierigkeiten wĂ€hrend des Lebensverlaufs sowie die zunehmenden EinschrĂ€nkungen im Alterungsprozess betrachtet werden. Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges ist ein Risikofaktor, der im Kontext multipler, ĂŒber den Lebensverlauf wirkender Einfluss- und Risikofaktoren untersucht werden sollte. Der Lebensverlauf sowie der Alterungsprozess sind komplex, inter- und intraindividuell verschieden und mĂŒssen im Kontext historischer Ereignisse gesehen werden. Die zukĂŒnftige Forschung zur Förderung und Aufrechterhaltung der Gesundheit ĂŒber den Lebensverlauf ist herausgefordert, Risiken sowie Ressourcen und Anpassungsprozesse ĂŒber den Lebensverlauf zu identifizieren, den Beitrag einzelner PrĂ€diktoren zu bestimmen und deren Wechselwirkungen zu untersuchen.
Durch die EinfĂŒhrung des pauschalisierten Entgeltsystems G-DRG-System ist der Kostendruck auf die Leistungserbringer im Gesundheitssystem stark gestiegen. Die Abrechnung anhand von diagnosebezogenen Fallgruppen (DRG), die eine VergĂŒtung auf der Basis der mittleren Kosten in Deutschland (Kalkulationsstichprobe) gewĂ€hrt, kann bei besonders aufwĂ€ndigen FĂ€llen in der Gastroenterologie eine Unterfinanzierung bedingen. In einer retrospektiven-prospektiven Vergleichsstudie haben wir untersucht, ob dies auch fĂŒr das Krankheitsbild der dekompensierten Leberzirrhose zutrifft. Retrospektiv wurden 64 FĂ€lle aus dem Jahr 2006 mit der Diagnose dekompensierte Leberzirrhose (ICD-Code K 76.4) hinsichtlich Liegedauer, Erlös sowie Child- und MELD-Score untersucht (Patientenalter 57 ± 12,9, MĂ€nner 69,2 %, Frauen 29,8 %). Im Jahr 2008 wurden 74 FĂ€lle mit der Aufnahmediagnose dekompensierte Leberzirrhose in einer prospektiven Studie nach einem standardisierten evidenzbasierten Behandlungsplan behandelt (Patientenalter 57 ± 12,2; MĂ€nner 73 %, Frauen 27 %). Trotz eines Trends zur Reduktion der durchschnittlichen Verweildauer (retrospektiv: 13,6 ± 8,6, prospektiv 13,0 ± 7,2, p = 0,85) zeigte sich eine Unterdeckung der nach InEk ermittelten Arzneimittelkosten gegenĂŒber der auf Grundlage des evidenzbasierten Behandlungsplans erhobenen Kosten. Der prozentuale Anteil der Arzneimittelkosten am Erlös stieg signifikant mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung an. FĂŒr beide Kalenderjahre konnte eine inverse Korrelation zwischen dem tagesbezogenen Erlös und dem klinischen Schweregrad belegt werden. FĂŒr eine kostendeckende stationĂ€re Behandlung und Sicherung der BehandlungsqualitĂ€t von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist eine Anpassung der VergĂŒtung anhand etablierter Parameter wie Child- oder MELD-Score erforderlich.
Fragestellung: Studien zum GlĂŒcksspiel unter Jugendlichen berichten eine KomorbiditĂ€t des problematischen GlĂŒcksspiels mit dem Substanzkonsum. ZuÂdem gibt es Hinweise auf eine Assoziation zwischen problematischem GlĂŒcksspiel und problematischem Computerspiel. Angesichts dieser Tatsache stellt sich die Frage, ob jugendliche Konsumenten substanzgebundener bzw. substanzungebundener Suchtmittel gemeinsame personale Risikofaktoren aufweisen. In einer ersten Fragestellung dieser Arbeit werden KomorbiditĂ€t und personale RisikoÂfaktoren des problematischen GlĂŒcks- und Computerspiels sowie des Substanzkonsums unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen untersucht. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Jugendliche im VerÂgleich zu Erwachsenen deutlich hĂ€ufiger von problematischem GlĂŒcksspiel beÂtroffen sind. Dabei ist ein frĂŒher Einstieg in das GlĂŒcksspiel mit der Entwicklung spĂ€teren problematischen Spielverhaltens assoziiert. Dies verdeutlicht die NotÂwendigkeit primĂ€rprĂ€ventiver MaĂnahmen, die vor dem Erstkonsum ansetzen, mit dem Ziel, den Einstieg in das GlĂŒcksspiel zu verhindern bzw. zu verzögern, um der Entwicklung problematischen Spielverhaltens wirksam vorzubeugen. Die zweite Fragestellung dieser Arbeit befasst sich mit der Prozess- und ErgebnisÂevaluation eines Programms zur PrimĂ€rprĂ€vention jugendlichen GlĂŒcksspiels fĂŒr das schulische Setting. Methode: Zur Untersuchung der KomorbiditĂ€t und personaler Risikofaktoren des problematischen GlĂŒcks- und Computerspiels sowie des Substanzkonsums wurden in einer Querschnittstudie 2.553 SchĂŒler und BerufsschĂŒler im Alter von 12 bis 25 Jahren mittels eines Fragebogens befragt. Es wurden problematisches GlĂŒcks- und Computerspiel, Alkohol-, Tabak- und Cannabiskonsum sowie 12 personale Risikofaktoren erfasst. âVernetzte www.Weltenâ ist ein Programm zur PrimĂ€rprĂ€vention jugendliÂchen GlĂŒcksspiels fĂŒr den Einsatz in den Klassenstufen 6 und 7. Die Evaluation des Programms erfolgte im Rahmen einer cluster-randomisierten KontrollÂgruppenstudie, an der 27 Schulen mit insgesamt 102 Klassen und 2.109 SchĂŒlern im Alter von 10 bis 15 Jahren teilnahmen. Die Schulen wurden per Zufall der Kontroll- bzw. Interventionsbedingung zugewiesen. In der InterÂventionsgruppe wurde âVernetzte www.Weltenâ durch geschulte LehrkrĂ€fte umÂgesetzt, in der Kontrollgruppe erfolgte keine spezifische Intervention. FĂŒr die Prozessevaluation bewerteten LehrkrĂ€fte und SchĂŒler der Interventionsgruppe die Unterrichtseinheiten auf einem anonymen RĂŒckmeldebogen. Zur ĂberprĂŒÂfung der Programmeffekte (Ergebnisevaluation) wurden die SchĂŒler der InterÂventions- und Kontrollgruppe zweimalig mit einem Fragebogen zu ihrem GlĂŒcksÂspielverhalten, ihrem Wissen und ihren Einstellungen zum GlĂŒcksspiel befragt. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikante KomorbiditĂ€t zwischen dem Alkohol-, Tabak- und Cannabiskonsum, zwischen problematischem GlĂŒcksspiel und allen drei Formen des Substanzkonsums sowie zwischen problematischem GlĂŒcksspiel und problematischem Computerspiel. Hinsichtlich gemeinsamer personaler Risikofaktoren waren problematische GlĂŒcksspieler eher mit SubstanzÂkonsumenten als mit problematischen Computerspielern vergleichbar. Das Programm âVernetzte www.Weltenâ wurde durch die SchĂŒler und LehrkrĂ€fte durchgĂ€ngig gut bewertet. Es ergaben sich signifikante ProgrammÂeffekte hinsichtlich eines Zuwachses an Wissen zum GlĂŒcksspiel (β = 0,08; 95% KI: 0,05-0,11; d = 0,18), einer Verringerung problematischer Einstellungen zum GlĂŒcksspiel (β = -0,13; 95% KI: -0,18-(-0,08); d = 0,15) sowie einer verrinÂgerten GlĂŒcksspielteilnahme (OR = 0,58; 95% KI: 0,36-0,95; d = 0,02). Diskussion: Die Ergebnisse bestĂ€tigen die KomorbiditĂ€t des problematischen GlĂŒcksspiels mit dem Substanzkonsum im Jugendalter. ZusĂ€tzlich wurde eine vergleichbar hohe KomorbiditĂ€t des problematischen GlĂŒcksspiels mit dem problematischen Computerspiel festgestellt. Die Befunde hinsichtlich personaler Risikofaktoren sprechen jedoch nicht dafĂŒr, dass Jugendliche, die durch SubstanzÂkonsum sowie durch problematisches GlĂŒcks- und Computerspiel betroffen sind, ein gemeinsames Muster personaler Risikofaktoren aufweisen. In kĂŒnftigen Studien sollte ein breiteres Spektrum an potentiellen Risikofaktoren betrachtet werden. Um Kausalaussagen treffen zu können, sind prospektive LĂ€ngsschnittstudien notwendig. Die Ergebnisse der Evaluation des PrĂ€ventionsprogramms âVernetzte www.Weltenâ sprechen fĂŒr die Umsetzbarkeit sowie fĂŒr eine gute Akzeptanz bei den Adressaten. Das Programm ist geeignet, das Wissen zum GlĂŒcksspiel zu vertiefen, problematische Einstellungen zum GlĂŒcksspiel zu verringern sowie die aktuelle Spielteilnahme zu reduzieren. Allerdings handelt es sich lediglich um kurzzeitige Programmeffekte. Um zu prĂŒfen, ob eine Teilnahme an âVernetzte www.Weltenâ tatsĂ€chlich langfristig Einfluss auf das GlĂŒcksspielverhalten Jugendlicher nimmt, sind Langzeit-Katamnesen unerlĂ€sslich
JĂ€hrlich erkranken in Deutschland mehr als 70 000 Menschen an einem Kolorektalen Karzinom (KRK). Es ist damit einesder hĂ€ufigsten Malignome in Deutschland. Die Prognose einer am KRK erkrankten Person ist stark abhĂ€ngig vom Stadium des Tumors zum Zeitpunkt der Entdeckung. Eine frĂŒhzeitige Diagnosestellung ist entscheidend fĂŒr den gesamten weiteren Verlauf. Aufgrund der hĂ€ufig langen Symptomlosigkeit des KRK sind FrĂŒherkennungsuntersuchungen daher von besonderer Bedeutung. Eine Methode, die sich in den letzten Jahren als Goldstandard etabliert hat, ist die Koloskopie. Seit Oktober 2002 gehört sie in Deutschland zu den von den Krankenkassen finanzierten Screeninguntersuchungen. Die besondere Bedeutung der Koloskopie steht im Zusammenhang mit der Pathogenese des KRK. Ein GroĂteil aller KRK entsteht aus zunĂ€chst gutartigen Epitheldysplasien, den Adenomen. Mit Hilfe der Koloskopie können KRK sowie Adenome erkannt und Adenome durch eine in derselben Sitzung mögliche Polypektomie entfernt werden. Das KRK kann so nicht nur frĂŒhzeitig diagnostiziert, sondern bereits seine Entstehung verhindert werden. Bis zum Jahr 2007 nahmen rund 2,9 Mio. der Berechtigten eine Screeningkoloskopie in Anspruch. Die kumulierten Teilnahmeraten der Jahre 2002 bis 2007 lagen bei 14,2 % (MĂ€nner) bzw. 15,8 % (Frauen).Angesichts dieser nur geringen Teilnahmeraten stellte sich die Frage nach den Ursachen der eingeschrĂ€nkten Inanspruchnahme. In vorliegender Studie wurden die GrĂŒnde und beeinflussenden Faktoren der Nicht-Inanspruchnahme mit Hilfe qualitativer Methodik untersucht. Erhebungsinstrumente waren ein halbstrukturiertes Interview auf Grundlage eines Interviewleitfadens sowie ein ergĂ€nzender Fragebogen zu demographischen Merkmalen. Inhaltlich stĂŒtzte sich der Leitfaden auf den Health Action Process Approach (HAPA)- eines von Ralf Schwarzer entwickelten Modells zur ErklĂ€rung von VerhaltensĂ€nderungen. Entscheidend fĂŒr dieses Modell ist die Unterteilung einer VerhaltensĂ€nderung in zwei Phasen. In der zunĂ€chst ablaufenden Motivationsphase kommt es durch EinflĂŒsse der Risikoerwartung, Selbstwirksamkeitserwartung sowie Handlungsergebniserwartung zur Bildung einer Intention, die in der anschlieĂenden Volitionsphase in die entsprechende Handlung umgesetzt wird. Bei Erstellung des Interviewleitfadens lag ein besonderes Augenmerk auf den beeinflussenden Faktoren der Motivationsphase. Einen Schwerpunkt bildete dabei die Handlungsergebniserwartung mit Erfragung von konkreten Barrieren und Vorteilen. Die Selbstwirksamkeitserwartung wurde auĂerdem in dem ergĂ€nzenden Fragebogen erfasst. Die Befragungen fanden in Hausarztpraxen in der lĂ€ndlichen Umgebung von Greifswald, im UniversitĂ€tsklinikums Greifswald sowie in Privathaushalten in der Umgebung von Dresden statt. Insgesamt wurden 60 Personen interviewt, 50 Interviews wurden in die Auswertung einbezogen. Eingeschlossen wurden Personen ab 55 Jahren ohne KRK in der Eigenanamnese, bei denen noch keine Koloskopie durchgefĂŒhrt worden war. Bis auf eine Person befanden sich alle Interviewteilnehmer bezĂŒglich einer Koloskopieteilnahme in der Motivationsphase oder hatten sich noch nicht mit der Screeningkoloskopie auseinander gesetzt. Die GrĂŒnde der geringen Teilnahme sind daher in erster Linie im Zusammenhang mit prĂ€intentionalen Faktoren zu suchen. Dabei zeigte sich eine insgesamt hohe allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung, wĂ€hrend die Risikoerwartung der Interviewteilnehmer gering war. Bei den konkret genannten Barrieren spielten vor allem emotional-kognitive Faktoren eine Rolle. Organisatorische Hindernisse wurden als weniger bedeutsam empfunden. Die mit Abstand am hĂ€ufigsten erwĂ€hnte Barriere war âSymptomlosigkeitâ, gefolgt von âVerdrĂ€ngungâ, âunangenehme Untersuchungâ, âSorge/Angst vor dem Ergebnisâ sowie âkeine Arztempfehlungâ. Vorteile der Untersuchung wurden deutlich weniger genannt, wobei âBeruhigungâ und âWissenâ im Vordergrund standen. Der Hauptvorteil der Koloskopie, die Verhinderung des KRK durch Polypektomie, wurde von keinem der Befragten erwĂ€hnt. Insgesamt wiesen sowohl die konkreten Barrieren als auch die Antworten auf die Fragen zum KRK und der Koloskopie sowie die genannten Vorteile auf einen unzureichenden bzw. falschen Wissensstand hin. DarĂŒber hinaus waren wĂ€hrend der Interviews deutliche VerdrĂ€ngungstendenzen durch eine automatische Assoziation der Koloskopie mit Tabuthemen wie Krankheit und Tod zu verzeichnen. Zusammenfassend findet sich mit der vorliegenden Stichprobe eine Personengruppe mit gröĂtenteils fehlender Intention bezĂŒglich einer Teilnahme an einer Screeningkoloskopie, womit eine wichtige Voraussetzung fĂŒr eine Handlung nicht gegeben ist. Als HauptgrĂŒnde der fehlenden Intentionsbildung sind dabei Faktoren im Zusammenhang mit einem unzureichenden Wissensstand sowie VerdrĂ€ngungstendenzen zu sehen.
Etwa 1% der Frauen mit Kinderwunsch leidet an habituellen Aborten. Die Ursachen zur Genese habitueller Aborte sind vielfĂ€ltig und bei etwa 50 % aller FĂ€lle verbleibt sie unklar (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Im peripheren Blut betroffener Frauen ist ein erhöhtes Th-1/Th-2 ZellverhĂ€ltnis nachweisbar (Raghupathy et al., 2000). Dieser Umstand lĂ€sst eine Implikation immunologischer und inflammatorischer Prozesse in dieses Krankheitsgeschehen vermuten. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine (NMHs) â Substanzen der klassischen Thromboseprophylaxe â kommen immer hĂ€ufiger in der Behandlung von habituellen Aborten mit und ohne angeborener Gerinnungsstörung zum Einsatz (Rai et al., 1997). Es gibt Hinweise darauf, dass der Benefit von Heparin dabei nicht durch seine antikoagulatorische Wirkung hervorgerufen wird, sondern auf seinen antiinflammatorischen und somit auch immunmodulatorischen Eigenschaften beruht (Young, 2008). Vor diesem Hintergrund wurden die in der vorliegenden Arbeit dargestellten in vitro Experimente durchgefĂŒhrt. Die dabei eingesetzten humanen endometrialen Stromazellen stammten aus HysterektomieprĂ€paraten. Durch die Quantifizierung von IGF-1, cAMP sowie den Dezidualisierungsmarkern IGFBP-1 und PRL konnten wir zeigen, dass unfraktioniertes Heparin und NMHs einen zeit- und dosisabhĂ€ngigen Effekt auf den Dezidualisierungsprozess in vitro ausĂŒben (Fluhr et al., 2010). In weiteren Experimenten verglichen wir die beobachteten Heparineffekte mit denjenigen heparinĂ€hnlicher Substanzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Heparin auf die Dezidualisierung von ESCs unabhĂ€ngig von dessen antikoagulatorischer Wirkung sind. Sie beruhen vielmehr auf dessen Molekulargewicht und der Menge an negativer Ladung (Fluhr et al., 2011a). Die Signalwege der beiden inflammatorischen Zytokine IFN-Îł und TNF-α können durch Heparin in mechanistisch unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Heparin interferiert mit IFN-Îł bei der Bindung an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Expression des IFN-Îł induzierten Gens IRF-1 (Fluhr et al., 2011b). Weiterhin hemmt Heparin die Expression der beiden TNF-α induzierten Zytokine IL-6 und IL-8, indem es mit dem NF-ÎșB Signalweg im Zellkern interferiert (Spratte et al., unveröffentlichte Daten). Trotz immenser Verbesserungen auf dem Gebiet der Kinderwunschbehandlung in den letzten Jahren, bleibt die Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten eine Ă€rztliche Herausforderung. Besonders weil die Datenlage zum Einsatz von Heparin bei Implantationsstörungen und habituellen Aborten nicht eindeutig ist (Badawy et al., 2008; Clark et al., 2010). Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung mĂŒssen deshalb neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche die Basis fĂŒr weitere klinische Studien mit standardisierten Bedingungen und somit vergleichbaren Ergebnissen darstellen.
Die vorliegende Arbeit beschĂ€ftigt sich mit der holozĂ€nen Landschaftsentwicklung der Mecklenburgischen Seenplatte unter dem Einfluss des Menschen. Neben eigenen geomorphologischen, bodenkundlichen und sedimentologischen Untersuchungen ergĂ€nzen geochronologische und palĂ€oökologische Analysen Dritter das verwendete interdisziplinĂ€re Methodenspektrum. Hinzu kommt die Auswertung archĂ€ologischer Funde, archivalischer Quellen und aktueller Messreihen. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse ĂŒber die holozĂ€ne Boden- und Reliefentwicklung sowie ĂŒber (palĂ€o-) hydrologische Schwankungen von Grund- und Seewasserspiegeln. Ferner ergeben sich neue Aspekte der regionalen Siedlungs- und Landnutzungsgeschichte. FĂŒr den umfassenden landschaftgenetischen Ansatz konnte auf die im Vergleich zu bisherigen Studien höchste OSL-Datierungsdichte fĂŒr das nördliche Mitteleuropa zurĂŒckgegriffen werden. Neben der ĂberprĂŒfung der eigenen Daten erlaubt der Blick in die Befundsituation angrenzender Gebiete die Ableitung gesamtlandschaftlicher Aussagen zur nacheiszeitlichen Entwicklung des nordostdeutschen JungmorĂ€nengebietes. Die Diskussion ĂŒber die Wirkung natĂŒrlich-klimatischer und anthropogener EinflussgröĂen auf das landschaftliche GefĂŒge, gerade in Bezug auf die hydrologische Entwicklung bzw. die VerĂ€nderungen im regionalen GewĂ€ssernetz, erhĂ€lt eine neue profunde Datengrundlage. Zur qualitativen Gewichtung der einzelnen Faktoren innerhalb einer langzeitlichen Betrachtungsebene ist die landschaftsgenetische Differenzierung zwischen anthropogen unbeeinflussten Phasen (SpĂ€tglazial bis MittelholozĂ€n) und ZeitrĂ€umen starker anthropogener EinflĂŒsse (SpĂ€tholozĂ€n) nötig. Vor dem Hintergrund der intensiven Kulturlandschaftsentwicklung Mitteleuropas birgt die rĂ€umliche und zeitliche Varianz des anthropogenen Einflusses in der Landschaft innerhalb der letzten 1000 Jahre hierbei eine besondere methodische Herausforderung.
Das In vitro-Testsystem der GefĂ€Ă-simulierenden Durchflusszelle (vessel-simulating flow-through cell, vFTC) ermöglicht die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Arzneistoff-freisetzenden Stents (drug-eluting stents, DES) zwischen dem Perfusionsmedium, dem Hydrogelkompartiment und dem in der Stentbeschichtung verbliebenden Wirkstoffanteil. Die vorliegende Forschungsarbeit hatte zum Ziel, die physikochemischen Eigenschaften des GefĂ€Ă-simulierenden Gelkörpers (ein 3 %iges Alginat-Gel) unter Erhaltung definierter Materialeigenschaften wie ElastizitĂ€t, Festigkeit und FormstabilitĂ€t der Hydrogelkompartimente unter Perfusionsbedingungen zu verĂ€ndern und den Einfluss der Einbettungsbedingungen auf die Wirkstofffreisetzung und -verteilung von mit Modellwirkstoffen-beschichteten Stents in der vFTC zu untersuchen. Die Modifizierung der physikochemischen Eigenschaften des Alginat-basierten Hydrogelkompartimentes konnte durch Integration des hydrophoben Adsorbens LiChroprepÂź RP-18 sowie durch den Austausch der wĂ€ssrigen Phase durch die o/w-Emulsion Lipofundin erfolgreich abgeschlossen werden. Dabei zeigte die 5 %ige LiChroprep-Formulierung eine schnelle Gelierung, ergab formstabile Gelkörper und beobachte Auswaschungseffekte des inkorporierten Adsorbens (bei einem Masseanteil im Gel von †10 %) unter Perfusion in der vFTC blieben aus. Eine maximale Ănderungen der Verteilungseigenschaften ergab sich fĂŒr die Kombination der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren mit dem LiChroprep-Gel (Verteilungskoeffizient von ~ 5). Im Rahmen der Freisetzungs- und Verteilungsuntersuchungen in der vFTC konnte eine Anreicherung im LiChroprep-Gel (gegenĂŒber dem Alginat-Gel) beziehungsweise eine Ănderung der Wirkstoffverteilung zwischen den Kompartimenten Freisetzungsmedium, Hydrogel und Stentbeschichtung jedoch nicht bestĂ€tigt werden. Die numerische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente zeigte jedoch, dass im Fall von Triamteren der Einfluss einer Gelhydrophobisierung auf die Freisetzung und Verteilung mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit des Modellwirkstoffes aus der Stentbeschichtung zunimmt. FĂŒr die In vitro-Testung von DES in der vFTC ĂŒber einen verlĂ€ngerten Versuchszeitraum von 28 Tagen konnten geeignete, Langzeit-stabile Gelformulierungen aus Agar, Agarose, Polyacrylamid und Polyvinylalkohol gefunden werden. Diese unterschieden sich hinsichtlich ihrer Herstellungstechnik, ihren Quellungseigenschaften, ihrer makroporösen Gelstruktur, ihren Verteilungs- und Diffusionseigenschaften sowie den Materialeigenschaften, Gelfestigkeit und ElastizitĂ€t. Der Vergleich der mit Hilfe des Texture Analyser ermittelten Kraft-Deformations-Profile der Gelkörper vor und nach 28-tĂ€giger Perfusion in der vFTC zeigte, dass die untersuchten Materialeigenschaften, Festigkeit und ElastizitĂ€t, im Fall der Agarose-, Polyacrylamid- und Polyvinylalkohol-Gelkörper trotz kontinuierlicher Scherbeanspruchung durch Perfusion des Gellumens nahezu unverĂ€ndert waren. Aufgrund der schnellen und simplen Herstellungstechnik, der milden Gelierungsbedingungen, der elastischen Eigenschaften und der nahezu unverĂ€nderten mechanischen StabilitĂ€t unter Flussbedingungen in der vFTC erscheint das Agarose-Gel der vielversprechendste Kandidat der fĂŒr die vFTC neu entwickelten Gelformulierung zu sein. Die Untersuchung der Diffusions- und Verteilungseigenschaften in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten ergab eine Gleichverteilung der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren zwischen dem Agar-, dem Agarose- beziehungsweise dem Polyacrylamid-Gel und dem flĂŒssigem Kompartiment, wĂ€hrend fĂŒr die Polyvinylalkohol-Formulierung eine minimale Anreicherung (Verteilungskoeffizient von ~ 2) im Hydrogel gezeigt werden konnte. Die Wirkstoffdiffusion im Gel variierte von 2 x 10-4 mm2/s fĂŒr Polyvinylalkohol, 5 x 10-4 mm2/s fĂŒr Alginat und Polyacrylamid bis 8 x 10-4 mm2/s fĂŒr Agarose. Die theoretische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente-Methode ergab in AbhĂ€ngigkeit unterschiedlicher Entleerungsgeschwindigkeiten aus dem Wirkstoffreservoir und unter BerĂŒcksichtigung der unterschiedlichen Verteilungs- und Diffusionseigenschaften von Triamteren in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten die schnellste Wirkstofffreisetzung in das Gel und die höchste Wirkstoffanreicherung im Gel im Fall des Polyvinylalkohol-Gelkörpers. In AbhĂ€ngigkeit unterschiedlicher Diffusionsgeschwindigkeiten in einem Modellgel (bei konstantem Verteilungskoeffizienten- und gleichbleibenden Entleerungsgeschwindigkeiten aus der Polymerbeschichtung) konnte gezeigt werden, dass die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe ins Freisetzungsmedium mit steigender Wirkstoffdiffusion im Hydrogel reduziert ist. Gleichzeitig ist die Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir gesenkt, wĂ€hrend der absolut ins Hydrogel eluierte Wirkstoffanteil steigt sowie terminal anschlieĂend langsamer ins Medium rĂŒckverteilt wird. So scheinen die physikochemischen Eigenschaften des Hydrogelkompartimentes im Rahmen der experimentell durchgefĂŒhrten Gelmodifikationen/Gelbildnersubstitution eine untergeordnete Rolle auf das Freisetzungs- und Verteilungsverhalten der Modellwirkstoffe aus DES in der vFTC zu spielen. Die numerischen Modellierungen der experimentellen Wirkstofffreisetzung zeigen jedoch, dass eine Ănderung der Verteilungs- und Diffusionskoeffizienten im Hydrogel und in der Stentbeschichtung zu Konzentrationsunterschieden in den Verteilungskompartimenten fĂŒhren kann. So nimmt mit zunehmender Hydrophobisierung des Hydrogelkompartimentes, mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir und einer verlangsamten Diffusion im Hydrogel der Einfluss des Hydrogelkompartimentes auf die Wirkstofffreisetzung und verteilung in der vFTC zunimmt.
Die PrĂ€valenz von Ăbergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-JĂ€hrigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% ĂŒbergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen PrĂ€disposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen BetĂ€tigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten MorbiditĂ€ts- und MortalitĂ€tsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf fĂŒr effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu GewichtsreduktionsmaĂnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. FĂŒr die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen AnsĂ€tzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und PrĂ€diktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen GewichtsverĂ€nderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie ReliabilitĂ€t, ValiditĂ€t und ObjektivitĂ€t ĂŒberprĂŒft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten AbstĂ€nden nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationĂ€ren Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische VerĂ€nderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren fĂŒr kardiovaskulĂ€re und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur VerĂ€nderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationĂ€ren Behandlung zeigten die Variablen: âBerufstĂ€tigkeit der Elternâ, âdie tĂ€gliche Zeit am PCâ, âErnĂ€hrungsverhaltenâ, âSchulkonflikteâ, âAllgemeines Wohlbefindenâ, âResilienzâ, âStressbewĂ€ltigung â Suche nach sozialer UnterstĂŒtzungâ, âStrukturierter Tagesablaufâ, und âFamilienklima (Zusammenhalt)â prognostisch die gröĂte Relevanz fĂŒr eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang lieĂ sich bei den Variablen âHerkunftsortâ, âSchulbildung des Vatersâ sowie bei der âHyperaktivitĂ€tâ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezĂŒglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Einleitung: Die stellaren Zellen der Leber werden durch den Insulin like growth factor I (IGF-I) stimuliert. Hohe IGF-I Level vermindern die Fibrogenese und steigern die RegenerationsfĂ€higkeit der Leber. Dieser Effekt wird vor allem durch Up-Regulation des hepatischen Wachstumsfaktors (HGF) und Down-Regulation des Transforming Growth Factor ÎČ1 (TGF ÎČ1) beeinflusst. Niedrige IGF-I-Spiegel verschlechtern somit die RegenerationsfĂ€higkeit von Patienten mit einer chronischen Leberinsuffizienz. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Assoziationen zwischen eingeschrĂ€nkter Leberfunktion und IGF-I- und IGFBP-3-Serumkonzentrationen zu untersuchen. Methoden: 127 Patienten im Alter zwischen 45-60 Jahren (36 Frauen, 91 MĂ€nner) mit diagnostizierten Lebererkrankungen wurden fĂŒr die Studie rekrutiert. Als Kontrollgruppe standen 508 gesunde Probanden aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) adjustiert nach Alter und Geschlecht zur VerfĂŒgung. In der vorliegenden Studie wurden ZusammenhĂ€nge zwischen Parametern, die eine Leberfunktionsstörung anzeigen (ALAT, ASAT, GGT, Child Pugh Score) und IGF-I- und IGFBP-3- Konzentrationen im Serum untersucht. IGF-I und IGFBP-3-Serumspiegel wurden mit automatischen Two-Site-Chemiluminszenz-Immunoassays bestimmt. Ergebnisse: Patienten mit bestehender Lebererkrankung zeigten signifikant niedrigere IGF-I- und IGFBP-3-Werte als Lebergesunde. Innerhalb der Patientengruppe waren keine signifikanten Assoziationen zwischen den TransaminaseaktivitĂ€ten und den IGF-I- und IGFBP-3-Serumspiegeln nachweisbar. Unter Zuhilfenahme des Child Pugh Scores konnte ein Zusammenhang zwischen zunehmender Verschlechterung der Leberleistung und Abnahme der IGF-1 und IGFBP-3 Werte innerhalb der Patientengruppe hergestellt werden. Patienten mit einem Child Pugh Score von C wiesen niedrigere IGF-I-Werte auf als Patienten im Stadium Child A und B. FĂŒr IGFBP-3 konnten diese Assoziation ebenfalls ermittelt werden, aber nicht statistisch signifikant. In der gepoolten Analyse aus Patienten und gesunder Kontrollgruppe wurden negative Assoziationen zwischen Aspartat-Aminotransferase- (ASAT) und Îł-Glutamyltranspeptidase-AktivitĂ€ten (GGT) und IGF-I- und IGFBP3-Serumspiegeln, sowie zwischen Alanin-Aminotransferase-AktivitĂ€t (ALAT) und IGF-I-Serumspiegeln gefunden. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischen Leberfunktionsstörungen niedrigere IGF-I- und IGFBP3-Werte aufwiesen als die Kontrollgruppe aus Lebergesunden.
There is a growing interest in the application of non-thermal atmospheric pressure plasma for the treatment of wounds. Due to the generation of various ROS and RNS, UV radiation and electric fields plasma is a very promising tool which can stimulate skin and immune cells. However, not much is known about the mammalian cell responses after plasma treatments on a molecular level. The present work focusses on the impact of plasma on cell signaling in the human keratinocyte cell line HaCaT by using the methods DNA microarray, qPCR, ELISA and flow cytometry. Here, cell signaling mediators such as cytokines and growth factors which could promote wound healing by enhancing angiogenesis, reepithelization, migration and proliferation were of major interest. Additionally, the crosstalk between keratinocytes and monocytes was studied using a co-culture. For the first time extensive investigations on the impact of plasma on cell signaling in human keratinocytes were conducted. The most prominent cytokines and growth factors which were regulated by plasma at gene and protein level were VEGF-A, GM-CSF, HB-EGF, IL-8, and IL-6. The latter was not activated due to the JAK/STAT-pathway but probably by a combined activation of MAPK- and PI3K/Akt-pathways. By the use of conditioned medium it was found out that ROS and RNS generated directly after plasma treatment induced larger effects on cell signaling in keratinocytes than the subsequently secreted growth factors and cytokines. Furthermore, monocytes and keratinocytes hardly altered their secretion profiles in co-culture. From these results it is deduced that the plasma generated reactive species are the main actors during cell signaling. In order to differentiate the impact of ROS and RNS on the cellular response the ambience of the plasma effluent was controlled, varying the ambient gas composition from pure nitrogen to pure oxygen. Thereby a first step towards the attribution of the cellular response to specific plasma generated reactive species was achieved. While IL-6 expression correlated with ROS generated by the plasma source, the cell signaling mediators VEGF-A, GM-CSF and HB-EGF were significantly changed by RONS. Above all hydrogen peroxide was found to play a dominant role for observed cell responses. In summary, plasma activates wound healing related cell signaling mediators as cytokines and growth factors in keratinocytes. It was also shown that the generated reactive species mainly induced cell signaling. For the first time cell responses can be correlated to ROS and RONS in plasma treated cells. These results underline the potential of non-thermal atmospheric pressure plasma sources for their applications in wound treatment.
âPlasmamedizinâ bezeichnet einen jungen und interdisziplinĂ€ren Forschungsbereich. An der Schnittstelle zwischen Physik, Biologie und Medizin werden potentielle Anwendungsmöglichkeiten physikalischer Plasmen fĂŒr medizinische Zwecke untersucht. Seit der Entwicklung nicht-thermischer, gewebekompatibler Plasmaquellen mit einer Plasmatemperatur in oder nur gering ĂŒber physiologischen Temperaturbereichen, gewinnt die Erforschung potentieller therapeutischer Einsatzmöglichkeiten am Menschen immer mehr an Bedeutung. Die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die Emission von UV-Strahlung sowie milde Hyperthermie stellen fĂŒr die Tumortherapie nutzbare Effekte dar. Die Behandlung maligner Erkrankungen ist eine der gröĂten Herausforderungen an die moderne Medizin. Beim Pankreaskarzinom und vielen weiteren Tumorerkrankungen stellen selbst geringste maligne Residuen nach chirurgischer Tumorresektion einen wichtigen Prognosefaktor dar. Auf der Suche nach geeigneten adjuvanten Therapieoptionen könnte gewebekompatibles AtmosphĂ€rendruckplasma (tissue tolerable plasma - TTP) in Zukunft eine Möglichkeit zur Reduktion von Tumorrezidiven darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunĂ€chst in vitro die Wirkung von TTP auf die humane Pankreaskarzinomzelllinie COLO 357 untersucht. Die Zellkultur-Analysen zeigten einen deutlichen Einfluss der TTP-Anwendung auf das Ăberleben der Tumorzellen. Die zellschĂ€digenden Effekte traten nicht unmittelbar, sondern im Verlauf von Tagen auf. Im AnnexinV-FITC/DAPI-Assay fĂŒhrten bereits Plasmabehandlungen von 5 bis 10 Sekunden Dauer zu einer signifikanten Apoptoseinduktion. ZellschĂ€digende Effekte nahmen bei lĂ€ngerer Plasmabehandlungsdauer zu und der Anteil apoptotischer und toter Zellen erreichte 72 Stunden nach Plasmabehandlung sein Maximum. Die Applikation von nicht ionisiertem Argon-Gas bewirkte hingegen keine signifikante ZellschĂ€digung. LĂ€ngere Behandlungsdauern bis 20 Sekunden fĂŒhrten im Propidiumiodid-Assay zu vermehrt nicht-apoptotischen Zelltod. In dieser Arbeit gelang zudem die Etablierung einer geeigneten in vivo-Methode zur Untersuchung der direkten Plasmaanwendung bei soliden Tumoren auf der Chorioallantoismembran befruchteter HĂŒhnereier im TUM-CAM-Modell. In vivo induzierte die TTP-Applikation nur in den oberflĂ€chlichen Zelllagen der Tumoren Apoptose. Es wurde jedoch eine effektive Gewebepenetrationstiefe (depth of effective tissue penetration â DETiP) von bis zu 60 ÎŒm erreicht. ZukĂŒnftig könnte der intraoperative adjuvante Einsatz von TTP bei potentiellen R1-Resektionen möglicherweise zur Tumorreduktion beitragen und somit die Prognose des Pankreaskarzinoms verbessern.
Bei dem gramnegativen Pathogen Burkholderia pseudomallei, auch bekannt als Erreger der âMelioidoseâ, handelt es sich um einen saprophytischen Bodenbewohner, der in den tropischen und subtropischen Regionen SĂŒdostasiens und Nordaustraliens endemisch verbreitet ist. Als fakultativ intrazellulĂ€rer Erreger ist B. pseudomallei neben einer Vielzahl nicht phagozytierender Zellen auch in professionellen Phagozyten zur Replikation fĂ€hig. In Makrophagen sind cytosolische NOD-like Rezeptoren (NLR) als Bestandteil der angeborenen Immunabwehr maĂgeblich an der Erkennung intrazellulĂ€rer Gefahrensignale beteiligt. Bei entsprechender Signalgebung wird durch Assemblierung eines als âInflammasomâ bezeichneten Multiproteinkomplexes die Rekrutierung und nachfolgende Autoaktivierung von Caspase-1 bewirkt. Nach Infektion mit B. pseudomallei geht die Aktivierung von Caspase-1 in Verbindung mit dem NOD-like Rezeptor Nlrp3 mit der Prozessierung und Sekretion der Cytokine IL-1ÎČ und IL-18 einher, wohingegen der Sensor Nlrc4 in erster Linie fĂŒr die Induktion einer inflammatorischen Form des Zelltodes namens âPyroptoseâ verantwortlich ist. Da der Knockout von Caspase-1 bei muriner Melioidose einen signifikanten Anstieg der MortalitĂ€tsrate nach sich zieht, sollten in der vorliegenden Arbeit Caspase-1-vermittelte Effektormechanismen gegenĂŒber B. pseudomallei nĂ€her untersucht werden. Infolge der Infektion muriner C57BL/6 Makrophagen mit B. pseudomallei wurde bereits 60 Minuten post infectionem eine Caspase-1 und -9-abhĂ€ngige Prozessierung von Caspase-7 sowie des DNA-Reparaturenzyms PARP deutlich. Als verantwortlicher Sensor ist hierbei der NOD-like Rezeptor Nlrc4 identifiziert worden. Obwohl in Caspase-1/11 knockout Makrophagen wĂ€hrend der FrĂŒhphase der Infektion keine Spaltprodukte der drei genannten Caspasen vertreten waren, konnte zu spĂ€teren Zeitpunkten eine massive Aktivierung der apoptotischen Caspasen-8, -9, -3 und -7 sowie der Stress-induzierten MAP-Kinasen JNK und p38 beobachtet werden. Vergleichende Proteomanalysen B. pseudomallei-infizierter C57BL/6 Makrophagen lieĂen ebenfalls eine verstĂ€rkte Expression proapoptotischer und proinflammatorischer SignalmolekĂŒle in Caspasen-1/11-defizienten Makrophagen erkennen. Im Gegensatz dazu wies der Knockout von Caspase-7 nach Infektion mit B. pseudomallei weder in vitro noch in vivo einen charakteristischen PhĂ€notyp auf. Im Vergleich zu B. pseudomallei konnte durch die Infektion mit der avirulenten Spezies Burkholderia thailandensis erst bei verhĂ€ltnismĂ€Ăig hohen Infektionsdosen eine sichtbare Prozessierung der Caspasen-1, -9 und -7 in C57BL/6 Makrophagen erreicht werden. DarĂŒber hinaus wurde trotz einem mit B. pseudomallei vergleichbaren Replikationsvermögen, ein geringeres MaĂ an Pyroptose in B. thailandensis - infizierten Makrophagen nachgewiesen. Zur Identifizierung, welche bakteriellen Komponenten von B. pseudomallei fĂŒr die Aktivierung von Caspase-1 verantwortlich sind, wurden zwei Deletionsmutanten der Bsa T3SS-Proteine BopE und BsaK hergestellt. Dem Bsa T3SS konnte in vorausgehenden Studien eine wesentliche Funktion fĂŒr die Virulenz von B. pseudomallei im Tiermodell zugeschrieben werden und dessen Bestandteile weisen Homologien zu den Inv/Mxi-Spa-Sekretionssystemen von S. typhimurium und S. flexneri auf. Die Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 sowie die Spaltung von PARP wurde durch die Infektion muriner Makrophagen mit der Mutante des âinner rod proteinsâ BsaK vollstĂ€ndig aufgehoben, wohingegen die Mutagenese des Effektors BopE keinen Einfluss ausĂŒbte. Neben einer verminderten Freisetzung von LDH und IL-1ÎČ konnte dabei auch ein Anstieg der intrazellulĂ€ren Keimzahl in ÎBsaK-infizierten Makrophagen verzeichnet werden. DemgegenĂŒber fĂŒhrte die Verwendung einer Flagellin-Transposonmutante lediglich zu einer Reduktion der B. pseudomallei-induzierten Prozessierung der Caspase-1, -9 und -7 sowie der Spaltung von PARP. Mittels Ăberexpressionsstudien in HEK-293 Zellen konnte ferner die potentielle FĂ€higkeit des Bsa T3SS-Effektors BopE zur Aktivierung von Caspase-1 in AbhĂ€ngigkeit von der FunktionalitĂ€t der BopE-eigenen GEF-DomĂ€ne demonstriert werden. In verschiedenen in vivo Experimenten wurde gezeigt, dass ÎBsaK-infizierte BALB/c MĂ€use im Vergleich zum Wildtyp und in Verbindung mit geringen Keimzahlen in Lunge, Leber und Milz durch eine signifikant verminderte MortalitĂ€tsrate sowie eine Reduktion proinflammatorischer Mediatoren gekennzeichnet sind. Insgesamt betrachtet zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass BsaK, als strukturelle Komponente des Bsa Typ-III-Sekretionsapparates, in murinen Makrophagen sowohl fĂŒr die B. pseudomallei-induzierte Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 durch das Nlrc4-Inflammasom als auch den nachfolgenden pyroptotischen Zelltod verantwortlich ist. Durch die Attenuierung der BsaK-Mutante im Mausmodell wird gleichzeitig die Bedeutung von Typ-III-Sekretionssystemen fĂŒr die Virulenz pathogener Bakterien unterstrichen.
Die grenzĂŒberschreitende Gesundheitsversorgung ist eine Thematik von zentraler und zunehmender Relevanz. HauptgrĂŒnde stellen hierbei die Möglichkeiten zur Einsparung von Kosten sowie eine Kombination der Auslandsbehandlung mit einer Urlaubsreise dar. DarĂŒber hinaus möchte man den Reiseaufwand in das Behandlungsland möglichst gering halten. Unter BerĂŒcksichtigung dieser Kriterien erfreut sich unter deutschen Patienten vornehmlich Polen einer zunehmenden Beliebtheit - insbesondere nach dessen Beitritt zur EuropĂ€ischen Union, da eine Abrechnung der dort durchgefĂŒhrten geplanten Behandlungen bei den eigenen deutschen Kranken- und Rentenversicherern möglich ist. Die in diesem Zusammenhang am hĂ€ufigsten genutzten Leistungen beziehen sich auf die ambulanten und stationĂ€ren PrĂ€ventions- und RehabilitationsmaĂnahmen, die frĂŒher unter dem Begriff der âKurâ subsumiert wurden. Infolge der steigenden Nachfrage nach diesen polnischen Gesundheitsleistungen seitens deutscher Patienten begannen die polnischen KurhĂ€user, deutsche Institutionen â standardisierte organisationale Strukturen und Prozesse â zu adoptieren, um sich auf die deutsche Klientel einzustellen. Auf der theoretischen Basis des Soziologischen Neoinstitutionalismus werden in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der Inanspruchnahme polnischer PrĂ€ventions- und RehabilitationsmaĂnahmen durch deutsche Patienten, die daraus resultierende institutionelle Adaptation der polnischen KurhĂ€user sowie deren Wahrnehmung durch deutsche GĂ€ste untersucht.
Neuronale PlastizitĂ€t, also VerĂ€nderungen neuronaler Strukturen in ihrer funktionellen oder sogar anatomischen Erscheinung, ist noch im Erwachsenenalter nachweisbar. Diese kann durch Kurzzeit- oder Langzeitlernen bzw. -training verursacht sein. Zur Untersuchung von durch Langzeitlernen oder -training hervorgerufenen Effekten eignen sich insbesondere Musiker. Diese zeigen eine bemerkenswerte FĂ€higkeit, motorische und sensorische Aspekte zu verarbeiten. Viele der dabei ablaufenden Prozesse sind spezifisch fĂŒr die Interaktion mit dem jeweiligen Instrument. Ziel der zugrunde liegenden Untersuchung war es, instrumentenspezifische VerĂ€nderungen in zerebralen und zerebellĂ€ren Arealen zu identifizieren. Hierzu wurden zwei Gruppen von Instrumentalisten mittels funktioneller Magnet-resonanztomographie untersucht, die in demographischen Parametern und Instrumentalerfahrung weitgehend homogen waren, sich aber in der Art der Interaktion mit dem jeweiligen Instrument unterschieden. Beide Gruppen (Trompeter als Experimentalgruppe, Pianisten als Kontrollgruppe) fĂŒhrten Aufgaben mit isolierter oder kombinierter Lippen- bzw. Fingerbewegung auf einem Trompetenmodell oder einem Keypad durch. Hierbei wurden Trompeten- bzw. Klaviernoten oder Piktogramme von HĂ€nden gezeigt, um die geforderten Fingerbewegungen zu kodieren. WĂ€hrend des isolierten Fingerspiels auf dem Trompetenmodell, also ohne zusĂ€tzlichen auditorischen Stimulus, zeigten die Trompeter verstĂ€rkte Aktivierung im posterior-superioren Kleinhirn, dem primĂ€r sensomotorischen Kortex der dominanten HemisphĂ€re im Bereich der Lippe und des Körperstamms sowie dem linken primĂ€r auditorischen Kortex. Diese Ergebnisse legen die Existenz eines audito-motorischen, moto-motorischen sowie zerebro-zerebellĂ€ren Regelkreises nahe, der bei kontextspezifischen Fingerbewegungen aktiviert wird. DarĂŒber hinaus entwickelten die Trompeter beim kombinierten Lippen- und Fingerspiel sowie isolierten Lippenspiel eine stĂ€rkere bilaterale Aktivierung im Heschl Gyrus, obwohl die Pianisten lauter spielten. Dies unterstreicht die Rolle des primĂ€r auditorischen Kortex im Rahmen von durch Langzeittraining ausgebildeten auditorischen Feedbackmechanismen. Beim kombinierten Lippen- und Fingerspiel zeigten beide Gruppen eine AnnĂ€herung der primĂ€r somatosensorischen ReprĂ€sentationsareale der Lippe und Hand in der dominanten HemisphĂ€re im Vergleich zu den jeweils isolierten Bewegungen. Dies wirft die Frage auf, ob es sich bei dem beschriebenen Effekt um einen fĂŒr die fokale Dystonie des Lippenansatzes Ă€tiologisch relevanten, wie bisher angenommen, oder im Allgemeinen dem kombinierten Lippen- und Fingerspiel geschuldeten handelt. Eine primĂ€re Ăkonomisierung der LippenmuskelaktivitĂ€t, der eine sekundĂ€re, mit der Spielerfahrung positiv korrelierende folgt, sowie eine niedrigere SensibilitĂ€tsschwelle der Oberlippe konnten mit Hilfe der zusĂ€tzlich durchgefĂŒhrten peripher physiologischen Messungen bei Trompetern gezeigt werden.
In der Hefe Saccharomyces cerevisiae werden die Strukturgene der Phospholipid-Biosynthese auf Transkriptionsebene in AbhĂ€ngigkeit der VerfĂŒgbarkeit der Phospholipidvorstufen Inositol und Cholin (IC) ĂŒber ein in der Promotorregion befindliches UAS-Element, genannt ICRE (âinositol/choline-responsive elementâ), reguliert. Bei Mangel an IC kommt es zu einer AnhĂ€ufung des Intermediats PhosphatidsĂ€ure, wodurch der Repressor Opi1 auĂerhalb des Zellkerns am endoplasmatischen Reticulum verankert wird. Dadurch kann ein Heterodimer, bestehend aus den bHLH-Proteinen Ino2 und Ino4, an das ICRE-Motiv binden und die transkriptionelle Aktivierung vermitteln. Ist ausreichend IC vorhanden, gelangt der Repressor Opi1 in den Zellkern und bindet an Ino2. Dadurch ist eine Aktivierung nicht mehr möglich. Ferner kontaktiert Opi1 ĂŒber seine Opi1-Sin3-InteraktionsdomĂ€ne (OSID) die Corepressor-Komplexe Sin3 und Cyc8/Tup1, die durch Rekrutierung von Histondeacetylasen (HDACs) zur Chromatinverdichtung und damit zur Genrepression fĂŒhren. In einer frĂŒheren Arbeit wurde beobachtet, dass die regulierte Expression von Genen der Phospholipid-Biosynthese auch durch die Phosphatkonzentration beeinflusst wird. Es konnte festgestellt werden, dass bei Phosphatmangelbedingungen die Expression ICRE-abhĂ€ngiger Gene auf 10 % reduziert ist. Eine Îopi1-Mutante zeigte dieses Expressionsmuster jedoch nicht mehr. Dieser Befund wies darauf hin, dass Opi1 seine Repressorfunktion sowohl bei IC-Ăberschuss als auch bei Phosphatmangel ausfĂŒhrt. Ein Protein, welches die PhosphatverfĂŒgbarkeit an Opi1 möglicherweise ĂŒber eine Phosphorylierung vermitteln könnte, ist die cyclinabhĂ€ngige Proteinkinase Pho85, fĂŒr die eine in vitro Interaktion mit Opi1 gezeigt wurde. Um diese Hypothese zu ĂŒberprĂŒfen, wurden mittels gerichteter Mutagenese AminosĂ€urereste mutmaĂlicher Pho85-Phosphorylierungsstellen im Opi1-Protein (S321, T51) gegen das nicht mehr phosphorylierbare Alanin ausgetauscht. HefestĂ€mme, die solche Opi1-Protein-varianten (S321A, T51A) synthetisierten, zeigten jedoch weiterhin einen klaren Einfluss des Phosphatmangels auf die Expression eines ICRE-regulierten Reportergens. Dies lĂ€sst darauf schlieĂen, dass die Repression unter Phosphatmangelbedingungen nicht ĂŒber eine Phosphorylierung von Opi1 durch Pho85 zu Stande kommt. Parallel durchgefĂŒhrte in vitro-Interaktionsstudien zeigten, dass die Bindung von Pho85 an Opi1 ĂŒber zwei unabhĂ€ngig voneinander funktionierende InteraktionsdomĂ€nen im Opi1-Protein (aa 30-70 und aa 321-350) erfolgt. Mit Hilfe des âTwo-Hybridâ-Systems wurde festgestellt, dass die Opi1-Pho85 Wechselwirkung in vivo phosphatabhĂ€ngig stattfindet. Die Befunde erlauben die Hypothese, dass Pho85 bei PhosphatĂŒberschuss u. a. die OSID im Opi1 abdeckt, dadurch die Wechsel-wirkung mit Sin3/Cyc8 verhindert und eine gesteigerte Genexpression zulĂ€sst. Mittels Chromatin-ImmunoprĂ€zipitation (ChIP) konnte gezeigt werden, dass Opi1, Co-Repressoren wie Sin3 und Cyc8 als auch die HDACs Hda1 und Hos1 an Promotoren ICRE-regulierter Gene Ino2-abhĂ€ngig anwesend sind. Des Weiteren wurde festgestellt, dass sich Sin3 unabhĂ€ngig von Opi1 an ICRE-haltigen Promotoren befindet. Dieses Ergebnis wider-sprach einer frĂŒheren Arbeitshypothese, konnte aber durch weitere Versuche, die eine direkte in vitro Interaktion von Sin3 mit dem Ino2-Aktivator zeigten, plausibel in ein neues Rekrutierungsmodell eingefĂŒgt werden. AbschlieĂend wurden die am Beispiel von Opi1 gewonnenen Erkenntnisse durch in vitro Interaktionsanalysen diverser spezifischer Repressoren mit den pleiotropen Co-Repressoren Sin3 und Cyc8/Tup1 erweitert. FĂŒr zahlreiche Repressoren wurde gefunden, dass sie parallel mit Sin3 und Cyc8 interagieren (u. a. Rox1, Yox1, Dal80 und Mot3). Durch Kartierungsexperimente konnten minimale RepressordomĂ€nen charakterisiert werden, die die Interaktion zu Sin3 bzw. Cyc8 vermitteln, und sequenzhomologe DomĂ€nenstrukturen analysiert werden. Des Weiteren zeigte sich, dass alle Repressoren, die mit Sin3 wechselwirken, dessen DomĂ€nen PAH1 oder PAH2 (âpaired amphipathic helixâ) kontaktieren.
HĂ€ndedesinfektionsmittel können durch bestimmte Agenzien wie z. B. Hautcremes beeinflusst werden. Fragestellung der Arbeit war, ob die Interaktion von einem alkoholischen HĂ€ndedesinfektionsmittel mit zwei verschiedenen Massagemitteln die Wirksamkeit der HĂ€ndedesinfektion beeinflusst. Der Hauptversuch war eine Desinfektionsstudie, angelehnt an die EN 1500, mit 21 Probanden. Nach Kontamination mit E. coli wurden Vorwerte ermittelt, dann fand eine 20-minĂŒtige Massage statt, anschlieĂend wurde das Massagemittel mit PapierhandtĂŒchern abgerieben, die HĂ€ndedesinfektion durchgefĂŒhrt und Nachwerte ermittelt. Darauf aufbauende Untersuchungen beinhalteten zum einen Experimente ĂŒber die Bedeutung des Abreibens mit PapierhandtĂŒchern und ĂŒber die Ăberlebensrate der Bakterien nach der Massage. Zum anderen sollten die Untersuchungen zeigen, ob von