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Seit etwa 150 Jahren ist das Krankheitsbild der Netzhautablösung bekannt und es wurde nach richtigen Entstehungstheorien und erfolgreichen Behandlungsmethoden geforscht. In den ersten etwa 75 Jahren galt die Behandlung als nahezu aussichtslos und Heilungen blieben vereinzelt. Zunächst dominierten konservative Behandlungsmethoden, im 20. Jahrhundert wurden zunehmend operative Methoden populär. Die auf falschen ätiologischen Vorstellungen beruhenden ersten, scheinbar kausalen oder symptomatischen Behandlungsversuche zeigten sämtlich wenig Nutzen. Durch GONINS Aufklärung der Ätiopathogenese der rhegmatogenen Netzhautabhebung und das Entwickeln einer kausalen Behandlungsmethode in den 1920er Jahren wurden nennenswerte und reproduzierbare Erfolge erzielt. GONIN folgerte, dass ein gezielter Verschluss aller Netzhautlöcher die Netzhautabhebung heilen kann und bestätigte diese Annahme mit seinen Erfolgen; er brachte durch gezielten Rissverschluss mit Ignipunktur etwa die Hälfte der Fälle zur Wiederanlegung. GONINS Methode bedeutete nicht nur Hoffnung für die Patienten mit der bis dato als unheilbar geltenden und zur Erblindung führenden Erkrankung, sie provozierte auch neue Forschung. Es folgten zahlreiche Publikationen in den 1930er Jahren. Weitere Verfahren des Lochverschlusses wurden entwickelt und bestehende modifiziert. Diathermie und chemische Kauterisation sowie die bulbusverkürzenden Methoden der Skleraresektion wurden für den Rissverschluss angewandt. Ein neuer Behandlungsansatz waren die eindellenden Verfahren in den 1950er Jahren; eine lokale Eindellung der Sklera von außen sollte den Riss verschließen und von Glaskörpertraktionen entlasten. Neben dem Anstieg der Erfolgsraten bestach vor allem der mögliche Verzicht auf Ruhigstellung und die komplikationsreiche Drainage, und CUSTODIS’ Plombenoperation revolutionierte erneut die Behandlung der Netzhautablösung. Licht- und später Laserkoagulation als interne und Kryokoagulation als externe neue Retinopexiemethoden lösten die alten Koagulationsverfahren ab und werden in der Regel ergänzend angewandt, um eine Adhäsion zwischen Netzhaut und Choroidea zu beschleunigen. Das erfolgreiche Behandeln komplizierterer Ablösungen wurde ermöglicht durch umschnürende Eindellung, ergänzende Luft- und Gasinjektion, Vitrektomie, Silikonölchirurgie und weitere netzhautchirurgische Maßnahmen. Zahlreiche Modifikationen der bestehenden Methoden steigerten die Erfolge bis an die möglichen Grenzen der jeweiligen Verfahren. Neue oder verfeinerte, leistungsfähige Untersuchungs- und Operationsgeräte verbesserten außerdem die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung. So verbesserte sich stetig die Prognose der behandelten Netzhautablösungen und die Behandlungsindikation wurde auf komplizierte Fälle ausgeweitet, so dass derzeit bei der operativen Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung Erfolgsraten über 95 % am unausgelesenen Patientengut angegeben werden. Obwohl die Ursachenforschung der Netzhautablösung an sich heute als belegt und unumstritten gilt, besteht noch kein Konsens über das optimale Vorgehen, welche Operationsmethode bei welchen Bedingungen angewandt werden sollte. Eine individuelle Wahl des Verfahrens, abhängig von verschiedenen Faktoren, wird favorisiert. Bei unkomplizierter Ablösung gilt im Allgemeinen die Plombenoperation als Methode der Wahl, wenn Art der Ablösung und Lage des Netzhautlochs es erlauben. Die primäre Anwendung invasiver Verfahren wie der Vitrektomie auch bei einfachen Ablösungen wird kontrovers diskutiert, wie auch die postoperative Drainage des subretinalen Fluidums. Eine prophylaktische Behandlung wird bei symptomatischen Netzhautrissen empfohlen. Vor allem mit dem Rissverschluss wurden früh noch heute gültige Behandlungsprinzipien etabliert, auch wenn die Behandlung oft auf empirisch bestätigtem Wissen anstelle kontrollierter Studien beruhte. Etliche Behandlungsansätze wurden bereits lange vor ihrer breiten Anwendung entworfen, und Neuerungen wurden von der Fachwelt zunächst kritisch gemustert, bevor sie sich durchsetzten, oft mit jahrelanger Verzögerung nach der ersten Veröffentlichung. Die Einteilung der Methoden und ihrer Entwicklung durch andere Autoren ist uneinheitlich. Unbestritten führt seit der GONIN-Ära der Lochverschluss als roter Faden durch die erfolgreiche Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung. CUSTODIS’ Plombenoperation stellt den nächstgrößten Meilenstein für die Behandlung unkomplizierter Ablösungen dar. Voraussetzung für den gezielten Lochverschluss bleibt bis heute, präoperativ alle für die Netzhautablösung ursächlichen Defekte genau zu lokalisieren. Die anatomische Wiederanlegung wurde weitgehend optimiert. Neben der Heilung auch komplizierter Netzhautablösungen bleiben die Ziele, rasch dauerhafte und gute Visusergebnisse mit möglichst technisch einfacher Durchführung und wenig Einschränkung und Belastung für den Patienten zu erreichen und die Komplikations-, Morbiditäts- und Reoperationsraten der operativen Methoden weiter zu senken. Letztlich stellt das Beherrschen der Proliferativen Vitreoretinopathie als häufigster Ursache für Komplikationen und Misserfolge derzeit die größte Herausforderung dar.

Gout was described by Hippocrates in the 5th century BC as a disease of rich people and linked with excess food and alcohol. It is caused by long-lasting hyperuricemia, which is a result of an imbalance between excretion and production of uric acid. The surplus of uric acid leads to deposition of monosodium urate crystals in the joints, which can initiate a painful inflammation called a gout attack. Despite various pharmacological treatments for this disease, a low purine diet remains the basis of all gout therapies. Since food is rich in purines, the aim of this project was to develop a novel enzyme system to decrease the purine content of food, what should result in reduced serum urate concentration in patients with hyperuricemia. The system consists of five degrading enzymes (adenine deaminase, guanine deaminase, xanthine oxidoreductase, urate oxidase and purine nucleoside phosphorylase) that combined in one product are able to hydrolyse all purines to a highly soluble allantoin, which can be easily removed from the body. This approach provides the patients a possibility to reduce the symptoms and frequency of gout attacks or even doses of prescribed drugs. In order to obtain necessary system components, yeast Arxula adeninivorans LS3 was screened for enzyme activities. A. adeninivorans is known to utilise various purines and this ability is a result of activity of desired enzymes, two of which, adenine deaminase and xanthine oxidoreductase, are in focus of this thesis. The analysis of growth of A. adeninivorans on various carbon and nitrogen sources gave the first insight into the cells’ nutrient preferences indicating the presence of purine degrading enzymes, such as adenine deaminase and xanthine oxidoreductase. Purines, such as adenine and hypoxanthine, could be utilised by this yeast as sole carbon and nitrogen sources and were shown to trigger the gene expression of the purine degradation pathway. Enzyme activity tests and quantitative real-time PCR method allowed for identification of the best inducers for adenine deaminase and xanthine oxidoreductase, as well as their concentration and time of induction. The adenine deaminase (AADA) and the xanthine oxidoreductase (AXOR) genes were isolated and subjected to homologous expression in A. adeninivorans cells using Xplor®2 transformation/expression platform. The selected transgenic strains accumulated the recombinant adenine deaminase in very high concentrations. The expression of AXOR gene posed difficulties and remained a challenge. Additional expression of both proteins in alternative E. coli system was undertaken but failed for AXOR gene. The recombinant adenine deaminase and wild-type xanthine oxidoreductase were purified and characterized biochemically. The characterization included determination of optimal pH and temperature, stability in different buffers and temperatures, molecular weight, substrate spectrum, enzyme activators and inhibitors, kinetics and intracellular localisation. The determination of these parameters was necessary to ensure optimal conditions for application of these enzymes in the industry. At the final stage, the enzymes were combined in one mix with provided guanine deaminase and urate oxidase and used to degrade purines in selected food constituents. The application was successful and demonstrated the potential of this approach for the production of food with lower purine concentration.

Hintergrund: Nosokomiale Infektionen einschließlich postoperativer Wundinfektionen sind eines der gravierendsten Probleme der modernen Medizin. Sie sind assoziiert mit erhöhter Morbidität, Kosten und verlängerten Krankenhausliegezeiten. Material und Methode: Als Teil unseres „safe surgery bundle“ zur Überprüfung der Einhaltung von Basishygienemaßnahmen in der postoperativen Betreuung wurde ein Fragebogen zur Beantwortung durch Patienten erstellt, der Fragen zur Wahrnehmung des Hygienemanagements und zur Aufklärung in Bezug auf postoperative Wundinfektionen enthält. Hierdurch erhält der Patient die Möglichkeit, die Einhaltung ausgewählter Hygienemaßnahmen zum Zeitpunkt der Entlassung zu bewerten. Ergebnisse: Die Auswertung zeigt, dass der Fragebogen Interesse bei den Patienten weckt (Rücklaufquote = 69,3 %, n = 88) und plausible Ergebnisse liefert. Zufrieden stellend sind insbesondere die Angaben zum Hygieneverhalten des Pflegepersonals und der Ärzte. Verbesserungsmöglichkeiten zeigen sich bei der Patienten-Information und der Arbeit des Reinigungsdienstes. Schlussfolgerung: Den detektierten Problemen sollte entgegengewirkt werden. Mangels direkter Vergleichbarkeit mit Angaben aus der Literatur aufgrund fehlender analoger Studien könnte ein auf Grund der Erfahrungen verbesserter Fragebogen in der Zukunft eingesetzt werden, um erreichte Verbesserungen zu erfassen. Eine Ausweitung der Befragung auf andere Kliniken und Stationen wird als sinnvoll erachtet.

Das Bewusstsein dafür, dass mit Zufallsbefunden, d.h. nichtintendierten Befunden aus medizinischen Untersuchungen, vielschichtige ethische Herausforderungen einhergehen können, hat in den letzten Jahren zugenommen; dennoch sind Entscheidungen hinsichtlich eines ethisch verantwortlichen Umgangs mit Zufallsbefunden nach wie vor mit großen Unsicherheiten behaftet: Der einschlägige ethische Regulierungsstand bleibt zum Teil vage, die Perspektive der Betroffenen selbst weitestgehend unberücksichtigt. Die vorliegende empirisch-ethische Arbeit untersucht vor diesem Hintergrund am Beispiel von Zufallsbefunden aus dem Kontext der Ganzkörper-MRT-Untersuchung in SHIP, welche Auswirkungen Zufallsbefunde auf die betroffenen StudienteilnehmerInnen haben können; darüber hinaus soll eine Einschätzung der Leistungsfähigkeit des gegenwärtigen ethischen Regulierungsstandes vorgenommen werden. Für den empirischen Teil der Untersuchung wurden, unter Anwendung eines Mixed-Methods-Ansatzes, SHIP-ProbandInnen, die sich im Zeitraum vom 3. März bis zum 23. Juli 2010 in Greifswald einer Ganzkörper-MRT unterzogen hatten, befragt. Das zweistufige Vorgehen beinhaltete zunächst die zweimalige Befragung mittels eines Selbstausfüller-Fragebogens: Der erste (Pre-) Fragebogen wurde den ProbandInnen unmittelbar nach der MRT ausgehändigt und von diesen noch im Untersuchungszentrum ausgefüllt (n=439). Der zweite (Post-) Fragebogen wurde postalisch verschickt, nachdem die ProbandInnen entweder eine Mitteilung über einen Zufallsbefund erhalten hatten oder feststand, dass sie keine Mitteilung erhalten würden (n=409). Die Erhebung abschließend, wurden außerdem noch 20 Face-to-Face Interviews mit ProbandInnen geführt, die in den Fragebogen angeben hatten, dass sie bestimmte Phasen des Untersuchungs- bzw. Mitteilungsprozederes als sehr belastend empfunden haben und/oder eine erneute Teilnahme verweigern würden. Im normativ-theoretischen Teil der Arbeit erfolgt eine Darstellung des derzeitigen forschungsethischen Regulierungs- und Diskussionsstandes. Im Fokus stehen dabei die als besonders relevant identifizierten Problembereiche „Informed Consent“, „Fragen des Umgangs mit Zufallsbefunden“ und „Risk-Benefit-Assessment“. Die Zusammenführung der Ergebnisse der empirischen Untersuchung mit den Überlegungen aus der theoretischen Grundlegung ermöglicht schließlich eine ethische Reflexion in Form eines Abgleichs zwischen dem forschungsethisch Gebotenen (Sollen) und dem über die empirische Untersuchung zugänglich werdenden Ist-Stand (Sein). Ergebnis dieses Abgleichs sind insbesondere ethisch begründete Einschätzungen im Hinblick auf Optimierungspotentiale beim Umgang mit Zufallsbefunden aus bildgebenden Verfahren in populationsbasierter Forschung. Die im Rahmen der vorliegenden Untersuchung durchgeführten Analysen berechtigen insgesamt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1) Das häufig in ProbandInnenstudien auftretende Phänomen der Therapeutic Misconception tritt trotz eines sorgfältigen und mehrstufigen Aufklärungsprozederes vor der Ganzkörper-MRT auch im Studienkontext von SHIP auf und stellt eine Gefährdung des Informed Consent dar. 2) Die Anfälligkeit der ProbandInnen für Therapeutic Misconception schränkt deren Fähigkeit zu einem realistischen Risk-Benefit-Assessment ein, zumal ein solcher Abwägungsprozess insgesamt durch viele Unwägbarkeiten in der Einschätzung von potentiellen Risiken und Nutzen einerseits und durch fundamentale methodische Unklarheiten erschwert ist. Die größte Herausforderung stellt 3) der Umgang mit den Zufallsbefunden dar und zwar sowohl auf einer konkreten als auch auf der theoretisch-regulatorischen Ebene: Belastung entsteht bei den MRT-ProbandInnen vor allem durch die Folgen eines rein schriftlichen Mitteilungsmodus sowie durch lange Zeiten der Ungewissheit bis zur Abklärung der mitgeteilten Ergebnisse. Aber gerade zum Mitteilungs- oder Abklärungsmodus von Zufallsbefunden liegen auf regulatorischer Ebene keine verbindlichen Empfehlungen vor; ebenso wenig abschließend geklärt sind die grundsätzlicheren Fragestellungen, a) was überhaupt als Zufallsbefund angesehen werden soll, b) durch wen Ergebnisse aus ProbandInnenstudien auf Zufallsbefunde untersucht werden sollen und c) wie valide ein Zufallsbefund sein muss, damit er überhaupt mitgeteilt wird. Hier wäre eine Einigung auf eine verbindliche und die Interessen der ProbandInnen berücksichtigende Vorgehensweise wünschenswert.

Unter Atherosklerose versteht man einen mit zunehmendem Alter fortschreitenden degenerativen Prozess in den Arterien. Die Atherosklerose und damit assoziierte kardiovaskuläre Erkrankungen werden für 2020 bis 2030 als Haupttodesursache weltweit prognostiziert. Die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) werden unter zahlreichen pathophysiologischen Bedingungen, wie zum Beispiel bei der Atherogenese exprimiert. Im Fokus vieler Arbeiten lag bisher oft die Funktion des Protease-aktivierten Rezeptors-1 (PAR-1), dem Prototyp der Protease-aktivierten Rezeptoren. Die Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors-2 (PAR-2), bei der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in vivo, wurde bisher nur in Ansätzen verstanden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals anhand eines neuen Mausmodells, mit einem doppelten knockout in den Genen für den PAR-2 (PAR-2-/-) und das Apolipoprotein E (ApoE-/-), der Einfluss des PAR-2 auf die Atherogenese in vivo beschrieben werden. Der knockout des ApoE-Gens ist ein probates Mittel in der Atheroskleroseforschung, da so die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in Mäusen gefördert wird, die im wildtypischen Kontext aufgrund des Lipidprofils der Tiere gar nicht oder nur in geringem Maße auftreten. Die Analyse der atherosklerotischen Läsionen in den Aorten und Aortenursprüngen von PAR-2-/-;ApoE-/--Mäusen zeigte eine deutliche Reduktion der Atherogenese im Vergleich mit ApoE-/--Tieren. Weiterhin ließ sich ein Einfluss des Par-2 auf den Lipidstoffwechsel detektieren. Es wurde erstmals beschrieben, dass eine Defizienz des PAR-2- und ApoE-Gens bei Mäusen einen Anstieg des Körpergewichts bedingt. Zusätzlich wurden im Lebergewebe der Tiere erhöhte Lipideinlagerungen beobachtet und erniedrigte mRNA Expressionen der hepatischen Triglyzerid-Lipasen, im Anschluss an eine cholesterinreiche Western Diät, detektiert. Diese Befunde ließen auf eine verminderte Funktionalität der Leber schließen, die in einer Akkumulation von Triglyzeriden und LDL-Cholesterin im Blutserum der Doppel-knockout Mäuse resultierte. Trotz der entstanden proatherosklerotischen Effekte wurden in den Gefäßen der PAR-2-/-;ApoE-/--Tiere kleinere und stabilere atherosklerotische Plaques nachgewiesen, die im Anschluss an vier Monate Western Diät eine größere Menge an Makrophagen/mm2 enthielten. Die Stabilität der Plaques resultierte aus einer erhöhten Anzahl an glatten Gefäßmuskelzellen (SMC) und einer verminderten Apoptoserate, im Vergleich mit den Kontrolltieren. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass der PAR-2 eine wichtige Funktion bei der Entstehung von atherosklerotischen Läsionen einnimmt, da bei PAR-2-Defizienz ungeachtet der Entwicklung von proatherosklerotischen Risikofaktoren eine deutliche Reduktion der atherosklerotischen Läsionen erfolgte.

Metabolomics is the scientific study of metabolites of an organism, cell, or tissue. Metabolomics makes use of different analytical approaches. In this thesis, an analytical platform consisting of proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR), gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS, EI/quadrupol) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS, ESI/TOF) was used for metabolite analysis. Due to the high physicochemical diversity of metabolites, the usage of different analytics is profitable. Focusing on metabolome analysis of microorganisms, the development of viable protocols was prerequisite. To ensure metabolome samples of best possible quality, particularly the sampling procedure has to be optimized for each microorganism to be analyzed individually. In microbial metabolomics, the energy charge value is a commonly used parameter to assure high sample quality (Atkinson 1968). The pathogenic bacterium Staphylococcus aureus and the biotechnical relevant bacterium Bacillus subtilis were main target of research. The sampling protocol development “A protocol for the investigation of the intracellular Staphylococcus aureus metabolome” (Meyer et al. 2010) and “Methodological approaches to help unravel the intracellular metabolome of Bacillus subtilis”s (Meyer et al. 2013) confirmed the need for development and verification of viable protocols. It was observed, that minor differences in the sampling procedure can cause major differences in sample quality. Using the validated analytical platform and the optimized protocols, we were able to investigate the metabolome of S. aureus and B. subtilis under different conditions. Investigations of the pathogenic bacterium S. aureus are of major interest due to its increasing resistance to antibiotics. Methicillin (multi)-resistant S. aureus (MRSA) strains are responsible for several difficult-to-treat infections. The cell wall of bacteria is the target of an array of antibiotics, like the beta-lactam antibiotics. Our study “A metabolomic view of Staphylococcus aureus and Its Ser/Thr kinase and phosphatase deletion mutants: Involvement in cell wall biosynthesis” (Liebeke et al. 2010) revealed the influence of the serine-threonine kinase on cell wall biosynthesis of S. aureus. LC-MS based metabolome data uncovered prevalent wall teichoic acid precursors in the serine-threonine kinase deletion mutant (ΔpknB), and predominantly peptidoglycan precursors in the phosphatase deletion mutant (Δstp), compared to the S. aureus wild type strain 8325. This uncovered a so far undescribed importance of the serine-threonine kinase on the cell wall metabolism and provides new insights into its regulation. The nasopharynx and the human skin are often the ecological niche of S. aureus. Furthermore, S. aureus exists outside its host, for example on catheters. Depending on its niche, S. aureus is exposed to several stress factors and limitation conditions, such as carbon source limitation and starvation. To cope with the latter, a number of regulatory cellular processes take place. In “Life and death of proteins: a case study of glucose-starved Staphylococcus aureus” (Michalik et al. 2012) protein degradation during glucose starvation was monitored. An intriguing observation was that proteins involved in branch chain amino acid biosynthesis and purine nucleotide biosynthesis were distinctly down-regulated in the clpP mutant. This lead to the assumption of a stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Intracellular metabolome data revealed higher GTP concentrations in the clpP mutant. This may explain the higher CodY activity and thereby stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Since different S. aureus strains are known to colonize different niches, global carbon source (glucose, glucose 6-phosphate, glycerol, lactate, lactose and a mixture of all) and carbon source limitation dependent exo-metabolome analyses were performed using three different S. aureus strains (HG001: laboratory strain, EN493: human endocarditis isolate and RF122: bovine mastitis strain). The most apparent observation was that RF122 can utilize lactose best, while EN493 and HG001 are better at utilizing glucose-6-phosphate compared to the bovine RF122 strain. Bacillus subtilis is an extensively studied Gram-positive and non-pathogenic bacterium. In the functional genomics approach “System-wide temporal proteomics profiling in glucose-starved Bacillus subtilis” (Otto et al. 2010) growth phase dependent changes in the proteome, transcriptome and extracellular metabolome were monitored. By mass spectrometric analysis of five different cellular subfractions, ~ 52% of the predicted proteins could be identified. To confirm and complete the proteomic data transcriptome and extracellular metabolome analyses were performed. The extracellular metabolome data ensured that cells were glucose-starved and revealed growth phase dependent metabolic footprints. In “A time resolved metabolomics study: The influence of different carbon sources during growth and starvation of Bacillus subtilis” ((Meyer et al. 2013) submitted) four different compounded cultivation media were investigated as only glucose, glucose and malate, glucose and fumarate and glucose and citrate as carbon source. It could be shown, that B. subtilis is able to maintain an intracellular metabolite homeostasis independent of the available carbon source. On the other hand, in the exo-metabolome, carbon source as well as growth phase dependent differences were detected. Furthermore, in this study the influence of ATP and GTP on the activation of the alternative RNA polymerase sigma factor B (σB) was discussed. The concentration of ATP and GTP decreased for all conditions, as cells entered the stationary growth phase. While cell growth on solely glucose and during growth on glucose and additional malate, the ATP and GTP concentrations increased slightly when the consumption of the second carbon source was initiated. Only under these conditions, a considerable σB activity increase during the transition from exponential to stationary growth phase was observed. Furthermore, the developed sampling protocol for metabolome analysis of B. subtilis enabled us to be part of a “multi omics” system biological approach to study the physiological adjustment of B. subtilis to cope with osmotic stress under chemostat conditions.

Die hier präsentierten Daten bieten einen neuen Einblick in die Strategie des motorischen Lernens, in die Übertragung von angeeigneten motorischen Fähigkeiten auf neue Aufgaben sowie in den gesamten Prozess von der Enkodierung motorischer Sequenzen bis hin zum Abruf und Spielen derselben. Dabei konnten insbesondere Aktivierungen der motorischen Netzwerke, des Spiegelneuronensystems und des Arbeitsgedächtnisses bei Pianisten während der Enkodierung gezeigt werden. Diese Vorwegnahme der notwendigen Aktivitäten für das danach folgende Abspielen der Sequenzen beruht am ehesten auf dem Hebbschen-Lerneffekt, hervorgerufen durch das regelmäßige Training. Dieser Effekt bildet möglicherweise die Grundlage für die bessere Durchführung des Spielens der Sequenzen. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den Nicht-Musikern eine erhöhte kortikale Aktivität ähnlicher Areale beim Abruf und Spielen der Sequenzen, die erforderlich war, um eine geringe Fehlerquote und ein präzise Bewegung der Finger zu erreichen. Die Pianisten wiesen beim Abruf der Sequenzen eine verringerte kortikale Aktivität auf, im Sinner einer Ökonomisierung der motorischen Areale.

Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskuläre Hyporeaktivität. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, über den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Überleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten Gefäßpräparaten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewährte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Änderung der Gefäßkontraktilität als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird über isometrische Spannungsänderungen ringförmiger Gefäßpräparate die Kontraktilitätsänderung der Gefäßmuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulären Hyporeaktivität in vitro wird durch die Inkubation der Gefäßpräparate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskuläre Hyporeaktivität bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die Kontraktilität der Gefäßmuskulatur an Aortenpräparate der Ratte in vitro zu untersuchen. Außerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Änderung der Kontraktilität und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte Kontraktilität der Aortenpräparate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den Gefäßtonus von Aortenprräparaten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der Gefäßspannung. Die Sensitivität gegenüber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstärkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus für die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt über ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. Außerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach Präkontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei Präparaten mit Endothel eine transiente Zunahme der Gefäßspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der präkontrahierten Präparate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war für Konzentrationen von Physostigmin ≥ 10-4 M bei Präparaten ohne Endothel signifikant stärker ausgeprägt (Spannung in % der Präkontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-Kanälen der glatten Muskulatur zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die Sensitivität gegenüber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem Sensitivitätsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale Gefäßspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschließen um zu klären, ob und in welchem Ausmaß der Einfluss von Physostigmin auf den Gefäßtonus an Gefäßpräparaten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wäre dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.

Hintergrund: Da OCD gehäuft mit anderen Erkrankungen assoziiert ist, rückten Fragestellungen bezüglich der Komorbidität in den Fokus wissenschaftlicher Forschungen. Dabei ist der genaue Zusammenhang zwischen Zwangs- und Essstörungen bisher noch nicht endgültig geklärt. Manche Familienstudien haben gezeigt, dass OCD innerhalb von Familien und bei einzelnen Individuen gehäuft mit ED auftritt. Auch gibt es Über-schneidungen in der Symptomatik beider Erkrankungen. Die Frage nach der Existenz gemeinsamer Vererbungs- oder Risikofaktoren und damit auch der Ätiologie konnte noch nicht abschließend geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Thematik mittels Komorbiditäts- und Kosegregationsanalysen untersucht. Methodik: Im Rahmen einer kontrollierten Multicenterstudie wurden 253 Zwangspatienten nach DSM-IV, deren 567 erstgradige Angehörige, 133 Kontrollpersonen ohne OCD-Diagnose und deren 396 erstgradige Verwandte mittels SADS-LA-IV direkt oder FISC indirekt evaluiert. Zwangssymptome wurden mit der Y-BOCS qualifiziert und quantifiziert. OCD- und ED- (AN und BN) Diagnosen wurden nach DSM-IV generiert. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi-Quadrat-Test, exaktem Test nach Fisher, binärer logistischer Regressionsanalysen und Ermittlung der Odds Ratios. Ergebnisse: Obwohl AN und BN in allen ED-Gruppen häufiger bei Indexprobanden als bei Kontrollpersonen vorkamen, ergaben sich lediglich bei Anobuli I und II signifikante Unterschiede. Eine OCD-Diagnose, jüngeres Alter und weibliches Geschlecht waren Risikofaktoren für das Auftreten einer Essstörung. Im letzten Schritt der Kosegregationsanalyse wurden in allen ED-Gruppen keine signifikanten Prävalenzunterschiede für AN und BN bei Angehörigen von Index- und Kontrollprobanden gefunden. Fazit: Obwohl ED bei Zwangspatienten häufiger auftraten als bei Kontrollprobanden, ergaben sich nur dann signifikante Befunde, wenn AN und BN gemeinsam betrachtet wurden. Dies galt sowohl für klinische oder subklinische Fälle als auch für klinische Fälle alleine. Die Resultate unterstützen jedoch nicht die Annahme einer Kosegregation von Zwangs- und Essstörungen innerhalb von Familien.

Aufgrund steigender Patientenzahlen gewinnt die Palliativmedizin in den Industrienationen immer mehr an Bedeutung. Häufig wünschen die Patienten, in der Häuslichkeit gepflegt zu werden und auch dort zu versterben. Eine Versorgung der Palliativpatienten in der Häuslichkeit ist möglich und muss der Versorgung im Krankenhaus um nichts nachstehen. Die ambulante Versorgung dieser Patienten stößt, gerade in dünn besiedelten Gebieten mit starken strukturassoziierten Veränderungen wie im Landkreis Ostvorpommern, auf Grenzen hinsichtlich regelmäßiger Hausbesuche von medizinischem Personal, insbesondere durch niedergelassene Ärzte. Durch eine randomisierte, prospektive Studie wurde geprüft, ob sich durch eine telemedizinische Intervention mit Hilfe regelmäßiger Telefonanrufe ein Vorteil der Versorgung für diese Patienten ergibt. Außerdem wurde geprüft, ob das Studiendesign durchführbar und machbar war. In der vorliegenden Pilotstudie konnte die Patientenzielgruppe erreicht werden. Die Patientenrekrutierung erwies sich als schwierig. Außerdem zeigte sich eine hohe Schmerz- und Symptombelastung der Projektpopulation. Die zusätzlichen Telefonanrufe wurden von den Patienten positiv bewertet. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Patientengruppe, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten hat, und der Gruppe, die nur die übliche palliativmedizinische Betreuung erhalten hat, hinsichtlich der Entwicklung der Schmerzen, der Lebensqualität, der Symptome, der Mobilität, der Aktivität, der Arztbesuche oder der Krankenhausverweildauer zur Base- Line und zur Follow- Up Befragung festgestellt werden. Bei einigen Interventionspatienten konnte eine temporäre Schmerzreduktion nach einer Intervention in Form einer telefonischen Umstellung der Schmerzmedikation erreicht werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Patienten, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten haben, die Schmerzbedarfsmedikation als Selbstmedikation gezielt einsetzen konnten. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die den Effekt von regelmäßigen Telefonanrufen zur Betreuung von in der Häuslichkeit gepflegten Palliativpatienten untersucht hat. Eine analoge Studie, durchgeführt bei chronischen Schmerzpatienten, bestätigt diese Ergebnisse. Auch hier erwiesen sich regelmäßige Telefonanrufe als wirkungsvoll, da eine signifikante Schmerzreduktion in der telemedizinisch betreuten Gruppe erreicht werden konnte.