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Nano-size silver and copper clusters were produced with a DC magnetron-based gas aggregation source. The typical mass of the studied clusters was in the range of 10000 atoms for copper clusters, and in the range of 1000 atoms for silver clusters. The processes of cluster formation, cluster charging and cluster flow were investigated. Technique for measurement of cluster ion velocity distribution functions was developed and applied. Influence of the magnetron target erosion on the mass spectra was systematically investigated and quantitatively characterized. Results of the present work include an experimental and theoretical investigation of the effects, which are of great importance for the production of cluster beams with the desired properties.
Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Erzeugung von edelmetallfreien Katalysatoren für die Sauerstoffreduktion in Brennstoffzellen. Dabei wird ein neuartiger, dualer Plasmaprozess entwickelt, aufgebaut und die so-erzeugten Schichten mit verschiedenen elektrochemischen (CV, RDE und RRDE) und strukturanalytischen Methoden (SEM, EDX, IR, XPS, Leitfähigkeit, XRD, NEXAFS, EXAFS und TEM) untersucht. Auf diese Weise ist es erstmalig gelungen edelmetallfreie Katalysatoren mit einem Plasmaprozess herzustellen, ohne dass eine zusätzliche Pyrolyse benötigt wird. Die katalytische Aktivität der Schichten ist außerdem deutlich höher als die von rein chemisch hergestellten Metall–Polypyrrol-Schichten.
Ein Mythos ist weder eine Denkweise noch eine Erzählung, er ist ein Prinzip, das sich im Text als unbewusster Subtext unabhängig von Inhalt und Plot zeigt. Dieses Prinzip ist charakterisiert durch seine drei Merkmale Narrativität, Fiktionalität und Funktionalität. Politische Mythen tragen zur Nationenbildung bei. Im Falle Litauens ist die Literatur der Zwischenkriegszeit sehr geeignet für die Untersuchung politischer Mythen. Diese Dissertation behandelt 24 Romane aus der litauischen Zwischenkriegszeit von Gabrielė Petkevičaitė, Vincas Mykolaitis, Ieva Simonaitytė, Vladas Andriukaitis, Liudas Dovydėnas, Jurgis Jankus, Sofija Kymantaitė-Čiurlionienė, Juozas Tumas, Juozas Paukštelis, Juozas Grušas, Antanas Žukauskas, Jonas Marcinkevičius, Ignas Šeinius, Kazys Puida, Kazys Boruta, Petronėlė Orintaitė-Janutienė, Šatrijos Ragana, Antanas Vaičiulaitis und Petras Cvirka. Die Romane beinhalten politische Mythen, die sich auf das Großfürstentum Litauen, auf das litauische Dorf und auf den Widerstand gegen Gegner der litauischen Unabhängigkeit beziehen. Interessanter Weise entspricht die so konstruierte litauische nationale Identität nicht immer den Werten, die zur Gründung des litauischen Nationalstaats geführt haben.
Etwa 1% der Frauen mit Kinderwunsch leidet an habituellen Aborten. Die Ursachen zur Genese habitueller Aborte sind vielfältig und bei etwa 50 % aller Fälle verbleibt sie unklar (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Im peripheren Blut betroffener Frauen ist ein erhöhtes Th-1/Th-2 Zellverhältnis nachweisbar (Raghupathy et al., 2000). Dieser Umstand lässt eine Implikation immunologischer und inflammatorischer Prozesse in dieses Krankheitsgeschehen vermuten. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine (NMHs) – Substanzen der klassischen Thromboseprophylaxe – kommen immer häufiger in der Behandlung von habituellen Aborten mit und ohne angeborener Gerinnungsstörung zum Einsatz (Rai et al., 1997). Es gibt Hinweise darauf, dass der Benefit von Heparin dabei nicht durch seine antikoagulatorische Wirkung hervorgerufen wird, sondern auf seinen antiinflammatorischen und somit auch immunmodulatorischen Eigenschaften beruht (Young, 2008). Vor diesem Hintergrund wurden die in der vorliegenden Arbeit dargestellten in vitro Experimente durchgeführt. Die dabei eingesetzten humanen endometrialen Stromazellen stammten aus Hysterektomiepräparaten. Durch die Quantifizierung von IGF-1, cAMP sowie den Dezidualisierungsmarkern IGFBP-1 und PRL konnten wir zeigen, dass unfraktioniertes Heparin und NMHs einen zeit- und dosisabhängigen Effekt auf den Dezidualisierungsprozess in vitro ausüben (Fluhr et al., 2010). In weiteren Experimenten verglichen wir die beobachteten Heparineffekte mit denjenigen heparinähnlicher Substanzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Heparin auf die Dezidualisierung von ESCs unabhängig von dessen antikoagulatorischer Wirkung sind. Sie beruhen vielmehr auf dessen Molekulargewicht und der Menge an negativer Ladung (Fluhr et al., 2011a). Die Signalwege der beiden inflammatorischen Zytokine IFN-γ und TNF-α können durch Heparin in mechanistisch unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Heparin interferiert mit IFN-γ bei der Bindung an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Expression des IFN-γ induzierten Gens IRF-1 (Fluhr et al., 2011b). Weiterhin hemmt Heparin die Expression der beiden TNF-α induzierten Zytokine IL-6 und IL-8, indem es mit dem NF-κB Signalweg im Zellkern interferiert (Spratte et al., unveröffentlichte Daten). Trotz immenser Verbesserungen auf dem Gebiet der Kinderwunschbehandlung in den letzten Jahren, bleibt die Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten eine ärztliche Herausforderung. Besonders weil die Datenlage zum Einsatz von Heparin bei Implantationsstörungen und habituellen Aborten nicht eindeutig ist (Badawy et al., 2008; Clark et al., 2010). Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung müssen deshalb neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche die Basis für weitere klinische Studien mit standardisierten Bedingungen und somit vergleichbaren Ergebnissen darstellen.
Until now proximal caries is still a significant problem in the clinical dentistry in spite of the caries decline recently. As resin infiltration offers a new micro-invasive treatment to arrest the progression of proximal initial carious lesions, this study aimed to evaluate its clinical applicability, safety and effect. In the study population of 50 children, adolescents and young adults (mean age 17.9 years ± 6.8), ten dentists at University of Greifswald applied the infiltration material ICON® (DMG, Germany) on non-cavitated proximal lesions in permanent and primary teeth as described in the manual instructions from the producer. The results showed good patient satisfaction with the procedure. The time for the infiltration (24.3 min ± 7.4), which included rubber dam application (7.7 min ± 4), and the effort were perceived as comparable to a composite filling by the dentist or as even easier. In three patients (6%), it was not possible to gain sufficient proximal space for the application of an infiltration. The location of the infiltrated tooth, separation problems as well as the routine of the dentists with the infiltration technique had an effect on the duration of the infiltration. A clear learning curve with a reduction of treatment time for subsequent treatments was observed (P < 0.001). Within the follow-up interval of 12 months, vitality of all infiltrated teeth was still positive and no relevant differences in plaque accumulation or gingival status were recorded. In addition, the infiltrated surfaces showed smooth margins and considerable decrease in the discoloration. In the radiographic evaluation after one year, only two lesions (4.7%) have progressed. Thus, caries infiltration is an applicable method for the treatment of initial non-cavitated proximal lesions without prior temporary tooth separation. Even without special training it can be applied easily by dentist and they experience a clear learning curve within the first 5-10 applications. In addition, the infiltration technique shows a high acceptance by the patients. Furthermore, caries infiltration lead to very good results regarding safety and preventing the lesion progression of non-cavitated proximal caries lesions located in the enamel or in the outer third of dentin.
Trotz intensiver Forschung ist die Pathogenese der Glaukomerkrankung noch nicht vollkommen verstanden. Verschiedene vaskuläre Faktoren wie Bluthochdruck, eine niedrige okuläre Perfusion und ein nächtlicher Blutdruckabfall wurden als Risikofaktor für die Entstehung und Progression der Glaukomerkrankung identifiziert. Außerdem wurde in den letzten Jahren das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) mit der glaukomatösen Sehnervschädigung in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob und inwieweit das OSAS einen Einfluss auf die okuläre Durchblutung bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom hat. Dazu unterzogen sich 46 POWG Patienten einer nächtlichen Polygraphie. Zusätzlich wurden der Blutdruck und der Intraokulare Druck (IOD) alle 3 Stunden von 6 Uhr bis 24 Uhr gemessen. 31 der 46 Glaukompatienten hatten ein OSAS. Die sich daraus ergebende Prävalenz von 68% ist deutlich höher als die in der Normalbevölkerung mit 2-4% zu erwartende Prävalenz. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den normal schafenden Patienten und den OSAS Patienten im mittleren okulären Perfusionsdruck (mOPD) und im systolischen Blutdruck (SBD). Der diastolische Blutdruck (DBD) und der IOP waren bei den OSAS Patienten signifikant höher. Der mOPD, SBD und DBD waren um 24 Uhr signifikant niedriger als zu allen anderen ermittelten Tageszeiten. Die Glaukomerkrankung wird durch verschiedene Faktoren wie dem Blutdruck, dem Augeninnendruck und der okulären Perfusion beeinflusst. Um die Pathogenese jedoch vollkommen zu verstehen sind weitere Studien und Forschungen nötig.
Die Okklusion ist in der Zahnmedizin der Kontakt zwischen den Zähnen des Ober- und Unterkiefers. Mit der Entwicklung der digitalen Zahnmedizin ist es wichtig die Okklusion digital zu erfassen und analysieren zu können. In dieser Arbeit werden verschiedene neu entwickelte Verfahren vorgestellt und mathematisch beschrieben, um die Okklusion in der Statik und Dynamik zu visualisieren und zu quantifizieren. Ein zweidimensionales Verfahren (GEDAS II, Greifswald Digital Analyzing System) ermöglicht den Einsatz in Studien (SHIP, Study of Health in Pomerania) und liefert quantitative Informationen über Zahnkontakte von Patienten. Detailliertere Informationen sind mit dreidimensionalen Scans von Zahnreihen oder Bissregistraten möglich. Es kann die Morphologie untersucht werden. Zur Unterstützung von digital erstelltem Zahnersatz bei der Herstellung werden virtuelle Artikulatoren benötigt. Hierfür wird eine Methode vorgestellt, welche die realdynamische Bewegung des Unterkiefers mit der Okklusion verbindet. Dazu werden 3D-Scans der Zahnreihen mit elektronischen Bewegungsaufzeichnungen gekoppelt. Mit dieser Methode (3D-VAS, 3D-Virtual Articulation System) ist es möglich nicht nur Kieferbewegungen sondern auch richtige Kaubewegungen zu registrieren. Im Ergebnis können Kontakte in der Dynamik betrachtet werden und es werden Ideen zur Einbindung in CAD/CAM-Prozesse vorgestellt. In der digitalen Welt lassen sich nicht nur die Kontakte, sondern auch der okklusale Freiraum erfassen. Anhand von fünf Fallbeispielen aus SHIP wird gezeigt, wie unterschiedlich die Okklusion bei verschiedenen Befunden und wie effektiv das Kauen auf der linken und rechten Seite sein kann. All diese Methoden zur Erfassung der oralen Physiologie sind ein Beitrag, um computergestützt die Qualität des Zahnersatzes zu verbessern. Und zum anderen hilft es Zahnärzten und Patienten in der Kommunikation, wenn die Patientensituation umfassender aufgezeichnet und visualisiert werden kann.
Seit etwa 150 Jahren ist das Krankheitsbild der Netzhautablösung bekannt und es wurde nach richtigen Entstehungstheorien und erfolgreichen Behandlungsmethoden geforscht. In den ersten etwa 75 Jahren galt die Behandlung als nahezu aussichtslos und Heilungen blieben vereinzelt. Zunächst dominierten konservative Behandlungsmethoden, im 20. Jahrhundert wurden zunehmend operative Methoden populär. Die auf falschen ätiologischen Vorstellungen beruhenden ersten, scheinbar kausalen oder symptomatischen Behandlungsversuche zeigten sämtlich wenig Nutzen. Durch GONINS Aufklärung der Ätiopathogenese der rhegmatogenen Netzhautabhebung und das Entwickeln einer kausalen Behandlungsmethode in den 1920er Jahren wurden nennenswerte und reproduzierbare Erfolge erzielt. GONIN folgerte, dass ein gezielter Verschluss aller Netzhautlöcher die Netzhautabhebung heilen kann und bestätigte diese Annahme mit seinen Erfolgen; er brachte durch gezielten Rissverschluss mit Ignipunktur etwa die Hälfte der Fälle zur Wiederanlegung. GONINS Methode bedeutete nicht nur Hoffnung für die Patienten mit der bis dato als unheilbar geltenden und zur Erblindung führenden Erkrankung, sie provozierte auch neue Forschung. Es folgten zahlreiche Publikationen in den 1930er Jahren. Weitere Verfahren des Lochverschlusses wurden entwickelt und bestehende modifiziert. Diathermie und chemische Kauterisation sowie die bulbusverkürzenden Methoden der Skleraresektion wurden für den Rissverschluss angewandt. Ein neuer Behandlungsansatz waren die eindellenden Verfahren in den 1950er Jahren; eine lokale Eindellung der Sklera von außen sollte den Riss verschließen und von Glaskörpertraktionen entlasten. Neben dem Anstieg der Erfolgsraten bestach vor allem der mögliche Verzicht auf Ruhigstellung und die komplikationsreiche Drainage, und CUSTODIS’ Plombenoperation revolutionierte erneut die Behandlung der Netzhautablösung. Licht- und später Laserkoagulation als interne und Kryokoagulation als externe neue Retinopexiemethoden lösten die alten Koagulationsverfahren ab und werden in der Regel ergänzend angewandt, um eine Adhäsion zwischen Netzhaut und Choroidea zu beschleunigen. Das erfolgreiche Behandeln komplizierterer Ablösungen wurde ermöglicht durch umschnürende Eindellung, ergänzende Luft- und Gasinjektion, Vitrektomie, Silikonölchirurgie und weitere netzhautchirurgische Maßnahmen. Zahlreiche Modifikationen der bestehenden Methoden steigerten die Erfolge bis an die möglichen Grenzen der jeweiligen Verfahren. Neue oder verfeinerte, leistungsfähige Untersuchungs- und Operationsgeräte verbesserten außerdem die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung. So verbesserte sich stetig die Prognose der behandelten Netzhautablösungen und die Behandlungsindikation wurde auf komplizierte Fälle ausgeweitet, so dass derzeit bei der operativen Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung Erfolgsraten über 95 % am unausgelesenen Patientengut angegeben werden. Obwohl die Ursachenforschung der Netzhautablösung an sich heute als belegt und unumstritten gilt, besteht noch kein Konsens über das optimale Vorgehen, welche Operationsmethode bei welchen Bedingungen angewandt werden sollte. Eine individuelle Wahl des Verfahrens, abhängig von verschiedenen Faktoren, wird favorisiert. Bei unkomplizierter Ablösung gilt im Allgemeinen die Plombenoperation als Methode der Wahl, wenn Art der Ablösung und Lage des Netzhautlochs es erlauben. Die primäre Anwendung invasiver Verfahren wie der Vitrektomie auch bei einfachen Ablösungen wird kontrovers diskutiert, wie auch die postoperative Drainage des subretinalen Fluidums. Eine prophylaktische Behandlung wird bei symptomatischen Netzhautrissen empfohlen. Vor allem mit dem Rissverschluss wurden früh noch heute gültige Behandlungsprinzipien etabliert, auch wenn die Behandlung oft auf empirisch bestätigtem Wissen anstelle kontrollierter Studien beruhte. Etliche Behandlungsansätze wurden bereits lange vor ihrer breiten Anwendung entworfen, und Neuerungen wurden von der Fachwelt zunächst kritisch gemustert, bevor sie sich durchsetzten, oft mit jahrelanger Verzögerung nach der ersten Veröffentlichung. Die Einteilung der Methoden und ihrer Entwicklung durch andere Autoren ist uneinheitlich. Unbestritten führt seit der GONIN-Ära der Lochverschluss als roter Faden durch die erfolgreiche Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung. CUSTODIS’ Plombenoperation stellt den nächstgrößten Meilenstein für die Behandlung unkomplizierter Ablösungen dar. Voraussetzung für den gezielten Lochverschluss bleibt bis heute, präoperativ alle für die Netzhautablösung ursächlichen Defekte genau zu lokalisieren. Die anatomische Wiederanlegung wurde weitgehend optimiert. Neben der Heilung auch komplizierter Netzhautablösungen bleiben die Ziele, rasch dauerhafte und gute Visusergebnisse mit möglichst technisch einfacher Durchführung und wenig Einschränkung und Belastung für den Patienten zu erreichen und die Komplikations-, Morbiditäts- und Reoperationsraten der operativen Methoden weiter zu senken. Letztlich stellt das Beherrschen der Proliferativen Vitreoretinopathie als häufigster Ursache für Komplikationen und Misserfolge derzeit die größte Herausforderung dar.
The confinement of energy has always been a challenge in magnetic confinement fusion devices. Due to their toroidal shape there exist regions of high and low magnetic field, so that the particles are divided into two classes - trapped ones that are periodically reflected in regions of high magnetic field with a characteristic frequency, and passing particles, whose parallel velocity is high enough that they largely follow a magnetic field line around the torus without being reflected. The radial drift that a particle experiences due to the field inhomogeneity depends strongly on its position, and the net drift therefore depends on the path taken by the particle. While the radial drift is close to zero for passing particles, trapped particles experience a finite radial net drift and are therefore lost in classical stellarators. These losses are described by the so-called neoclassical transport theory. Recent optimised stellarator geometries, however, in which the trapped particles precess around the torus poloidally and do not experience any net drift, promise to reduce the neoclassical transport down to the level of tokamaks. In these optimised stellarators, the neoclassical transport becomes small enough so that turbulent transport may limit the confinement instead. The turbulence is driven by small-scale-instabilities, which tap the free energy of density or temperature gradients in the plasma. Some of these instabilities are driven by the trapped particles and therefore depend strongly on the magnetic geometry, so the question arises how the optimisation affects the stability. In this thesis, collisionless electrostatic microinstabilities are studied both analytically and numerically. Magnetic configurations where the action integral of trapped-particle bounce motion, J, only depends on the radial position in the plasma and where its maximum is in the plasma centre, so-called maximum-J configurations, are of special interest. This condition can be achieved approximately in quasi-isodynamic stellarators, for example Wendelstein 7-X. In such configurations the precessional drift of the trapped particles is in the opposite direction from the direction of propagation of drift waves. Instabilities that are driven by the trapped particles usually rely on a resonance between these two frequencies. Here it is shown analytically by analysing the electrostatic energy transfer between the particles and the instability that, thanks to the absence of the resonance, a particle species draws energy from the mode if the frequency of the mode is well below the charateristic bounce frequency. Due to the low electron mass and the fast bounce motion, electrons are almost always found to be stabilising. Most of the trapped-particle instabilities are therefore predicted to be absent in maximum- J configurations in large parts of parameter space. Analytical theory thus predicts enhanced linear stability of trapped-particle modes in quasi-isodynamic stellarators compared with tokamaks. Moreover, since the electrons are expected to be stabilising, or at least less destabilising, for all instabilities whose frequency lies below the trapped-electron bounce frequency, other modes might benefit from the enhanced stability as well. In reality, however, stellarators are never perfectly quasi-isodynamic, and the question thus arises whether they still benefit from enhanced stability. Here the stability properties of Wendelstein 7-X and a more quasi-isodynamic configuration, QIPC, are investigated numerically and compared with another, non-quasiisodynamic stellarator, the National Compact Stellarator Experiment (NCSX) and a typical tokamak. In gyrokinetic simulations, performed with the gyrokinetic code GENE in the electrostatic and collisionless approximation, several microinstabilities, driven by the density as well as both ion and electron temperature gradients, are studied. Wendelstein 7-X and QIPC exhibit significantly reduced growth rates for all simulations that include kinetic electrons, and the latter are indeed found to be stabilising when the electrostatic energy transfer is analysed. In contrast, if only the ions are treated kinetically but the electrons are taken to be in thermodynamic equilibrium, no such stabilising effect is observed. These results suggest that imperfectly optimised stellarators can retain most of the stabilising properties predicted for perfect maximum-J configurations. Quasi-isodynamic stellarators, in addition to having reduced neoclassical transport, might therefore also show reduced turbulent transport, at least in certain regions of parameter space.
Einleitung: Die stellaren Zellen der Leber werden durch den Insulin like growth factor I (IGF-I) stimuliert. Hohe IGF-I Level vermindern die Fibrogenese und steigern die Regenerationsfähigkeit der Leber. Dieser Effekt wird vor allem durch Up-Regulation des hepatischen Wachstumsfaktors (HGF) und Down-Regulation des Transforming Growth Factor β1 (TGF β1) beeinflusst. Niedrige IGF-I-Spiegel verschlechtern somit die Regenerationsfähigkeit von Patienten mit einer chronischen Leberinsuffizienz. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Assoziationen zwischen eingeschränkter Leberfunktion und IGF-I- und IGFBP-3-Serumkonzentrationen zu untersuchen. Methoden: 127 Patienten im Alter zwischen 45-60 Jahren (36 Frauen, 91 Männer) mit diagnostizierten Lebererkrankungen wurden für die Studie rekrutiert. Als Kontrollgruppe standen 508 gesunde Probanden aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) adjustiert nach Alter und Geschlecht zur Verfügung. In der vorliegenden Studie wurden Zusammenhänge zwischen Parametern, die eine Leberfunktionsstörung anzeigen (ALAT, ASAT, GGT, Child Pugh Score) und IGF-I- und IGFBP-3- Konzentrationen im Serum untersucht. IGF-I und IGFBP-3-Serumspiegel wurden mit automatischen Two-Site-Chemiluminszenz-Immunoassays bestimmt. Ergebnisse: Patienten mit bestehender Lebererkrankung zeigten signifikant niedrigere IGF-I- und IGFBP-3-Werte als Lebergesunde. Innerhalb der Patientengruppe waren keine signifikanten Assoziationen zwischen den Transaminaseaktivitäten und den IGF-I- und IGFBP-3-Serumspiegeln nachweisbar. Unter Zuhilfenahme des Child Pugh Scores konnte ein Zusammenhang zwischen zunehmender Verschlechterung der Leberleistung und Abnahme der IGF-1 und IGFBP-3 Werte innerhalb der Patientengruppe hergestellt werden. Patienten mit einem Child Pugh Score von C wiesen niedrigere IGF-I-Werte auf als Patienten im Stadium Child A und B. Für IGFBP-3 konnten diese Assoziation ebenfalls ermittelt werden, aber nicht statistisch signifikant. In der gepoolten Analyse aus Patienten und gesunder Kontrollgruppe wurden negative Assoziationen zwischen Aspartat-Aminotransferase- (ASAT) und γ-Glutamyltranspeptidase-Aktivitäten (GGT) und IGF-I- und IGFBP3-Serumspiegeln, sowie zwischen Alanin-Aminotransferase-Aktivität (ALAT) und IGF-I-Serumspiegeln gefunden. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischen Leberfunktionsstörungen niedrigere IGF-I- und IGFBP3-Werte aufwiesen als die Kontrollgruppe aus Lebergesunden.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Gewebeexpression und Lokalisation dreier TRP Kanäle der Gruppe 1 (TRPC3, TRPC6 und TRPV5) in verschiedenen Geweben der Maus beschrieben. Die Kanäle TRPC3, TRPC6 und TRPV5 transportieren vor allem Kalzium in das Innere der Zelle. Für die Bestimmung der Genexpression wurde die real-time RT-PCR genutzt. Zusätzlich wurde die mRNA-Menge mittels densiometrischer Auswertung der nicht-radioaktiven in-situ-Hybridisierung ermittelt. Die in-situ Hybridisierung wurde außerdem für die Lokalisation der mRNA im Gewebe genutzt. Für die Lokalisation des Proteins in den verschiedenen Maus-Organen standen Antikörper für die indirekte Immunhistochemie zur Verfügung. In den Ergebnissen zeigte sich, dass TRPC3 in allen untersuchten Geweben nachweisbar war, jedoch mit deutlicher Konzentration im zentralen Nervensystem und der Lunge. Auch in Herz und Skelettmuskel konnte TRPC3 deutlich mittels PCR und Antikörpernachweis gefunden werden. Funktionell ist der Zusammenhang von Kalziumhomöostase und Signaltransduktion sowie Muskelkontraktion entscheidend. Die höchsten Expressionslevel von TRPC6 zeigten sich ebenfalls in Gehirn und Lunge; ein positiver Nachweis gelang aber ebenfalls in den Zellen des Dünndarmes, der Leber, des distalen Tubulus der Niere und in Zellen des exokrinen Pankreas. In Zellen der Skelettmuskulatur scheint TRPC6 keine entscheidende Rolle zu spielen. Es gelang zusätzlich der Nachweis im Herzmuskel. TPRV5 wird besonders in der Niere, dort in Zellen des distalen Tubulus exprimiert, was der wichtigen Funktion in der Kalziumrückresorption entspricht. In geringerem Maße, aber deutlich auf Protein und RNA Ebene bestätigt, ist der Kanal auch in Lunge, Milz und Gehirn nachweisbar. Die drei untersuchten Kanäle sind in fast allen untersuchten Geweben nachzuweisen; jedoch lässt die genauere Lokalisation in bestimmte Zellen der untersuchten Organe bessere Rückschlüsse auf die Funktion zu. Insbesondere konnten in dieser Arbeit neue Ergebnisse über bisher nicht ausreichend untersuchte Organe wie Gehirn, Skelettmuskel, Herz und Reproduktionsorgane erhoben werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bilden eine Grundlage für die weitere Erforschung der Familie der TRP Kanäle am Mausmodel.
Die Händedesinfektion ist essentiell zur Verhinderung nosokomialer Infektionen. Hierbei zeigen sich alkoholische Desinfektionsmittel auf Basis von Ethanol und Propanolen als besonders effektiv. Bei ethanolhaltigen Desinfektionsmitteln konnte eine Resorption im toxisch relevanten Ausmaß ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Propanolen fanden sich nach exzessiver Händedesinfektion erhöhte Serumspiegel, die eine Bewertung unter Praxisbedingungen notwendig machten, um eine gesundheitliche Gefährdung durch Anwendung im täglichen Gebrauch auszuschließen. In diesem Zusammenhang stellte sich die Frage, ob es bei praxisnaher chirurgischer Händedesinfektion mit okkludierter Haut eine relevante dermale Resorption der Propanole gibt und ob diese als gesundheitsgefährdend anzusehen ist. Auf Grund der Literaturrecherche zu Resorptionsvorgängen an der Haut war eine dermale Resorption wahrscheinlich. Die Anzahl von in-vitro Untersuchungen überwiegt jedoch. Nur wenige in-vivo Studien beschäftigen sich mit der Frage, ob und in welchem Ausmaß Propan-1-ol und Propan-2-ol im Rahmen der alkoholischen Händedesinfektion resorbiert werden. Mit Hilfe von 10 operativ tätigen Probanden wurden bei 3 verschiedenen propanolhaltigen Desinfektionsmitteln (Gehalt von 70 % [w/w] Propan1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) die dermale Resorption nach Applikation untersucht. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils eines der Desinfektionsmittel zum Einsatz. An jedem Versuchstag erfolgten eine hygienische und drei chirurgische Händedesinfektion mit dem jeweils zu testenden Präparat in vorgegebenen Zeiträumen. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Blutproben genommen, um die Resorption und die Metabolisierung in Ausmaß und zeitlichem Verlauf darstellen zu können. Durch die Untersuchung der Blutproben fanden wir signifikante Erhöhungen der Propanol-Serumspiegel unabhängig vom verwendeten Präparat. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde für Propan-1-ol bei 4,09 mg/l und für Propan-2-ol mit 2,56 mg/l bestimmt. Der maximale Serumspiegel von Propan-1-ol wurde mit 25,8 mg/l und bei Propan-2-ol unter der Verwendung des Propan-1-ol Monopräparats mit 5,4 mg/l ermittelt. Bei der Verwendung der Wirkstoffkombination traten maximale Serumspiegel von 9,7 mg/l für Propan-1-ol und 5,3 mg/l für Propan-2-ol auf. Für den 44 Metaboliten von Propan-1-ol, Aceton, fanden wir in allen Versuchen einen signifikanten Anstieg. Für Propionaldehyd, der Hauptmetabolit von Propan-2-ol, waren keine Erhöhungen messbar. Die gemessenen Werte zeigen eine Beziehung zwischen Applikation und Resorption der Propanole auf, die signifikant ist, aber im Vergleich zu toxikologisch relevanten Mengen gering erscheint. Unklar ist der Einfluss einer pulmonalen Resorption. Eine akute gesundheitliche Gefährdung durch eine Propanolresorption im Zusammenhang mit der chirurgischen Händedesinfektion ist bei gesundem Anwender und vorschriftsmäßiger Applikation unwahrscheinlich. Die langfristigen Auswirkungen sind durch die vorliegenden Daten nicht sicher abschätzbar. Bei weiteren Studien sollte die pulmonale Resorption berücksichtigt werden.
Simulationsbasierte Analyse von Operationsprozessen am Beispiel eines Grund- und Regelversorgers
(2013)
Die ökonomische Analyse von Prozessen sowie der Auslastung einzelner Ressourcen spielen im Krankenhaus zunehmend eine wichtige Rolle. Werkzeuge aus dem Bereich des Operations Research können die Darstellung, die Bewertung und die Gestaltung von Prozessen im Allgemeinen und von Operationsprozessen im Speziellen maßgeblich unterstützen. Insbesondere die diskrete Ereignissimulation gilt als vielversprechendes Verfahren zur Unterstützung wichtiger Analysen im Krankenhaus. Die vorliegende Arbeit untersucht Operationsprozesse eines Grund- und Regelversorgers. Mit Hilfe einer stochastischen diskreten Ereignissimulation werden sowohl bestehende Prozessabläufe modelliert als auch Auswirkungen veränderter Parameter mittels Szenarienrechnungen simuliert und analysiert. Ein besonderer Fokus liegt auf der Untersuchung der personellen und räumlichen Ressourcen sowie wichtiger Prozesskennzahlen, die durch Betrachtungen der entstehenden Kosten ergänzt wird. Die Arbeit zeigt, dass mit Hilfe einer diskreten Ereignissimulation operative Prozesse eines Grund- und Regelversorgers abgebildet und mittels verschiedener Szenarien Auswirkungen von Prozessänderungen betrachtet werden können. In diesen Szenarien lassen sich sowohl die Auslastung der verschiedenen Ressourcen als auch andere wichtige Prozesskennzahlen beeinflussen. Beispielsweise könnte das derzeit im Krankenhaus durchgeführte Leistungsspektrum in einer geringeren Anzahl an OP-Sälen durchgeführt werden, so dass frei werdende Ressourcen für eine alternative Nutzung zur Verfügung stünden. So ließe sich die mittlere Gesamtauslastung der OP-Säle je nach Szenario maßgeblich steigern. Die diskrete Ereignissimulation zeigt sich als hervorragendes Werkzeug für die Analyse wichtiger Fragestellungen im Krankenhaus und dient somit als hilfreiche Unterstützung von Entscheidungsprozessen.
Betrachtet werden Optimalsteuerungsaufgaben der dreidimensionalen Fischpopulationsmodelle. Solche Modelle gehören zu der Klasse der sogenannten Lotka-Volterra-Modelle. Fischerei-Probleme mit Steuerungen werden für Steuerungsfunktionen verschiedener Klassen gelöst. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf den notwendigen Optimalitätsbedingungen, die mit Hilfe des Bellman-Prinzips hergeleitet werden.
Ziel dieses Projektes war die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur Senkung der Harnsäurekonzentration im Blutserum von Patienten mit Hyperurikämie und der damit verbundenen Verringerung der Anzahl von schmerzhaften Gichtanfällen. Dafür sollten Purine in Lebensmitteln mit einem Gemisch aus purinabbauenden Enzymen zu dem gut löslichen Allantoin abgebaut werden. Durch diesen neuen Ansatz ist eine abwechslungsreiche Ernährung von Hyperurikämiepatienten ohne oder mit reduzierter zusätzlicher medikamentöser Behandlung zur Senkung der Harnsäurebildung, Erhöhung der Harnsäureausscheidung bzw. enzymatischen Reduktion von Harnsäure möglich. Die Analyse des Wachstumsverhaltens von Arxula adeninivorans LS3 zeigte die Vermehrung des Zellmaterials in einer Kultivierung mit Adenin als Kohlenstoff- und Stickstoffquelle bzw. mit Hypoxanthin und Harnsäure als alleiniger Stickstoffquelle. Die Fähigkeit des Wachstums mit Adenin, Hypoxanthin oder Harnsäure als alleiniger Stickstoffquelle bestätigte das Vorhandensein des Purinabbauweges in der nicht-konventionellen Hefe A. adeninivorans LS3. Das Guanin-Deaminase-Gen (AGDA) aus A. adeninivorans LS3 kodierte für ein Protein aus 475 Aminosäuren, das in der Zelle als Dimer vorlag (55 kDa je Untereinheit). Das Guanin-Deaminase-Protein (Agdap) zeigte eine Homologie auf Aminosäureebene zwischen 44 und 55 % zu anderen pilzlichen Guanin-Deaminasen. Beim Wachstum auf Medien mit Adenin, Hypoxanthin oder Guanin als alleiniger Stickstoffquelle erfolgten eine Induktion der Genexpression des AGDA-Gens sowie eine intrazelluläre Akkumulation des Guanin-Deaminase-Proteins in der Vakuole wie auch dem Zytoplasma der Hefezelle. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die biochemische Charakterisierung der Uratoxidase. Das Uratoxidase-Gen (AUOX) aus A. adeninivorans LS3 lag auf Chromosom 4 und kodierte für das Uratoxidase-Protein (Auoxp) mit 306 Aminosäuren. Bei dem Auoxp handelte es sich um ein 35 kDa großes Protein, das als Dimer in der Zelle vorlag. Ein Vergleich mit anderen pilzlichen Uratoxidasen ergab eine Homologie von 61 bis 65 % auf der Ebene der Aminosäuresequenz. Das Enzym zeigte konservierte Sequenzmotive, die in den Uratoxidasen einer Vielzahl von Organismen beschrieben wurden. Die AUOX-mRNA-Konzentration stieg bei Wachstum auf Medien mit Harnsäure, Adenin und Hypoxanthin als alleiniger Stickstoffquelle. Die Akkumulation von Auoxp zeigte einen Maximalwert nach achtstündiger Kultivierung im Medium mit Harnsäure und zeitlich verschoben mit den Stickstoffquellen Adenin bzw. Hypoxanthin (nach 12 Stunden). Der biotechnologische Einsatz der purinabbauenden Enzyme der Hefe A. adeninivorans erforderte eine Überexpression der Uratoxidase- bzw. der Guanin-Deaminase-Gene in transgenen A. adeninivorans-Stämmen aufgrund zu niedriger, natürlicher Expressionshöhe im Wildtypstamm LS3. Als Transformations-/Expressionssystem fand das etablierte Xplor®2-Vektorsystem Verwendung. Diese Plattform bietet den Vorteil, dass keine Resistenzgene in die Hefe übertragen werden. Die Hefen wurden mit unterschiedlichen Expressionsmodulen transformiert, um die optimalen Expressionsbedingungen für die Guanin-Deaminase bzw. die Uratoxidase zu ermitteln. Vergleichende Untersuchungen bezüglich der Integrationshäufigkeit, dem Wirtsorganismus (homolog/heterolog) und der optimalen Expression (konstitutiv/induziert) zeigten, dass A. adeninivorans ein geeigneter Organismus für die Expression des Guanin-Deaminase- bzw. Uratoxidase-Gens darstellte. Für weiterführende Analysen erfolgte die nähere Untersuchung der Hefetransformanden mit der höchsten Guanin-Deaminase-Aktivität bzw. der über einen längeren Zeitraum konstant hohen Uratoxidase-Aktivität. Das über den C-terminalen His-Tag gereinigte rekombinante Protein zeigte eine hohe Übereinstimmung der biochemischen Eigenschaften (Substratspektrum, intrazelluläre Lokalisation, usw.) im Vergleich zum endogenen Protein der Hefe A. adeninivorans LS3 (nach induzierter Genexpression). Die rekombinanten Enzyme des Purinabbauweges (Uratoxidase, Guanin-Deaminase, Adenin-Deaminase und Xanthin-Oxidoreduktase) bewirkten nach deren Zugabe zu einem reinen Puringemisch aus Adenin, Guanin, Xanthin, Hypoxanthin und Harnsäure eine Reduktion der Konzentration sämtlicher Purine. Das Gemisch aus purinabbauenden Enzymen der Hefe A. adeninivorans belegte bei ersten Anwendungen in einem Lebensmittel (Rinderbrühe) die abbauende Wirkung auf sämtliche, im Lebensmittel befindlichen, Purine. Es gelang in dieser Arbeit, den Puringehalt eines Lebensmittels mit in transgenen A. adeninivorans-Stämmen hergestellten Proteinen enzymatisch abzubauen.
Die funktionelle Wiederherstellung nach schweren Handverletzungen ist wesentlich durch eine adäquate Nachbehandlung beeinflusst. Nicht selten treten prolongierte Verläufe auf, da diese nicht gewährleistet ist. Des Weiteren fehlen häufig die handchirurgische Kompetenz aber auch die Koordination entsprechend erforderlicher Therapien in der Nachsorge. Mit der Etablierung einer spezialisierten Handrehabilitation unter Betreuung von Handchirurgen soll eine Intensivierung der Therapie und Optimierung der Funktion bis zum Erreichen der Arbeitsfähigkeit gewährleistet werden. Mit der Evaluierung dieser spezialisierten Handrehabilitation sollte festgestellt werden, ob eine 3-5 wöchige Rehabilitation einen positiven Effekt auf den Heilverlauf ausübt und ob dieser anhand der routinemäßig überprüften Parameter meßbar ist. Auch evtl. Unterschiede im Verlauf bei verschiedenen Diagnosen und unterschiedlicher Verletzungsschweregrade sollten anhand dieser Untersuchung herausgearbeitet werden. Abschließend sollte beurteilt werden, ob anhand der hier überprüften Parameter eine frühzeitige Prognose des Heilverlaufes möglich ist. Im Einzelnen wurden subjektive Parameter zur Bestimmung der Lebensqualität (DASH, EQ-5D/VAS) und objektive Messungen (Grobkraft, ROM, TAM der Finger und Mayo-Wrist-Score) zu Beginn (T0) bzw. Ende der Rehabilitation (21-55 Tage) (T1) und zum Nachuntersuchungszeitpunkt 14 +/- zwei Wochen (T2) analysiert. Zusätzlich wurden weitere erforderliche Nachbehandlungen und die Arbeitsfähigkeit dokumentiert. Als Ergebnis einer drei bis fünfwöchigen spezialisierten Handrehabilitationsbehandlung zeigten sich anhand der hier vorliegenden Studie in den untersuchten Parametern statistisch signifikante Verbesserungen sowohl im subjektiven Empfinden des Versicherten, als auch bei den objektiv zu messenden Parametern im Heilverlauf. Ebenfalls statistisch signifikant konnte eine höhere Anzahl als erwartet an arbeitsfähigen Patienten zum routinemäßig erhobenen Nachuntersuchungszeitpunkt festgestellt werden. Insbesondere in der Gruppe der Fingerverletzungen zeigte sich die höchste Steigerung der subjektiven und objektiven Parameter mit konsekutiv höchstem Prozentsatz der erreichten Arbeitsfähigkeit. Bei der Betrachtung unterschiedlicher Schweregrade dieser Verletzung beispielhaft anhand des HISS-Score, zeigten insbesondere die „leichteren“ Verletzungsgrade anhand der einzelnen Parameter ein sehr inhomogenes Bild in den erreichten Ergebnissen. Während der DASH-Score die Abstufungen der Schweregrade relativ gut darzustellen vermag, zeigten sich in den weiteren untersuchten Parametern eine sehr große Spannweite der Daten. Daraus kann geschlossen werden, dass allein durch anatomisch klassifizierende Scores keine ausreichende Aussagekraft für die weitere Prognose zu erhalten ist. Im allgemeinen Heilverlauf differenziert betrachtet werden müssen die Handgelenksverletzungen, da diese in der Regel mit einer wesentlich längeren Therapiedauer und mit größeren Defiziten der Funktion als die Fingerverletzungen einhergehen. CRPS-Patienten und Patienten mit Nervenverletzungen haben im Vergleich dazu wiederum einen deutlich unterschiedlichen Verlauf und können nicht mit einer akuten frischen Verletzung und deren Nachbehandlung verglichen werden. Hier liegt der Schwerpunkt der Bewertung eindeutig nicht auf dem zu erwarteten funktionellen Ergebnis bzw. deren Steigerung sondern in der Wiedereingliederung in den normalen Alltag mit einer Verbesserung der Lebensqualität und ggfs. auch einer beruflichen Anpassung. Letztendlich zeigen sich deutliche Unterschiede in der Therapie und Prognose in unterschiedlichen anatomischen Regionen, wobei die Klassifizierung der Verletzungsschwere zum Unfallzeitpunkt in Bezug auf die Langzeitprognose in den Hintergrund tritt. Neben der Kenntnis des unterschiedlichen Therapiebedarfs der verschiedenen Verletzungsregionen und der Sonderstellung der CRPS-Erkrankung ist vielmehr eine Evaluation der Funktion anhand sowohl subjektiv empfundener als auch objektiver Messparameter im Verlauf entscheidend. Hier zeigte sich insbesondere der DASH-Score als wertvoller Parameter, der vergleichsweise zeitnah die Zufriedenheit und Fähigkeiten des Verletzten abbildet. Dies bildet dann die Voraussetzung zur Wiedereingliederung in die Arbeitsfähigkeit. Mit dem Ziel der Wiederherstellung von Gebrauchsfähigkeit und Ästhetik sowie der damit verbundenen Lebensqualität nach einer schweren Handverletzung zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse einer spezialisierten Handrehabilitation einen positiven Einfluss auf den Heilverlauf aller untersuchten Patienten, ausgedrückt in der in unterschiedlichem Maße erreichten Funktion, dem allgemeinen Wohlbefinden und der Erwerbsfähigkeit.
The absolute density of the metastable N2(A,v=0) molecule was extensively studied in nitrogen barrier discharges at 500 mbar. For the detection of the metastables laser-induced fluorescence spectroscopy (LIF) was used, at which for the calibration of the absoute metastables density a comparison with Rayleigh scattering was performed. To get the ratio of the LIF signal to the Rayleigh signal it is shown that the LIF signal is the convolution of the Rayleigh signal with an exponential decay. Besides, the different cross sections are calculated and the ratio of the detection sensitivities at the laser and fluorescence wavelength is determined. As a first step on the way to atmospheric pressure barrier discharges, the laser-induced fluorescence spectroscopy was implemented in low pressure capacitively coupled radio-frequency discharges. The determined metastables density in the capacitively coupled radio-frequency discharge is somewhat below 10^12 cm^(-3) at 40 Pa and somewhat below 10^13 cm^(-3) at 1000 Pa. The axial density profiles show a nearly symmetric shape due to the long lifetime of the metastable state. At a pressure of 500 mbar the two discharge modes of the barrier discharge, the filamentary and the diffuse mode, were analysed. The filamentary mode was mainly investigated in an asymmetric discharge configuration. Typical densities in the detection volume are in the range of 10^13 cm^(-3), resulting in maximal densities of up to 10^15 cm^(-3) in the microdischarge channel. Such large densities are in agreement with the fast decay by the pooling reaction after the maximum of the metastables density in the afterglow of the discharge pulse. The time dependent measurements in the afterglow of single microdischarges offer a delay of the metastables production with respect to the discharge current. This delay indicates that the metastables production takes place mostly by cascades from higher triplet states, which are in turn excited by electron impact. The axial density profiles show a maximum in metastables density in front of the anode in agreement with optical emission spectroscopy, but which cannot be clearly identified because of the asymmetric discharge configuration. The measurements for the diffuse discharge mode were performed in a symmetric discharge configuration. The metastables density is in the range of 10^13 cm^(-3). It increases during the current pulse of the discharge and decays afterwards. The maximum of the metastables density is delayed with respect to the maximum of the discharge current. The depletion of metastables in the early discharge afterglow is dominated by the pooling reaction, afterwards quenching by nitrogen atoms becomes important assuming a nitrogen atom density in the order of 10^14 cm^(-3). As for the filamentary mode, the losses by diffusion are negligible for the measurement positions. The measured axial density profiles show an accumulation of metastables in front of the anode, whereas the density in front of the cathode is below the detection limit. To calculate the metastables current density to the dielectrics after the discharge pulse a simulation is developed including the dominant volume processes for the depletion of metastables and the axial diffusion. Starting point for the simulation is the axial metastables density distribution at the end of the discharge pulse. The calculated metastables current density at the dielectrics is in the range of 10^14 cm^(-2)s^(-1). With the use of recently calculated secondary electron emission coefficients a comparison of the secondary electron emission by metastables with the discharge current is done. It is figured out that the secondary electron emission current is large enough to be important during the discharge ignition. To expand the simulation to the whole voltage cycle, the excitation of metastables is assumed to be proportional to the discharge current and electron density. Using this model, the measured time dependences of the metastables density are well reproduced for the investigated parameter variations. This is not the case for the axial profiles, where a metastables loss process is missed to explain the formation of a density plateau in front of the anode during the discharge pulse. The intended calculation of the metastables current density shows that the delay of the metastables production with respect to the discharge current might be responsible for the ignition of microdischarges at the beginning of the discharge pulse.
The LINC (Linker of Nucleo- and Cytoskeleton) complex is an evolutionarily conserved complex of nuclear envelope (NE) proteins that forms a direct connection between the nucleoskeleton and cytoskeleton. Primarily, members of two protein families form the complex: SUN and giant nesprin isoforms that reside in the inner and outer nuclear membrane, respectively, thus forming a “bridge” across the NE. Lamin A/C and emerin are additional LINC complex components. Mutations in the genes encoding the LINC complex components have been associated with at least a dozen diseases, the majority of them muscular diseases. Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD), an inherited neuromuscular disorder with variable clinical presentation, is one of these diseases. But only around 46% of all EDMD patients are linked to a disease allele. Except of SUN1 and SUN2 all known LINC complex components had been associated with EDMD. Following a functional candidate gene approach the SUN1 and SUN2 genes were sequenced in a cohort of pseudoanonymized 175 EDMD patients without a known mutation and 70 patients with known causative mutations in other LINC components. Based on these results the pathomechanism causing the phenotype in patients with SUN1 or SUN2 mutations was investigated. Autosomal recessive inheritance was observed in one patient with compound heterozygous SUN1 mutations. Patient myoblasts showed defective protein interactions within the LINC complex, altered mRNA expression levels of some LINC components, an enhanced differentiation rate and defects in myonuclear organization. This provides first insights into a new pathomechanism based on weakening of the LINC complex and resulting in disruption of myonuclear alignment. In six patients with known EMD or LMNA mutations additional heterozygous SUN1 or SUN2 mutations modifying the disease have been identified, causing a significantly more severe course. Thus the modifying effect of SUN mutations found in the present study helps to explain the clinical intra- and interfamilial variability observed in EDMD. Further evidence for the influence of mutations in LINC complex components on the molecular pathology of muscular dystrophies comes from a study on primary fibroblasts of a patient suffering Duchenne muscular dystrophy (DMD) and of a patient showing signs of EDMD and Charcot-Marie-Tooth syndrome (CMT). The DMD patient had apart from a mutation in the DMD gene two variants in genes encoding the LINC components nesprin 1α2 and SUN1. The EDMD/CMT patient carried two variants in nesprin 1α1 and SUN2. Fibroblasts of both patients showed changes in cell adhesion, cell migration, senescence and stress response as well as characteristics typical for laminopathies like changes in nuclear shape and NE composition. Mutations in genes encoding LINC complex proteins are also associated with a number of other diseases. Pleiotropic LMNA mutations have also been linked with progeroid syndromes – genetic diseases that mimic clinical and molecular features of aging including Hutchinson Gilford progeria syndrome (HGPS), mandibuloacral dysplasia (MAD), restrictive dermopathy (RD) and atypical Werner’s syndrome (aWS) as well as a couple of overlapping phenotypes. MAD and RD can also be caused by mutations in ZMPSTE24, a gene encoding the ZMPSTE24 metalloproteinase necessary for the processing of prelamin A to mature lamin A. It is expected that insights into the pathomechanism of this group of diseases might provide clues to normal aging process. Analyzing RD and MAD patients for mutations in the ZMPSTE24 gene, some novel mutations have been identified. Based on this results and a review of the literature regarding ZMPSTE24 mutations could be shown that all mutations involved in RD are null mutations, whereas all patients with MAD are compound heterozygotes carrying one loss-of-function mutation and one missense mutation. This shows a clear genotype-phenotype correlation. A further part of this work is the description of the molecular genetics and functional background of a rare, unclassified progeroid syndrome. The clinical course of the affected patient appeared as an accelerated HGPS finally ending up in a delayed RD with overlapping clinical features of MAD. Mutational analysis revealed a homozygous LMNA mutation caused by a partial uniparental disomy of chromosome 1. Immunohistological analyses of tissue samples taken at the beginning and the end of the disease course showed a decreasing amount of lamin A and increasing amounts of DNA double strand breaks. Functional analysis in transfected human normal fibroblasts showed an impaired ability of the mutant lamin A to recruit 53BP1, a component of the DNA repair pathway, to damaged DNA sites. This case provides the first evidence of human lamin A direct involvement in DNA repair and that increased DNA damage is a major pathophysiological factor in progeroid laminopathies.
Durch die chirurgische Händedesinfektion soll eine möglichst effektive Verminderung der Koloniezahlen der Hände des chirurgischen Personals vor Durchführung eines operativen Eingriffs erreicht werden. Alle zusätzlich verwendeten Produkte sollten auf einen Einfluss auf die Händedesinfektion untersucht werden, um eine abschwächende Wirkung auszuschließen. Biosorb ist eine Handcreme, die von chirurgischem Personal nach dem Desinfizieren der Hände verwendet wird, um Flüssigkeitsreste aufzunehmen und so das Anlegen der OP-Handschuhe zu erleichtern. Hauptbestandteile des Produktes sind Ethanol und Maisstärke. In der vorliegenden Studie wurde Biosorb auf einen Einfluss auf die Langzeitwirkung der chirurgischen Händedesinfektion untersucht. Ebenfalls untersucht wurde, ob ein Einfluss auf die Handschweißproduktion im Handschuh durch die Anwendung von Biosorb nachweisbar ist. Dieses könnte die Gefahr von Hautschäden durch das im Handschuh herrschende feuchte Milieu vermindern. Es konnte in der vorliegenden mit 26 Probanden durchgeführten Studie nach 90 minütigem Handschuhtragen kein Effekt auf die Bakterienzahlen der Hände durch die Verwendung von Biosorb nachgewiesen werden. Auch die Menge des im Handschuh gebildeten Handschweißes wurde durch Bio-sorb nicht beeinflusst. Da eine Kontamination des OP-Gebiets mit der im Biosorb enthaltenen Maisstärke u.a. zu stärkeinduzierter Peritonitis, Adhäsionen, Wundheilungs-störungen und Tumorzellwachstum führen kann, sollte die Handcreme auf Grund des nicht nachweisbaren Einflusses auf die Schweißproduktion der Hände nicht mehr verwendet werden.