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Der Herzinfarkt stellt weiterhin in den Industrienationen eine der häufigsten Todesursachen dar. In der Akutsituation wird schnellst möglich versucht entweder mechanisch oder medikamentös eine Wiederherstellung des Koronarflusses im betroffenen Ischämiegebiet zu erreichen. Dennoch gibt es verschiedene Ansatzpunkte und Mechanismen, die zum Myokardschutz nach einer Ischämie/Reperfusion führen können. In der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Wege des Myokardschutzes am ex vivo perfundierten Rattenherz im Ischämie/Reperfusionsmodell untersucht. Die notwendige Reperfusion nach einer Ischämie führt meist zu einer zusätzlichen Schädigung des Myokardgewebes. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass kurze Intervalle von Ischämie und Reperfusion nach Wiedereröffnung eines Koronargefäßes die Infarktgröße drastisch senken. Dieses als IPost bezeichnete Verfahren zeigt ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einer Ischämie und es konnte demonstriert werden, dass es sich sowohl mechanisch als auch durch exogen zugeführte pharmakologische Substanzen auslösen lässt. Daher wurde im ersten Teil dieser Arbeit im Rahmen der IPost das kardioprotektive Potenzial des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 und deren Signalwege untersucht. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte eine deutliche Reduktion der Infarktgröße in der Bay 60-6583-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden. Des Weiteren konnte eine Beteiligung der PKG und der eNOS am schützenden Signalweg demonstriert werden, denn sowohl bei Inhibition von PKG als auch von eNOS, wurde der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz aufgehoben. Bei Inhibition der PKC konnte gezeigt werden, dass der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz weiterhin existiert. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren. Eine Ischämie am Herzen führt zum Zelluntergang der als Nekrose bezeichnet wird. Mögliche Folgen sind Fibrose, Remodelling und Herzinsuffizienz. Das RAS induziert sowohl Hypertrophie als auch Fibrose am Herzen. Renin ist das Schlüsselenzym des RAS, welches ein sekretorisches Glykoprotein darstellt und von der Niere hergestellt, gespeichert und sezerniert wird. Es konnte vor kurzem ein alternatives Renintranskript vom selben Reningen identifiziert werden, das Exon(2-9)Renin. Dieses Transkript kodiert für ein intrazelluläres, zytosolisches Renin, welches ausschließlich im Rattenherz exprimiert wird und zur Steigerung der Expression nach einen Myokardinfarkt führt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es in H9c2 Kardiomyozyten vor Nekrose schützt und Apoptose fördert. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit das kardioprotektive Potenzial von transgenen Ratten die Exon(2-9)Renin überexprimieren und mögliche Signalwege der zellschützenden Kinasen, die der IPost identisch sind, geprüft. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte gezeigt werden, dass kürzlich neu entdecktes zytosolisches Renin in den beiden verwendeten Exon(2-9)Renin überexprimierten Linien zu einer deutlichen Reduktion in der Infarktgröße im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen geführt hat. Dies zeigt einen deutlichen Unterschied zum sekretorischen Renin, welches über eine Angiotensin II Synthese zu Entzündungen und Fibrose am Herzen führt [108, 109]. Des Weiteren konnte über Western Blot Analysen eine Beteiligung, der bei der IPost mitwirkenden zellschützenden Kinasen Akt und Erk 1/2, ausgeschlossen werden. Es muss daher eine andere schützende Signalkaskade aktiviert werden. In dieser Arbeit konnte im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens der Myokardschutz sowohl medikamentös unter Verwendung des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 als auch in transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren gezeigt werden.
„Plasmamedizin“ bezeichnet einen jungen und interdisziplinären Forschungsbereich. An der Schnittstelle zwischen Physik, Biologie und Medizin werden potentielle Anwendungsmöglichkeiten physikalischer Plasmen für medizinische Zwecke untersucht. Seit der Entwicklung nicht-thermischer, gewebekompatibler Plasmaquellen mit einer Plasmatemperatur in oder nur gering über physiologischen Temperaturbereichen, gewinnt die Erforschung potentieller therapeutischer Einsatzmöglichkeiten am Menschen immer mehr an Bedeutung. Die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die Emission von UV-Strahlung sowie milde Hyperthermie stellen für die Tumortherapie nutzbare Effekte dar. Die Behandlung maligner Erkrankungen ist eine der größten Herausforderungen an die moderne Medizin. Beim Pankreaskarzinom und vielen weiteren Tumorerkrankungen stellen selbst geringste maligne Residuen nach chirurgischer Tumorresektion einen wichtigen Prognosefaktor dar. Auf der Suche nach geeigneten adjuvanten Therapieoptionen könnte gewebekompatibles Atmosphärendruckplasma (tissue tolerable plasma - TTP) in Zukunft eine Möglichkeit zur Reduktion von Tumorrezidiven darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst in vitro die Wirkung von TTP auf die humane Pankreaskarzinomzelllinie COLO 357 untersucht. Die Zellkultur-Analysen zeigten einen deutlichen Einfluss der TTP-Anwendung auf das Überleben der Tumorzellen. Die zellschädigenden Effekte traten nicht unmittelbar, sondern im Verlauf von Tagen auf. Im AnnexinV-FITC/DAPI-Assay führten bereits Plasmabehandlungen von 5 bis 10 Sekunden Dauer zu einer signifikanten Apoptoseinduktion. Zellschädigende Effekte nahmen bei längerer Plasmabehandlungsdauer zu und der Anteil apoptotischer und toter Zellen erreichte 72 Stunden nach Plasmabehandlung sein Maximum. Die Applikation von nicht ionisiertem Argon-Gas bewirkte hingegen keine signifikante Zellschädigung. Längere Behandlungsdauern bis 20 Sekunden führten im Propidiumiodid-Assay zu vermehrt nicht-apoptotischen Zelltod. In dieser Arbeit gelang zudem die Etablierung einer geeigneten in vivo-Methode zur Untersuchung der direkten Plasmaanwendung bei soliden Tumoren auf der Chorioallantoismembran befruchteter Hühnereier im TUM-CAM-Modell. In vivo induzierte die TTP-Applikation nur in den oberflächlichen Zelllagen der Tumoren Apoptose. Es wurde jedoch eine effektive Gewebepenetrationstiefe (depth of effective tissue penetration – DETiP) von bis zu 60 μm erreicht. Zukünftig könnte der intraoperative adjuvante Einsatz von TTP bei potentiellen R1-Resektionen möglicherweise zur Tumorreduktion beitragen und somit die Prognose des Pankreaskarzinoms verbessern.
Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder außerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das über 25 Jahre alte, bisher größtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gründen der schlechten Praktikabilität, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien übernommen – welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repräsentieren. Die von der IFCC befürwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass für in dem Probandenkollektiv unterrepräsen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumfänge gar keine beziehungsweise keine aussagekräftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geäußert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung für theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilschätzer speziell für kleine Stichprobengrößen keine sehr zuverlässigen und präzisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verständnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlässigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter für alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswürdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewählten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erläuterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universitätsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzschätzung gemäß der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren für die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden großen Stichprobenumfängen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und für 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen für die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die Güte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverlässigkeit und Präzision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Berücksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinflüsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzschätzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch für kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
In Deutschland sterben jedes Jahr rund 10.000 Menschen (Gastmeier 2010) aufgrund nosokomialer Infektionen, wobei die größte Rolle unter den Infektionserregern Keime aus der körpereigenen mikrobiellen Flora des Patienten spielen. Zur Prävention dieser Infektionen ist es wichtig, diese Erreger schnell und sicher nachzuweisen, um beispielsweise - soweit sinnvoll - eine effektive Bekämpfung, z. B. durch Dekontamination, einleiten zu können. In dieser Arbeit wurde die luminometrische Adenosintriphosphat (ATP) – Messung auf ihre Eignung als Schnelltest zur Bestimmung einer veränderten Keimlast, u. a. auf der Haut, untersucht. Dabei wird über die in einer Probe bestimmten ATP-Menge indirekt auf die Keimzahl geschlossen. Als Praxistest für die ATP-Methode ist die Wirkung eines neuartigen Wirkstoffes aus Algen (Maresome) beurteilt worden. Dessen in Tierversuchen vorbeschriebenen adhäsionshemmenden Eigenschaften auf S.aureus als häufiger Vertreter der Normalflora der Haut und Nasenschleimhaut konnten in dieser Arbeit auch auf gesunder humaner Haut gezeigt werden. Eine Erregerreduktion durch den Wirkstoff sollte über die ATP-Messung als Schnelltest nachgewiesen und soweit möglich quantitativ analysiert werden. Initial ist geprüft worden, ob die ATP-Menge in einer Probe eine signifikante Korrelation zur Erregermenge in Keimsuspensionen, in Abklatsch- bzw. Abstrichuntersuchungen von unbelebten Flächen und auf der Haut zeigt. Dies konnte zunächst für reine Keimsuspensionen, aber nur bedingt bei den Abstrichen von unbelebten und belebten Oberflächen bestätigt werden, wobei prinzipiell die sehr sensitive ATP-Nachweistechnik bestätigt werden konnte. Die luminometrische Methode zeigte sich für die praktische Anwendung als Schnelltest bei Hautabstrichproben im Gegensatz zur sensitiveren, aber viel länger dauernden kulturellen Keimzahlbestimmung als nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht zuverlässig reproduzierbar waren. Daher kann diese derzeit nicht für den klinischen Einsatz, z. B. zur Effizientüberwachung der Hautantiseptik oder zum Monitoren einer Adhäsionshemmung durch Maresome empfohlen werden. Bevor ein ATP-Test als Produkt für den Einsatz auf belebten Oberflächen (Haut, Schleimhaut, Wunden) denkbar ist, bedarf es weiterer Forschungen.
Zusammenfassung Ziel: Oberflächeneigenschaften im Mikro- und Nanometerbereich, die Löslichkeit, Effekte der Abbauprodukte und die sich verändernde Oberflächenmorphologie, spielen eine bedeutende Rolle in der Einheilung von Implantaten in den Knochen. So beeinflussen diese Oberflächeneigenschaften maßgeblich die Zellzahlen, das Überleben, die Verbreitung und Morphologie von Vorläuferzellen. Es war Ziel dieser Studie, das Wachstumsverhalten von Vorläuferzellen auf verschiedenen Oberflächendekorationen, wie sie auf dentalen Implantaten zum Einsatz kommen, zu untersuchen. Es sollte anhand verschiedener Parameter bestimmt werden, wie das Zellwachstum von der Oberflächenbeschaffenheit abhängt. Die so gewonnenen Ergebnisse können eine Aussage über die Biokompatibilität der getesteten Oberflächendekorationen liefern. Material und Methoden: Es wurden DUOTex-Oberflächen, Bonit- und Kalziumsilikat (CaSi) Oberflächendekorationen, sowie abgebaute Bonit-Oberflächendekorationen genutzt. Darauf wurden vor- und nicht vordifferenzierte ((+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs) humane Nabelschnurblutstammzellen (USSC) kultiviert. Zur Bestimmung der Oberflächentopographien im Nanometerbereich, sowie der Ra Werte, wurde mit dem AFM (Atomic-Force-Microscope) und dem REM (Rasterelektronenmikroskop) gearbeitet. Durch Messungen der Fluoreszenzfarbstoffbindung an die Nukleinsäure, sind die Zellzahlen nach 24 h, sowie 7, 14 und 28 Tagen bestimmt worden. Die Werte für abgegebenes Ca2+ der Oberflächen, wurden mittels einer Farbkomplexbildung und der Messung ihrer Intensität erhoben. Mit dem REM wurden die Morphologie und die Verbreitung der USSCs untersucht. Ergebnisse: Die Ra Werte betrugen: DUOTex = 0,537 µm, CaSi = 0,669 µm, Bonit abgebaut = 0,865 µm, Bonit = 1,234 µm. Die lateralen Abstände der Oberflächen im Nanometerbereich betrugen: DUOTex = 41-57 nm, CaSi 113-158 nm, Bonit > = 160 nm. Zwischen den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden unterschiedlich starke Erhöhungen (p<0,05) der mittleren Zellzahlen für die (+) DAG USSCs oder (-) DAG USSCs auf den verschiedenen Oberflächen beobachtet. Die höchsten mittleren Zellzahlen für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs an den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden auf den DUOTex Oberflächen, sowie CaSi Oberflächendekorationen gefunden. Es konnten Unterschiede (p<0,05) in den mittleren Zellzahlen, vergleichend zwischen (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs auf der jeweiligen Oberflächenart an den Tagen 1, 7, 14 und 28 beobachtet werden. Für eine Kultivierungszeit von 24 h war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl und Ra für die (-) DAG USSCs statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch folgende Funktion beschrieben: Zellzahl = 2285,6 • Ra-2+4506,6. Nach sieben Tagen, in der Proliferationsphase, war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl der (-) DAG USSCs und Ra ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch die Funktion: Zellzahl = 8817,0 • Ra-2+ 13035,3 beschrieben. Nach dem Abbau der Bonit-Oberflächendekoration wurden gegenüber nicht vorbehandelten Bonit-Oberflächendekorationen nach 24 h und 7 Tagen höhere mittlere Zellzahlen bei (+) DAG USSCs beobachtet (p<0,05). Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg der Zellzahlen (p<0,05), verglichen von Tag 1 zu Tag 7, für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs nachgewiesen werden. Die Messung der Ca2+ Ionen ergab, dass die Bonit- und CaSi Oberflächendekorationen Ca2+ in das Nährmedium abgaben. Die CaSi Oberflächendekoration näherte sich einem Ca2+ Level, vergleichbar der DUOTex Oberfläche. Für die Bonit-Oberflächendekoration konnte ein Rückgang des Ca2+ im Nährmedium beobachtet werden. Die Ausbreitung, sowie Form der (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs waren ähnlich, wurden aber abhängig von der Wachstumsunterlage unterschiedlich schnell erreicht. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die USSCs sensitiv auf Beschaffenheit im Mikro- und Nanometerbereich, sowie die Degradation von Oberflächen reagieren. Oberflächen mit geringen Ra Werten, sowie kleinen lateralen Abständen im Nanometerbereich, haben sich günstig auf die Zellzahlen der USSCs ausgewirkt. Durch Veränderungen von abbaubaren Oberflächen wurden ebenfalls die Zellzahlen der USSCs deutlich erhöht. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Vordifferenzierung der USSCs Einfluss auf das Wachstumsverhalten hatte.
Nachweis der Expression von Adrenorezeptoren auf murinen und humanen Pankreaskarzinomzelllinien
(2013)
Das Pankreaskarzinom ist eine der bösartigsten Krebserkrankungen des Menschen und gehört zu den häufigsten Krebstodesursachen. Die heute zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten sind begrenzt und nicht zufriedenstellend. Es ist umso wichtiger neue und alternative Therapieansätze zu erforschen, um in Zukunft den Patienten eine bessere Prognose und Präventionsmaßnahmen zu ermöglichen. Generell scheint Stress und die dadurch bedingte Ausschüttung von Stresshormonen eine wichtige Rolle in der Tumorpathogenese zu haben. Es konnte bereits bei einigen anderen Tumorentitäten gezeigt werden, dass Stress, vermittelt über Katecholamine und die konsekutive Aktivierung von Adrenorezeptoren zu einer Proliferation, Invasion und Migration von Tumorzellen führen kann. Ebenso konnte ein inhibitorischer Effekt auf das Tumorwachstum nach der Behandlung mit entsprechenden Antagonisten, also Adrenorezeptor-blockierenden Substanzen, beobachtet werden. Obwohl es diese Erkenntnisse bereits gibt, sind die zu Grunde liegenden Pathomechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene nur unzureichend erforscht. Ein Verständnis gerade dieser Pathomechanismen bildet jedoch die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen. Die vorliegende Arbeit charakterisiert murine und humane Pankreaskarzinomzellen auf zellulärer Ebene bezüglich des Vorhandenseins von Adrenorezeptoren. Die verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien wurden mit drei unterschiedlichen wissenschaftlich etablierten Methoden auf die Genexpression und das Vorhandensein der Rezeptoren untersucht. Zunächst wurde mittels des Real-Time-PCR-Verfahrens die Genexpression der Rezeptoren auf den Zellen ermittelt und quantifiziert. Im folgenden Schritt wurden die Adrenorezeptoren außerdem auf Proteinebene mit Hilfe der Western Blot-Methode auf den Tumorzellen dargestellt. Abschließend konnten die Rezeptorproteine in der Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen und so veranschaulicht werden. Die Arbeit konnte zeigen, dass sowohl alpha- als auch beta-Rezeptoren bei den murinen und den humanen Karzinomzelllinien exprimiert werden. Zum Teil konnten Unterschiede bezüglich des Vorhandenseins der Subtypen der Adrenorezeptoren ausgemacht werden. Der beta1-Adrenorezeptor wurde nur bei den humanen Karzinomzelllinien MiaPaCa-2 und BXPC-3 nachgewiesen, wohingegen der beta2-Rezeptor bei allen untersuchten Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Die Expression des alpha1b-Adrenorezeptor wurde bei den murinen Zelllinien 6606PDA, 6606liver und DT7265 und der humanen Zelllinie BXPC-3 nachgewiesen. Der alpha1d-Rezeptor wurde nur bei murinen Zelllinien, d.h. bei 6606PDA, 6606liver, TD1, TD2, DT7265 gefunden. Die Expression des alpha2a-Adrenorezeptors wurde mit Ausnahme der humanen Zelllinie BXPC-3 bei allen anderen untersuchten Pankreaskarzinomzelllinien nachgewiesen werden, wohingegen der alpha2b-Adrenorezeptor nur bei den humanen Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Welche Bedeutung diesen Unterschieden in Qualität und Quantität zukommt, bleibt weiterhin offen. Sicher ist, dass jede der Pankreaskarzinomzelllinien mit Stressrezeptoren ausgestattet ist. Welche Funktion sie haben und wie groß ihre Bedeutung für die Tumorpathogenese ist, muss in weiteren Studien untersucht werden. Möglicherweise könnten die Adrenorezeptoren der Pankreastumorzellen als Angriffspunkt neuer Therapien dienen.
Die vorliegende Arbeit berichtet über die Probleme psychisch kranker und sehr junger Eltern. Die Herausforderung, die die Elternschaft ohnehin mit sich bringt, ist unter diesen Umständen noch größer. Damit es eine zu bewältigende Herausforderung bleibt und nicht zu einem unüberwindbaren Problem mit negativen Folgen für die Entwicklung des Kindes und der Eltern wird, ist es notwendig, frühzeitig und präventiv zu handeln. Die Gruppe dieser Eltern benötigt passgenaue und individuelle Interventionen mit möglichst niedrigschwelligen Zugängen. Dies scheint innerhalb des Modellprojekts " Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Eltern" gelungen zu sein. In die Untersuchungen sind zum ersten Erhebungszeitpunkt 117 Mütter mit ihren 142 Kindern einbezogen worden. 44,4% der Mütter gelten als jugendliche Mütter. Zusätzlich wurde eine Referenzgruppe aus 37 gesunden Müttern mit ihren 41 Kindern betrachtet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt konnten die Daten von insgesamt 69 (n=31 jugendliche und n=38 erwachsene) Mütter berücksichtigt werden. Bei der Auswertung der gewonnenen Ergebnisse zeigt sich, dass es aus Sicht der Kinder gelungen ist, primär präventiv zu arbeiten, auch wenn diese bereits deutlich auffälliger sind, als die Kinder der Vergleichsgruppe. Die Daten weisen zudem darauf hin, dass auch sechs Monate nach Interventionsbeginn keine gestiegenen Verhaltensauffälligkeiten bei den Kindern beschrieben werden, sondern sogar weniger Auffälligkeiten zu finden sind. Für die Ausgangslage der untersuchten Mütter gilt, dass beide Interventionsgruppen (jugendliche und erwachsene Mütter) von starker psychischer Symptomatik und psychosozialen Belastungen berichten. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen sich vor allem bei den psychosozialen Bedingungen, während die psychopathologische Situation sich kaum unterscheidet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt sind die psychosozialen Belastungen und die psychopathologische aktuelle Symptomatik in beiden Interventionsgruppen erheblich gesunken. Wie erwartet profitieren vor allem jugendliche Mütter und berichten deutlich weniger aktuelle Symptombelastung und elterliche Belastungen, während gleichzeitig mehr soziale Unterstützung wahrgenommen wird. Erwachsene Mütter hingegen schildern zum zweiten Erhebungszeitpunkt deutlich weniger Problemen der Familienfunktionalität. Die Teilnehmerinnen beider Interventionsgruppen berichten zudem von häufigen Kontakten sowohl zum medizinischen als auch zum Jugendhilfesektor. Bei jugendlichen Müttern kann allerdings ein stärkeres Inanspruchnahmeverhalten festgestellt werden. Die Versorgungszufriedenheit ist gegeben, wenngleich erwachsene Mütter zufriedener sind als jugendliche Mütter. Eine Ausnahme stellt die psychiatrische⁄psychologische Hilfe dar. Diese wurde im Vorfeld des Projektes nur von wenigen Betroffenen in Anspruch genommen. Hinsichtlich der Vernetzung der Institutionen der verschiedenen Segmente werden die Kooperationen eher als nicht zufriedenstellend und wenig regelmäßig beschrieben. Regelmäßigkeit in den Kontakten ist jedoch mit einer höher Zufriedenheit verbunden. Zusammenfassend lässt sich sagen, das gemäß der Definition des Wissenschaftlichen Beirats des Nationalen Zentrums das Ziel "Früher Hilfen", nämlich die frühzeitige und nachhaltige Verbesserung der Entwicklungsmöglichkeiten von Kindern und Eltern in Familie und Gesellschaft, mit dem Modellprojekt "Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Familien" entsprochen worden ist und die Umsetzung dieses Zieles gut gelungen ist. Die Ergebnisse stellen zudem ein ermutigendes Signal dar, Projekte dieser Art weiter zu fördern. Ein Übergang in die Regelfinanzierung muss ein langfristiges Ziel sein, da sowohl von der Effektivität passgenauer Interventionen aber auch von einem erheblichen Bedarf für diese ausgegangen werden kann. Für ein interdisziplinäres Vorgehen stellt das Modellprojekt ein gutes Beispiel dar, auch wenn noch viele Fragen offen sind und neue Schwierigkeiten aufgedeckt wurden.
Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroßen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C führt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhängigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was über den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhängig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lässt und ob die Vaskulitisschäden teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich häufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen Blutgefäße der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung führen kann.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen nach intramuskulärer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten Titanplättchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafür waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter Acrylsäure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben für eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie für eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. Für die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgeführten In-vivo-Untersuchungen war es zunächst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens für die weiteren Untersuchungen. Anschließend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen Entzündungsantwort nach intramuskulärer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-Plättchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie für beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich für die PPAAc-beschichteten Ti-Plättchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstärkte chronische Entzündungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschließenden zweiten Studie für drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. Dafür erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsständigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation für diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen für die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwächer ausgeprägt als für die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. Darüber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNγ sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich für 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben für die PPAAc-Gruppe in der Spätphase einen gegensätzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, während in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhäsiven Implantatoberflächen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. Darüber hinaus konnte für die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen führen. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94–99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191–1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676–683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299–1307).
Der TRPC6 Kanal ist Teil einer Familie nicht selektiver Kationenkanäle, den Transient-Receptor-Potential-Canonical Kanälen. Der TRPC6 Kanal ist durch Diacylglycerol (DAG), ein Spaltprodukt der Phospholipase C, aktivierbar. Durch den Kinaseinhibitor ML-9 kann er inaktiviert werden. In der Skelettmuskulatur von Wildtyp-Mäusen und Dystrophin-defizienten mdx-Mäusen wird der TRPC6 Kanal stark exprimiert. Eine Beteiligung des TRPC6-Kanals am Store-Operated-Calcium-Entry (SOCE) wurde ebenso diskutiert wie ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Ionenkanal (ROC). In dieser Arbeit wurde der Kalziumeinstrom des Sarkolemms mit Hilfe der Mangan-Quench-Technik an Mäuseskelettmuskelzellen untersucht. Der TRPC6 Kanal wurde mittels ML-9 inhibiert mit dem Ziel einen möglichen Einfluss auf den Kalziumeinstrom in die Skelettmuskelzellen der Mäuse zu untersuchen. Dies geschah sowohl in Ruhe als auch nach Entleerung der intrazellulären Kalziumspeicher. Es konnte nachgewiesen werden, dass der TRPC6 Kanal nicht zum Ruhekalziumeinstrom in der Skelettmuskulatur beiträgt. Er ist dort zwar hoch exprimiert, jedoch unter Ruhebedingungen nicht aktiv. Da der Kanal durch DAG und auch Hyperforin aktivierbar ist, spricht dies für ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Kanal in Skelettmuskelzellen. Durch die Anwendung des SERCA-Inhibitors Thapsigargin konnte der SOCE sowohl in Wildtyp- als auch mdx-Skelettmuskelzellen dargestellt werden. Nach Vorinkubation mit Thapsigargin zeigte sich jeweils ca. eine Verdoppelung der Quenchraten im Vergleich zu den Ruhebedingungen. Auch nach Entleerung der Kalziumspeicher blieb der TRPC6 Kanal inaktiv. Der TRPC6-Kanal ist am SOCE-Mechanismus, zumindest in Mäuseskelettmuskelzellen, nicht beteiligt. Eine Beteiligung anderer Mitglieder der TRPC-Familie bleibt jedoch denkbar. Für eine mögliche Beteiligung des Kanals am pathologisch erhöhten Kalziumeinstrom des Sarkolemms, wie sie im Rahmen der Pathogenese der Duchenne-Muskeldystrophie diskutiert wird, konnten in dieser Arbeit keine Hinweise gefunden werden. Hinsichtlich der getesteten Parameter unterschieden sich die Muskelfasern von Wildtyp-Mäusen nicht von den Zellen Dystrophin-defizienter mdx-Mäuse.
LASP-1 (LIM und SH3 Protein 1) ist ein aktinbindendes Struktur- und Signalprotein. Es spielt eine Rolle bei der Migration, Proliferation und Differenzierung von Zellen. Im Mamma-, Ovarial- und Urothelkarzinom sowie im kolorektalen und hepatozellulären Karzinom werden Überexpressionen beschrieben, die mit klinischen Parametern korrelieren. In dieser Arbeit wurde die Lokalisation des Proteins im benignen Prostatagewebe, in der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) und im Prostatakarzinom analysiert. Hierzu wurden Gewebeschnitte von Prostatakarzinomen von insgesamt 50 Patienten mittels Immunhistochemie und Prostatakarzinomzelllinien (DU-145, PC-3, LNCaP) mittels Immunfluoreszenz und Transfektion von LASP-GFP-Plasmiden untersucht. LASP-1 wurde im Zytoplasma und im Zellkern von Zellen nicht-neoplastischer Drüsen und Zellen der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) exprimiert. Im Prostatakarzinom war eine heterogene LASP-1-Expression auffällig. In den Zellkernen des Prostatakarzinoms kam eine starke Immunreaktivität signifikant häufiger vor als in denen nicht-neoplastischer Zellen. Die Intensität der Immunfärbung für LASP-1 nahm mit fortschreitender Entartung der Gewebe zu, d. h. Zellen der Perineuralscheideninvasionen wiesen die stärkste Anfärbung auf. Des Weiteren war mit steigendem Gleason-Muster eine vermehrte Expression von LASP-1 in den Zellkernen der Tumorzellen zu finden. Je höher die T-Kategorie des Karzinoms war, desto mehr LASP-1 kam in den Zellkernen der Tumorzellen vor. Bei positivem Lymphknotenstatus zeigte sich vermehrt eine starke Immunreaktivität in den Zellkernen der Tumorzellen im Primärtumor. In den Prostatakarzinomzelllinien DU-145, PC-3 und LNCaP wurde LASP-1 immunzytochemisch nachgewiesen und eine Kolokalisation mit Aktin in der Zellperipherie an Zell-Zell-Kontakten, Zell-Substrat-Kontakten und Zellmembranausläufern bestätigt. Außerdem zeigte sich eine Kolokalisation von LASP-1 und Vinculin in Fokaladhäsionen und Zell-Zell-Kontakten. Die Transfektion der Zellen mit LASP-GFP-Plasmiden führte zu einer Hemmung der Zellmigration in den Prostatakarzinomzelllinien DU-145 und LNCaP, während bei PC-3-Zellen die Migration nicht durch die Transfektion beeinflusst wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen folgern, dass LASP-1 eine Rolle für die Adhärenz und Motilität von Prostatakarzinomzellen spielt und ein Zusammenhang zwischen der LASP-1-Expression und der Malignität sowie klinischen Parametern des Prostatakarzinoms besteht.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-Jährigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% übergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen Prädisposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen Betätigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf für effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu Gewichtsreduktionsmaßnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. Für die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen Ansätzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und Prädiktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen Gewichtsveränderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie Reliabilität, Validität und Objektivität überprüft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten Abständen nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationären Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische Veränderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren für kardiovaskuläre und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur Veränderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationären Behandlung zeigten die Variablen: „Berufstätigkeit der Eltern“, „die tägliche Zeit am PC“, „Ernährungsverhalten“, „Schulkonflikte“, „Allgemeines Wohlbefinden“, „Resilienz“, „Stressbewältigung – Suche nach sozialer Unterstützung“, „Strukturierter Tagesablauf“, und „Familienklima (Zusammenhalt)“ prognostisch die größte Relevanz für eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang ließ sich bei den Variablen „Herkunftsort“, „Schulbildung des Vaters“ sowie bei der „Hyperaktivität“ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezüglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Hintergrund: Für die Einschätzung der Notwendigkeit einzelner Hygienemaßnahmen im Vergleich zwischen Hygienepersonal und chirurgisch tätigen Ärzten ist in der Literatur kein Messinstrument beschrieben. Der Vergleich dieser beiden Gruppen erschien von Interesse, da sich daraus Ansätze ergeben, was in der Aus- und Weiterbildung der Berücksichtigung bedarf. Methode: Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, bei der möglichst viele Fachkräfte beider Berufsgruppen gleichzeitig anzutreffen sind. Hierfür erschienen vor allem Kongresse der jeweiligen Berufsgruppe geeignet zu sein. Der theoriegeleitete selbstentwickelte Fragebogen wurde daraufhin auf dem 10. Internationalen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene und auf dem 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie verteilt. Außerdem wurden 100 Fragebogen an die Fachabteilungen Allgemeinchirurgie, Unfallchirurgie und Orthopädie von 8 Kliniken in Deutschland verteilt. Ergebnisse: Von insgesamt 1200 Fragebögen wurden 109 Fragebögen korrekt und vollständig ausgefüllt zurückgegeben und konnten in die Arbeit einfließen. Das entspricht einer Ausschöpfungsquote von 9.4 %. Mithilfe der Datenanalyse konnte gezeigt werden, dass Hygienefachkräfte im Durchschnitt die Hygienemaßnahmen als wichtiger einstufen als das von Ärzten vorgenommen wird. Es wiesen allerdings nicht alle 30 Items des Fragebogens signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Gruppen auf. Die Dienstjahre hatten nur bei den beiden Items ‚atraumatisches Arbeiten‘ und ‚Narkoseführung‘ einen signifikanten Einfluss auf die Bewertung. Im Vergleich der beiden Berufsgruppen zueinander stellte sich heraus, dass es signifikante Unterschiede in der Einschätzung der Bewertung einzelner Hygienemaßnahmen zwischen Hygienefachkräften und allen Ärzten, unabhängig ob Chefarzt, Oberarzt, Facharzt oder Assistenzarzt, gibt. Es zeigte sich, dass Hygienefachkräfte nicht alle abgefragten Items für wichtiger einstuften als Ärzte dies taten. Lediglich 11 der insgesamt 30 Items wurden von Hygienefachkräften als wichtiger eingestuft. Schlussfolgerung: In der Arbeit wurde ein Messinstrument erprobt, das eine Basis für weitere Untersuchungen auf dem Gebiet der Hygiene sein könnte. Allerdings sollte es noch optimiert werden und eventuell bis dahin neu auftretende Problematiken sowie Themen im Bereich der Hygiene berücksichtigen. Es konnte in dieser Arbeit die Soll-Ist-Diskrepanz aufgezeigt werden, woraus sich Implikationen sowohl für die Forschung als auch für die tägliche Arbeit in Kliniken und Praxen am Patienten ableiten lassen. Insgesamt lässt sich festhalten, dass Hygienemaßnahmen ständig an Bedeutung gewinnen. So ist neben der ethischen und sozialen Komponente vor allem auch die politische und ökonomische Relevanz nicht zu unterschätzen. Kosteneinsparungen und Personalmangel führen dabei täglich zu neuen Herausforderungen.
Einleitung: Akuter und chronischer Alkoholkonsum sind bezüglich Ursache, Diagnostik und Therapie des polytraumatisierten Patienten ein bedeutender Faktor. Die Studie untersuchte den bisher nur in der post mortem Diagnostik nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Harnblasenvolumen (HBV) und Blutalkohol in einem in vivo-Kollektiv, sowie die Genauigkeit der US-Formel gegenüber der 3D-Volumetrie in der CT zur Volumenberechnung. Material und Methoden: Die Methodenbetrachtung zur Volumenmessung erfolgte mittels Phantomkörperberechnung. CT-Untersuchungen, Laborparameter, toxikologische Befunde und Anamnese von 1242 polytraumatisierten Patienten wurden retrospektiv betrachtet, in die finale Studienpopulation wurden 831 Patienten aufgenommen. Das Verhältnis von Harnblasenvolumen zu Hämatokrit bzw. Hämoglobin dienten als Surrogatparameter. U-Test, ROC-Analysen, Cutoff-Wert-Bestimmung und der Spearmans Korrelationskoeffizient kamen zur statistischen Analyse und Auswertung zur Anwendung. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikant geringere mittlere Abweichung der 3D-Volumetrie von 6,79 ± 2,3 % zum Realvolumen im Vergleich zur US-Volumetrie mit 21,2 ± 7,9 % in der Modellbetrachtung. Es existierte ein signifikanter Unterschied (US: p < 0,01; 3D: p < 0,01) zwischen Patienten mit pos. und neg. toxikologischem Befund. Positive toxikologische Befunde korrelieren signifikant positiv mit dem HBV (US: r = 0,352; 3D: r = 0,405; p ≤ 0,01). Berechnungen mittels 3D-Volumetrie des HBV polytraumatisierter Patienten ergab eine Sensitivität/Spezifität von 50,9 % / 76,3 % bei einem Cutoff von 416,3 ml hinsichtlich einer Alkoholintoxikation. Die Sensitivität konnte auf 64,2 % gesteigert werden, wenn ein Index aus HBV und Serumkreatinin berechnet wird. Hierfür liegt der Cutoff-Wert bei 4,2 ml*l/μmol. Diskussion: Die CT-Volumetrie ist die verlässlichere und genauere Messmethode zur Bestimmung des HBV. Der Zusammenhang zwischen einem gesteigertem HBV und einem positivem Ethanolkonsum ist signifikant und sollte als suspektes radiologisches Zeichen für eine Ethanolintoxikation Beachtung finden.
In der vorgelegten Studie wurde erstmalig die supraforaminale horizontale Umstellungsosteotomie des Unterkiefers bezüglich der prä- und postoperativen Kondylenposition im Zusammenhang mit der Kondylenpositionierung (Kaduk et al. 2012), anhand von DVT-Datensätzen umfassend nachuntersucht. Dafür standen Datensätze von insgesamt 24 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten (präoperativ, postoperativ, Verlaufskontrolle) zur Verfügung, wobei aber nicht bei allen Patienten Untersuchungen zu allen drei Zeitpunkten vorlagen. Die Datensätze jedes Patienten wurden durch Bildregistrierung anhand der Schädelbasis zueinander ausgerichtet und die Unterkiefer dreidimensional rekonstruiert. Mit Hilfe der zueinander ausgerichteten dreidimensionalen Modelle wurden quantitative und qualitative Veränderungen der Lage des proximalen und distalen Fragments zwischen den Untersuchungszeitpunkten, die Position der Osteotomie hinsichtlich ihrer vertikalen Orientierung am aufsteigenden Unterkieferast und deren Zusammenhänge untersucht. Dabei wurden neben metrischen auch erstmals Volumenmessungen durchgeführt. Zudem konnten Umbauvorgänge des Unterkiefers beobachtet werden. Die optimale Orientierung des Osteotomiespalts bei einem supraforaminalen Vorgehen ist ein aktuelles Thema, zu dem hier genaue Zahlen vorgelegt werden konnten. Die Position der Osteotomie kann danach noch weiter nach kaudal verlegt werden, so dass ein größeres und besser zu kontrollierendes proximales Fragment und ein einfacheres Vorgehen bei der Osteosynthese resultiert. Ein Einfluss der Position der Osteotomie auf das Ausmaß der Veränderung der Kondylenposition konnte nicht festgestellt werden, obwohl einige untersuchte Fälle darauf hindeuteten. Neben der Orientierung wurde auch die Konsolidierung des Osteotomiespalts untersucht und mittels Volumenberechnungen nachgewiesen. Da die vorliegende Studie erstmals supraforaminale Osteotomien näher untersucht, ist der Vergleich mit ähnlich gelagerten Studien hinsichtlich der Ergebnisse zur Kondylenposition schwierig. Unabhängig davon ist die Studienlage hinsichtlich der angewendeten Untersuchungs- und Operationsverfahren sehr inhomogen. Die Ergebnisse zur Veränderung der Lage des proximalen Fragments nach Umstellungsosteotomie lassen jedoch vermuten, dass das Vorgehen der supraforaminalen Umstellungsosteotomie in dieser Hinsicht keine Nachteile gegenüber der sagittalen Umstellungsosteotomie birgt. Die Resultate zu quantitativen Veränderungen der Kondylenposition sind mit einer aktuellen Untersuchung zur sagittalen Umstellungsosteotomie vergleichbar (Paula et al. 2013). Auch die festgestellten qualitativen Veränderungen entsprechen weitestgehend den Beobachtungen zahlreicher aktueller Studien zur Kondylenposition bei sagittalen Umstellungsosteotomien (Harris et al. 1999, Alder et al. 1999, Motta et al. 2010, Bauer 2006, Aleman 2008). Die horizontale supraforaminale Osteotomie stellt daher eine sinnvolle Alternative zur sagittalen Osteotomie dar, zumal dem hohen Risiko einer Schädigung des Nervus mandibularis mit einer Inzidenz von etwa 28% bei sagittalen Osteotomien (Ow und Cheung 2009) ein minimales Risiko einer Nervschädigung von 0 bis 0,5% bei supraforaminalen Osteotomien gegenübersteht (Kaduk et al. 2012; Seeberger et al. 2012; Scheuer und Höltje 2001). In der vorgelegten Studie konnte zudem festgestellt werden, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der quantitativen Veränderung der Kondylenposition zwischen den untersuchten Zeiträumen existierten. Daraus kann man schlussfolgern, dass bei Kondylenpositionierung die Kondylenposition während und nach der Operation konstant bleibt, so dass die angewandte Positionierungsmethode als effektiv beurteilt werden kann. Die Kondylenpositionierung wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Aus Greifswalder Sicht ist die Anwendung eines Kondylenpositionierungssystems jedoch der manuellen Positionierung vorzuziehen, da eine Fehlpositionierung bei der manuellen „gefühlten“ Methode grundsätzlich nicht auszuschließen ist. Außerdem trägt bei der supraforaminalen Osteotomie die Positionierung im Vergleich zur sagittalen Osteotomie deutlich zur Erleichterung der methodisch schwierigeren Osteosynthese bei und wird auch deshalb als kaum verzichtbar betrachtet (Kaduk et al. 2012). In der vorliegenden Studie wird eine Methode präsentiert, mit der sich Umstellungsosteotomien anschaulich und detailliert evaluieren und auch komplexe Vorgänge wie beispielsweiße Remodelingprozesse dreidimensional gut darstellen lassen. Auch wenn 3D-Studien noch relativ aufwendig sind, könnte die Analyse dreidimensionaler Rekonstruktionen von Volumendatensätzen in Zukunft eine vordergründige Rolle in der Diagnostik spielen, was durch den Trend zur 3D- Bildgebung in der Medizin unterstrichen wird.
Analyse der Hygienekosten in einer Zahnklinik am Beispiel der AOK Rheinland/Hamburg in Düsseldorf
(2013)
Die Umsetzung gesetzlicher Anforderungen sowie der Richtlinien des RKI und des DAHZ tragen wesentlich zur Erhaltung der Hygiene in der zahnärztlichen Praxis bei. Das erhöht die Qualität der zahnärztlichen Behandlung und minimiert die Risiken, die hygienebedingt die Gesundheit des behandelnden zahnärztlichen Teams und des Patienten gefährden können. Andererseits stellt ein kontinuierliches Schritthalten mit den technologischen Fortschritten und Vorgaben der Hygienemaßnahmen ein betriebswirtschaftliches Thema für die Zahnarztpraxis dar, weil zwischen der Qualität der Leistungen einer Zahnarztpraxis und den Aufwendungen zur Gewährleistung der Qualität eine ökonomisch vertretbare Relation bestehen muss, wenn die Zahnarztpraxis langfristig erhalten bleiben soll. Die Analyse der Hygienekosten der Zahnklinik der AOK im Jahr 2010 zeigte, dass die wesentlichen angefallenen Kosten für die Unterbindung der Infektionsverbreitung auf den Wegen aufgewendet worden sind, die in dieser Arbeit unter Hygienesachkosten zusammengefasst wurden. Sie ergaben in der Summe 66.721,22 €. Gemäß der Analysenergebnisse stellen die Kostenarten Personalkosten (PK) und Medizinprodukte (G1) die zwei wesentlichen Anteile der Kosten der Zahnklinik der AOK mit einem Anteil von ca. 72 % Kosten dar (entsprach 92.061,07 €). Die Verwendungszwecke der Personalkosten umfassen arbeitsmedizinische Untersuchungen, Schutzimpfungen, Reinigungskraft und Sterilisationsdienst, wobei Schutzimpfungen den niedrigsten und der Sterilisationsdienst den höchsten Kostenanteil verursachten. Die übrigen Kosten verteilten sich wie folgt: Berufs- und Schutzkleidung 14.892,00 €, Antiseptika 1.216,18 €, Zertifizierung und Qualitätsmanagement 7.667,00 €, Geräte 12.411,74 €. Damit ergibt sich ein Gesamtbetrag für die Hygienekosten für das Jahr 2010 von 128.247,99 €. Eine Prognose der Hygienekosten auf Grund der Kostenerfassung für vier Quartale eines Jahres ist nicht möglich, da dieses Vorgehen unrealistische Ergebnisse liefert. Es wird daher empfohlen, für eine Prognose die Daten von mindestens drei aufeinander folgenden Jahren zu verwenden.
Das Pankreasadenokarzinom zeichnet sich durch aggressives Wachstum, frühe Metastasierung, späte Diagnosestellung und vermindertes Ansprechen auf zytostatische Therapien aus. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zum Einen die Etablierung und Validierung eines Ganzkörper-Fluoreszenz-basierten Nachweises von Tumorwachstum und Metastasierung im Mausmodell als mögliche Basis für darauf aufbauende präklinische Pankreaskarzinom-Studien. Zum Anderen werden Vor- und Nachteile im Vergleich zum Schnittbildverfahren eines 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Nach stabiler Transfektion der murinen Adenokarzinom-Zelllinie Panc 02 mit eGFP-, RFP- und Lumineszenz-Expressionsvektoren wurde deren Fluoreszenz-/Lumineszenz-, Proliferations- und Apoptoseverhalten in vitro evaluiert. Nach orthotoper Injektion in den Pankreaskopf wurde das Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten in vivo über einen Zeitverlauf von 21 Tagen mittels Ganzkörper-Fluoreszenz-Imaging und MRT untersucht. Ergänzend erfolgten im Anschluss entsprechende Analysen zu Proliferation und Apoptose in situ anhand der explantierten histologisch und immunhistochemisch aufgearbeiteten Organe. Die murine Panc 02 Adenokarzinom-Zelllinie konnte mit einer Proliferationsrate von 88,4 % bei 0 % Apoptose in vitro als besonders aggressiv wachsende Adenokarzinom-Zelllinie charakterisiert werden. Die Ergebnisse änderten sich auch in situ kaum. Während das Fluoreszenz-Imaging hochspezifisch, kostengünstig, untersucherunabhängig und einfach auswertbar progredientes lokales Tumorwachstum mit deutlicher peritonealer Metastasierung nachweisen konnte, zeigte das MRT eine bessere anatomisch-topographische Auflösung ohne Interferenz mit Haut, Haaren und Narbengewebe bei jedoch geringerer Sensitivität und Spezifität. Mit Hilfe der Fluoreszenz-Kryo-Histologie konnte anschließend ein Tumornachweis bis auf Einzelzellebene erbracht werden. Zwischen den beiden bildgebenden Verfahren des Ganzkörper-Fluoreszenz-Imagings und MRTs konnte ein komplementäres Bild aufgezeigt werden.
Nach einem Abriß über die Geschichte der Klinik kommt der Verfasser auf die Zeit des Nationalsozialismus zu sprechen. Zunächst berichtet er über die Ärzte der Klinik, über alle Ärzte, nicht nur über Chefs und Oberärzte (I. Hauptabschnitt). Es folgt der Versuch, Krankenakten auszuwerten (II. Hauptabschnitt). Letzterer stellt keine belastbare Statistik dar, denn ein großer Teil der ursprünglichen Aktenmenge steht nicht mehr zur Verfügung. Dem Verfasser ging es darum, ein aussagekräftiges, hinreichend zuverlässiges Bild des Krankengutes jener Zeit zu zeichnen. Zu diesem Bild gehört das Ergebnis einer Recherche nach Erbgesundheitsfällen.
Als ein hochwirksamer Mechanismus zur Generierung und Aufrechterhaltung einer lokalen Toleranz des adaptiven Immunsystems wurde die durch inflammatorische Stimuli, wie IFN-gamma, TNF-alpha oder Lipopolysaccharide, induzierbare Enzymaktivität der Indoleamin 2,3- Dioxygenase (IDO) erkannt, welche durch den Abbau der essentiellen Aminosäure Tryptophan die Bildung toxischer/immunregulativer Metabolite (Kynurenine) initiiert, und dadurch adaptive Immunreaktionen durch Bildung eines tolerogenen Milieus am Ort ihrer Expression wirkungsvoll unterdrückt. Das in der Sepsis beobachtete Versagen des Immunsystems wird als Immunparalyse bezeichnet. Darunter wird die anhaltende Hypoinflammation bei persistierender Infektion im septischen Syndrom verstanden. Der funktionelle Immunzelldefekt, durch den die septische Immunparalyse gekennzeichnet ist, scheint maßgeblich für die Mortalität in der hypoimmunen Phase des septischen Syndroms verantwortlich zu sein. Die zuvor genannten Beobachtungen führen zu der Frage, inwieweit eine Steigerung des durch IDO eingeleiteten Kynureninabbauweges im septischen Syndrom beobachtet werden kann, und ob ein Zusammenhang mit dem Schweregrad des Syndroms und damit mit der Pathophysiologie der Sepsis besteht. Die frühzeitigere und richtige Erkennung einer Sepsis bei gefährdeten Patienten würde einen bedeutenden Vorteil bei der erfolgreichen Behandlung gewähren. Ein besseres Verständnis der immunregulativen Mechanismen in der Sepsis könnte von entscheidender Relevanz für die Beeinflussung der mortalitätsdeterminierenden Immunparalyse und damit für die erfolgreiche Behandlung der Sepsis sein. Aus diesem Verständnis ließen sich immunmodulatorische / immunrekonstitutive Therapieansätze ableiten. Zur Bestimmung der Kynureninstoffwechselaktivität bei septischen Patienten wurde eine Methode zur simultanen Messung von Schlüsselmetaboliten dieses Stoffwechsels mittels quantitativer Tandem Massenspektrometrie etabliert. Diese ermöglichte die näherungsweise Bestimmung der IDO Aktivität sowie der Aktivität des durch sie eingeleiteten Stoffwechselweges aus humanen Plasmaproben. Im Rahmen einer klinischen Studie an 100 intensivtherapierten chirurgischen Patienten wurde der Verlauf der Plasmakonzentrationen der Schlüsselmetabolite während des Intensivaufenthaltes gemessen und mit intensivmedizinischen Routinelaborparametern, immunologischen Laborparametern sowie klinischen Parametern und Scores verglichen. In septischen Patienten ist der durch IDO eingeleitete Kynureninabbauweg deutlich aktiviert. Die Aktivierung des Abbauweges erfolgt sehr früh im septischen Syndrom und differenziert in dem untersuchten Patientengut septische von nicht septischen Patienten besser als Procalcitonin (PCT). In einer multivariaten Varianzanalyse konnte ein Zusammenhang besonders hoher Plasmakonzentrationen der Kynurenine mit dem Zustand des septischen Schocks sowie mit dem septischen Nierenversagen nachgewiesen werden. Die plasmatische Akkumulation der Kynurenine in der Niereninsuffizienz wurde im Rahmen einer weiteren Studie an Patienten in verschiedenen Stadien einer Niereninsuffizienz näher untersucht. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen der Kynurenine in Abhängigkeit von der Schwere der Niereninsuffizienz konnte in dieser Studie auch unabhängig von dem Vorliegen einer Sepsis gezeigt werden. Niedrige Tryptophanspiegel im Plasma von kritisch kranken und septischen Patienten sprechen für eine verminderte Verfügbarkeit von Tryptophan für abhängige Stoffwechselwege, wie die Synthese von Indoleaminen und als Substratquelle für den zellulären Energie- stoffwechsel. Die beobachteten Konzentrationen der Kynurenine erreichen Werte, welche in vitro und in vivo im Mausmodell durch eine zytotoxische Wirkung auf natürliche Killerzellen, B-Lymphozyten und insbesondere T-Lymphozyten als immunregulatorisch wirksam nachgewiesen wurden. Es kann somit festgehalten werden, dass bei septischen Patienten ein immunsuppressiver Mechanismus zu einem sehr frühen Zeitpunkt aktiviert wird und eine systemische Ausprägung erfährt, die sich experimentell als hoch wirksam erwiesen hat. Die Beobachtung der erhöhten Konzentrationen der Kynurenine und deren Korrelation mit Indikatoren chronischer Entzündungsprozesse hsCRP (High Sensitivity C Reactive Protein) und sTNFR-1 (Soluble Tumor Necrose Factor Receptor-1) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz stützen die These sowie neuere Erkenntnisse einer chronischen Inflammation als zugrundeliegenden Pathomechanismus des Nierenversagens. Die vorliegenden Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen immunsuppressiven Mechanismus, welcher in der Sepsis bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt des Syndroms aktiviert wird und eine mögliche Bedeutung für die Entstehung der septischen Immunparalyse sowie des akuten Nierenversagens im septischen Multiorganversagen haben könnte.
Im ersten Teil erfolgt ein Vergleich der postoperativen Lebensqualität der Single-Port-Cholezystektomie mit der konventionellen laparoskopischen Cholezystektomie mittels Lebensqualitätsfragebogen SF-36 und Nottingham Health Profil in prospektiver bizentrischer Studie mit 66 Patienten. Im zweiten Teil die Untersuchung der Fallzahlenentwicklung von 2008 bis 2010 nach Anwendung der Single-Port-Methode in Deutschland und Vorstellung einer Marketingstrategie zur Fallzahlensteigerung.