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Mentale Retardierung (MR) wird definiert als ein erniedrigter Intelligenzquotient unter beziehungsweise gleich 70. Man weiß, dass MR im Rahmen anderer Krankheiten, wie Autismus oder Schizophrenie eine starke genetische Komponente in der Entstehung aufweist. Diesen Krankheiten liegen höchstwahrscheinlich entwicklungsbedingte Fehlanlagen von Nervenzellverbindungen, sowie eine verminderte synaptische Plastizität, also aktivitätsbedingte Veränderungen der bestehenden Nervenzellverbindungen, zugrunde. Dieses Spektrum an Erkrankungen wird häufig als Neurodevelopmental Disorders (ND) zusammengefasst.
In den letzten Jahren wurden viele Gene identifiziert, die einerseits mit dem physiologischen Lernen, als auch bei deren Abwesenheit oder Fehlfunktion mit MR oder anderen Krankheiten im Spektrum der ND assoziiert werden konnten. Dazu gehört das SrGAP3-Gen mit dem dazugehörigen Produkt, dem Protein (Slit-Robo Rho-GTPase activating Protein 3). Gegenstand dieser Arbeit waren genetisch modifizierte Mäuse (Knockoutmäuse), deren SrGAP3-Gene vollständig ausgeschaltet wurden. In vorhergehenden morphologischen Untersuchen zeigten diese Mäuse eindrückliche Veränderungen des Zentralen Nervensystems (ZNS), wie eine Vergrößerung der Hirnmasse und insbesondere des Gesamtvolumens. Zudem fiel eine Vergrößerung der Ventrikel, den flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen des ZNS, auf. Diese Vergrößerung wird als Hydrocephalus bezeichnet.
In dieser Arbeit wurden vergleichende Verhaltensversuche von gesunden Kontrollmäusen und modifizierten Knockoutmäusen durchgeführt. Diese Versuche beinhalteten unter anderem die Beobachtung der motorischen Fähigkeiten im Open Field, über Erfassung der Neugierde im Hole Board, räumliches Lernen im Morris Water Maze, Nestbauverhalten im Nest Building, sowie eine Erfassung des Grabtriebes im Marble Burying. Zu unserer Überraschung zeigten die Knockoutmäuse insbesondere in den Lerntests keine statistisch signifikante Verschlechterung, obwohl sie so starke Auffälligkeiten in der Anatomie zeigten.
Die signifikante Verschlechterung im Marble Burying, sowie das in Voruntersuchungen auffällig eingeschränkte Sozialverhalten der Knockoutmäuse, lassen in der Gesamtschau von der Annahme einer MR in Assoziation mit dem SrGAP3-Gendefekt Abstand nehmen. Eher rücken andere Krankheiten im Spektrum der ND in den Fokus. Insbesondere sei hier die Schizophrenie zu erwähnen bei der eine genetische Komponente mit Defekten von SrGAP3-ähnlichen Genen bereits in der Literatur beschrieben wurde.
Der Einsatz von 3D-Druckverfahren für die Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten stellt eines der größten neu entstandenen Forschungsgebiete dieses Jahrzehnts dar und gilt als ein technologischer Meilenstein im Bereich der personalisierten Medizin. Neben der Formindividualisierung von Implantaten können durch 3D-Druckverfahren wie dem in dieser Arbeit untersuchten Fused deposition modeling (FDM) auch die Wirkstoffdosis angepasst, deren Freisetzung gesteuert oder mehrere Wirkstoffe und/oder Freisetzungsprofile in einer Darreichungsform patientenindividuell kombiniert werden. Voraussetzung für diese Formulierungsentwicklungen sind geeignete pharmazeutische Polymere und eine genaue Kenntnis ihrer Extrudier- und Druckbarkeit und ihrer Wirkstofffreisetzung, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollten. Neben der Identifikation und Evaluation von druckbaren Polymeren sollte auch das Potenzial des FDMs für die Produktion von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen sowohl für die parenterale als auch die perorale Applikation mit besonderem Augenmerk auf anspruchsvolle Wirkstoffe geprüft werden. Mit der Aufnahme dieser Arbeit belief sich die Auswahl an druckbaren Materialien für pharmazeutische Anwendungen primär auf die auch im technischen FDM verwendeten Polymere Polylactid und Polyvinylalkohol. Das zunächst begrenzte Spektrum möglicher Freisetzungsprofile der inkorporierten Arzneistoffe konnte unter anderem durch die in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen erweitert werden. Im Bereich des FDMs von Implantaten ergaben das bei nur 53 °C gedruckte Polycaprolacton eine vielversprechende Freisetzung des im Polymer komplett gelösten Modellarzneistoffs Chinin über einen Zeitraum von etwa 7 Wochen mit einer initial schnelleren Freisetzung, die sich sowohl durch die Wirkstoffbeladung als auch durch wasserlösliche Zusätze steuern ließ. Als Alternative zum klassischen FDM wurde darüber hinaus eine Spritzenextrusionsmethode zur Herstellung von flexibleren Hydrogel-Implantaten untersucht. Es konnten erfolgreich wirkstoffhaltige Glycerol-Gelatine-Modellimplantate gedruckt und anschließend quervernetzt werden. Abgesehen von ihrer guten Komprimierbarkeit für eine mögliche endoskopische Applikation sind jedoch die sehr schnelle Wirkstofffreisetzung innerhalb von 6 h und die beobachteten lagerungsabhängigen Volumenveränderungen nur schwer mit einer Anwendung als patientenindividuell angepasstes Implantat vereinbar. Im Bereich des FDMs von oralen Darreichungsformen lag der Fokus dieser Arbeit auf einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix und der Entwicklung von Lösungsstrategien für das FDM von anspruchsvollen Wirkstoffen, mit denen Forscher auch bei zukünftigen FDM-Anwendungen umgehen werden müssen. Eine der größten Limitationen der thermischen Verfahren Schmelzextrusion und FDM lag bis dato in der Notwendigkeit thermisch stabile Wirkstoffe einzusetzen. Durch ein ausführliches Screening von wasserlöslichen, pharmazeutischen Polymeren bei gleichzeitigem Einsatz des thermolabilen Modellarzneistoffs Pantoprazol-Natrium konnten in dieser Arbeit erfolgreich Formulierungen entwickelt werden, die bei Temperaturen unter 100 °C extrudier- und druckbar sind und eine schnelle Wirkstofffreisetzung aufweisen. Zu den vielversprechendsten Kandidaten gehören die amorphen festen Lösung des Polymers Polyethylenglycol 6000 mit einer sehr niedrigen Drucktemperatur von 54 °C und einer abgeschlossenen Freisetzung innerhalb von 30 min und die Formulierung des Polyvinylpyrrolidons K12, die neben den 10 % Pantoprazol auch 15 % Triethylcitrat enthielt und den kompletten Wirkstoff in etwa 10 min freisetzte. Durch Änderung des Druckdesigns der biplanen Tablette durch Senkung der Füllungsrate und Erhöhung der Tablettenporosität konnte diese Freisetzungszeit noch weiter auf sehr schnelle 3 min reduziert werden. Da das verwendete Pantoprazol zusätzlich säurelabil ist, erfolgte in einem nächsten Schritt eine magensaftresistente Ummantelung dieser schnell freisetzenden Tablettenkerne mittels Zweidüsen-FDM. Aufgrund der hohen Drucktemperatur des dafür verwendeten Celluloseacetatphthalats ergab sich ein zweigeteiltes Manteldesign, das jedoch in anschließenden Freisetzungsuntersuchungen keine komplette Magensaftresistenz erzielen konnte. Für eine ausreichende Dichtigkeit sollte für zukünftige Untersuchungen eine Veränderung im Düsenwechsel und/oder der Druck eines dickeren Mantels in Betracht gezogen werden, der wiederum eine weitere Verzögerung der Arzneistofffreisetzung nach dem pH-Anstieg bei Übertritt der Tablette in den Darm bedingen würde. Zusammenfassend betrachtet, liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Erkenntnisse über den Einsatz von verschiedenen Polymeren für das FDM von Tabletten und Implantaten, die für eine gezielte Freisetzung - auch von anspruchsvollen Arzneistoffen – für kommende FDM-Anwendungen genutzt werden können.
Ziel der vorliegende Arbeit war es, das zur Zeit national und international verbreitete nicht operative Management (NOM) bei Versorgung von parenchymatösen Organläsionen nach stumpfem Bauchtrauma zu analysieren. Es wurde untersucht, ob die nichtinvasive und kostengünstige Sonografie sowohl für die primäre Diagnostik, als auch für die Verlaufskontrollen bei kreislaufsuffizienten Kindern mit parenchymatösen Organläsionen ausreichend sicher ist.
Wir untersuchten die Kinder, die in der Zeitraum von 2007 bis 2013 in der Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald wegen eines stumpfen Bauchtraumas stationär aufgenommen wurden. Es wurden 156 Patienten in diese Studie eingeschlossen und alle Patienteninformationen retrospektiv aus dem Krankenblatt erhoben und ausgewertet.
Die Auswertung zeigte, dass 98% der Kinder mit parenchymatöser Organläsion nach stumpfem Bauchtrauma erfolgreich konservativ behandelt werden konnten.
154 Patienten (98%) erhielten primär eine Sonografie des Abdomens nach der initialen körperlichen Untersuchung. Davon zeigten zweiundzwanzig Patienten (14,2%) primär einen auffälligen Sonografie-Untersuchungsbefund. Sieben Patienten davon bekamen als weitere Diagnostik eine Abdomen-CT, drei Patienten eine Abdomen-MRT und ein Patient eine MRCP. In allen elf Fällen konnte die sonografisch dargestellten Organläsionen bewiesen werden. Von 154 Patienten zeigte sich in der Abdomen-Sonografie nur ein falsch positiver und nur ein falsch negativer Befund.
Mit unseren Ergebnissen aus der vorgelegten Studie kommen wir zu der Schlussfolgerung, dass bei kreislaufsuffizienten Kindern mit parenchymatöser Organläsion trotz auffälligem Sonografiebefund nicht zwingend eine Abdomen-CT erforderlich ist. Die Verlaufskontrolle kann durch wiederholte Abdomen-Sonografien durchgeführt werden. Ferner können wir den hohen Stellenwert der nicht operativen Therapie von Abdominalorganverletzungen im Kindesalter bestätigen.
This work study a monolayer of branched poly(ethyleneimine (PEI) adsorbed onto oppositely charged surfaces with iron chelates or iron ions in the absorption solution. The conformation of adsorbed PEI is explored in the dependence of the composition of the adsorption solution by measuring the surface forces using atomic force microscopy (AFM) with the colloidal probe (CP) at different ionic strengths (INaCl) in surrounding aqueous solution. The surface coverage of these layers is investigated using X-ray reflectivity.
PEI solutions show different pH values with iron chelates (pH = 3), iron ions (pH = 4.67) or pure water (pH = 9.3) at room temperature. Low surface coverage of PEI at pH = 3 adjusted by monovalent ions was also observed. However, adsorbing PEI with iron ions or iron chelates and washing with pure water shifts the pH, leading to an adsorbed PEI layer with high coverage. In our observation, the influence of iron ions and iron chelates on the surface coverage of PEI film is stronger than the pH effect. PEI adsorbed from a pure water solution shows flat conformation. Surface force measurements with CP show that PEI adsorbed from solutions containing iron chelates or iron ions cause almost identical steric forces. The thickness of the brush L is determined as a function of the ionic INaCl in the measuring solution. It scales as a polyelectrolyte brush.
The maximum number density of gold nanoparticles (AuNPs) adsorbed onto the PEI brushes was identical and larger than on flatly adsorbed PEI. On the PEI layer with the larger surface coverage, the AuNPs aggregate; on the PEI layer with the lower surface coverage they do not aggregate. Taken together, these results contribute to understanding the mechanisms determining surface coverage and conformation of PEI and demonstrate the possibility of controlling surface properties, which is highly desirable for potential future applications.
In this thesis, we also investigate the top layer (PSS and PDADMA) of polyelectrolyte multilayer (PEM) films. PEM films were prepared by sequential adsorption of oppositely charged PEs on solid substrates. PEM films consist of polydiallyldimethylammonium (PDADMA) as polycation and the polystyrene sulfonate (PSS) as polyanion. PDADMA has a smaller linear charge density than PSS. For this system, two different growth regimes are known: parabolic and linear. I studied the top layer (PSS and PDADMA) conformation of PEM films and how the structure of this top layer is affected by increasing the number of PDADMA/PSS layer pairs N and the addition of salt to the surrounding solution.
The INaCl was changed during the force-distance measurements. PSS terminated films always show electrostatic forces at INaCl < 0.1 M and flat conformation. The surface charge density is always negative at INaCl < 0.1 M. The surface charge of the PSS top layer starts to turn from negative to positive at N ≥ 14. At N between 13 and 15, adsorbed PSS cannot compensate all the excess PDADMA charge. This leads to an accumulation of the positive extrinsic sites within the PSS terminated film beyond a specific N. At INaCl ≈ 0.1 M, an exponential decaying force was measured. This is an indication of unusual long-ranged hydration force (decay length λ-1 ≈ 0.2-0.5 nm), and PSS terminated film shows zwitterionic or neutral surface. At INaCl > 0.1 M, a non-electrostatic action occurs and the PSS terminated film reswells in solution.
PDADMA terminated surface consisting of few layers show a flat conformation and the electrostatic forces were measured. For N ≥ 9 and INaCl ≤ 0.1 M, steric forces were measured. The force-distance profiles are well-explained by Alexander and de Gennes theory. PDADMA chains show a maximum L that is around 40-45 % of the contour length. For INaCl ≈ 0.1 M, and N > 9, a flat, neutral or zwitterionic surface is found (λ-1 ≈ 0.3-0.9 nm). For N = 9 and INaCl > 0.1 M, a strong screening of electrostatic interaction and attractive forces are observed. For N > 9 and INaCl > 0.1 M, the ion adsorption into the PE chains leads to an increase in the monomer size and as a result, the L increases and PDADMA brushes reswell again into the solution.
These data show that by varying N and INaCl, different surface forces can be obtained: Electrostatic forces (flat chains) both positive and negative, steric forces (brush), hydration force (flat, neutral or zwitterionic surface), and effects not yet explained (reswelling brush).
Unstable environments and habitats changing due to climate change force individuals to either respond by genetic adaptation, phenotypic plasticity or by dispersal to suitable environments. Theodoxus fluviatilis (Linneaus, 1758) is a good study organisms when researching phenotypic plasticity and genetic adaptation as it naturally appears in freshwater (FW) as well as brackish water (BW) and thus inhabits a wide range of environmental salinities (0-18‰). It is a euryhaline snail that can be found in shallow waters with stony ground or on Fucus spp. and has formed regional subgroups. The brackish water and the freshwater subgroups are spatially separated and the species cannot be found in areas inbetween, e.g. estuaries.
The species shows great variability in shell patterning and shell size and there is still debate whether the subgroups are distinguishable by these traits or not. The mitochdrial RNA marker cytochrome c subunit I did not show differences between the subgroups indicating that they must be closely related, but salinity tolerance has been observed to be higher in BW snails. This might be caused by the different protein expression patterns and osmolyte accumulation (measured as ninhydrin-positive substances) observed in this species in previous studies. The exact mechanisms regulating protein expression and osmolyte accumulation, however, are not fully understood yet.
Data collected for this thesis shows differences in shell size and suggests a less strict grouping of FW and BW individuals as shell sizes of one FW site are more similar to BW individuals than the other FW ones. A better salinity tolerance towards high salinities and a higher physiological salinity limit of BW snails was confirmed and extended by demonstrating an expanded tolerance range through slow acclimation to challenging salinities in snails from both subgroups. This was achieved by a shift in the slope of their reaction norms that was much more pronounced in BW snails than FW ones. S3 individuals showed a shift similar to that of BW individuals. The data for the salinity tolerance indicates that the underlying mechanism for these tolerances are a combination of phenotypic plasticity and genetic adaptation. Despite an acclimation and shift in the slope of the reaction norms and therefore an increased tolerance towards high salinities (plasticity) FW individuals from two collection sites were not able to cope with salinities as high as BW individuals (local adaptation). The general ability to mobilise free amino acids (FAA) as organic osmolytes was not the reason for this tolerance difference. Individuals from BW and FW sites were capable of accumulating quantities of FAAs equally well. Proline, alanine and urea were the most important components of the accumulated cocktail of organic osmolytes. Even though the total amount of FAAs accumulated under hyperosmotic conditions was the same in both subgroups, there were differences in the metabolic pathways involved in osmolyte accumulation in the foot muscle. The data indicates that the hydrolysis of storage proteins and the synthesis of proline and alanine are the main processes to avoid detrimental body volume shrinkage in T. fluviatilis. While FW individuals seemed to rely on the degradation of proteins and synthesis of alanine, BW individuals depended on newly synthesising proline and alanine and accumulating urea as a side product of transamination. The accumulation of urea is a new finding in aquatic living snails and has not been reported as a mechanism to avoid cell volume shrinkage in these animals.
Differing protein expression patterns were observed under control conditions across all collection sites. 9 spots showed volume changes in BW snails opposite to those of FW snails from collection sites S1 and S2. For 6 of those spots, S3 individuals showed patterns similar to those of BW individuals and for the remaining 3 they showed patterns similar to those of FW animals. The patterns observed when exposing snails to hypo- or hyperosmotic stress were not conclusive in relation to pinpointing individual spots that show the same pattern in all collection sites, but revealed the heterogeneity of protein expression in snails from the different collection sites and in the process of osmoregulation. It also showed the general tendency of protein reduction when snails where under osmotic stress of either kind (hypo- or hyperosmotic), which supports the hypothesis of storage protein degradation.
The investigation of an ANP-receptor showed two variations of the encoding sequence expressed in T. fluviatilis. S3 individuals as well as BW individuals were found to express one type, while FW individuals, with the exception of one sample expressed the other type. This showed that the FW subgroup of T. fluviatilis seems to be more heterogeneous than the BW subgroup, but also raises the question of the dispersal history of this species. The collected data indicates that T. fluviatilis individuals are firstly capable of surviving the acidity of a duck's gizzard and secondly can tolerate acute salinity changes to 16‰ when introduced into a new environment. Hence, if snails from the FW were to be transported to waters with a salinity of up to 16‰ by man, bird, drifting plants or some other means of transport, they would most likely survive and possibly be able to thrive and spread.
Mit der Zielstellung einem Ärztemangel im nervenheilkundlichen Fachbereich entgegenzutreten ist die Ermittlung von Prädiktoren zur Vorhersage eines spezifischen Berufswunsches (einer Spezialisierungspräferenz) eines Medizinstudierenden von Interesse. Weiterhin erscheint es sinnvoll auch gerade die frühen praktischen Kontaktflächen zwischen Fachbereich und Medizinstudierendem
auf ihre Wahrnehmung zu betrachten. Gemeinsames Ziel der kumulativen Arbeiten war die Analyse von Angaben aus
studentischer Sicht zur späteren Fachbereichswahl in Neurologie und / oder Psychiatrie / Psychosomatik und im Bereich der Psychiatrie zu ersten Erfahrungen im
Pflegepraktikum. Es galt Aussagen zu Prädiktoren und Wahrnehmung zu treffen.
Die hier vorliegende Studie befasst sich mit der Topografie der Fossa pterygopalatina des Menschen unter Berücksichtigung alters- und geschlechtsspezifischer Unterschiede. Die Studie basiert auf der Untersuchung von insgesamt 114 DVT-Datensätzen erwachsener Probanden beiderlei Geschlechts. Basierend auf den Rohdatensätzen wurden mit Hilfe der NewTom 3G Software (QR NNT Version 2.11 Professional ©) axiale und sagittale Schnitte der DVT-Aufnahmen mit einer Schichtdicke von 0,5 mm erstellt. Nach Festlegung geeigneter Messebenen und Tangenten wurden verschiedene Strecken- und Winkelmessungen vorgenommen, um die Lage der Fossa pterygopalatina im Raum besser beschreiben zu können. Im Mittelpunkt dieser Studie standen die Abstände verschiedener Strukturen der Fossa pterygopalatina zur Median-Sagittal-Ebene und zum anteriorsten Knochenpunkt. Zur Beurteilung des Geschlechtsdimorphismus wurden die Messdaten einem t-Test unterzogen. Um eventuelle Unterschiede zwischen den Altersgruppen aufzeigen zu können, wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt. Zusätzlich wurde eine Korrelations- und Regressionsanalyse auch unter Berücksichtigung verschiedener Gesichtsschädelmaße durchgeführt und zur Beurteilung von Seitenunterschieden ein Symmetriequotient bestimmt. Mit Hilfe der vorgenommenen Abstandsmessungen der Fossa pterygopalatina zu definierten Knochenpunkten lässt sich die Topografie der Fossa näher beschreiben. In Bezug auf die Medianebene des Kopfes liegt das Foramen rotundum am weitesten lateral. Etwas weiter medial vom Foramen rotundum projiziert sich der Canalis palatinus major, gefolgt vom Foramen sphenopalatinum. Am weitesten medial liegt der Canalis pterygoideus. Die Abstände der Strukturen der Fossa pterygopalatina zu anterioren Knochenpunkten zeigen, dass sich der Eingang der Fossa in den Canalis palatinus major auf den Bereich der fazialen Kieferhöhlenwand projiziert. Das Foramen sphenopalatinum und der Canalis pterygoideus hingegen projizieren sich auf den Processus frontalis der Maxilla. Das Foramen rotundum projiziert sich auf den Übergang zwischen dem medialen und inferioren Margo orbitalis. Für einen Großteil der in dieser Studie erhobenen Parameter konnten wir einen signifikanten Geschlechtsdimorphismus zugunsten der männlichen Probanden nachweisen. Für die erhobenen Höhenparameter ist der Geschlechtsdimorphismus stets stärker ausgeprägt als für die Abstandsmessungen der Fossa pterygopalatina zur Median-Sagittal-Ebene und zum anteriorsten Knochenpunkt. Zwischen den verschiedenen Altersgruppen konnten für keine Parameter signifikante Unterschiede festgestellt werden. Die durchgeführte Korrelationsanalyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen den in dieser Studie ermittelten Abstandsmessungen der Fossa pterygopalatina und verschiedenen Schädelmaßen hin. Die Regressionsanalyse deutet auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Distanz des Foramen rotundum zum anteriorsten Knochenpunkt und der Schädelbasislänge hin. Inwieweit dieser Zusammenhang auch für andere Populationen gilt, sollte in weiterführenden Studien untersucht werden. Mit Hilfe der hier vorliegenden Daten ist es möglich, ausgehend von definierten und tastbaren Knochenpunkten am Gesichtsschädel, die Position der einzelnen Foramina und Kanäle der Fossa pterygopalatina von diesen Knochenpunkten direkt abzuschätzen. Damit können diese Untersuchungsergebnisse ein Hilfsmittel für die intraoperative Orientierung darstellen. Da für die in dieser Studie erhobenen Parameter eine annähernde Symmetriegleichheit nachgewiesen werden konnte, können zukünftig die Ergebnisse der rechten und linken Fossa pterygopalatina gleichrangig betrachtet werden. Die hier vorliegende Studie erlaubt eine Aussage über die Topografie der Fossa pterygopalatina des Menschen in Bezug auf die Raumebenen. Zudem liefert sie Grundlagen für weitere vergleichende Studien an anderen menschlichen Populationen und nicht-menschlichen Primaten.
The highly oncogenic alphaherpesvirus Marek’s disease virus (MDV) causes immense economic losses in the poultry industry. The main targets of in vivo MDV infection are primary B and T lymphocytes. The cytolytic infection of B cells leads to depletion of lymphoid cells results in severe immunosuppression. Infected B cells recruit and activate T cells. The close interaction between B cells and T cells enables efficient intercellular transfer of MDV. During infection of T cells, the virus enters a latent state. Infection of T cells can lead to transformation of these cells and formation of lymphoma, which manifest in various visceral organs. This study aimed at the characterization of the proteomes of MDV-infected lymphocytes during the lytic and latent phases of infection.
Previous in vitro studies concerning the MDV pathogenesis and host-virus interactions have been mainly conducted with primary fibroblasts or kidney cells, due to the short lifespan of primary lymphocytes in cell culture. Recently, a cultivation system has been established that extents the lifespan of primary lymphocytes through the addition of cytokines to the growth medium. This allowed the infection of B cells in vitro and to conduct quantitative proteomic analysis of primary lymphocytes. Infection with GFP labelled virus recombinants allowed the isolation of infected cells by FACS for the proteome analysis of MDV infected B lymphocytes. An efficient quantitative proteomic workflow was developed, which consisted of a filter-aided (FASP) digest of the extracted proteins, followed by differential dimethyl chemical labeling of the peptides for quantitative evaluation prior to LC-MALDI TOF/TOF mass spectrometry. Only few alterations of the protein and transcript expression profiles were observed after infection of primary B cells with the very virulent RB-1B and the live-attenuated vaccine strain CVI988/Rispens. Relevant changes in relative protein levels were found for only twelve and six interesting host proteins after RB1B and CVI988 infection, respectively. However, the regulations were confirmed by inspection of the spectra from all experiments. The identified candidates play a role in immune response, translation and inflammatory response.
To confirm the potential infection markers, RNA-seq analysis of three biological replicates of each RB-1B -, CVI988- and mock-infected B cells was performed. Eighty expressed MDV transcripts could be identified, which were associated with lytic infection. The same MDV proteins were identified after infection with RB-1B or CVI988. However, transcriptome and proteome analysis of MDV-infected primary B cells showed only poor correlation. This indicates that the changes in protein expression profiles are mostly due to posttranscriptional events. Infection marker candidates were identified by the RNA-seq analysis, for which the gene expression was altered by MDV infection. Although almost 12,000 transcripts were identified, only few transcript levels changed markedly after MDV infection. The biological processes immune response, apoptotic process, signal transduction, cell migration and response to virus were enriched after MDV infection. The RNA-seq results confirm the observation that alterations of protein levels early after MDV infection are rare.
Most notably, MDV induces transformation of lymphocytes leading to malignant T-cell lymphomas in visceral organs with mortalities of up to 100 %. While several factors involved in MDV tumorigenesis have been identified, the transformation process is not fully understood. Therefore, we set out to fill this knowledge gap using proteome analysis of transformed T-cells ex vivo. In addition, the role of the viral telomerase RNA during transformation was assessed by comparison of tumors that had formed after infection with WT-virus or a telomerase RNA negative mutant. A major obstacle for tumor proteome analyses is the preparation of sufficient amounts of homogenous tumor tissue, as tumors appear with a dispersed morphology in the affected organs. The quantitation of cell types within the tumors indicated varying portions of hepatocytes, connective tissue, and CD3+ lymphocytes even with the same virus strain in different animals. However, the ∆vTR-induced tumors contained lower levels of hepatocytes and higher levels of CD3+ lymphocytes compared to WT tumors in all tested tumor samples. Thus, ∆vTR tumors were chosen for determination of differences in protein expression profiles of tumors and naïve T cells for their lower content of liver cells. We developed a workflow for the proteome analysis of T cell tumors from livers of MDV-infected chickens. Samples included laser capture micro-dissected tissue cuts from tumors and surrounding healthy liver tissue as well as naïve T-cells prepared from thymus. To enable quantitative proteome analysis, samples were digested using the FASP protocol and peptides were isotope-coded by differential dimethyl labeling. To improve proteome analysis peptides were fractionated by preparative isoelectric focusing prior to nano-HPLC MALDI/TOF-TOF mass- spectrometric analysis.
Proteomic analyses of LCM dissected ΔvTR tumor compared to naïve T cells, the main targets of transformation, identified nineteen potential transformation markers but again only minor changes in relative levels were observed. Several of the identified markers could also be verified by RT-qPCR on transcript level. The identified transformation candidates were associated with nucleosome assembly, regulation of transcription, inflammatory response, immune response and oxidation-reduction process.
However, further functional analyses are necessary to fully elucidate the role of the identified markers during MDV infection and transformation.
With improvements in breast imaging, mammography, ultrasound and minimally invasive interventions, the detection of early breast cancer, non-invasive cancers, lesions of uncertain malignant potential, and benign lesions has increased. However, with the improved diagnostic capabilities comes a substantial risk of false-positive benign lesions and vice versa false-negative malignant lesions. A statement is provided on the manifestation, imaging, and diagnostic verification of isolated benign breast tumours that have a frequent manifestation, in addition to general therapy management recommendations. Histological evaluation of benign breast tumours is the most reliable diagnostic method. According to the S3 guideline and information gained from analysis of the literature, preference is to be given to core biopsy for each type of tumour as the preferred diagnostic method. An indication for open biopsy is also to be established should the tumour increase in size in the follow-up interval, after recurring discrepancies in the vacuum biopsy results, or at the request of the patient. As an alternative, minimally invasive procedures such as therapeutic vacuum biopsy, cryoablation or high-intensity focused ultrasound are also becoming possible alternatives in definitive surgical management. The newer minimally invasive methods show an adequate degree of accuracy and hardly any restrictions in terms of post-interventional cosmetics so that current requirements of extensive breast imaging can be thoroughly met.
Entwicklung und klinische Anwendung einer röntgenfreien dreidimensionalen kephalometrischen Analyse
(2018)
Zweidimensionale Röntgenkephalometrie, die in der kieferorthopädischen Praxis mittels FRS durchgeführt wird, weist neben der Strahlenbelastung weitere Nachteile wie Ungenauigkeiten und Projektionsfehler auf und erlaubt keine differenzierte Analyse der rechten und linken Gesichtshälfte. Das noXrayCeph® ermöglicht röntgenfreie dreidimensionale Kephalometrie im Maßstab 1:1 basierend auf Magnetfeldinduktion und könnte dem FRS damit in vielen Aspekten überlegen sein. Die zugehörige Software DirectCeph® verrechnet die Messwerte zu bekannten zweidimensionalen kephalometrischen Analysen, wobei die Lage bestimmter Messpunkte im Schädelinneren näherungsweise berechnet wird. Das stellt eine mögliche Fehlerquelle dar und schöpft das Potential der dreidimensionalen Analyse nur ungenügend aus.
Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer neuen röntgenfreien dreidimensionalen kephalometrischen Analyse für das noXrayCeph®, die sich auf direkt erfassbare Messpunkte beschränkt sowie die Anwendung auf eine Gruppe junger kaukasischer eugnather Probanden. Zuvor sollten die Messgenauigkeit, die Wiederholpräzision des Geräts und die Reproduzierbarkeit der Messkoordinaten untersucht werden.
Die Messgenauigkeit und Wiederholpräzision wurden durch Messreihen an einem Schädelmodell und einem Dummy bestimmt. Anschließend wurden 10 Probanden jeweils dreimal von drei Untersuchern mit dem noXrayCeph® vermessen. Aus diesem Datensatz konnte die Wiederholpräzision und Reproduzierbarkeit der Messpunkte am Probanden bestimmt werden. Eine neue Analyse für das noXrayCeph® wurde entwickelt. Sie umfasst 13 Parameter, die Auskunft über vertikale, sagittale, transversale und dentale Winkel bzw. Streckenverhältnisse geben. Diese Analyse wurde auf 34 junge eugnathe kaukasische Erwachsene angewandt. Eine Korrelations- sowie eine multiple Regressionsanalyse wurden durchgeführt, um statistische Beziehungen zwischen den einzelnen Parametern zu untersuchen.
Die Messgenauigkeit des noXrayCeph® liegt in einem Bereich von 0,036 mm bis 0,668 mm. Am vormarkierten Dummy lassen sich 79 % und am nicht-vormarkierten Dummy 51 % der Messpunkte mit einer Standardabweichung unter 1 mm reproduzieren. Die Wiederholgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messpunkte am Patienten ist für die meisten Messpunkte gut bis sehr gut und scheint abhängig von der Lage der Messpunkte und der Erfahrung des Behandlers. Einige wenige Mess¬punkte lassen sich nur schwer reproduzieren und sollten nicht in eine kephalometrische Analyse einfließen. Tendenziell zeigt sich eine höhere Ungenauigkeit in der y-Koordinate verglichen mit der x-und z-Koordinate. Die Analyseparameter der eugnathen Erwachsenen sind untereinander zum Teil hoch korreliert. Die multiple Regressionsanalyse zeigt signifikante statistische Beziehungen zwischen mehreren Analyseparametern, sodass eine Tabelle mit harmonischen Wertekombinationen und eine Harmoniebox (vgl. Segner und Hasund 1998) er¬stellt werden konnten.
Das noXrayCeph® bleibt ein vielversprechendes diagnostisches Hilfsmittel, das präzise dreidimensionale röntgenfreie kephalometrische Messungen am Patienten ermöglicht. Es zeigt sich, dass sich Erfahrung und Sicherheit im Umgang mit dem Gerät positiv auf die Wiederholgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messpunkte auswirken und damit Einfluss auf die Analyseergebnisse besitzen.
Abstract
Background: Behavior management techniques (BMT) are essential in order to
achieve a successful dental treatment with a minimum amount of stress in paediatric
dentistry, but parents are not equally accepting different advanced BMT.
Purpose: To investigate the differences in parental acceptance of advanced
behavior management techniques between University of Greifswald/Germany and
Jordan University/Jordan.
Methods: Parents of the children treated in the pedodontic departments at the
University of Greifswald/Germany and Jordan University/Jordan rated their
acceptance level of four advanced behavior management techniques (passive
restraint, active restraint, nitrous oxide sedation and general anesthesia) for normal
treatment, and for urgent treatment using a five points Likert scale. 200 parents (100
in each university) completed the questionnaire forms for analysis.
Results: Nitrous oxide sedation was rated the most accepted technique in
Greifswald and Jordan (mean 3.78±1.34; 3.22±1.50, respectively). The least
acceptable technique in Greifswald was passive restraint (2.05±1.18) and in Jordan
general anesthesia (2.11±1.30). The parents in Greifswald are significantly more
accepting nitrous oxide sedation than parents in Jordan (p=0.010), while parents in
Jordan are significantly more willing to accept passive restraint (p=0.001). The
acceptance of all advanced behavior management techniques increased significantly
in both groups when the treatment is urgent (p≤0.05),
Conclusions: Parental culture and the urgency of the treatment affect the
acceptance to different behavior management techniques. Moreover, the parental
attitude to the pharmacological technique has changed, as nitrous oxide sedation
generally appears to be the most preferred advanced technique in both groups.
Hintergrund und Zielsetzung: Mecklenburg-Vorpommern (MV) ist eine Region, die mit landschaftlichen Vorzügen punkten kann. Allerdings gilt es auch hier – wie in Gesamtdeutschland – sich dem Fachkräftemangel in den Gesundheits- und Pflegeberufen zu stellen. Deshalb war es die Zielsetzung der Arbeit, die Gegenstandsbereiche Stimmungen, Erwartungsbilder und Zukunftspläne von jungen Erwachsenen während ihrer Ausbildungszeit im noch bestehenden Bildungsgang Gesundheits- und Krankenpflege vor dem Start der generalistischen Pflegeausbildung zu untersuchen.
Methode: Die Studie orientierte sich am Forschungsansatz der Triangulation, bei dem sowohl quantitative als auch qualitative Erhebungsmethoden verwendet werden. An der schriftlichen Befragung nahmen im Jahr 2015 78 Schüler (70,5% weiblich) im 3. Ausbildungsjahr der Beruflichen Schule an der Universitätsmedizin Greifswald und der Außenstelle Wolgast teil. Von ihnen erklärten sich wiederum 35 Probanden zur Durchführung eines problemzentrierten Interviews bereit.
Ergebnisse: Die mittels exploratorischer Hauptkomponentenanalysen identifizierten Skalen Stimmung, Erwartungserfüllung, Anforderungen, Erwartungshaltung und Zukunftspläne spiegeln zusammenfassend die Ergebnisse auf Variablenebene wider und ergeben insgesamt recht positive Mittelwerte zwischen 1,29 und 2,31 („1“ positivster Wert zugunsten und „4“ negativster Wert zuungunsten der betreffenden Skalen). Die Erwartungserfüllung – bezogen auf die Berufsausbildung und das Berufsbild – weist mit einem Mittelwert von 2,31 die deutlichsten Potenziale auf. Durch eine Schülerklassifikation wird, mehr als auf der Variablenebene, deutlich, dass am Ende der Ausbildungszeit 52,6% der Schüler ihre Zukunft in der Pflege und in MV sehen. Bei den Interviews verringert sich dieser Anteil jedoch auf 22,8% (Pflege direkt am Patienten in MV, ohne Angabe von Studienwünschen). Mit der Pearson-Korrelation lassen sich auf Skalenebene positive signifikante Zusammenhänge (p<0,05) zwischen den Gegenstandsbereichen nachweisen, wobei sich die stärksten Zusammenhänge zwischen Stimmung – Erwartungserfüllung (r=0,707, p<0,001) und Stimmung – Zukunftsplänen (r=0,663, p<0,001) zeigen.
Fazit und Ausblick: Trotz vieler positiver Ergebnisse sollten die Anteile im Negativbereich berücksichtigt und nicht verkannt werden, denn die Absicherung der Pflege in MV stellt sich weiter kritisch dar. „Pflege pflegen“ und „Gesundheit leben“ bleiben wichtige Themen. Neben den konstatierten Pflegebedingungen führt aber auch der Wunsch, sich weiterqualifizieren zu wollen, zu der Pflegefluktuation. Bemerkenswert ist die spürbare Verbundenheit zum Land. MV sollte dennoch die Wünsche von jungen Erwachsenen nicht aus den Augen verlieren: ausbaufähige Berufs- und Freizeitattraktivität sowie Verkehrsanbindungen zwischen den Städten bei Naturerhalt. Dies sind vermutlich langfristig entscheidende Investitionen, die positiv zurückwirken können.
Class I and class II glutaredoxins (Grxs) are glutathione (GSH)-dependent proteins, that function as oxidoreductases (class I) or mediate cellular iron trafficking (class II). Some members of class I Grxs like human Grx2 are able to complex a [2Fe-2S] cluster and form a dimeric holo complex, which renders them catalytically inactive and is the basis for their function as redox sensors. Class II Grxs like human Grx5 also complex [2Fe-2S] clusters, however these proteins transfer the clusters to other proteins. Both functionally distinct classes share a similar thioredoxin fold and conserved interaction sites for the non-covalently binding of GSH, which is required to complex the [2Fe-2S] cluster. Furthermore, the proteins from both classes contain a highly nucleophilic active site cysteine that would allow both classes to catalyze GSH-dependent oxidoreduction reactions. Despite of these similar features, only class I Grxs are able to form a mixed disulfide with GSH and to reversibly transfer it to protein thiols (de-/glutathionylation). Interestingly, neither class I Grxs nor class II Grxs can effectively compensate the loss of an essential member of the other class. Even though some structural differences were described earlier, the basis for their different functions remained unknown. In particular, the lack of catalytic activity of class II Grxs as oxidoreductases could not be explained. Here, we demonstrate that the different conformations of a conserved lysyl side chain are the molecular determinant of the oxidoreductase or Fe-S transfer activity of class I and II Grxs, respectively. A specific loop structure that is conserved in all class II Grxs determines one lysyl conformation that prevents the formation of a mixed disulfide of the active site cysteinyl thiol with GSH. Using engineered mutants of hGrx2 and hGrx5, we demonstrated that the exchange of the distinct loop between the classes results in a loss of oxidoreductase function of class I hGrx2 and the gain of oxidoreductase activity of class II hGrx5. The altered GSH binding mode also profoundly changes the [2Fe-2S] cluster binding of the engineered mutants and thereby also influences stability of the holo complexes, a pre-determinant for [Fe-S] cluster transfer activity. With the minor shift of 2 Å in a conserved lysyl side chain orientation we were not only able to modify the catalytic activity of two small human mitochondrial proteins, but on a much larger scale also provided evidence for the previously unknown structural basis that determines the function of all class I and class II Grxs.
The oxidoreductase activity of hGrx2 was also analyzed in vivo in a model of doxorubicin cell toxicity. Applying a mass spectrometrical approach, we identified various mitochondrial proteins as targets for redox regulation. Furthermore, our results gave reason to reconsider some common assumptions regarding doxorubicin-induced apoptosis and the protective function of mitochondrial Grx2.
Zielsetzung: Die antimikrobielle Wirksamkeit von kaltem Atmosphärendruckplasma(CAP), auch als gewebeverträgliches Plasma (TTP) bezeichnet,könnte eine aussichtsreiche Option zur Eradikation von Methicillinempfindlichen ebenso wie von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Stämmen sein, die oft chronische Wunden kolonisieren. Bisher wurde der Einfluss von CAP auf die Antibiotikaempfindlichkeit von S. aureus kaum untersucht. Da eine Veränderung der Antibiotikaempfindlichkeit für die Wundbehandlung relevant sein könnte, sollte der Einfluss von CAP auf die Empfindlichkeit verschiedener S. aureus-Stämme gegen unterschiedliche Antibiotika untersucht werden.
Methode: Im Agardiffusionstest wurden Antibiotikatestplättchen mit Cefuroxim, Gentamicin, Oxacillin, Vancomycin, Ciprofloxacin, Co-Trimoxazol, Clindamycin und Erythromycin eingesetzt. Die Teststämme wurden auf Agar ausplattiert und mit CAP exponiert, bevor die Testplättchen aufgelegt wurden. Nach 24 h Bebrütung wurden die Inhibitionszonen gemessen und statistisch auf Unterschiede geprüft.
Ergebnisse: In den meisten Fällen war die Einfluss von CAP auf die Antibiotikaempfindlichkeit zu vernachlässigen. Für zwei Stämme wurde die Empfindlichkeit gegenüber β-Lactam-Antibiotika signifikant herabgesetzt.
Schlussfolgerung: Da CAP die Antibiotikaempfindlichkeit beeinflussen kann, sollten vor beabsichtigter kombinierter lokaler CAP-Behandlung und gleichzeitiger systemischer Antibiotikagabe Interaktionen in vitro untersucht werden, um unerwünschte Kombinationseffekte auszuschließen.
Im Rahmen einer prospektiven Studie von Mai 2012 bis Juni 2013 an 206 Patienten mit lumbalem Facettensyndrom an der Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie wurde die Symptomlinderung durch eine stationäre Komplextherapie mit Bildwandler verstärkten Facetteninfiltrationen anhand standardisierter Fragebögen (im Folgenden: Funktionsfragebogen Hannover Rücken, Oswestry Disability Index, Numerische Rating-Skala für Bein- und Rückenschmerz, Center for Epidemiological Studies - Depression Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale - deutsche Version, Fragebogen zur Lebenszufriedenheit-Module, SF-12 Health Survey) zu den drei Zeitpunkten vor Infiltration (T1), nach Abschluss der Infiltration – „kurzfristig“ (T2), sowie vier bis sechs Wochen nach Infiltration – „mittelfristig“ (T3) erhoben. Die Patienten wurden entsprechend des Vorhandenseins einer Deformität (in Form einer degenerativen [adulten] Skoliose/ Spondylolisthese) in zwei Gruppen unterteilt und deren Ergebnisse verglichen. Bei 115 Patienten bestand zum Untersuchungszeitpunkt keine Wirbelsäulendeformität, bei 91 Patienten bestand eine Wirbelsäulendeformität. Als statistisches Verfahren kam der Kruskal-Wallis-Test zum Einsatz, mit dem getestet wurde, ob zwischen den zwei Gruppen zu den drei Befragungszeitpunkten signifikante Unterschiede bestanden. Innerhalb einer jeden Gruppe wurden die drei Befragungszeitpunkte untereinander mithilfe des Vorzeichen-Rang Tests auf signifikante Unterschiede getestet. Betrachtet man die wesentlichen Ergebnisse, so zeigt sich, dass das subjektive Schmerzempfinden (NAS-Rücken, NAS-Bein) durch die Therapie signifikant kurz- und mittelfristig sinkt. Hierbei spielt das Vorliegen einer Wirbelsäulendeformität keine Rolle. Die körperliche Funktionsfähigkeit (FFbH-R, ODI) steigert sich signifikant kurz und mittelfristig bei Patienten ohne Deformität, die Gruppe mit Deformität profitiert nur kurzfristig und weist zu beiden Nachuntersuchungszeitpunkten signifikant schlechtere Funktionswerte auf. Die Fragebögen zur depressiven Symptomatik weisen einen kurz- und mittelfristigen Rückgang der depressiven Symptome ohne Gruppenunterschied auf (CES-D), wobei ein Fragebogen (HADS-D) Hinweise auf eine Unterlegenheit der Patienten mit Deformität zum Untersuchungszeitpunkt T3 gibt. Keine signifikanten Veränderungen und Gruppenunterschiede kann der Score zur allgemeinen Lebenszufriedenheit ausmachen, während die Zufriedenheit mit der Gesundheit sich bei allen Patienten kurzfristig und bei Patienten ohne Deformität auch mittelfristig verbessert, wobei diese nur präinterventionell eine signifikant bessere Zufriedenheit zeigen.
Aufgrund dessen sind bei lumbaler Infiltrationstherapie eines Facettensyndroms, insbesondere zur Prognose der Entwicklung der körperlichen Funktionsfähigkeit, die biomechanischen Veränderungen zu beachten. Unabhängig vom Vorliegen einer Deformität hingegen ist die durch die Therapie signifikant verminderte subjektive Schmerzwahrnehmung. Weiterhin gibt das Vorhandensein einer Deformität, in verschiedener Ausprägung im jeweiligen Score, Hinweise auf die Dauer der Symptomverbesserung.
Currently, plastic materials are an integral part of our lives, but their production mostly bases on fossil fuels or derivatives, which resources are decreasing. Extraction and processing of non-renewable resources have also negative impact on environment. One of the most promising and environmentally friendly approaches is use of microorganism. This PhD dissertation presents the non-conventional yeast Arxula adeninivorans as a host for production of bio-based and biodegradable poly(hydroxyalkanoates) plastics poly(hydroxybutyrate) and co-polymer poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate). Additionally, the constructed yeast strain was able to secrete enantiomerically pure (R)-3-hydroxybutyric acid.
The production of PHAs requires three enzymes: β-ketothiolase, acetoacetyl-CoA reductase and PHA synthase. The strategy followed in this project was divided into two parts. While all three enzymes are responsible for intracellular production of PHA polymer, first two only lead to secretion of (R)-3-HB into culture media, which was used in a first stage of work to establish and optimize polymer production. Both, different bacterial strains and yeast A. adeninivorans were taken into account in screening of the genes encoding aforementioned enzymes. Bacterial genes were chemically synthesized using codon optimization pattern and endogenous genes were obtained using PCR and genomic DNA template from A. adeninivorans LS3 wild-type strain. Each gene was cloned into Xplor2 vector between TEF1 constitutive promoter and PHO5 terminator. Vector containing both thiolase and reductase genes was used for A. adeninivorans transformation.
The best combination of heterologous genes was overexpression of β-ketothiolase gene from Clostridium acetobutylicum and acetoacetyl-CoA reductase gene from Cupriavidus necator which led to secretion of 4.84 g L−1 (R)-3-HB, at a rate of 0.023 g L−1 h−1 over 214 h in shaking flask cultivation. Further optimization by fed-batch culturing with glucose as a carbon source did not improve (R)-3-HB secretion, but the rate of production was doubled to 0.043 g L−1 h−1 [3.78 g L−1 of (R)-3-HB at 89 h].
The product of acetoacetyl-CoA reductase is (R)-3-HB-CoA and further removing of CoA moiety is needed for acid secretion into culture media. A. adeninivorans is able to conduct this process without any additional modification but the conversion rate is unknown. Two thioesterases, cytosolic TesBp encoded by TesB gene from E. coli and mitochondrial ATes1p encoded by ATES1 gene from A. adeninivorans, were analysed to enhance secretion process. Additionally, a cytosolic version of ATES1 gene (ATES1cyt) was tested. All three genes were expressed in A. adeninivorans cells under TEF1 constitutive promoter together with thiolase and reductase genes. Despite detected enzymatic activity the yield of (R)-3-HB synthesis and secretion was not increased. Moreover, overexpressed thioesterases negatively influenced cell growth, indicating that they act on other metabolic components. The results provided two sets of information, first, the endogenous secretion system is sufficient for (R)-3-HB production; second, further screening of suitable genes needs to be performed.
Based on optimization of (R)-3-HB synthesis, thiolase gene (thl) from C. acetobutylicum and reductase gene (phaB) from C. necator were chosen to combine with PHA synthase gene (phaC) for creating the PHB-V producing strain. The PHA synthase expression module, containing TEF1 promoter and PHO5 terminator, was cloned into Xplor2 vector together with thiolase and reductase expression modules and used for A. adeninivorans transformation. The engineered strain accumulated up to 7.47% PHB of dcw. During the set of cells passaging A. adeninivorans lost the ability to accumulate polymer with maximal 23.1 % of primary accumulation level. Additionally, use of a vector including hygromycin B antibiotic resistance marker (instead of auxotrophic marker in Xplor2) did not improve polymer accumulation and stability.
To counteract the effect of loss of accumulation stability, phasin gene (phaP1), originated from C. necator, was introduce together with PHA pathway genes. First screening cultivations resulted in stabilizing of polymer production reaching 9.58 % PHB of dcw and only 12.0 % loss of production ability. Further experiments increased PHB content with 19.9% PHB of dcw (3.85 g L-1) after 180 h of cultivation using rich medium. Use of another thiolase gene, the second thiolase from C. necator (bktB), which theoretically should induce production of PHBV copolymer, led to accumulation only 11.4% PHB of dcw after 139 h and no PHV fraction was detected.
Variation of the ratio between flask volume and amount of media influences the level of aeration. Importantly, decrease of aeration level significantly increased polymer synthesis. Additionally, PHB-V copolymer accumulation has been induced by use of different carbon source co-substrates. Use of rich media supplemented with ethanol allow the strain with thl thiolase to accumulate up to 42.9 % PHB of dcw without PHV fraction and with bktB thiolase to 30.5 % PHB of dcw. Nevertheless, despite of lower total amount of polymer, supplementation with 1-propanol allow both strains to accumulate PHB-V copolymer with 7.30 %mol and 22.5 %mol of PHV for thl and bktB strains, respectively.
Optimization based on genetic engineering further enhanced polymer production yield led to exceeding of 50 % PHB-V of dcw. For doubling the gene dosage, PHA synthesizing strains of A. adeninivorans were again transformed with Xplor2 vector containing PHA pathway genes. Resulting strains exhibited twice the level of enzymatic activities of thiolase and reductase compared with strains transformed once with expression vector. In a shaking flask experiment the strain transformed twice with vector containing bktB thiolase reached after 240 h 52.1% PHB-V of dcw (10.8 g L-1) with 12.3 %mol of PHV fraction which is the highest level found in yeast. As another genetic approach, a fusion strain has been created. Two different strains have been established and merged using protoplast fusion technique. Doubling of genetic material resulted in similar level of copolymer produced by Arxula as in former experiments (50.2% of dcw, 10.7 g L-1).
Culture conditions were optimized in controllable cultivation using fed-batch mode. Although optimal oxygen and pH level and continuous carbon source and nitrogen feeding were maintained, final polymer level in % of dry mass was around three times lower than for shaking flask experiment. Nevertheless, efficient growth of Arxula in fed-batch mode led to increase of total copolymer level in g L-1 (16.5 g L-1 compare to 10.8 g L-1 for shaking flasks) showing the feasibility of using Arxula strain for up-scaling production of copolymer.
Acetyl-CoA is a main precursor in synthesis of PHB-V copolymer and change of its pool was investigated. ATP citrate lyase is a cytosolic enzyme converting citrate into oxaloacetate and acetyl-CoA, supporting the biosynthesis of fatty acids. Two genes encoding Acl subunits from Aspergillus nidulans (AnAcl1 and AnAcl2) were again cloned into Xplor2 vector and transformed into A. adeninivorans PHA producing strain. Despite of higher enzymatic activity of AnAclp, accumulation of polymer was around three times higher for control without expression of lyase genes. Expectedly, the strain expressing AnAcl1/2 genes accumulated larger amount of each stearic, palmitic and oleic acid in both standard and fatty acid inducing conditions (lower nitrogen level). Thus, overexpression of AnAcl1/2 genes in A. adeninevorans cells may improve biosynthesis of fatty acids but is ineffective for PHB polymer accumulation.
The aim of the project was use of starch-based media, manufactured as by-products, for polymer production. Genetically engineered Arxula strains were cultivated using these media instead of glucose-based media. Although yeast cells were both able to secrete (R)-3-HB and to accumulate PHB, the yield was lower than for previous media. Additionally, only trace of PHV was found at the end of cultivation time when 1-propanol was supplemented. Obtained results showed that use of cheaper media is a promising approach to decrease production costs but further optimization needs to be performed especially for extended scale of production.
Determination of produced copolymer has been done based on microscopic analysis and studies of physical and chemical properties. Results revealed that Arxula accumulated PHA polymer in cytosolic granules with a similar size range compared to the ones produced by bacteria. The physicochemical study showed that produced polymer exhibited slightly different properties in comparison to bacterial polymer with similar content of PHV, i.e. very-low molecular mass, higher melting and glass transition temperature.
All above results showed that A. adeninivorans is a promising host for PHB-V production. Expression of phasin greatly increased production and stability of polymer, which led to an accumulation level never found before in yeast. Further optimization in higher production scale using cheap starch-based media may establish Arxula strain as a valuable tool for industrial production of PHB-V copolymer.
Optomechanical (om) systems are characterized by their nonlinear light-matter interaction. This is responsible for unique dynamic properties and allows the detection of a variety of classical and quantum mechanical phenomena on a microscopic as well as on a macroscopic scale. In this work we have studied the dynamic behavior of two laser-driven om systems, the single om cell ("cavity optomechanics / membrane-in-the-middle setup") and a two-dimensional hexagonal array of these cells ("om graphene"). The first case was motivated by the possibility to detect the transition from quantum mechanics to classical mechanics directly on the basis of the dynamic behavior. For this we focus on multistability effects of the optical and mechanical degrees of freedom, that are modeled by harmonic oscillators. Our description is based on the quantum optical master equation, which takes into account the environmental interaction assuming a vanishing temperature. As a consequence of decoherence, the dynamics occur near the semiclassical limit, i.e. it is characterized by quantum fluctuations. The quantum-to-classical transition is realized formally by rescaling the equations of motion. In the classical limit, quantum fluctuations disappear and the mean field equations were evaluated by analytical and numerical methods. We found that classical multistability is characterized by stationary signatures on the route to chaos, as well as by the coexistence of single-periodic orbits for the mechanical degree of freedom. The latter point was extensively evaluated by means of a self-consistent approach. For the dynamics in the quantum regime quantum fluctuations cannot be neglected. For this purpose, the master equation was solved by means of a numerical implementation of the Quantum State Diffusion (QSD) method. Based on Wigner and autocorrelation functions, we were able to show that quantum multistability is a dynamic effect: chaotic dynamics is suppressed and there is a time-dependent distribution of the phase space volume on classical simple-periodic orbits. The results can be interpreted within a semiclassical picture, which makes use of the single QSD quantum trajectory. Accordingly, the quantum-classical transition is explained as a time-scale effect, which is determined by tunneling probabilities in an effective mean-field potential. The subject of the second part of the work is the transport of low-energy Dirac quasiparticles in om graphene, propagating as light and sound waves. For this purpose, we investigated the scattering of a plane light wave by laser-induced photon-phonon coupling planar and circular barriers. The starting point is the om Dirac equation, which results from the continuum approximation of the Hamiltonian description of the two-dimensional array near the semiclassical limit. This work was motivated by the rich and interesting relativistic transport and tunneling phenomena found for electrons in graphene, which now appear in a new way. The reason is the presence of the new spin degree of freedom, which distinguishes the optical and mechanical excitations. In this spin space, the om interaction can be understood as a potential, which in our analysis consists of a time-independent and a time-dependent sinusoidal part. For the first case of a static barrier, the transport is elastic and is characterized by stationary scattering signatures. After solving the scattering problem via continuity conditions we were able to identify different scattering regimes depending on scattering parameters. In addition to relativistic phenomena such as Klein tunneling, simple parameter variation allows to use the barrier as a resonant light-sound interconverter and angle-dependent emitter. For the oscillating barrier, the transport is inelastic and is characterized by dynamic scattering signatures. To solve the time-periodic scattering problem, we have applied the Floquet theory for an effective two-level system. As a result of the barrier oscillation, photons and phonons can get and give away energy portions in the form of integer multiples of the oscillation frequency. The interference of short (classical) and long-wave (quantum) components leads to mixing of the scattering regimes. This allows to use the barrier as a time-periodic light-sound interconverter with interesting radiation characteristics. In addition, we have argued that the oscillating barrier provides the necessary energetic conditions for detecting zitterbewegung.
Die Atherosklerose ist eine weit verbreitete, mit dem Alter zunehmende Erkrankung der Gefäße, die schwerwiegende Folgeerkrankungen auslösen kann. Zu den Hauptrisikofaktoren gehören Störungen im Lipidstoffwechsel. Insbesondere erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut fördern die Entstehung von atherosklerotischen Läsionen in der Gefäßwand.
Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR) spielen in vielen verschiedenen entzündlichen Prozessen unseres Körpers eine große Rolle, dabei ist der PAR-2 aktuell weniger gut erforscht. Der PAR-2 wird durch die Serinprotease Faktor Xa aktiviert und vermittelt proinflammatorische Antworten. Eine wesentliche Rolle des PAR-2 im Lipidstoffwechsel ist derzeit nicht bekannt. Aus der Arbeit von Frau Dr. Flößer war eine Zunahme des Körpergewichts, sowie erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel, bedingt durch den Knockout des PAR-2 und des ApoE-Gens bekannt. Dadurch wurde ein Einfluss des PAR-2 auf den Lipidstoffwechsel vermutet.
Das LIGHT-Protein wurde sowohl im Zusammenhang mit atherosklerotischen Läsionen, als auch im Rahmen des Lipidstoffwechsels beschrieben. Ebenso ist eine Interaktion des LIGHT-Proteins mit dem PAR-2 bekannt. Demnach ergab sich die Vermutung, dass der Einfluss des PAR-2 auf den Lipidstoffwechsel über das LIGHT-Protein erfolgt.
Die Analyse der Expression der mRNA in vier verschiedenen Mauslinien ergab eine signifikante Reduktion der Expression der mRNA des LIGHT-Proteins und der Expression der mRNA seiner beiden Rezeptoren HVEM und LTβ-Rezeptor. Da ebenfalls bereits ein Einfluss des LIGHT-Proteins auf die Expression der hepatischen Lipase bekannt war und die hepatische Lipase eine wesentliche Rolle im Lipidstoffwechsel spielt, wurde auch die mRNA-Expression der hepatischen Lipase bestimmt. Es konnte eine erniedrigte Expression der mRNA der hepatischen Lipase festgestellt werden, was die erhöhten Triglycerid- und Cholesterinspiegel begründet. Gegensprüchlich in dieser Arbeit war jedoch, dass das LIGHT-Protein in anderen Arbeiten als negativer Regulator der hepatischen Lipase beschrieben wurde und somit eine verminderte Expression von LIGHT eher zu einer vermehrten Expression der hepatischen Lipase führen würde. Da aber ebenfalls beide Rezeptoren des LIGHT-Proteins vermindert exprimiert wurden und die Interaktion mit der hepatischen Lipase über den LTβ-Rezeptor erfolgt, wird davon ausgegangen, dass die LIGHT-LTβ-Rezeptor Interaktion durch den Knockout des PAR-2 weniger beeinflusst wird und dadurch weiterhin aktiv stattfand.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der PAR-2 eine Rolle im Lipidstoffwechsel spielt und zu einer verminderten Expression des LIGHT-Proteins und seiner Rezeptoren führt.
Streptococcus pneumoniae (pneumococci) and Staphylococcus aureus (S. aureus) are human-specific commensals of the upper respiratory tract. Every individual is asymptomatically colonized with both bacteria at least once in their life-time. The opportunistic pathogens can affect further organs and invade into deeper tissue. The occupation of normally sterile niches of the human body with the bacteria can lead to local infections such as sinusitis, otitis media and abscesses, or to life-threatening diseases like pneumonia, meningitis or sepsis. A strong interaction between the bacterium and the respiratory epithelial cells is a prerequisite for a successful colonization. This interaction is ensured by bacterial surface proteins, so called adhesins. The binding of the adhesins to the epithelial lineage occurs predominantly indirectly via components of the extracellular matrix (ECM), but also directly to cellular receptors. Pneumococci and S. aureus bind to various ECM glycoproteins, amongst others: fibronectin, fibrinogen, vitronectin, and collagen. Also binding of both pathogens to human thrombospondin-1 has been described. Thrombospondin-1 is mainly stored in the α-granula of thrombocytes (platelets) and released into the circulation upon activation. However, thrombospondin-1 is also produced and secreted by other cell types like endothelial cells, macrophages, and fibroblasts, which gets subsequently incorporated as component into the ECM. So far, no thrombosponin-1-binding adhesins of pneumococci were identified. PspC, Hic, and PavB are important surface-localized virulence factors, which were shown to interact with human ECM and plasma proteins. PspC and Hic bind to vitronectin and factor H, which inhibits the complement cascade of the human immune system. PavB interacts with fibronectin and plasminogen, and a pavB-deficient mutant of S. pneumoniae showed diminished capacity in colonization in a mouse model. Among the surface proteins of S. aureus, only Eap was identified as thrombospondin-1-binding adhesin. Beyond colonization, pneumococci and S. aureus can enter the blood circulation, interact with platelets, and cause their activation. The aggregation of platelets, especially initiated by S. aureus, plays an important role in the clinic, because most of the septic patients develop thrombocytopenia. Surface localized factors of
S. pneumoniae triggering platelet activation are unknown to date. In contrast, few proteins of S. aureus with potential to activate platelets, including Eap, were identified previously.
This study identified the surface proteins PavB, PspC, and Hic of S. pneumoniae as specific ligands of the human thrombospondin-1. Flow cytometric, surface plasmon resonance spectroscopic and immunological analyses revealed interactions between the pneumococcal proteins and soluble as well as immobilized thrombospondin-1. The use of specific pneumococcal deletion mutants verified the importance of the three virulence factors as binding partners of soluble thrombospondin-1. The results suggest that pneumococci are capable of acquiring soluble thrombospondin-1 from blood as well as utilizing immobilized glycoprotein of the ECM as substrate for adhesion. Furthermore, the thrombospondin-1-binding domain within the pneumococcal proteins was analyzed by use of recombinant fragments of PavB, PspC, and Hic. The binding capacity of thrombospondin-1 increased proportionally with the amount of repetitive sequences in PavB and PspC, and the length of the α-helical region within the Hic molecule. The binding behavior of thrombospondin-1 towards PavB and PspC is comparable with that of the ECM proteins vitronectin and fibronectin, but is unique towards Hic.
The localization of the binding domain of the adhesins within the thrompospondin-1 molecule occurred via use of glycosaminoglycans as competitive inhibitors for the interaction. The results suggest that the pneumococcal proteins Hic and PspC target the identical binding region within thrombospondin-1, which differs from the binding domain for PavB. However, all three virulence factors seem to bind in the N-terminal part of thrombospondin-1.
Two-dimensional gel electrophoresis, thrombospondin-1 overlay assay and subsequent mass spectrometric analysis identified AtlA of S. aureus as a surface localized interaction partner of human thrombospondin-1. Moreover, a vitronectin binding activity for AtlA was determined. Immunological and surface plasmon resonance binding studies with recombinant AtlA fragments revealed that interactions with both matrix proteins is mediated via the C-terminal located repeats R1R2 of the AtlA amidase domain. Binding of thrombospondin-1 and vitronectin occurred not simultaneously, due to a competitive inhibition.
The second part of the study focused on the activation of human platelets by recombinant pneumococcal and staphylococcal proteins. In total, 28 proteins of S. pneumoniae and 52 proteins of S. aureus were incubated with human platelets. The activation of the cells was detected by flow cytometry using the activation markers P-selectin and the dimerization of the integrin αIIbβIII. The proteins CbpL, PsaA, PavA, and SP_0899 of S. pneumoniae induced platelet activation, however, the detailed mechanism has to be deciphered in further studies. Furthermore, the secreted proteins CHIPS, FLIPr, and AtlA of S. aureus were discovered as inductors for the activation of platelets. In addition, the domains of AtlA and Eap, crucial for platelet activation, were narrowed down. Interestingly, CHIPS, FLIPr, and Eap were described as inhibitors of neutrophil recruitment. Platelets are recently recognized as immune cells, due to the expression of immune receptors. The data obtained in this study highlight a comprehensive spectrum of effects of the S. aureus proteins towards different type of immune cells. Besides the activation of platelets in suspension buffer and plasma, the aggregation of platelets in whole blood was triggered by the proteins CHIPS, AtlA, and Eap. These results suggest a contribution of the proteins during the S. aureus-induced infectious endocarditis. Secretion of the platelet activating virulence factors, which were identified within this study, might represent a pathogenic strategy during S. aureus infection in which a direct contact between S. aureus and platelets is not required or even avoided.
In conclusion, PavB, PspC, and Hic of S. pneumoniae and AtlA of S. aureus were identified as interaction partners of human thrombospondin-1. Furthermore, CHIPS, FLIPr, AtlA, and Eap were characterized as platelet activators. This study provides candidates for the development of protein-based vaccines, to prevent bacterial colonization and to neutralize secreted pathogenic factors.
Die Arbeit setzt sich mit dem Begriff des raumbedeutsamen Vorhabens im Sinne des § 3 Abs. 1 Nr. 6 Raumordnungsgesetz (ROG) auseinander und versucht, diesen Begriff zu konkretisieren. Der Autor kommt zu dem Ergebnis, dass die Legaldefinition in § 3 Abs. 1 Nr. 6 ROG kaum zur Konkretisierung beiträgt und der Subsumtion nicht unmittelbar zugänglich ist. Er spricht sich aus diesem Grund dafür aus, dass eine Konkretisierung dieses Begriffs durch die Bildung von vorhabenbezogenen Fallgruppen zu erfolgen hat.
Sodann werden auf Basis der Methode des typisierenden Fallvergleichs Fallgruppen für die Vorhabentypen „Windenergieanlagen“, „Einzelhandelsbetriebe“ und „Abgrabungen“ erarbeitet. Hierzu wurde die einschlägige Rechtsprechung zu dieser Thematik ausgewertet. Die Fallgruppenbildung trägt dazu bei, den Begriff der Raumbedeutsamkeit zu konkretisieren und die Handhabung dieses wertungsoffenen Begriffs in der Praxis zu erleichtern.
Darüber hinaus diskutiert der Autor unter verschiedenen Gesichtspunkten den in Teilen der Literatur vertretenen Ansatz, unter bestimmten Bedingungen den Trägern der Raumplanung zuzugestehen, die Raumbedeutsamkeit eines Vorhabentypus (z.B. Windenergieanlagen) abstrakt-tatbestandlich in Form eines Ziels der Raumordnung festzusetzen. Diesem Ansatz schließt er sich im Ergebnis an.
Die Akne inversa ist eine schwere chronische Erkrankung, die die Patienten sehr in ihrer Lebensqualität einschränkt. Bisher wurde die Schwere dieser Erkrankung nicht ausreichend gewürdigt.
Ziel dieser Studie war es, die Risikofaktoren und Charakteristika unserer Patienten,
d.h. die Patienten der Greifswalder Hautklinik und somit der Region Vorpommerns, für die Erkrankung Akne inversa zusammenfassend darzustellen. Es wurde die Wirksamkeit der therapeutischen Exzision, die Zufriedenheit der Patienten sowie der psychosoziale und körperliche Einfluss der Akne inversa und der damit verbundene Leidensdruck mithilfe des DLQI und SF- 12 erforscht. Die retrospektive Analyse wurde mit 82 Patienten durchgeführt. Den zweiten Teil der Arbeit bildete die prospektive Substudie mit 41 Patienten. Die Ergebnisse unserer Studie bestätigten und erweiterten die bisherigen Erkenntnisse über die Akne inversa. Zusammenfassend konnten unter anderem folgende Ergebnisse erzielt werden:
o keine Geschlechtspräferenz (45% Frauen, 55% Männer)
o durchschnittliches Alter der Patienten: 38,6 Jahre
o durchschnittliches Alter bei Erstmanifestation: 29,6 Jahre
o mittlere Erkrankungsdauer: 9 Jahre
o signifikanter Zusammenhang zwischen Erkrankungsdauer und Anzahl der Läsionen
o anogenitale und axilläre Läsionen treten am häufigsten auf
o Mehrfachlokalisationen bei 76,8% der Patienten
o positive Familienanamnese bei 20% der Patienten
o Raucheranteil von 89%, Reduktion des Raucheranteils mit Diagnose und Verlauf der Erkrankung um 26,6%
o 85,4% der Patienten waren übergewichtig und 53,7% adipös
o es wurde kein Zusammenhang zwischen Akne inversa und weiteren Erkrankungen gefunden
Die großflächige operative Exzision gilt als einzig wirksame Therapie. Die lange Erkrankungsdauer trotz konservativer Behandlungsversuche und die Zufriedenheit der Patienten mit der operativen Therapie konnten diese Annahme bestätigen. Die Patienten schätzten mögliche entstandene Bewegungseinschränkungen als eher gering ein. Sie kamen mit der Versorgung des Hautareals nach der Operation zurecht und schienen mit der Ästhetik und dem Ergebnis der zurückgebliebenen Narbe zufrieden zu sein. 37 der 41 Patienten würden sich wieder der operativen Therapie unterziehen. Insgesamt erhielten 40,7% unserer Patienten ein Spalthauttransplantat. Dabei wurden vor allem großflächige Wundareale anschließend mit Spalthaut gedeckt. Geringer flächig exzidierte Hautareale wurden entweder primär verschlossen oder der sekundären Wundheilung überlassen. In Bezug auf die Wundheilungsfläche pro Monat, unter Beachtung der Wundgröße, erzielte die Defektdeckung mittels Spalthaut eine schnellere Heilung. Diese Ergebnisse bestätigten die Effektivität und die enorme Bedeutung der operativen Behandlung bei der Bekämpfung der Akne inversa.
Eine Vorstellung welchen Einfluss die Erkrankung auf das Leben der Patienten nimmt, konnte auch die Frage nach Krankschreibungen durch die Akne inversa liefern. 80,5% der Patienten waren im Verlauf ihrer Erkrankung durchschnittlich 4,1 Monate krankgeschrieben und konnten somit ihren beruflichen Verpflichtungen nicht nachgehen. Der Einfluss der Erkrankung auf die Patienten und der damit verbundene Leidensdruck wurde weiter mithilfe des DLQI untersucht.
o Gesamtscore vor der Operation: 11,7
o Im Vergleich mit der atopischen Dermatitis (DLQI 5,5), der Psoriasis (DLQI 7,0) oder anderen Formen der Akne (DLQI 7,5) beeinträchtigt die Akne inversa die Lebensqualität der Patienten stärker
o Das Alter der Patienten hat Einfluss auf den DLQI
o für 20 bis 30 Jährige und über 60 Jährige ergeben sich durchschnittlich die höchsten DLQI (15,4 und 14 Punkte), d.h. eine besonders starke Beeinträchtigung der Lebensqualität
Der DLQI konnte durch die Operation um 4,7 Punkte gesenkt werden. Die Lebensqualität hat sich infolge der therapeutischen Maßnahme an unserer
Klinik signifikant (p=0,000007651) verbessert. Hierdurch konnte die Effektivität der operativen Behandlung und der Nutzen für die Patienten nochmals bestätigt werden. Weiterhin untersuchten wir die subjektive Gesundheit mithilfe des SF- 12.
o Körperliche Summenskala: 45,8
o Psychische Summenskala: 46,9
o Akne inversa Patienten sind körperlich stärker eingeschränkt als Patienten mit Essstörungen, Migräne oder Asthma
o Akne inversa Patienten sind in ihrem psychischen Wohlbefinden stärker eingeschränkt als Patienten mit Herzerkrankungen, Osteoporose, Gelenk- und Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus, pulmonale Erkrankungen und Krebs
Unsere Studie konnte zeigen, dass die operative Therapie eine effektive Behandlungsmethode mit einer hohen Patientenzufriedenheit ist. Zukünftig ergeben sich damit neue Ansätze für den Umgang mit der Erkrankung. Es ist wichtig, Patienten mit Akne inversa frühzeitig zu erkennen, um ihnen einen langen Leidensweg zu ersparen. Weiterhin sollten die Patienten frühzeitig von ambulanten Dermatologen und Allgemeinmedizinern zur stationären Behandlung an ein geeignetes Krankenhaus überwiesen werden. Nach operativer Entfernung der betroffenen Hautareale kann eine anschließende Spalthauttransplantation vor allem bei großflächigen Wunden eine zügige Heilungsdauer und Patientenzufriedenheit gewährleisten. Im Hinblick auf die Risikofaktoren der Akne inversa ist eine umfassende Aufklärung und Beratung notwendig. Die Patienten sollten von den behandelnden Ärzten in ihrer Lebensstiländerung unterstützt werden. Hierbei scheinen vor allem die Gewichtsreduktion und der Rauchverzicht bedeutsam zu sein.
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase Inhibitoren (Statine) bewirken hauptsächlich die Beeinflussung des Lipidstoffwechsels. Sie besitzen aber auch lipidunabhängige (pleiotrope) Effekte, wie z.B. die Verbesserung der Endothelfunktion. Aufgrund ihrer molekularen Struktur kann man zwischen hydrophilen (z.B. Pravastatin) und lipophilen (z.B. Atorvastatin) Statinen unterscheiden. Ziel dieser Arbeit war zu untersuchen, ob eine unterschiedliche Lipophilie die pleiotropen Effekte von Statinen beeinflussen kann. Hierzu wurden Statine mit unterschiedlicher Lipophilie hinsichtlich der endothelialen Proliferation und flussinduzierten Migration charakterisiert sowie deren unterschiedliches Verhalten mit möglichen Signaltransduktionswegen assoziiert.
Über Bioimpedanzmessungen (xCelligence) und BrdU-Assays wurde die Proliferation von HUVEC unter Statinen oder in Kombination mit Mevalonat über 48 h untersucht. Zur Quantifizierung der flussinduzierten Migration wurden mit einem Flusskammersystem Live Cell Imaging Versuche über 15 h durchgeführt. In den Versuchen wurden Atorvastatin (ATOR) und Pravastatin (PRA) in den Konzentrationen 0,1 und 1 µM verwendet. Nach Beendigung der Versuche wurden über RT-qPCR und Microarray (Migrationsversuche) Genexpressionsanalysen durchgeführt.
ATOR und PRA hatten keinen negativen Einfluss auf die Vitalität der EC. ATOR zeigte einen positiven Effekt auf die endotheliale Proliferation und führte zu einer Verbesserung der Endothelfunktion unter statischen Bedingungen. Beide Statine zeigten unter Scherstress eine gerichtetere Migration. Allerdings erhöhte nur ATOR die Migration unter pathologischem Scherstress. Weiterhin wurden auch auf Transkriptionsebene Unterschiede festgestellt. Über den Microarray konnte mit XBP1 möglicherweise ein neuer Regulator der pleiotropen Statineffekte identifiziert werden.
Zur Vermeidung von In-Stent-Restenosen nach Perkutaner Koronarangioplastie mit Stent-Implantation ist eine optimale Reendothealisierung von großer Bedeutung für die weitere Prognose des Patienten. Basierend auf den Daten dieser Arbeit scheinen lipophile Statine, wie ATOR, insgesamt besser geeignet zu sein, da sie Proliferation, Migration und Endothelzellfunktion positiv beeinflussen. Diese Erkenntnis könnte u.a. für die zukünftige Entwicklung von Statin-freisetzenden Stents von hoher Bedeutung sein.
In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Verbesserungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit, z.B. durch Ausdauertraining, zu einer Verbesserung der Endothelfunktion führen. Unklarheit besteht allerdings bei der Frage, ob Änderungen der Endothelfunktion auch umgekehrt zu Veränderungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit führen. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob es eine Assoziation zwischen beiden Parametern im Zeitverlauf von 5 Jahren bei gesunden Probanden gibt.
Eine standardisierte symptomlimitierte Spiroergometrie (cardio pulmonary exercise testing, CPET) sowie die Messung der Endothelfunktion mittels Ultraschall (flow mediated vasodilatation, FMD) wurden bei 1427 Probanden in der Study of Health in Pommerania (SHIP-1) durchgeführt. Nach 5±1 Jahren wurden beide Messungen an 1349 Probanden wiederholt (SHIP-2). Ausschlusskriterien waren: nicht auswertbare Ultraschallbilder, Anämie, Herz oder Lungenerkrankungen, Krebs, neuromuskuläre Erkrankungen, Diabetes sowie Medikation mit Antihypertensiva, Bronchodillatatoren oder inhalativen Steroiden. Die finale Studienpopulation umfasste 298 Probanden (145 Männer, Alter 37 -54 bei SHIP-1).
Für die Analyse wurden die Differenzen der interessierenden Zielparameter aus beiden Untersuchungen (Δ=SHIP-2 - SHIP-1) berechnet, um eine Aussage über die zeitlichen Veränderungen treffen zu können. Mittels multipler linearer Regression wurde der Zusammenhang zwischen ΔFMD (prozentual und absolut) und Δ CPET berechnet. Beim CPET wurden folgende Parameter zugrunde gelegt: max. Leistung [Watt], maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2) [ml/min], Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO2@AT) [ml/min], Sauerstoffpuls (O2-Puls) [ml/Herzschlag] und die Atemeffizienz (VE/VCO2) sowie Atemeffizienz an der anaeroben Schwelle (VE/VCO2@at). Es wurde für den Ausgangsgefäßdurchmesser, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und körperliche Aktivität adjustiert. Zusätzlich wurden stratifizierte Analysen für Raucher, Ex-Raucher, Nichtraucher sowie für Männer und Frauen durchgeführt.
Es konnten signifikante positive Assoziationen zwischen Δ FMD und Δ CPET-Parametern bei Nichtrauchern gefunden werden. So ist eine Verschlechterung der Δ FMD% assoziiert mit einer Verschlechterung von Δ Leistung (β=0,85 95%-KI 0,01; 1,70). Der Zusammenhang von Δ FMD mit Δ Leistung zeigt ebenfalls eine signifikante positive Assoziation mit β = 26,80 (95%-KI 3,44; 50,16) adjustiert für den Ausgangsdurchmesser (Baseline) und eine sogar noch stärkere Assoziation (β = 33,11) im volladjustierten Modell.
Für die Assoziation von ΔFMD% mit Δ peak VO2 ergibt sich eine signifikante positive Assoziation (β = 13,12, 95%-KI 0,86; 25,37), welche nach Adjustierung jedoch ihre Signifikanz verliert.
Ebenfalls positiv signifikant ist der β-Koeffizient für den Zusammenhang von ΔFMD und der maximalen Sauerstoffaufnahme unabhängig von der Adjustierung.
Veränderungen der Endothelfunkion sind für Nichtraucher also vergesellschaftet mit Alterationen der Kardiopulmonalen Belastbarkeit bei gesunden Probanden. Dies bedeutet, dass eine Abnahme der FMD in etwa fünf Jahren um 1mm assoziiert ist mit einer Abnahme der Leistung auf dem Fahrradergometer um 33,11 Watt und einer Abnahme der peak VO2 um 379,23 ml/min. Unsere Arbeit stützt damit für Nichtraucher den bidirektionalen Zusammenhang zwischen Endothelfunktion und kardiopulmonaler Belastbarkeit.
Die arterielle Hypertonie (aHT) stellt einen wichtigen kardio- und zerebrovaskulären Risikofaktor dar. Durch eine nicht diagnostizierte, unbehandelte aHT kommt es zu einer Reihe von Endorganschäden und damit verbunden zu einem Anstieg der Morbidität und Mortalität. In früher durchgeführten Studien ergab sich der Anhalt dafür, dass eine überschießende Blutdruckregulation während eines Belastungstests als Prädiktor für eine sich in Zukunft entwickelnde aHT darstellen könnte. Jedoch existiert für den Belastungshypertonus aktuell weder eine einheitliche Definition noch ein standardisiertes Untersuchungsprotokoll.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig zwölf unterschiedliche, in der Literatur häufig verwendete, Definitionen für einen Belastungshypertonus auf eine 662 Probanden (388 Frauen, 274 Männer) umfassende Stichprobe einer bevölkerungs-basierten Kohorte angewendet, der Study of Health in Pomerania (SHIP). Es wurden die Prävalenzen sowie assoziierte Risikofaktoren und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker der unterschiedlichen Definitionen miteinander verglichen. Zusätzlich konnten mögliche Determinanten eines Belastungshypertonus identifiziert werden.
Durch diese Arbeit konnte ein Beitrag zum weiteren Verständnis der Belastungshypertonie erbracht werden. Es konnte gezeigt werden, dass sich die mit einem Belastungshochdruck assoziierten Risikofaktorenprofile und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker abhängig von der angewandten Definition stark voneinander unterschieden. Bei der in dieser Arbeit untersuchten Kohorte wiesen insbesondere das Alter, der BMI und eine vergrößerte IMT signifikante Unterschiede bei den Definitionen auf, die sich auf die Entwicklung des systolischen Blutdrucks bezogen. Die nachgewiesene, vom Geschlecht abhängige, ungleiche Blutdruckentwicklung unter Belastung, insbesondere unter einer submaximalen, unterstützt die These der Wichtigkeit von geschlechtsspezifischen Referenzwerten und Belastungsstufen.
Damit der Belastungshypertonus einen möglichen Einzug in den praktischen Klinikalltag halten kann, sollte weiter an einer Standardisierung eines Untersuchungsprotokolls und an geschlechtsspezifischen und nach dem Alter abgestuften Referenzwerten gearbeitet werden.
Auf der Grundlage der populationsbezogenen Daten der Study of Health in Pomerania wurden in dieser Studie a) die Häufigkeit einer dynamischen Überblähung und b) prädiktive Faktoren für das Auftreten dieses Phänomens analysiert.
Es wurden Daten von 6753 Probanden (3510 weiblich) aus 2 Kohorten der Study of Health in Pomerania (SHIP-2 und SHIP-TREND) untersucht.
Eine dynamische Überblähung wurde mit Hilfe der IC-Manöver, welche im Rahmen der Spiroergometrie durchgeführt wurden, als Konstanz oder Anstieg des EELV unter Belastung definiert.
Analysiert wurden die Ergebnisse anhand von 2148 Probanden (1052 weiblich) mit einem vollständigen kardiopulmonalen Untersuchungskomplexes ohne gröbere Fehler, mindestens 3 IC-Manövern der Spiroergometrie und einer Variabilität des EELV von weniger als 200 ml.
Aus dieser Gesamtgruppe wurde durch Ausschluss von aktiven Rauchern und Probanden mit kardiopulmonalen Vorerkrankungen und Vormedikation eine gesunde Studienpopulation extrahiert. Mit Hilfe einer detaillierten Qualitätsanalyse ergab sich aus der Gesamtpopulation zusätzlich eine Studienpopulation mit fehlerfreien dynamischen Fluss-Volumen-Kurven.
Alle Ergebnisse wurden als Absolut- und Relativwerte angegeben. Die Relativwerte wurden anhand der vorgestellten Normwertformeln berechnet.
Bei einem mittleren Alter von 54 und 52 Jahren und einem mittleren BMI von 27 kg/m2 wiesen die untersuchten Studienpopulationen lungenfunktionelle Werte im Normbereich auf. Zudem war eine normale Belastbarkeit bei normwertiger peakVO2 und VO2@AT gegeben.
Die Datenlage zu Häufigkeiten und Prädiktoren der dynamischen Überblähung war bisher noch gering. So konnten wir mit Hilfe unserer Studie zeigen, dass eine dynamische Überblähung bei Probanden einer epidemiologischen Studie mit einer Häufigkeit von bis zu 23 % vorkommt. Zusätzlich war es möglich, die Prävalenz der dynamischen Überblähung über alle Altersgruppen getrennt für Männer und Frauen anzugeben.
Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen der Probanden mit und ohne dynamische Überblähung zeigten sich in allen drei Studienpopulationen hinsichtlich Alter (Jahren), BMI (kg/m2) und Größe (cm) sowie bezüglich der spirometrischen Parameter FEV (l), PEF (l/s) und MEF 75 (l/s) und der bodyplethysmografischen Parameter Rtot (kPa*s/l und %pred) und ITGV (l).
Weitere signifikante Unterschiede waren in den spiroergometrischen Parametern peakVO2 (ml/min), Vtin_max (l) und peakVt (l und %pred) zu verzeichnen.
Als bester Prädiktor einer dynamischen Überblähung erwies sich in unserer Studie der Atemwegswiderstand Rtot in %pred, gefolgt von Alter, Größe und Gewicht.
Unsere Studie stellt die Bedeutung der dynamischen Fluss-Volumen-Kurven als ein wichtiges diagnostisches Verfahren im Rahmen der Spiroergometrie heraus und zeigt Möglichkeiten einer qualitativen Bewertung dieser Untersuchungsmethode auf. Sie ist zudem eine der ersten Studien, welche die lungenfunktionellen und spiroergometrischen Parameter hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz zur Feststellung einer dynamischen Überblähung untersuchte.
Um die Bedeutung für den klinischen Alltag herauszuarbeiten, werden weitere Studien notwendig sein.
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf Gefäßsteifigkeitsparameter der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ist bislang wenig erforscht.
In der vorliegenden individuell gematchten Fall-Kontroll-Studie wurden Probanden („DHF“) mit symptomatischer (NYHA ≥ 2), linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener EF (LVEF > 50%) Kontrollprobanden („Kontrolle“) ohne diastolische Dysfunktion und ohne Symptome einer Herzinsuffizienz gegenübergestellt. Dabei wurde nach Alter, Geschlecht und Nierenfunktion gematcht. Es erfolgte die Auswertung einer oszillometrischen Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®), die im Liegen, im Sitzen und innerhalb zehn Minuten nach spiroergometrischer Ausbelastung durchgeführt wurde.
Es zeigte sich in den Ruhemessungen eine signifikant höhere PWV der DHF Gruppe vs. der Kontrollgruppe (sitzend: 10,93 ± 0,5 m/s vs. 9,95 ± 0,3 m/s, p < 0,001).
Auch nach Belastung waren die signifikanten Gruppenunterschiede der PWV persistent, bei konstant höherer PWV der DHF- vs. Kontrollgruppe. Jedoch nahm die PWV der DHF Gruppe direkt nach Belastung stärker ab, als die der Kontrollgruppe.
Der AIx der DHF Gruppe stieg direkt nach Belastung an (Baseline: 29,74 ± 2,01 % vs. direkt nach Belastung: 32,87 ± 2,68 %, p=0,29), während der AIx der Kontrollgruppe nahezu unverändert blieb, so dass sich signifikante Gruppenunterschiede (p<0,05) aufzeigten, die vor der Belastung nicht zu beobachten waren. Als Ursache kamen hierbei die vermehrten peripheren Reflexionen in Frage, weil die Reflection Magnitude (RM) nur in der DHF Gruppe zunahm.
Die hier beschriebene Studie soll einen Beitrag zum Verständnis der komplizierten hämodynamischen Vorgänge leisten, die bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und erhaltener LVEF während bzw. nach körperlicher Belastung ablaufen.
Objectives: We aimed to update the 2010 evidence- and consensus-based national clinical guideline on the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections (UTIs) in adult patients. Materials and Methods: An interdisciplinary group consisting of 17 representatives of 12 medical societies and a patient representative was formed. Systematic literature searches were conducted in MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library to identify literature published in 2010–2015. Results: We provide 75 recommendations and 68 statements in the updated evidence- and consensus-based national clinical guideline. The diagnostics part covers practical recommendations on cystitis and pyelonephritis for each defined patient group. Clinical examinations, as well as laboratory testing and microbiological pathogen assessment, are addressed. Conclusion: In accordance with the global antibiotic stewardship initiative and considering new insights in scientific research, we updated our German clinical UTI guideline to promote a responsible antibiotic use and to give clear hands-on recommendations for the diagnosis and management of UTIs in adults in Germany for healthcare providers and patients.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Relevanz des Intermediärfilamentes Zytokeratin 15 (K15) als potentiellen epithelialen Stammzellmarker im Darm und den Einfluss K15 positiver Zellreihen auf die Krypta Homöostase.
Zwei Hauptstammzellpools regulieren den schnellen Zellumsatz im Darmepithel. Dies sind einerseits schnell proliferierende Lgr5 positive Stammzellen, welche zwischen den Paneth-Zellen an der Krypta-Basis vorgefunden werden. Anderseits gibt es vermutlich langsamer wachsende Bmi1 positive Zellen, welche sich an der +4-Position oberhalb der Krypta-Basis befinden. Im Haarfollikel und im Ösophagusepithel stellt das Intermediärfilament K15 einen Marker für Stammzellen dar, die zur Gewebereparatur beitragen. In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass K15 im Darm langlebige Kryptazellen mit Multipotenz- und Selbsterneuerungspotenzial markiert. K15 positive Krypta-Zellen sind resistent gegen hochdosierte ionisierende Strahlung und tragen zur Kryptaexpansion bei. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen nun erstmals im Darm eine langlebige, multipotente K15 exprimierende Kryptazellpopulation, die eine Selbsterneuerungskapazität besitzt. Insbesondere führt der Verlust des Tumorsuppressor Gens Apc in K15 positiven Zellen zur Adenombildung, die potentiell zum Adenokarzinomen fortschreiten können. Wir erörtern die Hypothese, dass K15 eine Gruppe langlebiger, strahlenresistenter Stammzellen markiert, die die Homöostase der Krypta und die Regenerationsfähigkeit maßgeblich beeinflussen.
Significance of Hyperbaric Oxygenation in the Treatment of Fournier’s Gangrene: A Comparative Study
(2018)
Introduction: Hyperbaric oxygenation (HBO), in addition to anti-infective and surgical therapy, seems to be a key treatment point for Fournier’s gangrene. The aim of this study was to investigate the influence of HBO therapy on the outcome and prognosis of Fournier’s gangrene. Patients and Methods: In the present multicenter, retrospective observational study, we evaluated the data of approximately 62 patients diagnosed with Fournier’s gangrene between 2007 and 2017. For comparison, 2 groups were distinguished: patients without HBO therapy (group A, n = 45) and patients with HBO therapy (group B, n = 17). The analysis included sex, age, comorbidities, clinical symptoms, laboratory and microbiological data, debridement frequency, wound dressing, antibiotic use, outcome and prognosis. The statistical analysis was performed with GraphPad Prism 7® (GraphPad Software, Inc., La Jolla, USA). Results: Demographic data showed no significant differences. The laboratory parameters C-reactive protein and urea were significantly higher in group B (group B: 301.7 vs. 140.6 mg/dL; group A: 124.8 vs. 54.7 mg/dL). Sepsis criteria were fulfilled in 77.8 and 100% of the patients in groups A and B respectively. Treatment in the intensive care unit (ICU) was therefore indicated in 69% of the patients in group A and 100% of the patients in group B. The mean ICU stay was 9 and 32 days for patients in groups A and B respectively. The wound debridement frequency and hospitalization stay were significantly greater in group B (13 vs. 5 debridement and 40 vs. 22 days). Initial antibiosis was test validated in 80% of the patients in group A and 76.5% of the patients in group B. Mortality was 0% in group B and 4.4% in the group A. Conclusion: The positive influence of HBO on the treatment of Fournier’s gangrene can be estimated only from the available data. Despite poorer baseline findings with comparable risk factors, mortality was 0% in the HBO group. The analysis of a larger patient cohort is desirable to increase the significance of the results.
Die vorliegende Untersuchung legt nahe, dass für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf die Körperzellmasse anderen Normalisierungen vorzuziehen ist, weil die
Körperzellmasse die Summe aller aktiv am Stoffwechsel beteiligten Zellen definiert und daher ein körpermassenunabhängiges Maß darstellt. Nach unseren Analysen scheint die fettfreie Masse aufgrund der hohen Korrelation mit der maximalen Sauerstoffaufnahme bei gleichzeitig niedriger Regressionskonstante die zweitbeste Normalisierungsvariable
zu sein. Die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf
das Gesamtkörpergewicht geht mit starken Limitationen einher und kann zu Fehleinschätzungen der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit führen, da verschiedene Körperbestandteile wie die Körperzellmasse, fettfreie Masse und Körperfett im Gesamtkörpergewicht nicht berücksichtigt werden. Insbesondere bei Adipösen kann die kardiopulmonale
Leistungsfähigkeit durch diese Normalisierung systematisch unterschätzt werden. Demnach können körpergewichtsbasierte Indizes, wie zum Beispiel der gebräuchliche BMI, für die Einschätzung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit nur bedingt genutzt werden. Weiterhin erwiesen sich die Fettmasse und die Körperhöhe
als ungeeignete Normalisierungsvariablen für die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit. Zusammenfassend sollte für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme mit der Körperzellmasse
oder fettfreien Masse erfolgen, anstatt das Gesamtkörpergewicht zu nutzen.
Ein notwendiger nächster Schritt wäre die Untersuchung der klinisch prognostischen Wertigkeit von verschiedenen Normalisierungen in longitudinalen Studien mit klinischen Endpunkten.
Background and Aims: Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are rare malignancies but the most common mesenchymal tumors of the digestive tract. Recent advances in diagnostic imaging and an increasing incidence will confront us more frequently with stromal tumors. This single center study aimed to characterize GIST patients in terms of tumor location, clinical presentation, metastasis formation, as well as associated secondary malignancies. Methods: In a retrospective study, 104 patients with a histologically confirmed diagnosis of GIST, collected between 1993 and 2011, were characterized for several clinical features. Results: The most common GIST location was the stomach (67.6%) followed by the small intestine (16.2%). Gastrointestinal bleeding (55.8%) and abdominal pain (38.5%) were the most frequently reported symptoms whereas about one-third of patients remained clinically asymptomatic (31.6%); 14.4% of patients had either synchronous or metachronous metastases and there was a significant prevalence also in the low risk group. The proportion of secondary malignant associated neoplasms was 31% in our GIST cohort, among which gastrointestinal, genitourinary tumors, and breast cancer were the most prevalent. Conclusion: There was a considerable risk for metastasis formation and the development of secondary neoplasias that should encourage discussion about the appropriate surveillance strategy after surgery for GIST.
Background: We aimed to update the 2010 evidence- and consensus-based national clinical guideline on the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections (UTIs) in adult patients. Results are published in 2 parts. Part 1 covers methods, the definition of patient groups, and diagnostics. This second publication focuses on treatment of acute episodes of cystitis and pyelonephritis as well as on prophylaxis of recurrent UTIs. Materials and Methods: An interdisciplinary group consisting of 17 representatives of 12 medical societies and a patient representative was formed. Systematic literature searches were conducted in MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library to identify literature published in 2010–2015. Results: For the treatment of acute uncomplicated cystitis (AUC), fosfomycin-trometamol, nitrofurantoin, nitroxoline, pivmecillinam, and trimethoprim (depending on the local rate of resistance) are all equally recommended. Cotrimoxazole, fluoroquinolones, and cephalosporins are not recommended as antibiotics of first choice, for concern of an unfavorable impact on the microbiome. Mild to moderate uncomplicated pyelonephritis should be treated with oral cefpodoxime, ceftibuten, ciprofloxacin, or levofloxacin. For AUC with mild to moderate symptoms, instead of antibiotics symptomatic treatment alone may be considered depending on patient preference after discussing adverse events and outcomes. Primarily non-antibiotic options are recommended for prophylaxis of recurrent urinary tract infection. Conclusion: In accordance with the global antibiotic stewardship initiative and considering new insights in scientific research, we updated our German clinical UTI guideline to promote a responsible antibiotic use and to give clear hands-on recommendations for the diagnosis and management of UTIs in adults in Germany for healthcare providers and patients.
Significance of Hyperbaric Oxygenation in the Treatment of Fournier’s Gangrene: A Comparative Study
(2018)
Introduction: Hyperbaric oxygenation (HBO), in addition to anti-infective and surgical therapy, seems to be a key treatment point for Fournier’s gangrene. The aim of this study was to investigate the influence of HBO therapy on the outcome and prognosis of Fournier’s gangrene. Patients and Methods: In the present multicenter, retrospective observational study, we evaluated the data of approximately 62 patients diagnosed with Fournier’s gangrene between 2007 and 2017. For comparison, 2 groups were distinguished: patients without HBO therapy (group A, n = 45) and patients with HBO therapy (group B, n = 17). The analysis included sex, age, comorbidities, clinical symptoms, laboratory and microbiological data, debridement frequency, wound dressing, antibiotic use, outcome and prognosis. The statistical analysis was performed with GraphPad Prism 7® (GraphPad Software, Inc., La Jolla, USA). Results: Demographic data showed no significant differences. The laboratory parameters C-reactive protein and urea were significantly higher in group B (group B: 301.7 vs. 140.6 mg/dL; group A: 124.8 vs. 54.7 mg/dL). Sepsis criteria were fulfilled in 77.8 and 100% of the patients in groups A and B respectively. Treatment in the intensive care unit (ICU) was therefore indicated in 69% of the patients in group A and 100% of the patients in group B. The mean ICU stay was 9 and 32 days for patients in groups A and B respectively. The wound debridement frequency and hospitalization stay were significantly greater in group B (13 vs. 5 debridement and 40 vs. 22 days). Initial antibiosis was test validated in 80% of the patients in group A and 76.5% of the patients in group B. Mortality was 0% in group B and 4.4% in the group A. Conclusion: The positive influence of HBO on the treatment of Fournier’s gangrene can be estimated only from the available data. Despite poorer baseline findings with comparable risk factors, mortality was 0% in the HBO group. The analysis of a larger patient cohort is desirable to increase the significance of the results.
Staphylococcus aureus ist ein Gram-positives pathogenes Bakterium, welches bei ca. 30 % der gesunden Bevölkerung zur kommensalen Flora der Nasenschleimhaut gehört. Jedoch zählt S. aureus auch zu den häufigsten Erregern bakterieller Infektionen beim Menschen. Aus diesem Grund wurden S. aureus-Stämme in zahlreichen Studien untersucht, um die Pathophysiologie und Virulenz der Bakterien sowie die zugrundeliegenden Regulationsmechanismen zu verstehen. Die Expression von Virulenzfaktoren wird direkt oder indirekt durch verschiedene Regulatoren beeinflusst. Zu diesen zählen beispielsweise das Quorum-Sensing-System Agr, der alternative Sigma-Faktor SigB und das Zweikomponentensystem SaeRS. Bei der Regulation der Genexpression spielt neben Mechanismen, die die Transkriptionsinitiation beeinflussen, auch die Transkriptions-termination eine Rolle. Bei Bakterien unterscheidet man zwischen der Rho-unabhängigen und der Rho-abhängigen Transkriptionstermination. In bisherigen Studien wurde die Rolle des Transkriptionsterminationsfaktors Rho in Escherichia coli, Bacillus subtilis und Mycobacterium tuberculosis untersucht. Hierzu zählt unter anderem das Silencing von horizontal erworbenen Genen, die Verhinderung von DNA-Doppelstrangbrüchen und die Unterdrückung der persistierenden Antisense-Transkripten. Besonders die erhöhte Antisense-Transkription konnte auch in einer Tiling Array-Studie des S. aureus Wildtypstammes HG001 und einer isogenen Δrho-Mutante ST1258 festgestellt werden. In dieser Transkriptom-Analyse wurden die S. aureus-Stämme in RPMI- und TSB-Medium in der exponentiellen und stationären Wachstumsphase untersucht. Es konnten insgesamt 416 chromosomale Regionen identifiziert werden, deren Transkriptmenge in einer der vier Bedingungen in der Δrho-Mutante im Vergleich zum Wildtyp wenigstens 4-fach erhöht waren. Von diesen Regionen ließen sich nur 11 % annotierten Genen zuordnen, während eine massive Erhöhung der Menge solcher Transkripte festgestellt wurde, die vom Gegenstrang kodierender Gene stammen.
Ausgehend von diesen Befunden wurde in dieser Studie das zelluläre und extrazelluläre Proteom des S. aureus Wildtyps HG001 und der Δrho-Mutante ST1258 verglichen, um die Auswirkungen der Abwesenheit von Rho auf das Proteom zu untersuchen. Dabei lag die Mehrheit der relativ quantifizierten Proteine in erhöhten Mengen in der Δrho-Mutante im Vergleich zum Wildtyp vor. Viele dieser Proteine konnten dem SaeRS-Zweikomponentensystem von S. aureus zugeordnet werden. In der Proteomanalyse konnten 34 von 39 Proteinen, die durch SaeR reguliert werden, quantifiziert werden. Von diesen wiesen 29 erhöhte Proteinmengen in der Δrho-Mutante auf. Durch das Sae-System werden Gene reguliert, von denen die meisten für Virulenzfaktoren, wie Adhäsine, Toxine und immune evasion-Proteine, kodieren. Die Daten der Proteomanalyse zeigen, dass in S. aureus-Zellen, denen die Aktivität von Rho fehlt, das Sae-System aktiviert wird und dadurch die Induktion des SaeR-Regulons zu beobachten ist.
Die Relevanz dieser Ergebnisse wurde durch ein in vivo-Infektionsexperiment untersucht. In einem Bakteriämie-Modell führte die Inaktivierung von Rho zu einer signifikant erhöhten Virulenz von S. aureus, welche sich in einer signifikant reduzierten Überlebensrate der Mäuse äußerte. Zwischen dem Wildtyp und dem Komplementationsstamm konnte kein signifikanter Unterschied in der Überlebensrate der infizierten Mäuse gezeigt werden.
Es ist bekannt, dass SaeRS-abhängige Virulenzfaktoren auch für die Invasion in Epithel- und Endothelzellen entscheidend sind. Anhand der Zahl der internalisierten S. aureus-Bakterien nach Infektion von humanen Lungenepithelzellen konnten in dieser Arbeit keine Unterschiede zwischen dem Wildtyp HG001 und ∆rho-Mutante ST1258 im zeitlichen Verlauf festgestellt werden. Dabei konnten weder Unterschiede im Überleben in 16HBE14o- Zellen noch in der Internalisierungsrate in A549-Zellen zwischen den beiden Stämmen gezeigt werden.
Das Antibiotikum Bicyclomycin ist ein spezifischer Inhibitor des Transkriptionsterminationsfaktors Rho und wird in Studien zur Rho-abhängigen Transkriptionstermination in Gram-negativen Bakterien eingesetzt, da in diesen Rho ein essentielles Protein ist. In Transkriptom- und Proteomanalysen konnten vergleichbare Effekte durch die Behandlung des Wildtyps mit Bicyclomycin wie in der ∆rho-Mutante hervorgerufen werden. Die Antisense-Transkription und die Expression SaeRS-abhängigen Gene waren im Wildtyp nach Gabe von Bicyclomycin deutlich erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des Sae-Systems unter Rho-defizienten Bedingungen direkt mit der Transkriptionsterminationsaktivität von Rho verbunden ist und eine neue Verbindung zwischen antibiotischer Wirkung und schädlicher Virulenzgenexpression in S. aureus herstellt werden konnte. In anderen Studien konnten Effekte von Antibiotika auf die Expression von Virulenzfaktoren in S. aureus gezeigt werden, jedoch wurden in diesen Studien die Effekte von Anti-Staphylokokken-Wirkstoffen untersucht. Im Gegensatz dazu ist im Fall von Bicyclomycin ein Antibiotikum verwendet worden, das gegen Gram-negative Bakterien wirksam ist und dennoch die Expression von Virulenzfaktoren in S. aureus beeinflusst. Diese Untersuchungen haben damit auch klinische Relevanz, nicht nur für Patienten, die an gemischten Infektionen mit verschiedenen Bakterienarten leiden, sondern auch für Patienten mit einer Gram-negativen bakteriellen Infektion, die jedoch Träger von S. aureus sind.
Rabies virus (RABV) is an ancient, highly neurotropic rhabdovirus that causes lethal encephalitis. Most RABV pathogenesis determinants have been identified with laboratory-adapted or attenuated RABVs, but details of natural RABV pathogenesis and attenuation mechanisms are still poorly understood. To provide a deeper insight in the cellular mechanism of pathogenies of field RABV, this work was performed to assess virus strain specific differences in intra-neuronal virus transport, to identify cell culture adaptive mutations in recombinant field viruses and to explore shRNA-expressing RABVs as research tools for targeted host manipulation in infected cells.
Comparison of chimeric RABVs with glycoprotein (G) ecto-domains of different lyssaviruses, together with field RABVs from dog and fox in dorsal root ganglion (DRG) neurons revealed no detectable differences in the axonal accumulation of the viruses. This indicates that previously described G-dependent transport of newly formed RABV in axons can occur both in laboratory-adapted and field RABV. Moreover, partial overlap of nucleoprotein (N) and G protein particles in field virus infected DRG axons supported the hypothesis of the “separate model” for anterograde RABV transport.
Serial passages of recombinant dog and fox field clones in different cell lines led to the identification of general (D266N) and cell line specific (K444N) adaptive mutations in the G ecto-domain of both viruses. In BHK cells, synergistic effects of D226N, K444N and A417T on field dog virus G protein surface localization led to the loss of endoplasmic reticulum (ER) retention of G and increased virus titers in the supernatant, indicating that limited virus release by ER retention is a major bottleneck in cell culture adaptation. In addition, selection of mutations within the C-terminus of the RABV phosphoprotein (P) (R293H and R293C in fox and dog viruses, respectively) led to the hypothesis of altered binding affinities to nucleoprotein and RNP complexes. Identification of the above mentioned amino acid substitutions together with alterations in a suboptimal transcription stop signal in the P/M gene border indicated that adaptation to cell culture replication occurs on both levels, RNA transcription/replication and virus release.
To evaluate the possibility of an expression of a functional microRNA-adapted short-hairpin RNAs (miR-shRNA) expressing RABV, recombinant RABVs encoding miR-shRNAs against cellular Dynein Light Chain 1 (DYNLL1) and Acidic Nuclear Phosphoprotein 32 family member B (ANP32B) were generated. In spite of cytoplasmic transcription of the respective mRNAs, downregulation of DYNLL1 and ANP32B mRNA and respective protein levels in infected cells revealed correct processing to functional shRNAs. Specific downregulation of the cellular genes at 2, 3 and 4 days post infection further demonstrated feasibility of the approach in standard cell lines. However, it remained open whether miR-shRNA expressing RABV can be used to study neuro-infection in vivo. Since first attempts in primary rat neuron cultures failed, it has to be clarified in further experiments whether this strategy can be used in mature, non-dividing neurons or whether breakdown of the nucleus in the course of cell division is a requirement for the processing of cytoplasmically expressed miR-RNA by nuclear RNases.
By providing novel insights in axonal RABV transport and cell culture adaptive mutations this work extends the current understanding of RABV pathogenesis in natural and non-natural cell environments. Moreover, it provides a basis for further pathogenicity studies in which the impact of cell culture adaptation through increased virus release on RABV virulence can be investigated. With successful expression of functional miR-shRNAs from RABV vectors, this work also provides a tool for RABV gene targeting in infected cell lines and thus may contribute to the further investigation of RABV-host-cell-interactions.
Streptococcus pneumoniae is a commensal of the human upper respiratory tract and
the etiological agent of several life-threatening diseases. This pathogen is the model bacterium
for natural competence. Furthermore, the pneumococci played an important role in the
identification of DNA as the main molecule involved in bacterial transformation. As a result,
studies on the pneumococcal genome provided an initial overview of the genetic potential of
this pathogen. The pneumococcus is a highly versatile bacterium possessing a high rate of
uptake and recombination of exogenous DNA from neighboring bacteria. As such, a significant
diversity in the genome content among the different pneumococcal strains has been reported.
The capsular polysaccharide, an important pneumococcal virulence factor, is the best example
on the pneumococcal diversity. There are over 98 serotypes characterized to date presenting
differences in their capsule (cps) locus. Additional to the cps locus, the pneumococcus also
presents 13 genomic islets annotated as regions of diversity (RD) encoded in the auxiliary
genome. Remarkably, 8 of the pneumococcal RD studied so far have been associated with
virulence. Furthermore, the ongoing sequencing of over 4000 pneumococcal genomes have
shed light on the conservation level of well-known pneumococcal virulence factors.
Interestingly, important pneumococcal virulence determinants show variations in the gene and
protein sequence among the different strains. Prototypes are for example the pneumococcal
surface protein C (PspC) and pneumococcal adherence and virulence factor B (PavB).
Conversely, gene regulation in S. pneumoniae is carried out by highly conserved and genome-
wide distributed transcriptional factors. Overall, the pneumococci interplays with its
environment with 4 major regulatory systems: quorum sensing (QS), stand-alone
transcriptional regulators, small RNAs (sRNAs) and two-component regulatory systems (TCS).
Some of these systems are multifaceted and share more than one feature. Furthermore, there
is crosstalk among the different systems, requiring the activation of a signaling cascade to
function properly.
A comprehensive analysis of the distribution and conservation of pneumococcal
virulence factors and TCS was obtained in this study. The results are summarized as a
simplified variome in which 25 pneumococcal strains with a complete sequenced genome were
analyzed. Interestingly, the genes encoding the glycolytic protein enolase and the toxin
pneumolysin were the most conserved virulence determinants. Additionally, the high level of
conservation was confirmed for the pneumococcal TCS regulators, especially for WalKR,
CiaRH and TCS08.
The main focus of this study was on the regulatory functions of pneumococcal TCS.
With this in mind, an extensive and detailed systematic review of the 13 pneumococcal TCS
and its orphan RR was undertaken. For this purpose, every pneumococcal TCS was analyzed
for its reported functional and structural information along with its contribution to the main
pathophysiology of the pneumococci. In brief, S. pneumoniae can utilize its TCS for the
regulation of important cellular processes and the sensing of detectable signals in the
environment. Additionally, the role of TCS in pneumococcal processes and signal sensing can
be divided further. In the first place, pneumococcal TCS regulate competence and fratricide,
the production of bacteriocins and host-pathogen interaction processes, while the detectable
signals include cell-wall perturbations, environmental stress, and nutrients. As a conclusion
from this section, it is possible to analyze the pneumococcal TCS in a comprehensive manner.
There is a complex network among the different pneumococcal regulators and the TCS play
an important role. Moreover, these systems are highly conserved and essential for the proper
functioning of the pneumococcus as a pathogen.
Following up on pneumococcal TCS, this study focused especially on the TCS08.
Interestingly, the pneumococcal TCS08 has been previously associated with the regulation of the cellobiose metabolism. Furthermore, this system has also been reported to regulate the
expression of genes encoded in the RD4 (Pilus-1). Remarkably, the pneumococcal TCS08
was shown to be highly homologous to the SaeRS system of Staphylococcus aureus. Initially,
mutant strains lacking a single (Δrr08 or Δhk08) or both components (Δtcs08) of the TCS08
were generated in pneumococcal D39 and TIGR4 strains. Transcriptomics and functional
assays showed a downregulation of the PI-1 in the absence of the complete tcs08, while PavB
presented an upregulation in the Δhk08 knockout. Moreover, an important number of genes
coding for intermediary metabolism proteins were also found to be differentially expressed by
microarray analysis. As such, the TIGR4Δhk08 strain presented a downregulation for the
cellobiose operon (cel). In contrast, an upregulation was reported for the fatty acid biosynthesis
(fab) and arginine catabolism (arc) operons. Conversely, a decrease in gene expression was
seen in the TIGR4Δrr08 strain for the arc operon. Finally, in vivo murine pneumonia and sepsis
models highlighted an involvement of TCS08 in pneumococcal virulence. Remarkably, the
different TCS08 mutants presented a strain dependent effect on their virulence severity. The
TIGR4Δrr08, and all TCS08 mutants in D39 showed a decrease in virulence in the pneumonia
model, with no changes in sepsis. Conversely, the absence of HK08 in TIGR4 presented a
highly virulent phenotype in both pneumonia and sepsis models. To sum up, the pneumococcal
TCS08 influenced the expression of genes involved in fitness and colonization. Specifically,
those coding for the adhesins PavB and PI-1 and fitness proteins from the cel, arc and fab
operons. Remarkably, the highest changes in expression were observed in the strains lacking
the HK08. Additionally, TCS08 has a strain dependent impact on pneumococcal virulence as
showed by murine pneumonia and sepsis models when comparing the effects in D39 and
TIGR4.
Climate Change-Induced Shift of Tree Growth Sensitivity at a Central Himalayan Treeline Ecotone
(2018)
Introduction
We retrospectively evaluated the efficacy and toxicity of gross tumor volume (GTV) mean dose optimized stereotactic body radiation therapy (SBRT) for primary and secondary lung tumors with and without robotic real-time motion compensation.
Materials and methods
Between 2011 and 2017, 208 patients were treated with SBRT for 111 primary lung tumors and 163 lung metastases with a median GTV of 8.2 cc (0.3–174.0 cc). Monte Carlo dose optimization was performed prioritizing GTV mean dose at the potential cost of planning target volume (PTV) coverage reduction while adhering to safe normal tissue constraints. The median GTV mean biological effective dose (BED)10 was 162.0 Gy10 (34.2–253.6 Gy10) and the prescribed PTV BED10 ranged 23.6–151.2 Gy10 (median, 100.8 Gy10). Motion compensation was realized through direct tracking (44.9%), fiducial tracking (4.4%), and internal target volume (ITV) concepts with small (≤5 mm, 33.2%) or large (>5 mm, 17.5%) motion. The local control (LC), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and toxicity were analyzed.
Results
Median follow-up was 14.5 months (1–72 months). The 2-year actuarial LC, PFS, and OS rates were 93.1, 43.2, and 62.4%, and the median PFS and OS were 18.0 and 39.8 months, respectively. In univariate analysis, prior local irradiation (hazard ratio (HR) 0.18, confidence interval (CI) 0.05–0.63, p = 0.01), GTV/PTV (HR 1.01–1.02, CI 1.01–1.04, p < 0.02), and PTV prescription, mean GTV, and maximum plan BED10 (HR 0.97–0.99, CI 0.96–0.99, p < 0.01) were predictive for LC while the tracking method was not (p = 0.97). For PFS and OS, multivariate analysis showed Karnofsky Index (p < 0.01) and tumor stage (p ≤ 0.02) to be significant factors for outcome prediction. Late radiation pneumonitis or chronic rip fractures grade 1–2 were observed in 5.3% of the patients. Grade ≥3 side effects did not occur.
Conclusion
Robotic SBRT is a safe and effective treatment for lung tumors. Reducing the PTV prescription and keeping high GTV mean doses allowed the reduction of toxicity while maintaining high local tumor control. The use of real-time motion compensation is strongly advised, however, well-performed ITV motion compensation may be used alternatively when direct tracking is not feasible.
Background
The role of platelets for mediating closure of the ductus arteriosus in human preterm infants is controversial. Especially, the effect of low platelet counts on pharmacological treatment failure is still unclear.
Methods
In this retrospective study of 471 preterm infants [<1,500 g birth weight (BW)], who were treated for a patent ductus arteriosus (PDA) with indomethacin or ibuprofen, we investigated whether platelet counts before or during pharmacological treatment had an impact on the successful closure of a hemodynamically significant PDA. The effects of other factors, such as sepsis, preeclampsia, gestational age, BW, and gender, were also evaluated.
Results
Platelet counts before initiation of pharmacological PDA treatment did not differ between infants with later treatment success or failure. However, we found significant associations between low platelet counts during pharmacological PDA therapy and treatment failure (p < 0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that platelet counts after the first, and before and after the second cyclooxygenase inhibitor (COXI) cycle were significantly associated with treatment failure (area under the curve of >0.6). However, ROC curve analysis did not reveal a specific platelet cutoff-value that could predict PDA treatment failure. Multivariate logistic regression analysis showed that lower platelet counts, a lower BW, and preeclampsia were independently associated with COXI treatment failure.
Conclusion
We provide further evidence for an association between low platelet counts during pharmacological therapy for symptomatic PDA and treatment failure, while platelet counts before initiation of therapy did not affect treatment outcome.
Intranasal Vaccination With Lipoproteins Confers Protection Against Pneumococcal Colonisation
(2018)
Streptococcus pneumoniae is endowed with a variety of surface-exposed proteins representing putative vaccine candidates. Lipoproteins are covalently anchored to the cell membrane and highly conserved among pneumococcal serotypes. Here, we evaluated these lipoproteins for their immunogenicity and protective potential against pneumococcal colonisation. A multiplex-based immunoproteomics approach revealed the immunogenicity of selected lipoproteins. High antibody titres were measured in sera from mice immunised with the lipoproteins MetQ, PnrA, PsaA, and DacB. An analysis of convalescent patient sera confirmed the immunogenicity of these lipoproteins. Examining the surface localisation and accessibility of the lipoproteins using flow cytometry indicated that PnrA and DacB were highly abundant on the surface of the bacteria. Mice were immunised intranasally with PnrA, DacB, and MetQ using cholera toxin subunit B (CTB) as an adjuvant, followed by an intranasal challenge with S. pneumoniae D39. PnrA protected the mice from pneumococcal colonisation. For the immunisation with DacB and MetQ, a trend in reducing the bacterial load could be observed, although this effect was not statistically significant. The reduction in bacterial colonisation was correlated with the increased production of antigen-specific IL-17A in the nasal cavity. Immunisation induced high systemic IgG levels with a predominance for the IgG1 isotype, except for DacB, where IgG levels were substantially lower compared to MetQ and PnrA. Our results indicate that lipoproteins are interesting targets for future vaccine strategies as they are highly conserved, abundant, and immunogenic.
Tuberculosis (TB) has tremendous public health relevance. It most frequently affects the lung and is characterized by the development of unique tissue lesions, termed granulomas. These lesions encompass various immune populations, with macrophages being most extensively investigated. Myeloid derived suppressor cells (MDSCs) have been recently identified in TB patients, both in the circulation and at the site of infection, however their interactions with Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and their impact on granulomas remain undefined. We generated human monocytic MDSCs and observed that their suppressive capacities are retained upon Mtb infection. We employed an in vitro granuloma model, which mimics human TB lesions to some extent, with the aim of analyzing the roles of MDSCs within granulomas. MDSCs altered the structure of and affected bacterial containment within granuloma-like structures. These effects were partly controlled through highly abundant secreted IL-10. Compared to macrophages, MDSCs activated primarily the NF-κB and MAPK pathways and the latter largely contributed to the release of IL-10 and replication of bacteria within in vitro generated granulomas. Moreover, MDSCs upregulated PD-L1 and suppressed proliferation of lymphocytes, albeit with negligible effects on Mtb replication. Further comprehensive characterization of MDSCs in TB will contribute to a better understanding of disease pathogenesis and facilitate the design of novel immune-based interventions for this deadly infection.
Platelets transfusion is a safe process, but during or after the process, the recipient may experience an adverse reaction and occasionally a serious adverse reaction (SAR). In this review, we focus on the inflammatory potential of platelet components (PCs) and their involvement in SARs. Recent evidence has highlighted a central role for platelets in the host inflammatory and immune responses. Blood platelets are involved in inflammation and various other aspects of innate immunity through the release of a plethora of immunomodulatory cytokines, chemokines, and associated molecules, collectively termed biological response modifiers that behave like ligands for endothelial and leukocyte receptors and for platelets themselves. The involvement of PCs in SARs—particularly on a critically ill patient’s context—could be related, at least in part, to the inflammatory functions of platelets, acquired during storage lesions. Moreover, we focus on causal link between platelet activation and immune-mediated disorders (transfusion-associated immunomodulation, platelets, polyanions, and bacterial defense and alloimmunization). This is linked to the platelets’ propensity to be activated even in the absence of deliberate stimuli and to the occurrence of time-dependent storage lesions.
Medical education research has focused almost entirely on the education of future physicians. In comparison, findings on other health-related occupations, such as medical assistants, are scarce. With the current study, we wanted to examine the knowledge-is-power hypothesis in a real life educational setting and add to the sparse literature on medical assistants. Acquisition of vocational knowledge in vocational education and training (VET) was examined for medical assistant students (n = 448). Differences in domain-specific vocational knowledge were predicted by crystallized and fluid intelligence in the course of VET. A multiple matrix design with 3 year-specific booklets was used for the vocational knowledge tests of the medical assistants. The unique and joint contributions of the predictors were investigated with structural equation modeling. Crystallized intelligence emerged as the strongest predictor of vocational knowledge at every stage of VET, while fluid intelligence only showed weak effects. The present results support the knowledge-is-power hypothesis, even in a broad and more naturalistic setting. This emphasizes the relevance of general knowledge for occupations, such as medical assistants, which are more focused on learning hands-on skills than the acquisition of academic knowledge.