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- PI3K/AKT-Signalkaskade (1) (remove)
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- Klinik und Poliklinik fĂŒr Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (1) (remove)
Beim Endometriumkarzinom (EC) bieten sich gemÀà aktueller Leitlinie (AWMF) wenige Möglichkeiten einer Chemotherapie. Tumormarker und targeted therapy rĂŒcken daher in den Fokus. In diesem Zuge erlangen molekulare Signalkaskaden und deren Modulatoren einen wachsenden Stellenwert. Die PI3-Kinase/AKT-Signalkaskade mit ihrem Regulator MikroRNA 21 (miR-21) ist in vielen TumorentitĂ€ten von Mutationen betroffen und bietet dabei verschiedene Angriffspunkte. Ziel dieser Arbeit war es, die Signalkaskade im EC darzustellen und die regulatorische Rolle von miR-21 nĂ€her zu charakterisieren.
Um eine möglichst umfassende Aussage bezĂŒglich der TumorentitĂ€t EC zu treffen, wurde je eine Zelllinie vom prognostisch gĂŒnstigen Typ I und ungĂŒnstigen Typ II nach der Klassifikation von Bokhman (1983) ausgewĂ€hlt. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Morphologie und ihrer molekularen Eigenschaften charakterisiert. Mittels Transfektion von pmiR-21 wurde in den EC-Zellen miR 21 ĂŒberexprimiert und die Proteinexpressionen der PI3K/AKT-Signalkaskade nach 6 96 h mittels Gelelektrophorese und anschlieĂendem Western Blot analysiert. In der Zelllinie MFE 296 kam es zu den erwartenden VerĂ€nderungen der Signalkaskade. Die Expression der Phosphatase PTEN wurde inhibiert und der Zellzyklus enthemmt. Die Zelllinie MFE 280 zeigte keine VerĂ€nderungen nach Transfektion. Ursachen sind vermutlich die unterschiedliche PTEN-AktivitĂ€t aufgrund von Mutationen und andere Regulationsmechanismen. miR-21 greift neben der direkten Inhibition von PTEN posttranskriptionell indirekt in die StabilitĂ€t des Proteins ein. p85α, die regulatorische Untereinheit der PI3K, ist ein weiteres Target von miR-21. Neben der Interaktion mit den katalytischen Untereinheiten kann p85α Dimere mit PTEN bilden und dessen Ubiquitinierung reduzieren. Die Wirkmechanismen von miR-21 sind vielfĂ€ltig und die genauen ZusammenhĂ€nge bisher nicht komplett verstanden.
Diese Arbeit stellt die unterschiedliche Gewichtung von miR-21-Modulationen auf die PI3K/AKT-Signalkaskade in den beiden EC-Typen dar. miR-21 kann im EC-Typ-I als Marker fungieren. AuĂerdem wurden einige Möglichkeiten der targeted therapy in der PI3K/AKT-Signalkaskade angedeutet. Um diese Aussage und die therapeutischen Konsequenzen in den klinischen Alltag zu integrieren, bedarf es weiterfĂŒhrender Arbeiten.