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Die zerebrale Ischämie zählt weltweit zu den wichtigsten kardiovaskulären
Erkrankungen und bedarf einer kontinuierlichen Optimierung der Prävention und der
Therapie. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein mögliches therapeutisches
Target, da die Angiotensin-vermittelte Initiation fibrotischer und nekrotischer
Prozesse sowie die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) die Genese diverser
kardiovaskulärer und neurologischer Erkrankungen begünstigt. Die kürzlich
entdeckten alternativen Renintranskripte, die ein Bestandteil lokaler RAS z.B. des
zentralen Nervensystems (ZNS), des Herzens und der Lunge sind, könnten von
Bedeutung sein. So werden dem alternativen zytosolischen Renintranskript
(Ren[1a-9]) am Herzen unter ischämierelevanten Bedingungen anti-nekrotische und
zytoprotektive Effekte attestiert. Daher ergab sich die übergeordnete Fragestellung,
wie die Expression der Renintranskripte im ZNS in Abhängigkeit von
ischämierelevanten Bedingungen reguliert wird und welche Bedeutung das lokale
RAAS des Gehirns innehat. Die Grundvoraussetzung der angestrebten
Untersuchungen bildete die Etablierung eines geeigneten neuronalen Zellmodells. Im
Anschluss wurden die basale Reninexpression und deren Abhängigkeit vom
Zellzyklus und dem Differenzierungsgrad der Zellen untersucht. Abschließend
erfolgte die Analyse der Reninexpression und deren Regulation nach Kultivierung der
Zellen unter Glukose- und Sauerstoffdepletion.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten die adhärenten PC12 Zellen als zentrales
Zellmodell etabliert werden, um die molekularen Mechanismen und die funktionellen
Zusammenhänge der Reninexpression in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die non
adhärenten PC12 Zellen eignen sich für diese Zwecke nicht. Die mHippo18 Zellen
sind für die funktionellen Analysen des sekretorischen Renintranskripts zu
empfehlen. In Abhängigkeit von der Zellzyklusphase war eine Regulation der Renintranskripte
zu beobachten. Der Übergang der stationären und der NGF-stimulierten
Zellen in die G0/G1-Phase korrelierte mit einer Induktion der exprimierten Renintranskripte.
Die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben durch weiterführende
funktionelle Analysen zu klären. Abschließend war in den PC12 Zellen eine
Stimulation der zytosolischen Reninexpression unter OGD nachzuweisen. Insgesamt
legen die Ergebnisse dieser Arbeit eine mögliche Relevanz des intrazellulären RAS
für das Verständnis und die Therapie der zerebralen Ischämie nahe.