Open Access

Anne Thiele

• Hintergrund Migräne ist eine hochprävalente Erkrankung, die bei betroffenen Patient*innen eine hohe Belastung sowohl durch die Kopfschmerzen an sich als auch durch die Einschränkung ihres Sozial- und Berufslebens hervorruft. Die Therapie besteht aus einer Akuttherapie der Kopfschmerzattacken sowie einer prophylaktischen Therapie zur Reduktion der Kopfschmerzfrequenz und -schwere. In der Prophylaxe stehen mit Antikörpern gegen das Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP) und dessen Rezeptor erstmalig für die Migräne entwickelte gezielte prophylaktische Therapien zur Verfügung. Es stellt sich jedoch hierbei die Frage, ob CGRP-Antikörper lediglich symptomatisch in der Peripherie des trigemino-vaskulären-Systems wirken oder auch im zentralen Nervensystem die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen beeinflussen, was einer krankheitsmodifizierenden Wirkung entspräche. Ziel unserer Studie war es, die Nullhypothese einer rein symptomatischen Wirkung gegen die Alternativhypothese einer Krankheitsmodifikation und somit zentralnervösen Wirkung, zu prüfen, indem bei Patient*innen mit episodischer Migräne der nozizeptive Blinkreflex vor und nach der Behandlung mit CGRP-Antikörpern untersucht wurde. Methoden 22 Patient*innen mit episodischer Migräne (21 Frauen, 46,2 ± 13,8 Jahre alt) und 22 alters- und geschlechts-gematchte Kontrollen wurden im Rahmen dieser prospektiven Beobachtungsstudie eingeschlossen. Sie erhielten einen umfassenden Fragebogen zur Erhebung demografischer Charakteristika sowie der Kopfschmerzanamnese. Es erfolgte eine Messung des Blinkreflexes (10 Durchgänge à 6 Stimuli) vor (V0) und 3 Monate (V3) nach der Behandlung mit CGRP-Antikörpern (Kontrollen wurden einmalig gemessen). Im Rahmen der Messung wurden wiederholt schmerzhafte Stimuli supraorbital appliziert, die direkte Rückschlüsse auf die zentralnervöse Erregbarkeit des Hirnstamms als pathophysiologisch zentralen Mechanismus im Rahmen der Migräneentstehung zulassen. Die Area-under-the-curve (AUC) der R2-Komponente der Muskelsummenaktionspotentiale des Blinkreflexes sowie das Habituationsverhalten (Regressionskoeffizient über mehrere Blöcke) der stimulierten sowie nicht-stimulierten Seite wurden über 10 Blöcke hinweg evaluiert (primärer Endpunkt). Es wurde jeweils zuerst ein Test auf globale Veränderungen durchgeführt, der dann durch post-hoc-Analysen weiter spezifiziert wurde. Ergebnisse Alle Patient*innen zeigten eine signifikante Reduktion der Kopfschmerztage/Monat (V0: 12,4±3,3, V3: 6,6 ± 4,9) nach Beginn der Behandlung mit einem CGRP-/Rezeptorantikörper. Auf der stimulierten Seite reduzierte sich die AUC signifikant in den Blöcken eins, zwei sowie acht (Fglobal=5,86, p<0,001; block 1: R2a_s: -28%, p<0,001). Auf der nicht-stimulierten Seite zeigten sich Block eins, zwei, drei, acht sowie zehn als signifikant reduziert (Fglobal=8,22, p<0,001, block 1: R2a_ns: -22%, p=0,003). Die Veränderung der Habituation erwies sich in den Blöcken sechs, sieben, acht und zehn auf der nicht-stimulierten Seite als signifikant (Fglobal=3,07, p<0,001; block 6: R2h_ns: r=-1,36, p=0,007). Weder die AUC noch die Habituation des ersten Messtermins (V0) korrelierte mit dem späteren klinischen Ansprechen, sodass kein Prädiktor für das Therapieansprechen detektiert werden konnte (binär logistische Regression; alle Prädiktoren p>0,05). Diskussion & Zusammenfassung Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die dreimonatige Therapie mit CGRP-Antikörpern die Erregbarkeit des Hirnstamms als Antwort auf wiederholte schmerzhafte Stimuli bei Patient*innen mit Migräne normalisiert und liefert somit Hinweise für ein krankheitsmodifizierendes Potenzial. Veränderungen der Habituation korrelierten signifikant mit der Verringerung der Kopfschmerz-Frequenz, weitere Studien sind jedoch nötig, um zu eruieren, ob Parameter als Prädiktor geeignet sind um eine Voraussage über das Therapieansprechen und das Risiko einer Verschlechterung nach Beendigung der Therapie zu ermöglichen.
• Background Migraine is a highly prevalent neurological disease, which causes severe headache for the affected patients and interferes with their social and work life. Therapy consists of acute treatment of the pain and a prophylactical treatment, which should reduce the headache frequency and severity. Antibodies against the calcitonin-gene-related peptide (CGRP) and his receptor are therefore the first pharmaceuticals, which were specifically developed for this purpose. This raises the question, if CGRP-antibodies are solely a symptomatic therapy acting in the periphery of the trigemino-vascular system or if they interfere with the underlying central nervous pathomechanisms of the disease and are therefore disease-modifying. This study aims to weigh the null hypothesis of a symptomatic therapy against the alternative hypothesis of central disease modifying activity by examining the nociceptive blink reflex on patients suffering from episodic migraine before and after the treatment with CGRP-antibodies. Methods 22 patients with episodic migraine (21 female, 46.2 ± 13.8 years old) and 22 age and gender matched controls were examined for this prospective observational study. The patients were given a questionnaire to examine demographic as well as the headache characteristics. For the investigation they underwent an analysis of the supraorbital blink reflex (10 blocks à 6 stimuli) prior and 3 months after the application of CGRP-antibodies (controls were examined once). Therefore, painful stimuli were applied, which allowed to investigate the central excitability of the brain stem as an essential mechanism of the underlying pathophysiology of migraine. The area-under-the-curve (AUC), calculated from the R2 component of the summarized muscle action potential and the habituation (regression coefficient over the blocks) for the stimulated and non-stimulated site for ten blocks were analysed as the primary endpoint. Results All patients showed a significant reduction of headaches days per month (V0: 12.4±3.3, V3: 6.6 ± 4.9) after the beginning of a treatment with CGRP-antibodies. The AUC was significantly reduced in the blocks one, two and eight on the stimulated site (Fglobal=5.86, p<0.001; block 1: R2a_s: -28%, p<0.001) and in the blocks one, two, three, eight and ten on the non-stimulated site (Fglobal=8.22, p<0.001, block 1: R2a_ns: -22%, p=0.003). The change in habituation was significant in the blocks six, seven, eight and ten on the non-stimulated site (Fglobal=3.07, p<0.001; block 6: R2h_ns: r=-1.36, p=0.007). None of the parameters could be used as a baseline predictor for the treatment response (binary logistic regression; all predictors p>0.05). Discussion & Summary The findings of this study show that a three-month therapy with CGRP-antibodies restores the brain stem excitability as an answer to repeated painful stimuli in patients with episodic migraine and provide evidence for a disease-modifying potential. The changes of the habituation correlated with a lower headache frequency; however, further studies should evaluate if the blink reflex can be used as a predictor for the treatment response and the risk of relapse after the treatment cessation.