610 Medizin und Gesundheit
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Background: This PhD thesis is based on four comprehensive studies, all conducted to deepen understanding of various aspects of quality of life (QoL) among cancer patients. The assessment of QoL in this population has become increasingly significant, with patient reported outcomes (PROs) serving as indispensable tools for evaluation. QoL is a dynamic and multifaceted concept, encompassing all dimensions of life and reflecting individual needs and values. It is subjectively experienced and influenced by a multitude of factors. Within this context, the projects outlined in this thesis concentrate on various dimensions, all contributing to a deeper comprehension of QoL in cancer patients.
Study I: To evaluate whether external factors such as weather, sunshine, season, or lunar phase influence patient-reported outcomes in cancer patients: Results from the Prospective, Longitudinal, Observational Cohort ExPRO Study. Patients frequently report variations in their emotional and physical health in response to climatic conditions. Over the course of one year, patients were surveyed using the EORTC QLQ-C30, and daily weather data were documented to investigate the impact of weather factors on the QoL of cancer patients.
Study II: How do quality of life (QoL) and symptom burden evolve in inpatient palliative care (PC) patients following one week of care in a specialized palliative care unit (PCU)? A comparison of two groups, with one receiving specialized outpatient palliative care prior to admission. This investigation delves into the impact of PC on QoL among cancer patients. Alongside inpatient PC, specialized outpatient PC services extend care to patients in their homes. The study contrasts the QoL changes following one week of inpatient PC between two groups, one of which had prior support from an outpatient PC team. Another analysis within this project focuses on investigating the influence of dental care on QoL (Study III: Exploring the integration of dentistry within a multidisciplinary palliative care team: does dental care improve quality of life and symptom burden in palliative care patients?).
Study IV: Evaluation of electronic patient reported outcome assessment in inpatient cancer care: a feasibility study. PROs provide valuable insights into the subjective experiences and QoL. Despite their growing integration into clinical practice, PROs have predominantly been documented on paper. In this study, electronic PRO assessment was introduced into inpatient cancer care to evaluate its feasibility.
Results & Conclusion: The studies presented in this work provide insight into various facets of QoL experienced by cancer patients. The findings reveal an association between climatic conditions and patients’ health, with higher temperatures, increased sunshine duration, and summer month correlating with higher QoL scores and lower scores in symptom burden. Furthermore, improvement in QoL was demonstrated by patients staying in a palliative unit, regardless of whether they were accompanied by a specialised outpatient PC team prior to admission. Dental care also contributed to enhanced QoL among PC patients. The feasibility study for electronic PRO assessment demonstrated the potential to implement electronic PROs effectively in inpatient care, suggesting their potential to enhance clinical practice.
Die chronische Herzinsuffizienz (CHF) stellt eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Morbidität in Deutschland dar und führt mit Gesundheitskosten von knapp 7,5 Milliarden Euro pro Jahr zu einem wachsenden sozio-ökonomischen Problem. Dabei wird die CHF mit einer medikamentösen Standardtherapie nach Leitlinien der ESC behandelt, mit dem Ziel den Progress zu verlangsamen. Darüber hinaus werden Lebensstiländerungen empfohlen, wobei insbesondere körperliches Training Gegenstand intensiver Forschung ist. Tiermodell-basierte Studien konnten hierdurch eine signifikante Verbesserung der kardialen Funktion bei CHF hervorrufen. In diesen Zusammenhang wird auch der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) gebracht: das Neurotrophin wird bei körperlicher Aktivität u.a. durch Neuronen der Skelettmuskulatur ausgeschüttet, aber auch kardial exprimiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass ein niedriger BDNF-Serumspiegel bei CHF Patient:innen mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, wie sich körperliches Training und die Applikation von BDNF auf kardiale Parameter und auf molekulare Mechanismen bei CHF auswirken. Als Herzinsuffizienzmodell wurden αMHC-Gαq-Mäuse genutzt. Im Alter von 5 Wochen wurde die kardiale Funktion mittels Echokardiographie evaluiert (Baseline-Untersuchung) und über 7 Wochen wöchentlich verlaufskontrolliert. Entsprechend der Gruppenzugehörigkeit erhielten die Tiere über den Versuchszeitraum entweder ein Laufrad zur freiwilligen körperlichen Aktivität oder eine wöchentliche intraperitoneale BDNF-Injektion oder eine Kombination beider Interventionen. Als Kontrolle dienten unbehandelte αMHC-Gαq-Mäuse. Nach 7 Wochen wurde den Mäusen Blut, das Herz sowie Skelettmuskulatur entnommen. Mittels ELISA, Nanostring®, einer Proteom-Analyse und Western-Blot wurden Herzinsuffizienzmarker im Serum, Expressionsänderungen im linksventrikulären Myokard, Unterschiede im kardialen Proteom und in der mitochondrialen Proteinexpression der Skelettmuskeln untersucht.
Unter dem Einfluss von körperlichem Training konnte echokardiographisch eine signifikant verschlechterte systolische sowie diastolische Funktion im Vergleich zur unbehandelten transgenen Kontrollgruppe festgestellt werden. Dies ging einher mit einer kardialen Expressionssteigerung von Remodeling-, Hypertrophie und Apoptose-assoziierten Gene. Im kardialen Proteom konnte darüber hinaus trotz körperlichem Training keine Änderung in der Abundanz von Proteinen der mitochondrialen Funktion festgestellt werden. Hinsichtlich des Energiemetabolismus zeigten sich hingegen Proteine der Glykolyse und der Fettsäureoxidation in ihrer Abundanz erhöht. Durch die Applikation von BDNF zusätzlich zu körperlichem Training zeigten sich die oben beschriebenen Effekte weniger stark ausgeprägt. Die alleinige Applikation von BDNF hingegen konnte keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zur transgenen Kontrollgruppe hervorrufen.
Zusammenfassend lässt sich somit ein negativer Effekt von körperlichem Training auf den Krankheitsverlauf herzinsuffizienter αMHC-Gαq-Mäuse feststellen. Durch die Applikation von BDNF zusätzlich zu körperlichem Training konnten die negativen Effekte in αMHC-Gαq-Mäuse abgeschwächt werden, sodass BDNF hier möglicherweise kardioprotektive Mechanismen fördert. Über welchen Mechanismus körperliches Training zu einem Progress der Herzinsuffizienz in αMHC-Gαq-Mäuse beiträgt und inwieweit BDNF in diesen regulatorisch eingreift, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.
Die ureterorenoskopische Harnsteintherapie stellt heutzutage in der Urologie ein etabliertes Verfahren dar. Angesichts einer steigenden Inzidenz und Prävalenz sind die neuesten Erkenntnisse über Therapiemöglichkeiten der Harnsteine sicherlich relevant.
Gegenstand der vorliegenden Untersuchung waren die epidemiologischen Aspekte, das prä-, peri- und postoperative Management sowie das postoperative Outcome der ureterorenoskopisch behandelten Steinpatienten in der Klinik und Poliklinik für Urologie des Universitätsklinikums Greifswald im Zeitraum von Januar 2010 bis einschließlich März 2015. Die Untersuchungsergebnisse wurden mit bereits veröffentlichten Studien verglichen, diskutiert und gewertet.
Von 574 Patienten waren 379 männlich (66,0%) und 195 weiblich (34,0%). Das durchschnittliche Patientenalter betrug 55,6 Jahre. Die Mehrheit der Harnsteine trat in der Altersgruppe der 51 bis 60-jährigen Patienten auf (23,3%). Der mittlere BMI lag bei 28,3 kg/m2. Die Mehrheit der Patienten war übergewichtig (39,3%). Im distalen Ureter waren die meisten Harnsteine lokalisiert (26,0%). Die durchschnittliche Harnsteingröße betrug 7,4 mm. Die mittlere stationäre Aufenthaltsdauer lag bei 2,5 Tagen. 72,3% aller Patienten hatten keine Voroperationen. Von den Voroperationen war die ESWL die häufigste Voroperation (15,7%). 558 Patienten (97,2%) bekamen präoperativ einen Stent eingelegt. Als präoperative Bildgebung wurde eine NLA (70,4%), gefolgt von der CT (29,1%) und der intravenösen Pyelographie (0,5%) durchgeführt. Die Kombination aus einem flexiblen und einem starren Ureterorenoskop wurde am häufigsten verwendet (39,9%). Die starren Ureterorenoskope wurden bei 35,0% der Patienten eingesetzt, die flexiblen Ureterorenoskope bei 25,1%. Die Harnsteine wurden mithilfe von Steinfangkörbchen (55,9%), der Kombination aus Ho:YAG-Laser und Steinfangkörbchen (20,9%) und der Steinfasszange (11,2%) therapiert. Die Steinfreiheitsrate betrug nach dem ersten ureterorenoskopischen Eingriff 90,5%. Bei Steinen, die mit einem flexiblen Ureterorenoskop therapiert worden sind, lag die Steinfreiheitsrate bei 84,0%; diejenigen, die ausschließlich mit einem starren Ureterorenoskop therapiert worden sind, bei 94,0%. 82,7% der Patienten hatten keine Komplikationen. Die Antibiotika Ampicillin/Sulbactam und Ciprofloxacin wurden prä-, peri- und postoperativ am häufigsten gegeben. Von 172 Patienten, die weder präoperativ, perioperativ noch postoperativ ein Antibiotikum erhielten, traten bei 166 dieser Patienten keine Komplikationen auf. Bei 88,5% der Patienten war kein Folgeeingriff notwendig.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Ureterorenoskopie im Rahmen der Harnsteintherapie in der Klinik und Poliklinik für Urologie des Universitätsklinikums Greifswald eine komplikationsarme und effektive Methode zur Therapie von Harnsteinen im gesamten oberen Harntrakt ist. In wesentlichen Punkten stimmten die Ergebnisse dieser Untersuchung mit den Ergebnissen von internationalen Studien überein.
Obwohl die Aufnahme von Wirkstoffen aus dem Darm ein hochvariabler Prozess mit vielen Einflussfaktoren ist, ist die orale Arzneimittelgabe die bevorzugte Applikationsroute für Medikamente. Intestinale Metabolisierungsenzyme und Transportproteine stellen Faktoren dar, die die Absorption deutlich beeinflussen können. Obwohl bereits viel über ihre Funktion, Regulation und Lage im Darm bekannt ist, fehlen Daten über die interindividuelle Expression. Ziel dieser Arbeit war, diese im Hinblick auf die demographischen Faktoren biologisches Geschlecht, Alter und das Vorliegen der Volkskrankheit Diabetes mellitus Typ 2 hin zu charakterisieren und gegebenenfalls Schlüsse auf Implikationen für die Arzneimitteltherapie zu ziehen.
Dafür wurde intraoperativ gewonnenes kryokonserviertes Jejunumgewebe verwendet und Vergleichsgruppen (Geschlecht, Alter, Typ-2-Diabetiker) anhand der zugehörigen Datenbank gebildet. Die Expression relevanter Arzneimitteltransporter und Metabolisierungsenzyme wurde auf mRNA-Ebene bestimmt, die Expression ausgewählter Arzneimitteltransporter auch auf Protein-Ebene. Der relative mRNA-Gehalt wurde mittels reverser Transkription und quantitativer PCR bestimmt. Für die Protein-Messung wurde das gesamte Gewebeprotein filterbasiert extrahiert, mittels Trypsin gespalten und anschließend die erhaltenen transporterspezifischen Peptide mittels Flüssigchromatographie und Massenspektrometrie nach etablierter Methode quantifiziert (targeted proteomics). Die Ergebnisse bewegen sich in der Größenordnung anderer Arbeiten ähnlicher Methodik. mRNA und Protein korrelierten, wie in der Literatur beschrieben, kaum. Obwohl die Untersuchung bei relativ kleiner Probenzahl der Vergleichsgruppen underpowered ist, fanden sich einige signifikante Ergebnisse zwischen den Geschlechtern sowie den Typ-2-Diabetikern und der Kontrollgruppe. Hervorzuheben ist die deutlich niedrigere mRNA-Expression des Metformin-Transporters SLC29A4 bei Diabetikern. Auf Proteinebene zeigten Typ-2-Diabetiker eine ca. 20% niedrigere Expression von PEPT1 als Nicht-Diabetiker. Frauen exprimierten P-gp ca. 20% höher.
In der im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchung zeigte sich kein signifikanter Einfluss des Alters und lediglich ein limitierter Einfluss der Faktoren Geschlecht und Typ-2-Diabetes auf das Expressionsprofil der untersuchten Arzneimitteltransporter und -enzyme, vor allem auf Protein-Ebene. Eine pharmakokinetische Relevanz dieser Faktoren durch Beeinflussung der Expression von Transportproteinen und Metabolisierungsenzymen für die orale Arzneimitteltherapie bleibt somit fraglich.
Earlier studies regarded mainly membrane cholesterol as the cellular receptor for cholesterol dependent cytolysins (CDCs) like pneumolysin but growing evidence suggests a crucial role for glycans as possible receptors or mediators. However, their precise role remains unclear. This doctoral thesis aimed to examine the interactions of pneumolysin from S. pneumoniae with human platelets. Especially the role of the two neuraminidases NanH from C. perfringens and NanA from S. pneumoniae in the toxin’s pathogenesis was investigated. Moreover, the inhibitory effects of intravenous immunoglobulin (IVIG) and the neuraminidase inhibitor Oseltamivir Carboxylate (OC) on NanA were studied. My findings demonstrated that treatment with NanA (S. pneumoniae) or NanH (C. perfringens) leads to desialylation of platelet glycoproteins. This concentration dependent increase in desialylation enhances the binding of pneumolysin to platelets as well as the toxin’s effects – namely pore formation and lysis. NanA and NanH also enhance the binding of pneumolysin in low concentrations, while NanA is further able to enhance the destructive effects of such low concentrations. On the one hand, IVIG is able to inhibit NanA dependent desialylation of platelet glycoproteins and hence, the toxin’s pore forming effects. On the other hand, OC is able to partially inhibit NanA. Desialylation of platelet glycoproteins is inhibited by OC but apparently not sufficiently. As a result, the destructive effects of pneumolysin are unhindered. Very little information is known about the cellular receptor for pneumolysin. My findings thus shed a light on this topic, but further in vivo research with different S. pneumoniae strains is necessary. Moreover, the role of other exoglycosidases like β-galactosidase A in the pathogenesis of pneumolysin should be investigated in the future.
Skeletal muscle is a dynamic tissue with high plasticity which maintains its functionality by regulating the balance between protein degradation and protein synthesis. In response to injury and other pathological conditions like inflammation and sepsis, a loss in muscle mass (muscle atrophy) and function (metabolic homeostasis, contractility) occurs. Critically ill septic patients often develop intensive care unit-acquired weakness (ICUAW), characterized by muscle weakness and atrophy as well as insulin resistance. Sepsis and inflammation are major risk factors for ICUAW. However, the pathogenesis of this syndrome is poorly understood but a disturbed glucose homeostasis and an enhanced inflammation are implicated. Previous RNA sequencing and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) analyses of RNAs isolated from human M. vastus lateralis of critically ill patients and muscles from septic mice revealed an increased expression of the protein tyrosine phosphatases protein tyrosine phosphatase 1 B (PTP1B/PTPN1) and t-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP/PTPN2). In parallel a decreased expression of insulin receptor substrate (IRS) 1 and reduced insulin receptor (INSR) phosphorylation indicative for insulin resistance was observed. Because PTP1B and TCPTP are nodal enzymes in insulin and cytokine signaling in skeletal muscle and immune cells these data suggested their involvement in inflammation-mediated insulin resistance and skeletal muscle atrophy. I hypothesized that PTP1B and TCPTP are major regulators of insulin signaling and inflammation via dephosphorylation of cytokine receptor associated proteins in skeletal muscle. To investigate the mechanism responsible for Ptpn1 and Ptpn2 upregulation during inflammation I treated C2C12 myocytes with the inflammatory cytokine interleukin 6 (IL-6). IL-6 increased the expression of Ptpn1 and Ptpn2. Using small interfering RNA (siRNA) and chemical inhibitors, I found that this effect was mediated by the transmembrane IL-6 receptor glycoprotein 130 (Gp130) and the downstream kinases Janus kinase 2 (JAK2) and Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). IL-6 facilitates its pro- and anti-inflammatory effects through the transcription factor STAT3, which gets tyrosine phosphorylated, translocates into the nucleus and modulates the expression of IL-6 responsive genes, such as suppressor of cytokine signaling 3 (Socs3). Overexpression of PTP1B and TCPTP attenuated IL-6 mediated STAT3 tyrosine phosphorylation and Socs3 gene expression. Overexpression of PTP1B but not TCPTP inhibited insulin mediated phosphorylation of the insulin receptor beta chain and its downstream targets IRS1, Akt (protein kinase B), and Akt substrate of 160 kDa (AS160) in C2C12 myocytes. To investigate the role of PTP1B and TCPTP in skeletal muscle in vivo, I generated male and female mice devoid of Ptpn1 (Ptpn1 cKO), Ptpn2 (Ptpn2 cKO) and Ptpn1+Ptpn2 (DKO) in myocytes. I subjected these mice to polymicrobial sepsis for 24 hours or 96 hours employing cecal ligation and puncture surgery (CLP). Sham treated male and female KO and wildtype (WT) mice served as controls. Septic DKO mice showed a higher mortality compared to their sham operated littermates and septic WT mice. Morphological and histological analyses showed a higher muscle mass loss and more muscle atrophy, tissue leucocyte infiltration and leucocyte marker gene expression in muscle of septic DKO mice. This was accompanied by an increased pro-inflammatory cytokine signature with increased amounts of interleukin 1 beta (IL-1β/Il1b), tumor necrosis factor alpha (TNFα/Tnfa), interferon gamma (IFNγ/Ifng) and IL-6/Il6 in skeletal muscle and serum of septic DKO mice. Chemokines that are chemo attractants for immune cells, like C-C-motif ligand 2 and 5 (Ccl2, Ccl5) and C-X-C motif ligands 9 and 10 (Cxcl9, Cxcl10) were upregulated on gene expression level in muscle tissue as well as in serum of septic DKO mice compared to septic WT mice. Additionally, I observed an increased NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) -inflammasome activation in muscle of septic DKO mice. Inflammasomes are multiprotein complexes which facilitate innate immune responses after infection by activation of caspases which cleave and mediate the release pro-inflammatory cytokines like IL-1β and interleukin 18 (IL-18). In addition, using global proteomics analyses I observed a significantly dysregulated interferon γ (IFNγ) response in TA muscle of septic DKO mice shown by increased IFN stimulated gene (ISG) expression, increased abundancy of interferon regulatory factor 1 (IRF1) transcription factor as well as increased IFN-dependent chemokine expression. Utilizing murine myocytes in vitro and treating them with IFNγ, I reproduced the phenotype seen in mice. These data are indicative for a myocyte specific phenotype. I could also activate the NLRP3 inflammasome in primary myocytes from mice that were differentiated into myotubes. In these cells I show that the release of IL-1β and GSDMD is dependent on PTP1B and TCPTP; further validating the results seen in TA muscle of septic mice. In summary, deficiency of PTP1B and TCPTP caused a hyperinflammatory systemic and skeletal muscle phenotype which was caused by a dysregulated IFNγ and NLRP3 inflammasome response to infection. Furthermore, it pronounces the role of skeletal muscle as a highly immunomodulatory organ, which is crucial in maintaining whole body proteo- and homeostasis. Therefore, inhibition of PTPs should be carefully evaluated in a clinical setting.
Die präklinische Notfall-Versorgung nimmt in Deutschland einen zentralen Stellenwert in der Gesundheitsversorgung ein. Im Rahmen der Arbeit werden einerseits die Entwicklungen der Vergangenheit analysiert, andererseits aber auch die Herausforderungen, die auf die präklinische Notfallversorgung in Zukunft zukommen, betrachtet.
Auf Basis dieser Analysen besteht das Ziel der Arbeit darin, Strategien für eine nachhaltige, flächendeckende und zukunftssichere Versorgungssicherheit in verschiedenen Regionen in Deutschland zu erarbeiten.
Die Rahmenbedingungen inklusive u. a. der rechtlichen Grundlagen, der Organisation und Einbettung des Rettungsdienstes in die präklinische Notfallversorgung, sowie die Finanzierung und das Wirtschaftlichkeitsprinzip sind Faktoren, die in der Bereitstellung des Rettungsdienstes zu berücksichtigen sind.
Daneben wird der Rettungsdienst durch Entwicklungen von außerhalb beeinflusst. Auf der einen Seite steht die im Laufe der Jahre angestiegene Nachfrage nach der Leistung Rettungsdienst. Diese lässt sich auf eine Vielzahl von Veränderungen, die den Rettungs-dienst betreffen, wie u.a. dem medizinischen Fortschritt, dem demografischen Wandel und den damit verbundenen Konsequenzen, den Veränderungen in der ambulanten und stationären medizinischen Versorgung, sowie dem veränderten Inanspruchnahmeverhalten durch die Bevölkerung zurückführen.
Diese Rahmenbedingungen, sowie weitere beeinflussende Faktoren werden im ersten Teil der Arbeit ausführlich auf Basis von Literaturanalysen betrachtet. Anschließend er-folgt, um die Versorgung des Rettungsdienstes tiefgründiger zu verstehen, eine Vorstellung der vorhandenen präklinischen Versorgungsmöglichkeiten mit detaillierter Betrachtung der einzelnen Rettungsmittel. Zudem erfolgt eine Ist-Status-Analyse der präklinischen Versorgungsmöglichkeiten mit ihren Chancen und Risiken im Allgemeinen und Speziellen. In diesem Zusammenhang wird außerdem auf ergänzende Rettungsmittel und First-Responder-Konzepte zum Herztod eingegangen.
Inwieweit sich die aus der Literaturanalyse gewonnenen Ergebnisse in der Praxis anhand von veränderter Einsatznachfrage und veränderten Einsatzzeiten, sowie anhand weiterer ausgewählter Einsatzparameter widerspiegeln, wird im zweiten Teil der Arbeit empirisch untersucht. Dafür stehen 16 Einsatz-Datensätze von realen Leitstellen aus verschiedenen Kommunen in Deutschland überwiegend über einen Zeitraum von zehn Jahren zur Verfügung. Diese Daten werden aufgeteilt nach den drei Regionsgrundtypen einzeln vor dem Hintergrund der in der Literaturanalyse gewonnenen Ergebnisse im ersten Schritt deskriptiv für verschiedene Einsatzparameter und Zeitintervalle untersucht.
Erweiternd dazu ist eine Umfrage unter Rettungsdienstfachpersonal durchgeführt worden, aus welcher die gewichteten Nutzwerte auf Basis von der Bewertung verschiedener Kriterien für die einzelnen primären Rettungsdienstmittel und der Ergänzungen für jeden Regionsgrundtyp einzeln gewonnen worden sind. Zudem sind die Nutzwerte für verschiedene First-Responder-Konzepte beim plötzlichen Herztod gewonnen worden. Dieses er-folgte analog der Analyse der realen Einsatzdaten für die drei unterschiedlichen Regionsgrundtypen. Diese Daten sind einerseits erneut deskriptiv, andererseits inferenzstatistisch mit Hilfe von verschiedenen Signifikanztests ausgewertet worden. U. a. im Hinblick auf regionale Unterschiede, aber auch im Hinblick auf Unterschiede zwischen den Rettungs-mitteln bzw. Teilkonzepten beim plötzlichen Herztod. Im Ergebnis zeigt sich eine historisch gewachsene und systembedingte Entwicklung der präklinischen Versorgung. Im Laufe der Zeit hat sich die präklinische Versorgung einerseits hinsichtlich des Einsatzspektrums und verschiedener Rahmenbedingungen verändert. Andererseits hat die Einsatznachfrage in vielen Regionen zugenommen und verschiedene Zeitintervalle, wie z. B. die Zeitdauer von der Alarmierung bis zum Erreichen des Einsatzortes, haben sich über den Betrachtungszeitraum in den einzelnen Regionen im unterschiedlichen Ausmaß überwiegend verlängert, sodass auch mehr Fahrzeug bereitzustellen sind. Weiterhin wird im Rahmen der Arbeit gezeigt, dass das NEF in allen Regionsgrundtypen mit dem höchsten Nutzwert bedacht worden ist, gefolgt vom RTW und RTH.
Auf Basis dieser Ergebnisse gilt es schlussendlich, die präklinischen Notfallversorgung zukunftssicher zu gestalten. Auf Grund der gewonnenen Erkenntnisse wird deutlich, dass dieses potentiell eine Herausforderung sein wird. Da die Nachfrage über den Zeitverlauf in vielen Regionen zugenommen hat, dass Angebot jedoch zum einen nicht unbegrenzt zur Verfügung steht und zum anderen nicht vorproduziert werden kann, gilt es u. a. die Nachfrage zu steuern. Es muss in Zukunft u. a. verhindert werden, dass der Rettungs-dienst unberechtigt in Anspruch genommen wird und der Bürger muss Wissen darüber erlangen, wann der Rettungsdienst zu alarmieren ist und wann andere Versorgungssäulen in Anspruch genommen werden. Zeitgleich müssen die präklinischen Berufsbilder attraktiv genug erscheinen, damit in Zeiten des Fachkräftemangels der Rettungsdienst überhaupt in ausreichendem Maße aufrechterhalten werden kann, um die notwendige präklinische Versorgung sicherzustellen.
Die Sepsis ist die Ursache für einen Todesfall aus zwei bis drei Todesfällen im klinischen Bereich [50]. In dieser Dissertation werden Patienten mit einer schweren Sepsis, welche nach der verwendeten Definition aus dem Jahr 1992 mindestens zwei SIRS-Kriterien erfüllen sowie zusätzlich eine Organdysfunktion oder eine Hypotension oder eine Hypoperfusion aufweisen, und Patienten mit einem septischen Schock, welche eine Sepsis induzierte Hypotension aufweisen, die trotz adäquater Volumentherapie vasopressorenpflichtig ist [3], mit zwei unterschiedlichen Blutkultur - Diagnostikverfahren untersucht.
Der Goldstandard für die Diagnostik der Sepsis ist die Blutkulturdiagnostik [9]. Um eine schnellere Diagnostik und damit eine schnellere adäquate Therapie zu erzielen, wird vermehrt der molekulargenetische Ansatz eingesetzt und speziell im Rahmen meiner Dissertation das Prinzip der Fluoreszenz–in–situ–Hybridisierung untersucht [17, 18]. Ziel ist es gewesen, die vermeintliche Schnelligkeit des verwendeten Accelerate PhenoTM Systems bei der Identifizierung der sepsisinduzierenden Mikroben statistisch zu belegen, sowie einen möglichen Vorteil in der Adäquatheit der antiinfektiven Therapie für die Patienten nachzuweisen.
Nach unserer Kenntnis sind in der vorliegenden BEMIDIA Studie erstmals die Blutkultur- Schnelldiagnostik in einem 24 / 7 Dienstsystem unter den Bedingungen der klinischen Routine auf einer Intensivstation untersucht worden. Somit konnten erstmals die tatsächlichen klinischen Vorteile einer Schnelldiagnostik für Blutkulturen analysiert werden.
Die Ergebnisse meiner Dissertation zeigen, dass die Patienten, welche eine Blutkulturdiagnostik durch die mikrobiologische Schnelldiagnostik mittels des Accelerate PhenoTM Systems erhalten haben, neben einer früheren ID time und AST time, tendenziell auch eine frühere Therapieänderung erhalten haben, im Gegensatz zu den Patienten, deren Blutkulturen nur mit dem Standardverfahren in der medizinischen Mikrobiologie untersucht worden sind, und jene Patienten, bei denen die Blutkultur negativ geblieben ist. Außerdem erhalten insgesamt ein größerer prozentualer Anteil an Patienten, welche eine Blutkulturdiagnostik mittels des Accelerate PhenoTM Systems erhalten haben, eine Änderung in eine adäquate Therapie als die Patienten, deren Blutkulturen nicht im Accelerate PhenoTM System untersucht worden sind.Gerade die hier sichtbar werdenden Vorteile für Patienten aufgrund einer Blutkulturschnelldiagnostik, die 24 Stunden am Tag durchgeführt werden kann, erfordern weitere Forschungen. Außerdem sind jedoch weitere Studien mit größeren Patientenzahlen und zusätzlicher Analyse von geschlechts-, alters- und vorerkrankungsspezifischen Untergruppen nötig, um die statische Aussagekraft der Daten dieser Dissertation zu untermauern und die Vorteile des Accelerate PhenoTM Systems stärker zu verdeutlichen.
Im Landkreis Mecklenburgische Seenplatte findet in Lärz regelmäßig das FUSION-Festival mit bis zu 70.000 Besuchenden aus dem In- und Ausland statt. Die Verkehrskontrolle von potentiell berauscht an- und abreisenden Personen ist dabei Aufgabe der Landespolizei Mecklenburg-Vorpommerns, die im Laufe der Jahre einen zunehmenden Kontrolldruck aufgebaut hat. In diesem Rahmen werden bei Verdachtsfällen Blutproben (gem. §81 StPO) entnommen und am Institut für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald auf die üblichen Betäubungsmittel nach Anlage 1 zu §24a StVG untersucht. Die daraus resultierenden chemisch-toxikologischen Analyseergebnisse aus dem Untersuchungszeitraum 2005 bis 2016 wurden ausgewertet. Durch die enge Verknüpfung der Verkehrskontrollen mit dem Festival ermöglichen die Daten neben Nachweisen illegaler Substanzen im Straßenverkehr auch einen gewissen Einblick in das BtM-Konsumverhalten der Teilnehmenden des FUSION-Festivals. Cannabis und (Designer-)Amphetamine stellten dabei die am häufigsten nachgewiesenen Substanzen dar, insbesondere auch deren Mischkonsum. Trotz des durch die Polizei selektionierten Probensatzes zeigten Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen zu Substanzkonsum auf Musikfestivals vergleichbare Ergebnissen bezüglich nachgewiesener Betäubungsmittel und deren Rangfolge der Nachweishäufigkeit. Zudem wurde deutlich, dass über den Verlauf des Beobachtungszeitraumes zunehmend weniger Ordnungswidrigkeitenverstöße gegen §24a StVG festgestellt und mehr Proben grenzwertig oder negativ auf BtM getestet wurden. Diese Tendenz zeigte sich besonders ausgeprägt innerhalb der Personengruppe mit Cannabinoidkonsum und war z.B. bei Amphetaminen weniger stark ausgeprägt. Es wird diskutiert, inwieweit der polizeilich erzeugte Kontrolldruck für ein bewussteres Konsumverhalten auf dem Festival vor der Teilnahme am Straßenverkehr gesorgt haben könnte.
Mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark (KM-MSC) stellen die Grundlage zahlreicher regenerativer und immunmodulatorischer Therapien dar. Das während einer periazetabulären Osteotomie (PAO) routinemäßig verworfene Knochenmark wurde bisher nicht als potenzielle Quelle für KM-MSC von zumeist jungen, gesunden Patienten erkannt. Ziel der dieser Arbeit zugrunde liegenden Publikation war es, dieses Potenzial zu evaluieren und isolierte KM-MSC mit jenen isoliert aus dem bei der Implantation einer Hüft-Total-Endoprothese (H-TEP) anfallendem Knochenmark grundlegend hinsichtlich zellulärer Eigenschaften und Funktionalität zu vergleichen. Während der PAO (n = 31) und der Implantation einer H-TEP (n = 11) verworfenes Knochenmark wurde für die Isolation von KM-MSC mittels Dichtegradientenzentrifugation verwendet. In der grundlegenden Charakterisierung der KM-MSC von PAO- und H-TEP-Patienten wurden die Zellviabilität, Zellproliferation, Zellseneszenz, Anzahl an koloniebildenden Einheiten, Expression von Oberflächenmarkern sowie das Differenzierungspotenzial und die Sekretion wichtiger Proteine bestimmt und verglichen. PAO-Patienten waren signifikant jünger als H-TEP-Patienten. Das bei PAO gewonnene Gewebe enthielt signifikant weniger Knochenmark. Für die erfolgreiche Isolation von KM-MSC war eine Mindestmenge von 0.24 g Knochenmark erforderlich. Die isolierten Zellen wiesen ein für MSC charakteristisches Expressionsmuster der Oberflächenantigene auf. KM-MSC von PAO-Patienten zeigten eine signifikant höhere Proliferation. Im Hinblick auf das osteogene, adipogene und chondrogene Differenzierungspotenzial wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Nach osteogenem Stimulus sekretierten KM-MSC von PAO-Patienten signifikant mehr TGF-ß1, TIMP-2 und VEGF. Knochenmark von PAO-Patienten konnte erfolgreich als neuartige Zellquelle für KM-MSC von jungen Spendern etabliert werden. Als limitierend zeigte sich die je Probe enthaltene Menge an Knochenmark verbunden mit einer daraus resultierenden geringeren initialen Zellausbeute. Die im Vergleich zu KM-MSC von H-TEP-Patienten erhöhte Proliferation und Sekretion von pro-chondrogenen und pro-angiogenen Faktoren der KM-MSC von PAO-Patienten deutet allerdings auf ein hohes Potenzial hinsichtlich zukünftiger Therapieansätze hin. Da die durchgeführten grundlegenden Analysen nur einen ersten Schritt im Translationsprozess zur therapeutischen Nutzbarkeit darstellen, sind weitere Untersuchungen im Sinne von multizellulären in-vitro-Modellen und in-vivo-Test erforderlich, um die klinische Anwendbarkeit der Zellen evaluieren zu können.