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Maximilian Splittstöhser

• Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw. erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität. Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale Gegenstand der Arbeit war.
• Patients suffering from malignancies have a high incidence of thrombembolic events, especially GBM patients. Still, the exact reasons causing this high procogulative potential have not been investigated enough. This MD thesis describes for the first time the primary haemostasis in a homogenous group of GBM patients. The platelet activation and platelet reactivity of 21 GBM patients and 21 healthy patients as a control group have been measured. It was shown that the platelets of GBM patients had a higher state of activation because of the expression of surface receptor marker CD63 and P-selectin secretion in the patients’ plasma. They also showed a greater reactivity to platelet agonist stimulation with ADP and TRAP where a higher fibrinogen binding to the activated GPIIb/IIIa and expression of CD63 was determined. Regarding the platelet-leukocyte-conjugate formation, there was no greater formation observed in the group of GBM patients, even though platelet activation was increased. However, within the population of monocytes, the conjugate formation was in fact decreased by tendency. This coherence is not in line with common literature, especially because the leukocyte function was unaffected between the GBM patients and the control group. To clarify this circumstance, further investigations must be made, like studies investigating the PSGL-1 on leukocytes. Moreover, it is not clear why these changes occur. Interactions between the GBM and its tumour environment (TAM) are well known. However, an active manipulation of cells outside the microenvironment has not been described for GBM, but it might be a possible explanation. The S1P-levels in the PRP of GBM patients were significantly reduced in comparison to the controls, which might be a systemic expression of the antiinflammatory status of GBM. The global haemostasis showed no impairment between GBM-patients and controls, whereby this has not been the main focus of this study.