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Vaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland und in anderen industrialisierten Ländern die häufigsten Todesursachen dar. Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus, rückten in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren der Atherosklerose in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Pathophysiologisch spielt das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Die Aktivität des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsständigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die Enzymaktivität zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0), einer populationsbezogenen Querschnittsstudie im Nordosten Deutschlands, eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen Gefäßwandläsionen besteht. Hierzu wurden sowohl subklinische Risikomarker wie die Intima-Media-Dicke (IMT) in der A. carotis als auch manifeste atherosklerotische Veränderungen wie Plaques und Stenosen untersucht. Von den 4310 Teilnehmern der SHIP-0-Studie wurde bei 4262 Personen (98,9%) der ACE-Polymorphismus bestimmt. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 1031 Personen (23,9%) den Genotyp II besitzen, 2131 Personen (49,4%) haben den Genotyp ID und 1100 (25,5%) der Untersuchten zeigen den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der IMT nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulären Erkrankungen. In einem weiteren Schritt der Studie wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Ausgeschlossen wurden Diabetiker und Raucher, um zu verhindern, dass diese Risikofaktoren der Atherosklerose den Effekt des ACE-Polymorphismus maskieren. Dabei zeigte sich, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei männlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant häufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp. Die Regressionsanalyse in dieser Subgruppe zeigte eine positive Assoziation zwischen dem D-Allel und dem Auftreten von Stenosen der A. carotis, mit einem 2,9fach (homozygote D-Allel-Träger) bzw. 1,2fach (heterozygote D-Allel-Träger) erhöhtem Risiko. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass diese Subgruppenanalysen als explorative Pilotstudien zu verstehen sind, die das Ziel besitzen, Hypothesen zu formulieren. Sie sind aufgrund nicht ausreichender statistischer Trennschärfe (so genannte statistische Power) nicht geeignet, potentielle Assoziationen zu überprüfen. Die Ergebnisse der SHIP-Studie stehen somit im Einklang mit vier weiteren mittlerweile publizierten großen epidemiologischen Studien, die ebenfalls keine Assoziationen zwischen dem ACE-Genpolymorphismus und der IMT bzw. atherosklerotischen Plaques der A. carotis nachweisen konnten. Dennoch scheint eine, allerdings nur schwache Assoziation zwischen dem homozygoten DD-Genotyp des ACE-Polymorphismus und subklinischen atherosklerotischen Gefäßwandveränderungen zu bestehen, die ähnlich der Assoziation zwischen ACE I/D-Polymorphismus und Myokardinfarkten bzw. ischämischen Schlaganfällen nur in Meta-Analysen nachgewiesen werden kann.
Aged rats recover poorly after unilateral stroke, whereas young rats recover readily possibly with the help from the contralateral, healthy hemisphere. We asked whether anomalous, age-related changes in the transcriptional activity in the brains of aged rats could be one underlying factor contributing to reduced functional recovery. We analysed gene expression in the periinfarct and contralateral areas of 3-month- and 18-month-old Sprague Dawley rats. Our experimental end-points were cDNA arrays containing genes related to hypoxia signalling, DNA damage and apoptosis, cellular response to injury, axonal damage and regrowth, cell lineage differentiation, dendritogenesis and neurogenesis. The major transcriptional events observed were: (i) Early up-regulation of DNA damage and down-regulation of anti-apoptosis-related genes in the periinfarct region of aged rats after stroke; (ii) Impaired neurogenesis in the periinfarct area, especially in aged rats; (iii) Impaired neurogenesis in the contralateral (unlesioned) hemisphere of both young and aged rats at all times after stroke and (iv) Marked up-regulation, in aged rats, of genes associated with inflammation and scar formation. These results were confirmed with quantitative real-time PCR. Conclusion I: reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral hemisphere of aged rats in conjunction with an early up-regulation of DNA damage-related genes and pro-apoptotic genes and down-regulation of axono- and neurogenesis in the periinfarct area are likely to account for poor neurorehabilitation after stroke in old rats. Efficient neuroprotection after stroke requires long-term, regulated lowering of whole body temperature. After stroke, exposure of aged rats to hydrogen sulfide resulted in sustained, deep hypothermia (30.8 ± 0.7°C) that led to a 50% reduction in infarct size with a concomitant reduction in the number of phagocytic cells. At the transcription level, we found an overall decrease in the transcriptional activity related to inflammation and apoptosis. Behaviorally, hypothermia was associated with better performance on tests that require complex sensorimotor skills, in the absence of obvious neurological deficits or physiological side-effects, in aged rats. Conclusion II: Prolonged hypothermia is a simple and efficacious method to limit damage inflicted by stroke in aged rats.
Age-related brain injuries including stroke, are a major cause of physical and mental disabilities. Therefore studying the basic mechanism underlying functional recovery after brain stroke in middle aged subjected it is of considerable clinical interest. Data from our lab and elsewhere indicate that, behaviorally, middle aged rats were more severely impaired by stroke than were young rats, and they also showed diminished functional recovery. Infarct volume did not differ significantly in young and middle aged animals, but critical differences were apparent in the cytological response to stroke, most notably an age-related acceleration of the establishment of the glial scar. The early infarct in older rats is associated with a premature accumulation of BrdU-positive microglia and astrocytes, persistence of activated oligodendrocytes, a high incidence of neuronal degeneration, and accelerated apoptosis. In middle aged rats, neuroepithelial-positive cells were rapidly incorporated into the glial scar, but these neuroepithelial-like cells did not make a significant contribution to neurogenesis in the infarcted cortex in young or middle aged animals. Stroke is accompanied by a strong inflammatory reaction in the brain. We hypothesized that a mild systemic inflammatory reaction as caused by periodontal disease prior to stroke onset, may exert a neuroprotective effect in a rat model of focal ischemia. To test this hypothesis, marginal periodontitis was induced in BB/LL Wistar rats for 3 weeks. Two weeks after periodontitis initiation, focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery. After a survival time of 7 days after ischemia, rat brains were analyzed. In addition, markers of systemic inflammation were determined in a different group of laboratory animals at 14 days after the onset of periodontitis. We found that rats with a mild systemic inflammation had a significantly reduced infarct volume and a significant reduction in the number of brain macrophages in the infarcted area. Conclusions: The available evidence indicates that the middle aged brain has the capability to mount a cytoproliferative response to injury, but the timing of the cellular and genetic response to cerebral insult is deregulated in middle aged animals, thereby further compromising functional recovery. In addition we found that that mild systemic inflammation elicited prior to stroke onset may have a neuroprotective effect in rats by reducing the infarct volume and tissue destruction by brain macrophages.