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Ziel der Dissertation war die Analyse der Effizienz des derzeitigen Toxoplasmose-Screenings als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) während der Schwangerschaft im Vergleich zum Röteln-Screening als standardisierte Kassenleistung. Im Rahmen der Survey of Neonates in Pommerania (SNiP), einer prospektiven, populationsbasierten Studie wurden im Zeitraum zwischen Mai 2002 und November 2008 detaillierte Informationen zur Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren gesammelt. Davon wurden insgesamt 5403 schwangere Frauen in unsere Analyse aufgenommen. Wir stellten fest, dass das Röteln-Screening als Teil der Mutterschaftsrichtlinien eine um 22,8% höhere Teilnahme aufweist als das Toxoplasmose-Screening, eine individuelle Gesundheitsleistung, die von der Mutter selbst getragen werden muss. In unserer Untersuchung nehmen Mütter mit einer besseren Bildungsanamnese, im Angestelltenverhältnis arbeitend und mit einem höherem Einkommen vermehrt das Toxoplasmose-Screening war. Beim Röteln-Screening zeigt sich, dass die Teilnahme am Screening unabhängig vom Erwerbsgrad und vom Einkommen der Mutter ist. Mehr als doppelt so viele Frauen weisen im Röteln-Screening (88,11%) gegenüber dem Toxoplasmose-Screening (34,36%) einen positiven Immunitätsstatus auf und sind somit gegenüber einer möglichen Infektion in der Schwangerschaft geschützt. Deutlich sind die Unterschiede zwischen Toxoplasmose (39,61%) und Röteln (8,94%). Die bei Toxoplasmose im Vergleich zu Röteln fehlende Präventionsmöglichkeit durch eine Impfung und die Schwierigkeiten der Diagnostik und der Therapie machen angesichts der Schwere und Chronizität der konnatalen Toxoplasmose eine Konzentration auf allgemeine Hygiene-Präventionsmaßnahmen und Früherkennungsmethoden erforderlich. Da nach unseren Daten derzeit ein großer Teil der Schwangeren nicht an einem Toxoplasmose-Screening (25,75%) teilnimmt und nur 43,49% an einem zweiten Screening teilnehmen, dies jedoch eine frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung ermöglichen könnte, erscheint eine Aufnahme des Screenings in die Mutterschaftsrichtlinien, d.h. die Aufnahme als generelle Kassenleistung sinnvoll.
Abstract: The Arctic has experienced a pronounced increase in air temperature over the last four decades, with an average increase of 0.4 °C per decade and thus an increase of almost the double rate than that of temperate regions. Remote sensing studies and repeat photography of historical images have shown large-scale increases of plant productivity in tundra ecosystems over the same time period. A pronounced size, abundance and biomass increase of shrubs has been observed. This so called shrub expansion has important repercussions for the vegetation, the animals, the soil, the energy and the carbon balance of the Arctic tundra and on regional and global climate. As the comparison of historical photographs with recent photographs has shown, this shrub expansion occurs on different temporal and spatial scales with areas of strong increase in shrub cover (expanding patches) and areas without noticeable changes in shrub vegetation (stable patches). While remote sensing approaches for the detection of changes in vegetation are limited in their temporal coverage and so far also in their resolution, historical photographs with high resolution are often not available. Experimental studies have shown that an increase in nutrients or temperature often resulted in increased shrub biomass, but findings were partly contradictory, referred to short term observations and usually confined to small areas. To bridge the gap between spatially limited plot-scale experiments and global large-scale assessment of plant productivity by satellite derived pictures, dendrochronology was used in this thesis to analyze the drivers for and the rate of shrub growth of different widespread evergreen and deciduous shrub species in alpine and arctic tundra and to reconstruct historic environmental conditions. In detail, this doctoral thesis was conducted to study shrub growth and to assess the applicability of traditional dendrochronological methods on shrubs that had been so far mainly applied to trees and to test whether shrubs differed morphologically from trees. Further, I was determined to look for evidence for a possible Scandinavian shrub range expansion and to assess which climatic factors – temperature, precipitation or snow – influenced shrub growth significantly. Moreover, we aimed to find the reason for the observed heterogeneity of the shrub expansion on the landscape and its relevance for the three most common shrubs on the Alaskan tundra. The methods applied followed the routines usually applied for dendrochronological analyses of treerings, with the exception that usually several stem discs of the main stem were analyzed and frequently had to be prepared with help of a microtome as thin-sections, that were stained and sealed on a coverglass before annual shrubrings were measured. The averaged shrubring widths were then compared with environmental factors through correlation and regression methods. This thesis gives first a general introduction to climate change in the Arctic, shrub expansion on the tundra, the scientific discipline of dendrochronology or -ecology on shrubs and its development, the main research questions and the thesis outline. Then seven research papers are presented and the main results and conclusions are synthesized and discussed and finally possible venues of future research are outlined. The most important insights gained from this thesis are the following: I) Dendroecological methods can be applied to shrubs. Insights into shrub morphology have been gained by detecting an interesting mechanism for coping with adverse environmental conditions of both, trees and shrubs that can save resources by confining the production of wood to the upper parts of the stem. II) Further, I found evidence for a shrub expansion in Scandinavia. III) I could establish the causal link between the current climate warming and increased radial and vertical shrub growth by identifying summer temperature as main driver for shrub growth. IV) Results from the Alaskan tundra indicate a strongly adverse role of snow for shrub growth in stable patches, refuting the popular snow-shrub-microbe hypothesis for this extensive area across species. The differing influence of snow is likely linked to the presence of permafrost and shallow active layers and the snow’s contribution to moist or even anoxic conditions in Alaska. V) Furthermore, we found that the different rates and the spatial heterogeneity of shrub expansion are accompanied by strong differences in the surrounding vegetation composition and the soil parameters of expanding (accustomed to more favorable conditions) and stable shrub patches. VI) These differences are predisposed by shrub patch position within the landscape, comprising different levels and rates of disturbance. VII) Additionally, shrub ring records were successfully used as natural archives to model past temperature dynamics respectively summer glacier mass balance with high accuracy. VIII) Finally, a synthesis of the climate-growth relationships of shrubs of more than 25 sites around the Arctic as joined effort together with other leading shrub researchers supports the presence of a circumpolar shrub expansion, gives recommendations for methods used in shrub dendroecology and lays out future research directions. The findings of my dissertation research show that the analysis of shrubs by dendroecological methods yields highly interesting results, and they greatly improved our understanding of factors that influence individual shrub growth, the reconstruction of earlier environmental conditions as well as the reconstruction and assessment of plant population dynamics.
Die neuronale Steuerung des Zeichnens umfasst Aufmerksamkeitsprozesse, koordinierte Bewegungen der Hände und Augen und einen ständigen Abgleich des Gezeichneten mit dem Original. Motivation für diese Studie war, herauszufinden welche Gehirnareale beim Vorgang des Portraitzeichnens aktiviert werden. Wir haben für unsere Studie 20 Studenten rekrutiert, die alle keine nähere Erfahrung mit dem Zeichnen hatten. Während der Messungen mit dem MRT-Gerät haben die Teilnehmer verschiedene Portraits abgezeichnet. Um mögliche Unterschiede zwischen der Art und Weise des Zeichnens zu untersuchen, haben wir die Aufgaben variiert. So sollten die Teilnehmer das ihnen dargebotene Gesicht in einer Hauptbedingung so genau wie möglich (naturalistisch) zeichnen. Die zweite Hauptaufgabe bestand darin, ein Gesicht zu skizzieren, um die Charakteristika eines Gesichtes dazustellen. Als Kontrollbedingungen haben wir die Aufgaben „Ansehen des Gesichtes“ und „Nachziehen der Konturen“ gewählt. Wie schon in ähnlichen vorausgegangenen Studien gezeigt wurde, erwarteten auch wir Aktivierungen, welche primär und sekundär motorische und somatosensorische sowie visuelle Areale umfassen. Weiterhin vermuten wir, dass Gebiete aktiv sind, die den Abgleich des Gezeichneten mit dem Original erfordern. Mutmaßlich könnte das naturalistische Zeichnen vermehrt Aktivierungen in visuellen und somatosensorischen Arealen aufweisen, da hier ein erhöhter Abgleich mit dem Objekt stattfindet. Das skizzierende Zeichnen dagegen könnte verstärkt Gebiete in präfrontalen Gebieten anregen, da hierbei eher planerisch-gestalterisches Denken ablaufen sollte. Da nur wenige Studien vorliegen, die sich mit dem Zeichnen von Gesichtern beschäftigt haben, erhoffen wir uns durch unsere Studie dazu beizutragen, einen besseren Überblick über Gebiete zu bekommen, die bei der Wahrnehmen und dem zeichnerischen Wiedergeben von Gesichtern von Bedeutung sind.
Die hier präsentierten Daten bieten einen neuen Einblick in die Strategie des motorischen Lernens, in die Übertragung von angeeigneten motorischen Fähigkeiten auf neue Aufgaben sowie in den gesamten Prozess von der Enkodierung motorischer Sequenzen bis hin zum Abruf und Spielen derselben. Dabei konnten insbesondere Aktivierungen der motorischen Netzwerke, des Spiegelneuronensystems und des Arbeitsgedächtnisses bei Pianisten während der Enkodierung gezeigt werden. Diese Vorwegnahme der notwendigen Aktivitäten für das danach folgende Abspielen der Sequenzen beruht am ehesten auf dem Hebbschen-Lerneffekt, hervorgerufen durch das regelmäßige Training. Dieser Effekt bildet möglicherweise die Grundlage für die bessere Durchführung des Spielens der Sequenzen. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den Nicht-Musikern eine erhöhte kortikale Aktivität ähnlicher Areale beim Abruf und Spielen der Sequenzen, die erforderlich war, um eine geringe Fehlerquote und ein präzise Bewegung der Finger zu erreichen. Die Pianisten wiesen beim Abruf der Sequenzen eine verringerte kortikale Aktivität auf, im Sinner einer Ökonomisierung der motorischen Areale.
The thesis describes experimental results based on optical diagnostics of low- pressure discharges. The models, which are necessary for the interpretation of the experimental data, are developed and simulations are done. The contents can be categorized into the following topics: 1) the time-resolved tunable diode laser absorption spectroscopy of excited states of argon in pulsed magnetron discharge and modeling the plasma afterglow; 2) optical emission- and laser absorption spectroscopy of excited states of argon in radio-frequency (rf) discharge and calculation of the escape factor for self-absorption; 3) fast video recording of the oscillatory motion of a dust particle in rf discharge and analysis of the data.
Durch die Einführung des pauschalisierten Entgeltsystems G-DRG-System ist der Kostendruck auf die Leistungserbringer im Gesundheitssystem stark gestiegen. Die Abrechnung anhand von diagnosebezogenen Fallgruppen (DRG), die eine Vergütung auf der Basis der mittleren Kosten in Deutschland (Kalkulationsstichprobe) gewährt, kann bei besonders aufwändigen Fällen in der Gastroenterologie eine Unterfinanzierung bedingen. In einer retrospektiven-prospektiven Vergleichsstudie haben wir untersucht, ob dies auch für das Krankheitsbild der dekompensierten Leberzirrhose zutrifft. Retrospektiv wurden 64 Fälle aus dem Jahr 2006 mit der Diagnose dekompensierte Leberzirrhose (ICD-Code K 76.4) hinsichtlich Liegedauer, Erlös sowie Child- und MELD-Score untersucht (Patientenalter 57 ± 12,9, Männer 69,2 %, Frauen 29,8 %). Im Jahr 2008 wurden 74 Fälle mit der Aufnahmediagnose dekompensierte Leberzirrhose in einer prospektiven Studie nach einem standardisierten evidenzbasierten Behandlungsplan behandelt (Patientenalter 57 ± 12,2; Männer 73 %, Frauen 27 %). Trotz eines Trends zur Reduktion der durchschnittlichen Verweildauer (retrospektiv: 13,6 ± 8,6, prospektiv 13,0 ± 7,2, p = 0,85) zeigte sich eine Unterdeckung der nach InEk ermittelten Arzneimittelkosten gegenüber der auf Grundlage des evidenzbasierten Behandlungsplans erhobenen Kosten. Der prozentuale Anteil der Arzneimittelkosten am Erlös stieg signifikant mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung an. Für beide Kalenderjahre konnte eine inverse Korrelation zwischen dem tagesbezogenen Erlös und dem klinischen Schweregrad belegt werden. Für eine kostendeckende stationäre Behandlung und Sicherung der Behandlungsqualität von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist eine Anpassung der Vergütung anhand etablierter Parameter wie Child- oder MELD-Score erforderlich.
This thesis describes the implementation and first on-line application of a multi-reflection time-of-flight (MR-ToF) mass analyzer for high-resolution mass separation at the ISOLTRAP mass spectrometer at ISOLDE/CERN. On the one hand, the major objective was to improve ISOLTRAPs mass-measurement capabilities with respect to the ratio of delivered contaminating ions to ions of interest. On the other hand, the time necessary to purify wanted from unwanted species should be reduced as much as possible to enable access to even more exotic nuclei. The device has been set up, optimized and tested at the University of Greifswald before its move to ISOLTRAP. The achieved performance comprises mass resolving powers of up to 200000 reached at observation times of 30ms and a contamination suppression of about four orders of magnitude by use of a Bradbury-Nielsen gate. With the characteristics, it outperforms clearly the so far state-of-the-art purification method of a gas-filled Penning trap. To improve the utilization of the MR-ToF mass analyzer, the in-trap lift method has been developed. It simplifies the application and optimization of the device, which is a crucial time factor in an on-line experiment. The device was the first of its kind successfully applied to radioactive ion beams for a mass analysis, for a mass separation (in combination with the Bradbury-Nielsen gate) as a preparatory step for a subsequent Penning-trap mass measurement and as a high-precision mass spectrometer of its own. The later was recently used for the first mass measurement of the neutron-rich calcium isotopes 53Ca and 54Ca. The so-far achieved mass-resolving power of 200000 belongs to the highest reported for time-of-flight mass analyzers at all. The first successful application of the MR-ToF system as the only mass separator at ISOLTRAP resulted in the mass measurement of 82Zn. The new mass value has been compared to mass extrapolations of the most recent Hartree-Fock-Bogoliubov (HFB) mass models, HFB-19 to HFB-21, of the BRUSLIB collaboration. The mass of the nuclide is of high interest for the compositions and depth profile of the outer crust of neutron stars. In the classical model of the outer crust of a cold, non-accrediting and non-rotating neutron star, the sequence of nuclides found within this parts is determined mainly by the binding energy of exotic nuclides. The crustal compositions determined with the three HFB mass models differed with respect to the appearance of a layer of 82Zn, originating from different mass extrapolations of this mass. With the new experimental data, the extrapolations could be evaluated. It was found that the HFB-21 mass value differs less from the experimental data than the ones from HFB-19 and 20. Therefore, in the classical model, 82Zn does not appear anymore in the outer crust. Due to its high resolution and very fast measurement time, the MR-ToF mass analyzer will be an important instruments for future activities at ISOLTRAP, at the ISOLDE facility in general, and at other radioactive ion-beam facilities.
Nano-size silver and copper clusters were produced with a DC magnetron-based gas aggregation source. The typical mass of the studied clusters was in the range of 10000 atoms for copper clusters, and in the range of 1000 atoms for silver clusters. The processes of cluster formation, cluster charging and cluster flow were investigated. Technique for measurement of cluster ion velocity distribution functions was developed and applied. Influence of the magnetron target erosion on the mass spectra was systematically investigated and quantitatively characterized. Results of the present work include an experimental and theoretical investigation of the effects, which are of great importance for the production of cluster beams with the desired properties.
Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom
(2013)
Das Neuroblastom ist der häufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Überlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen Immunität erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache Immunogenität des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten Immunität. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. Zunächst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen („MA“ und „MD“), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen Immunität im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner Aminosäuren in ihrer Affinität zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop („C3“) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen Immunität erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper („Ganglidiomab“) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.