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Physics-regularized Machine Learning To Approximate 3D Ideal-MHD Equilibria At Wendelstein 7-X
(2024)
The magnetohydrodynamic (MHD) equilibrium model is one of the fundamental building blocks in the description of a magnetically confined plasma. The computational cost of constructing solutions to the 3D ideal-MHD equilibrium problem is one of the limiting factors in stellarator research and design; in particular, it limits the extent to which we can perform sample-intensive applications, applications which require many samples to be evaluated to yield meaningful results. Sample-intensive applications in stellarator research and design include, for example, equilibrium reconstruction, stellarator optimization, and flight simulators. In this thesis, we investigate how faithfully artificial neural networks (NNs) can quickly approximate ideal-MHD equilibria in stellarator geometries, starting with Wendelstein 7-X (W7-X), the world’s most advanced stellarator. In particular, we investigate (see section 1.7):
RQI: to what extent can NN models approximate the MHD equilibrium solution for different W7-X configurations and plasma profiles? What
is the speed-accuracy trade-off offered by NN models?
RQII: to what degree the NN model faithfully reproduces equilibrium quantities of interest (e. g., MHD stability)? To what extent can NN models meet the requirements of downstream applications (e. g., Bayesian
inference, stellarator optimization) in terms of equilibrium quantities
accuracy?
RQIII: whether we can exploit the implicit representation of a MHD equilibrium, i. e., the equilibrium solution should satisfy the ideal-MHD force
balance equation, to improve the NN approximation’s accuracy;
RQIV: the reconstruction of the full posterior istribution of plasma parameters and equilibrium quantities with self-consistent MHD equilibria; moreover, how does the adoption of MHD equilibria approximated by NN models affect the inferred plasma parameters?
A deep NN model is developed to learn the ideal-MHD solution operator in W7-X operational subspace, yielding 3D equilibria up to six orders of magnitude faster than currently available MHD equilibrium codes. Physics domain knowledge is embeded into the NN model: equilibrium solution symmetries are satisfied by construction, and the MHD force balance regularizes the NN model to satisfy the ideal-MHD equations. The model accurately predicts the equilibrium solution and it faithfully reproduces global equilibrium quantities and proxy functions used in stellarator optimization. Finally, the developed fast NN equilibrium model has been applied in downstream applications to obtain W7-X configurations with improved fast-particle confinement and to infer plasma parameters with self-consistent MHD equilibria at W7-X.
Das Glioblastom ist ein hochmaligner und aggressiver Hirntumor, der von der WHO als Grad IV eingestuft wird. Die Betroffenen haben eine mittlere Überlebenszeit von 12 bis 15 Monaten, was auf dem invasiven Wachstum und der Chemo- und Radioresistenz des Tumors beruht. Dadurch existiert keine kurative Behandlung und es kommt in nahezu allen Fällen zu Rezidiven. Zunehmend wird deutlich, dass das Glioblastom einen stark veränderten Energiestoffwechsel aufweist, wobei das sogenannte lipidomic remodelling (Koundouros und Poulogiannis, 2020), welches für maßgebliche Alterationen im Fettsäuremetabolismus sorgt, besonders interessant erscheint. Die Fettsäureoxidation sowie damit assoziierte Prozesse und Proteine sind als eine bedeutende Energiequelle in den Fokus der Forschung getreten. So auch der hoch-affine Carnitintransporter OCTN2 (SLC22A5), welcher essentiell für den Carnitinhaushalt und damit die β-Oxidation der Zelle ist. In der vorgelegten Arbeit wurde daher das komplexe OCTN2/L-Carnitin System in seiner Funktion als potenzielle pharmakologische Zielstruktur zur therapeutischen Intervention beim Glioblastom tiefergehend untersucht und vorhandenes Wissen weiter ausgebaut. Hierzu diente eine Vielzahl experimenteller Bedingungen und Methoden, um Teilcharakteristiken des Glioblastoms darzustellen und die Bedeutung des OCTN2/L-Carnitin System zu überprüfen.
Da in vorausgegangenen Studien eine erhöhte Expression von OCTN2 mit einem signifikant schlechteren Überleben von Patienten mit Glioblastom nachgewiesen werden konnte, wurden als weitere potentiell interessante Zielstrukturen der niedrig-affine Carnitintransporter OCTN1 (SLC22A4) sowie Komponenten der β-Oxidation (CPT1C, CRAT) in die Patientenanalysen eingeschlossen. Zwar konnte für OCTN1 eine signifikant erhöhte mRNA-Expression in den humanen Glioblastomproben festgestellt werden, diese war jedoch nicht mit dem Überleben der Patienten assoziiert. Auch CPT1C und CRAT zeigten sich nicht als relevante Zielstrukturen beim Glioblastom.
In den durchgeführten Zellkulturexperimenten mit humanen LN-18 und murinen GL261 Glioblastomzellen zeigten sich partiell signifikante Effekte auf die wachstumsfördernden Kinasen AKT1 und ERK1/2, deren Phosphorylierungsgrad durch L-Carnitin moduliert wurde und die damit möglicherweise an carnitinvermittelten Wirkungen beteiligt sein könnten. Auf die Zellviabilität und Zellvitalität ließen sich hemmende Wirkungen des OCTN2-Inhibitors Meldonium sowie des CPT1-Hemmstoffes Etomoxir nachweisen, welche teilweise durch die zusätzliche Gabe von L-Carnitin revertiert wurden. Hinsichtlich der durch Zytostatika (Doxorubicin, Carmustin, Vincristin und Temozolomid) induzierten Apoptose konnte L-Carnitin nur die durch Carmustin in niedriger Dosierung ausgelöste Caspase-3 Aktivierung verhindern. Ein durch L-Carnitin ausgelöster Effekt auf die Migration der Glioblastomzellen konnte nicht nachgewiesen werden, jedoch wurde die migratorische Aktivität durch die Zytostatika Temozolomid und Carmustin, sowie interessanterweise auch durch den CPT1-Inhibitor Etomoxir, beeinträchtigt.
Um die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie gegen das OCTN2/L-Carnitin System präklinisch zu evaluieren, wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt. Unter Verwendung eines orthotopen Glioblastommodelles der Maus konnte gezeigt werden, dass Etomoxir und Meldonium einen hemmenden Einfluss auf das in vivo Tumorwachstum besitzen, wobei dieser Effekt nur für den OCTN2-Inhibitor Meldonium signifikant ausfiel. In den OCTN2-defizienten jvs(-/-)-Mäusen konnte keine ausreichende Anzahl von Versuchstieren erreicht werden, um zuverlässige und finale Aussagen zu tätigen. In den heterozygoten jvs(+/-)-Mäusen, die zwar phänotypisch unauffällig sind, aber durch die geringere OCTN2 Ausstattung verminderte Carnitin-Gewebespiegel aufweisen, zeigte sich eine leichte, nicht signifikante Reduktion des intrazerebralen Tumorwachstums im Vergleich zu den C57BL/6-Wildtyp Mäusen.
Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit das OCTN2/L-Carnitin System und seine Bedeutung für das Glioblastom umfassend dargelegt und experimentell überprüft. Als Endresultat dieser Studie können Etomoxir und Meldonium als Substanzen zur zielgerichteten Beeinflussung des Glioblastomwachstums angesehen werden und sollten in weiteren Versuchsreihen detailliert auf ihre Eignung für die Entwicklung neuer Therapieformen überprüft werden.
Zink-Transporter 8-Autoantikörper sind auch in Kindern ohne hereditäres Diabetes-Risiko in der Lage, das Erkrankungsrisiko zu stratifizieren, was auf eine ähnliche Pathophysiologie hinweist, und insbesondere in anderweitig als niedrig-risikobehaftet eingestuften und in IA-2A-negativen Individuen diejenigen identifiziert, die manifestieren werden.
ZnT8A sind zudem hilfreich in der Identifizierung eines autoimmun-vermittelten Diabetes mellitus im Erwachsenenalter, insbesondere bei phänotypisch als T2D eingestuften Patient*innen, sodass eine entsprechende Therapie und damit die Prognose sowie das Langzeit-Outcome in diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden kann.
Das entsprechend des SNP im kodierenden SLC30A8-Gen getriggerte Reaktionsmuster ist in T1D-Patient*innen und hoch-risikobehafteten Kindern mit überwiegend davon unabhängiger Autoantikörperantwort gegenüber der ZnT8WA-dominierenden Antwort in LADA-Patient*innen deutlich different, was die Hypothese unterschiedlicher Pathomechanismen dieser beiden Diabetesformen unterstützt.
Die zusätzliche Testung von ZnT8QA trägt nicht zu einer zusätzlichen Risikostratifizierung bei, sodass ein kombiniertes ZnT8A-Screening mit einem ZnT8-Arg325-Trp325-Hybridkonstrukt eine deutliche Zeit- und Kostenersparnis ohne Sensitivitätsverlust darstellt.
Bei spezifischen klinischen Konstellationen ist eine Lumbalpunktion zur Liquoranalytik
wichtig, um die Ätiologie der epileptischen Anfälle bzw. eines Status epilepticus zu klären und
alternative Erkrankungen auszuschließen. Die im Rahmen der vorliegenden Studie entwickelte
IDEAL-Checkliste stellt vor diesem Hintergrund einen einfach umzusetzenden und in den
klinischen Alltag leicht zu implementierenden Algorithmus dar, der behandelnde Ärztinnen
und Ärzte bei der Entscheidung für oder gegen die Durchführung einer Liquoruntersuchung
unterstützt. Gleichzeitig bewahrt die Anwendung der Checkliste Patientinnen und Patienten vor
einer nicht notwendigen Liquorpunktion mit entsprechenden Risiken. In den hier vorliegenden
Studien hätte bei etwa der Hälfte der Fälle (43 % in der prospektiven bzw. 49 % in der
retrospektiven Kohorte) auf eine Lumbalpunktion verzichtet werden können. Damit hätten die
periprozedurale Belastung der Patientinnen und Patienten sowie potentielle Komplikationen
einer Lumbalpunktion vermieden werden können.
Gleichzeitig besteht aufgrund des hohen negativen prädiktiven Wertes von 99-100 % eine hohe
Wahrscheinlichkeit eine liquorrelevante Ätiologie auch nicht zu übersehen, wenn kein Item der
kombinierten IDEAL-Checkliste zutrifft und damit auf eine Lumbalpunktion zur Liquoranalyse
verzichtet wird.
Eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie sollte unter Anwendung der nationalen
und demographischen MoCA-Werte und auch im Hinblick auf unterschiedliche
Diagnostikstrategien bzw. Indikationskriterien, die breite klinische Anwendung, aber auch die
Erfassung seltener Ätiologien (z. B. immunsupprimierte Patientinnen und Patienten,
systemische Autoimmunerkrankungen) zur weiteren Validierung der IDEAL-Checkliste
erfolgen.
Modulation der Immunantwort durch Vagotomie im Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion
(2024)
Die postoperative Immunsuppression ist ein häufiges Problem nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen und geht mit einer erhöhten Mortalität insbesondere durch septische Komplikationen einher. Eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Immunsuppression spielt der Nervus vagus, dies ist schon lange als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg (engl. CAP) bekannt, wobei weder die Signalkaskaden auf zellulärer Ebene noch die Effekte des Nervus vagus hinreichend verstanden sind und kontrovers diskutiert werden.
Anhand der vorliegenden Ergebnisse dieser Arbeit lässt sich feststellen, dass das Traumamodell der surgically-induced immune dysfunction (SID) weitreichende Auswirkungen auf das Immunsystem hat. So konnten in-vivo signifikant veränderte Serumspiegel von IFN-γ, IL-2 und IL-6 gemessen und somit vorherige Ergebnisse anderer Arbeiten unserer Forschungsabteilung bestätigt werden. Außerdem führte die SID zu deutlichen Veränderungen hinsichtlich der Abwehrlage des angeborenen Immunsystems: wir fanden erniedrigte CD4+/CD8+-Relationen innerhalb der T-Zell-Population sowie insbesondere in der Spätphase ein erhöhtes Ly6Chigh/Ly6Clow-Verhältnis als Ausdruck einer gestörten angeborenen Immunabwehr durch patrolling macrophages, welche sich zusätzlich durch eine Abnahme der MHCII-Expression auf den Makrophagen unter Vagotomie äußerte.
Bei der ex-vivo-Betrachtung des Immunsystems unter Hinzunahme von Funktionstests mit Lipopolysaccharid (LPS) konnten wir beobachten, dass der Ablauf der Immunreaktion anhand der TNF-α-Ausschüttung von Makrophagen interessante Ähnlichkeiten mit dem bekannten SIRS-CARS-Modell der Sepsis aufweist. Wir konnten zeigen, dass die Vagotomie insbesondere in der Frühphase nach SID die hyperinflammatorische Reaktion der Milzmakrophagen noch weiter verstärkt. In der Spätphase 72 Stunden nach Trauma hat die Vagotomie einen geringeren Einfluss auf die Immunantwort und führt zu einer verstärkten Suppression, die allerdings nicht so stark ausgeprägt ist wie die Hyperinflammation in der Frühphase. Die Ausschaltung des N. vagus führt also in beiden Phasen zu einer Abweichung zu den Extremen hin und bedingt eine nachhaltige Störung des immunologischen Gleichgewichts.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte ein wichtiger Beitrag zur Grundlagenforschung dieses klinisch so bedeutsamen Problems geleistet werden. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet sind notwendig, um in Zukunft nach operativem Trauma z.B. in Form von spezifischen Agonisten am alpha7-Rezeptor eine wirksame Therapie oder besser eine Prophylaxe zur Vermeidung anbieten zu können.
Copper tungsten oxide films are deposited with the help of reactive high power impulse magnetron sputtering (HiPIMS) in an argon/oxygen gas mixture. Two magnetrons, one equipped with a tungsten target and the other with a copper target, are employed. The HiPIMS discharge is operated with a repetition frequency of f=100 Hz. Pulse widths of 100 and 20 µs separated by 25 µs are chosen for the tungsten and copper target, respectively. Films deposited on two different glass substrates [soda lime glass and fluorine doped tin oxide (FTO) coated glass] are characterized by energy dispersive x-ray spectroscopy, x-ray photoelectron spectroscopy, x-ray diffraction, Raman spectroscopy, and ellipsometry. Photoelectrochemical activity was investigated by linear voltammetry. The composition and crystal structure of as-deposited and annealed films are found to depend on the deposition conditions. Annealed films deposited on FTO glass are composed of WO3 and CuWO4 or Cu2WO4 crystal phases. Films deposited on soda lime glass are subject to sodium diffusion into the films during annealing and the formation of Na2W2O7 and Na2W4O13 phases.
This article sheds light on the obstacles that women face as members of the government by answering the questions: How does the sex of ministers shape the way MPs’ assess the quality of their work? And, how does this relationship differ depending on the political ideology of MPs? We argue that legislators assess the competencies of women ministers differently after the activation of gender stereotypes, but that the way they react depends on the ideological orientation of their party. We investigate this topic in a real-word context using a unique survey experiment with German and Austrian MPs. The evidence reveals that, while MPs belonging to right-wing parties perceive women in the executive as less competent than men ministers, their colleagues from left-wing parties actually assess them more favorably. These findings highlight the persistence of old myths about women’s lacking political skills and the emergence of new ones about women’s superior ability to govern.
Introduction: Adiposity and excessive weight are on the rise in western industrialized countries. In cases where conservative measures fail and surgical interventions are not (yet) desired, gastric balloon therapy has proven to be a safe and reversible endoscopic method. Methods: Aside from weight progression under gastric balloon therapy and by using MRI, our research paper describes the behavior of different abdominal body fat compartments at the beginning and at the end of the gastric balloon therapy. Additionally, the volume of the left liver lobe as well as the fill volume and performance of the gastric balloon were analyzed over the duration of treatment. For assessing potential impacts of weight reduction on the muscle mass, we determined the area of the m. psoas on a comparable cross-sectional area at the beginning and at the end of the therapy. Results: We were able to verify a significant reduction of the layer of subcutaneous fat, adipose capsule of the kidney, and intra-abdominal fatty tissue during the therapy. The volume of the left liver lobe was shrinking in addition to a muscle loss during the balloon therapy. The volume of the gastric balloon remained stable (not hyperinflation). There were variable gas bubbles in the gastric balloon. Conclusion: The gastric balloon is a temporary and successful option for weight reduction by reducing body fat, liver volume, but also muscle mass.
Thioredoxine (Trxs) bilden eine Familie ubiquitärer Oxidoreduktasen, welche durch posttranslationale Redox-Modifikationen von Cysteinyl-Thiolgruppen sowie die Regulation der intrazellulären Wasserstoffperoxidgehaltes die zelluläre Redoxantwort steuern. Es ist bekannt, dass Thioredoxine, Glutaredoxine (Grxs) und Peroxiredoxine (Prxs) wesentliche Signalwege von Inflammation, Proliferation und Apoptose beeinflussen und somit in vielen Pathologien, insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen wie dem allergischen Asthma, eine entscheidende Rolle spielen. Derzeit sind vorwiegend die intrazellulären Funktionen der Proteine der Trx-Familie in Gesundheit und Krankheit umfassend untersucht, doch die extrazellulären Funktionen bei der Redox-Signalübertragung bleiben bis zum heutigen Tage weitestgehend im Dunkeln. In dieser Arbeit haben wir uns daher zum Ziel gesetzt, Verteilung und Funktion von Proteinen der Trx-Familie in der Regulation der Immunantwort zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf dem extrazellulären Vorkommen und den damit verbundenen Eigenschaften liegt.
Allergische Atemwegsentzündungen sind durch bronchiale Obstruktion und chronischen Umbau sowie Hyperreagibilität der Atemwege gekennzeichnet. Die Anhäufung reaktiver Sauerstoffspezies in der bronchialen Flüssigkeit der Lunge und die sich daraus ergebenden Veränderungen des Redoxzustands in den bronchialen Epithelzellen sind in den letzten Jahren in den Fokus der Asthmaforschung gerückt. Mehrere Studien beschrieben eine positive Wirkung von Trx1 und Grx1 in Atemwegsinfektionen, so würde eine Th2-typische Immunmodulation reduziert und verringere in der Folge den Umbau der Atemwegsstruktur – eine zentrale Pathologie des Asthmas.
In dieser Studie untersuchten wir die Expressionsniveaus von Proteinen der Trx-Familie in Lungengewebe und bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit in einem Mausmodell der Ovalbumin (OVA) induzierten allergischen Atemwegsentzündung. Wir konnten eine Zunahme von Grx2 und Prx4 in intrazellulären Proben aus der Mäuselunge nach einsetzen der induzierten Atemwegsinfektion zeigen. Ausschließlich unter OVA-induzierter Inflammation wurde in diesen Proben eine zweite Isoform von Grx2, zytosolisches Grx2c, nachgewiesen. Die Behandlung von Mäusen mit intraperitoneal appliziertem, rekombinantem Grx2 parallel zur Induktion der Entzündung mit OVA, hatte eine entzündungshemmende Wirkung, die zu einer Verringerung des asthmatischen Phänotyps in der Immunhistochemie und einer signifikanten Reduktion der Gesamtzahl der Entzündungszellen, besonders der eosinophilen Granulozyten führte. Die Verabreichung der rekombinanten Grx2C40S-Mutante, der die Fähigkeit zur Katalyse des Dithiol-Reaktionsmechanismus fehlt, hatte nicht die gleiche entzündungshemmende Wirkung. Eine zusätzlich durchgeführte His-Tag-Färbung zeigte eine Aufnahme von rekombinantem Grx2 in die Epithelzellen und Makrophagen der entzündeten Lunge. Die Färbung von Lungenabschnitten für HIF1- und Pro-Caspase3 nahm nach Beginn der allergischen Atemwegsentzündung zu und ging bei den mit dem wildtyp Grx2 behandelten Mäusen deutlich zurück.
In den extrazellulären Fraktionen war die Konzentration von Trx1, Grx1, Prx2 und Prx4 unter Entzündungsbedingungen erhöht, zudem konnte Prx4 in dieser Studie erstmals nur in der Entzündung, nicht aber bei gesunden Mäusen nachgewiesen werden. In-vitro-Experimente, bei denen Makrophagen aus Balb/c-Mäusen stimuliert wurden, sollten Aufschluss über die Funktionen von Trxs und Grxs in der Immunantwort geben. Grx2 und Trx1 wurden als potenzielle Stimulatoren von Makrophagen identifiziert, die die Sekretion von RANTES, IL-6, IL-10 und TNF-α induzieren, während die Zytokinspiegel von IL-4 und INF-γ nicht verändert wurden. Bei kombinierter Verabreichung von Redoxinen mit LPS/IFN-γ, die einen Entzündungszustand nachahmt, wurde gezeigt, dass Trx1 die Zytokinspiegel von TNF-α und INF-γ im Vergleich zu LPS/IFN-γ allein senkt. Die Behandlung mit Trx1/LPS/IFN-γ induzierte die Produktion von IL-6 und RANTES auf ein Niveau vergleichbar mit der alleinigen Stimulation durch LPS/IFN-γ.
Diese Arbeit beleuchtet Proteinveränderungen von Thioredoxinen, Glutaredoxinen und Peroxiredoxinen in einem Mausmodell für allergische Atemwegsentzündungen mit besonderem Schwerpunkt auf der extrazellulären Verteilung und Funktion der Proteine. Wir zeigen, dass die Veränderungen der Proteinspiegel selektiv reguliert werden und zu einem fein abgestimmten Netzwerk von Partnern in der Redox-Signalgebung beitragen und somit Potenzial für mögliche Therapieansätze bieten.
Purpose
The German Retina.net ROP registry and its Europe-wide successor, the EU-ROP registry, collect data from patients treated for ROP. This analysis compares input parameters of these two registries to establish a procedure for joint analyses of different registry data using exemplary datasets from the two registries.
Methods
Exemplary datasets from the two databases over a 1-year period each (German Retina.net ROP Registry, 2011, 22 infants; EU-ROP Registry, 2021, 44 infants) were compared. The parameters documented in the two databases were aligned and analysed regarding demographic parameters, treatment modalities, complications within first 24 h and retreatments.
Results
The current analysis showed that data can be aligned for joint analyses with some adjustments within the data structure. The registry with more detailed data collection (EU-ROP) needs to be reduced regarding granularity in order to align the different registries, as the registry with lower granularity determines the level of analyses that can be performed in a comparative approach. In the exemplary datasets, we observed that the overall most common ROP severity in both registries was zone II, 3+ (2011: 70.5%; 2021: 65%), with decreasing numbers of clock hours showing preretinal neovascularisations (2011: 10–12 clock hours in 29% of cases, 2021: 4–6 clock hours in 38%). The most prevalent treatment method was laser coagulation in 2011 (75%) and anti-VEGF therapy in 2021 (86.1%). Within the anti-VEGF group, all patients were treated with bevacizumab in 2011 and with ranibizumab in 2021. Retreatment rates were comparable in 2011 and 2021.
Conclusion
Data from two different ROP registries can be aligned and jointly analysed. The analysis reveals a paradigm shift in treatment modalities, from predominantly laser to anti-VEGF, and within the anti-VEGF group from bevacizumab to ranibizumab in Germany. In addition, there was a trend towards earlier treatment in 2021.